JPH07501519A - 生物活性両親媒性ペプチド組成物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物活性両親媒性ペプチド組成物およびその用途この出願は、１９９１年９月１ ３日出願の出願番号７６０゜０５４の部分的継承である。

この発明は、生物活性両親媒性ペプチドに関する。より詳細には、この発明は医 薬品組成物に有用な生物活性両親媒性ペプチドに関する。

この発明の一局面に従って、下記の基本構造Ｘ１゜：Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，− Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ２−Ｒ，−Ｒ。

を含む１個の生物活性両親媒性ペプチドが提供され、ここでＲ１は疎水性アミノ 酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミノ酸である。

一実施例において、ペプチドは基本構造Ｙ　、、−Ｘ　、。を含み、ここでＸＩ ｏは前記記載の通りであり、Ｙ　＋ｏはｆｉｌＲ，。

ｆｉｉｌＲｉ−Ｒｔ　、あるいは ｆｉｉｉｌＲｉ−Ｒ，ｌ−Ｒｔ であり、ここでＲ３およびＲ２は前記記載の通りである。

疎水性アミノ酸は、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ。

Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＴｒｐおよびＴｙｒよりなるクラ スから選択することができる。

塩基性親水性アミノ酸は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ。

Ｏｒｎ、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、２．４ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、およびｐ −アミノフェニルアラニンよりなるクラスから選択することができる。中性親水 性アミノ酸はＡｓｎ。

Ｇｌｎ、Ｓｅｔ、Ｔｈｒ、およびホモセリン（Ｈｓｅ）よりなるクラスから選択 され得る。

一実施例において、Ｒ３はロイシンである。も一つの実施例において、Ｒ２はリ シンである。この発明のこの局面に従って、ペプチドの代表的な例は下記の構造 を有するものを含む。

（配列識別番号ｌ） （配列識別番号２） （配列識別番号３） （配列識別番号４） この発明のも一つの局面に従って下記の構造Ｘ１１、Ｒｉ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ− Ｒｔ−Ｒ１−Ｒｇ−Ｒ−Ｒ１−Ｒｘ−Ｒ−を含む１個の生物活性両親媒性ペプチ ドが提供され、ここでＲ８は疎水性アミノ酸であり、Ｒ１は塩基性親水性あるい は中性親水性アミノ酸である。

一つの実施例において、Ｒ３はロイシンである。も一つの実施例において、Ｒ２ はリシンである。

一つの実施例において、ペプチドは基本構造Ｙ　ｌ！−Ｘ　＋□を含み、ここで ｘ１□は前記記載の通りであり、Ｙ＋ｉは、（ｉｉｉｌＲ＋−Ｒｔ−Ｒｔ （ｉｖｌＲｘ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｘ　、あるいはＭＲｘ−Ｒｇ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｔ である。

一つの実施例では、ペプチドは下記の構造を有する。

（配列識別番号５） も一つの実施例において、ペプチドはＸ＋−Ｚ＋□の基本構造を含み、ここでｘ ｌｌは前記記載の通りであり、Ｚｌ、は、ｆｉｉｉｌＲ＋−Ｒｓ−Ｒｓ （ＩＶＩＲ＋−Ｒｓ−Ｒｉ−Ｒｉ　、あるいはｆｖｌＲ＋−Ｒｓ−Ｒｉ−Ｒｚ− Ｒｓ である。

一実施例においては、ペプチドは下記の構造を持つことができる。

（配列識別番号６） 他の実施例において、ペプチドは下記の構造、（Ｙｌｌｌ　ａ−Ｘ＋ｉ　（Ｚ＋ ｚ）　ｂを含むことができ、ここでＸ　＋１．　Ｙ　ｌｚおよびＺｌ！は前記記 載の通りであり、ａ　Ｌｉ　Ｏあるいは１、およびｂは０あるいは１である。

この発明のも一つの実施例に従って、下記の基本構造ＸＩ４：ＲＩ−Ｒｘ−Ｒｓ −ＲＩ−Ｒ＋　−Ｒｓ−Ｒｘ−Ｒ＋−Ｒ−Ｒｘ−ＲＩ−Ｒ１−Ｒ−Ｒｉ−Ｒ−を 含む１個の生物活性両親媒性ペプチドが提供され、ここでＲ６およびＲ２は前記 記載の通りであり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸である。

一実施例においては、ペプチドは下記の構造を持つことができる。

（配列識別番号７） も一つの実施例において、ペプチドは下記の構造を持つことができる。

（配列識別番号８） 更に、この発明のも一つの局面に従って、下記の基本構造Ｘ１６： Ｒｓ−Ｒ−−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｚ−Ｒ−−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｇ−Ｒｉ−Ｒ４を含む１ 個の生物活性両親媒性ペプチドが提供され、ここでＲｓおよびＲ２は前記記載の 通りであり、Ｒ４は中性親水性アミノ酸あるいはプロリンである。

一実施例においては、ペプチドは下記Ｙｌｌｌ−Ｘ＋ｓの構造を含み、ここでＸ ＋６は前記記載の基本ペプチド構造であり、Ｙ　＋　ｍは、 （ｉｖｌ−Ｒｓ−Ｒｉ−Ｒｓ−Ｒ＋＋ ｆｖｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒｓ　。

（ＶＬＩ−Ｒｉ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｉ−Ｒｓ−Ｒ＋＋　あるいはｆｖｉｉｌ−Ｒｉ −Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｉ−Ｒｓ−Ｒｓであり、Ｒ１およびＲ２は前記記載の通 りである。

一実施例において、ペプチドは下記の構造、Ｘ、、−Ｚ、。

を含み、ここでＸ１６は前記記載の通りであり、Ｚ　Ｉｌｌは（ｖｌ−Ｒｘ−Ｒ −−Ｒ１−Ｒ１−Ｒｚ　。

（ｖｉｌ−Ｒｘ−Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｘ−Ｒｓｒ　あるいは（ｖｉｉｌ−Ｒｘ −Ｒ２−Ｒ，−Ｒｓ−Ｒｚ−Ｒｘ−Ｒｓ望ましい実施例において、ペプチドは下 記の構造の一つを持つことができる。

（配列識別番号９）、あるいは （配列識別番号１０） 他の実施例においては、ペプチドは構造、（Ｙ１８）　ａ　Ｘ＋ａ　（Ｚ＋ｓ） 　ｂを持つことができ、ここでＸ　、、、　Ｙ　、、およびＺ　１８は前記記載 の通りであり、ａはＯあるいは１、およびｂは０あるいは１である。

この発明のも一つの局面に従って、下記の基本構造Ｘｌａ：Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，− Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒユを含む１個の生 物活性両親媒性ペプチドが提供され、ここでＲ，、Ｒ，およびＲ３は前記記載の 通りである。

も一つの実施例に従って、ペプチドはＹ＋ａ　Ｘ＋ｓの構造を含み、ｘｌｌｌは 前記記載の通りであり、Ｙ＋ａは、下記のいずれがである。

（ｉｉｉｌ−Ｒｚ−Ｒｚ−Ｒｓ　＋ （ｉＶｌ−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１゜ ｆＶｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｚ−Ｒｘ−Ｒｓ　。

（ｖｔｌ−Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｚ−Ｒｔ−Ｒ＋＋　あるいはｆｖｉｉｌ−Ｒｚ −Ｒｉ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｘ−Ｒｚ−ＲｓここでＲ１およびＲ２は前記記載の通り である。

も一つの実施例において、ペプチドは下記の構造Ｘ　＋ｓ−Ｚ　＋ａを含み、こ こでｘｌｌｌは前記記載の通りであり、Ｘ１８は下記のもののいずれかである。

（ｉｉｉｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒ＠＋ （ｉｖｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓｒ （ｖｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ　＋（ｖｚｌ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｇ−Ｒｍ −Ｒｓ−Ｒｓｒ（ｖｉｉｌ−Ｒｓ−Ｒ，、−Ｒ，、−Ｒｘ−Ｒｓ−Ｒｘ−Ｒｓ　 。

ｆｖｉｉｉｌ　−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｘ−Ｒｓ−Ｒｓｒあるいは ｆｉｘｌ　−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒ３−Ｒｓ　−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｓ−Ｒｘここで Ｒ１およびＲ，は前記記載の通りであり、Ｒｓはプロリンである。

一つの実施例において、ペプチドは下記の構造を持つ。

（配列識別番号１１） 一つの実施例において、ペプチドは構造、（Ｙ＋ａ）　ａ　Ｘ’５−（Ｚ、、） ｂを持ち、ここでＸ　Ｉａ＋　Ｙ　＋ａおよびＺ　＋ａは前記記載の通りであり 、ａは０あるいは１、およびｂは０あるいは１である。

この発明のも一つの局面に従って、下記の基本構造Ｘヨ。、Ｒ，−Ｒ１−Ｒ１− Ｒ１−Ｒ、−Ｒｌ　−Ｒ、−Ｒｌ−Ｒ，−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ， −Ｒ，−Ｒ，−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ。

を含む１個の生物活性両親媒性ペプチドが提供され、ここでＲｔ、ＲｔおよびＲ ３は前記記載の通りである。

一実施例においては、ペプチドは下記の構造を持つことができる。

（配列識別番号１２） も一つの実施例においては、ペプチドは基本構造、Ｘ２゜−Ｚ２゜を含むことが でき、ここでＸ２゜は前記記載の通りであり、Ｚ２゜は下記のもののいずれかで ある。

１ｉｉｉ１−Ｒｚ−Ｒｔ−Ｒｔ　。

（ｉＶｌ−Ｒｉ−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１゜ Ｍ−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ，。

ｆＶｌｌ−Ｒｚ−Ｒｉ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｚ−Ｒｚ＋あるいは（ｖｉｉｌ−Ｒｉ− Ｒｉ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｉ−Ｒｘ−Ｒｔ　＋更にこの発明のも一つの局面に従って 、下記のものよりなるグループから選択された一つの構造を有する１個の生物活 性両親媒性ペプチドが提供される。

ｆａｌＲ＋−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｘ−Ｒｔ−Ｒ＋＋（ｂＩＲ３−Ｒｔ−Ｒｉ− Ｒｘ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｉ−Ｒｔ　。

ｆｃｌＲｉ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｘ−Ｒｘ−Ｒｔ−Ｒｉ−Ｒｉ−Ｒ＋＋（ｄｌＲｉ− Ｒ−−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｔ−Ｒｘ−Ｒｔ　、およびｆｅｌ　Ｒ ｔ−Ｒｔ−Ｒｉ−１，−Ｒｔ−Ｒｘ−Ｒ−−Ｒ１−Ｒｉ−Ｒｉ−ＲｔここでＲ３ およびＲｘは前記記載の通りである。

一実施例においては、ペプチドは構造（ａ）を有し、そのような構造の代表例は （配列識別番号１３）であり、添付配列リストで示される。

も一つの実施例においては、ペプチドは構造（ｂ）を有し、そのような構造の代 表例は（配列識別番号１４）であり、添付配列リストで示される。

も一つの実施例で、ペプチドは構造（ｃ）を有し、そのような構造の代表例は（ 配列識別番号１５）であり、添付配列リストで示される。

更にも一つの実施例で、ペプチドは構造（ｄ）を有し、そのような構造の代表例 は（配列識別番号１６）であり、添付配列リストで示される。

更にも一つの実施例においては、ペプチド構造（ｅ）を有し、そのような構造の 代表例は（配列識別番号１７）および（配列識別番号１８）であり、添付配列リ ストで示される。

この発明のも一つの局面に従って、下記の構造式％式％） を有する１個の生物活性ペプチドが提供される。

一般に、前記記載のペプチドは、イオンチャンネル形成ペプチドである。

イオンチャンネル形成ペプチドあるいはイオノフオアは、天然もしくは合成脂質 膜を通過するイオンの浸透性を増加させるペプチドである。Ｂ、クリステンセン 他「全米アカデミ−紀要」８５巻、５０７２−７６ページ（１９８８，７）およ び安西他「生物化学および生物物理学記録４１０６４巻、２５６−２６６ページ （１９９１）は、あるペプチドがイオンチャンネル形成性を有するかどうか、従 って、イオノフオアであるかどうかを示す方法論を記述する。ここで、使用され ているように、イオンチャンネル形成ペプチドは、クリステンセン他、あるいは 安西他の方法で定義されるようにイオンチャンネル形成性を有するペプチドであ る。

一つの実施例において、前記記載のペプチドは、Ｎ末端でＣＨ，Ｃｏ基でアセデ ル化することができ、前記ＣＨｓ　Ｃｏ基は以下で文字Ｘで参照されることにす る。

も一つの実施例において、前記記載のペプチドはＮ末端にオクタノイル基を含む ことができる。

一つの実施例に従って、ペプチド内に含まれるグリシンではないアミノ酸残基の それぞれはＤアミノ酸残基である。この特異な実施例の範囲は何らかの論理的論 証に限定されるものではないけれども、前記のペプチドがすべてＤアミノ酸ある いはグリシン残基よりなる場合には、その生物活性を残しながら蛋白質分解酵素 に対する耐性を増加することができると考えられている。そのようなペプチドは 、かくして口腔から投与することができる。また、も一つの実施例に従って、す べてのアミノ酸残基は、Ｄアミノ酸残基あるいはグリシン残基、もしくはＬアミ ノ酸あるいはグリシン残基である。

−Ｍに、ペプチドおよびもしくはその類似体あるいは誘導体は、水中で中性ｐＨ で少なくとも２０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１の濃度で水に可溶である。加えて、その ようなペプチドの構造は、ペプチド分子の可撓性を提供する。ペプチドが水中に ある時には、それは両親媒性構造をとらない。ペプチドが油状面あるいは膜に出 会うと、ペプチド連鎖は自律的に折れ曲がり棒状構造となる。

ペプチドおよびもしくはその類似体あるいは誘導体は、宿主に投与することがで きる。例えば、ヒトあるいは非ヒト動物に対し、標的細胞、ウィルスあるいはウ ィルス感染細胞の成長を阻害するのに有効な量で投与される。かくして、例えば ペプチドおよびもしくはその類似体あるいは誘導体は、抗微生物剤、抗ウィルス 剤、抗菌剤、抗腫瘍剤、抗寄生虫剤、殺精子剤、同じく他の抗生機能を示すもの と同じように使用することができる。

ここで使用される「抗微生物」という用語は、この発明のポリペプチドが細菌、 ウィルス、その他の微生物の成長あるいは増殖を阻害し、妨げ、あるいは破壊す ることを意味する。

ここで使用される「抗菌」という用語は、この発明で使用されるポリペプチドが 、それと接触させた時に細菌の死滅あるいは破壊、および成長あるいは増殖の阻 害を含む細菌の正常な生物学的機能に逆の作用をもたらすことを意味する。

ここで使用される「抗生」という用語は、この発明で使用されるペプチドが、こ のペプチドと接触すると、非宿主の細胞、組織あるいは生体の死滅あるいは破壊 およびその成長あるいは増殖の阻害を含む非宿主の細胞、組織あるいは生体の正 常な生物学的機能に逆の作用をもたらすことを意味する。

ここで使用される「殺精子」という用語は、この発明で使用されるポリペプチド が、精子の運動性を阻害し、妨げあるいは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗ウィルス」という用語は、この発明で使用されるポリペプ チドがウィルスあるいはウィルス感染細胞の成長あるいは増殖を阻害し、妨げ、 あるいは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗腫瘍」という用語は、ポリペプチドが癌性腫瘍を含む腫瘍 の成長を阻害しあるいは破壊することを意味する。

ここで使用される「抗寄生虫」という用語は、この発明で用いられるポリペプチ ドが寄生虫の成長あるいは増殖を阻害し、妨げあるいは破壊することを意味する 。

この発明のペプチドは、ダラム陽性およびグラム陰性細菌、真菌、原虫類、その 他、および寄生虫などを含む数多くの微生物に対して広範な強い抗生活性を有し ている。この発明のペプチドは、ペプチドに感受的な生体によりひき起こされた 微生物感染を治療し、制御する方法を提供する。このような治療法は、微生物感 染を受けやすく、あるいはそれに潜む宿主生体あるいは組織に少なくとも１種の ペプチドを抗微生物量だけ投与することになる。

ペプチドに抗生、抗微生物、抗ウィルスおよび抗菌性があるため、ペプチドは微 生物あるいはウィルス汚染を受けやすい材料の防腐剤あるいは殺菌剤もしくは消 毒薬としても用いられる。

ペプチドおよびもしくはその誘導体あるいは類似体は、充填剤、非毒性バッファ ーおよび生理食塩水などの非毒性薬品キャリアもしくは賦形剤と併用して投与す ることができる。そのような医薬品組成物は局所あるいは全身に使用され、液体 、固形、半固形、注射液、錠剤、軟膏、ローション、ペースト、カプセルその他 のようないずれの形態でも使用できる。ペプチド組成物は、更にアジュバント、 蛋白質阻害剤、適合性薬剤と併用することができ、そこでは、原虫類、ウィルス その他および寄生虫を含む有害な微生物によりひき起こされる感染を制御するの に望ましいあるいは有利であるとみられる組合せで用いられる。

この発明のペプチドは、宿主、とりわけヒトあるいは非ヒト動物に対し、抗生お よびもしくは抗腫瘍、およびもしくは抗ウィルス、およびもしくは抗微生物、お よびもしくは抗菌およびもしくは抗寄生虫、およびもしくは殺精子の有効量で投 与することができる。

用途に従って、この発明にもとづく組成物は、抗微生物有効量、およびもしくは 殺精子有効態、およびもしくは抗ウイルス有効量、およびもしくは抗腫瘍有効量 、およびもしくは抗寄生虫有効量、およびもしくは抗生有効量がそのような活性 を有する前記記載の１種もしくはそれ以上のペプチドを含む。ペプチドは標的細 胞、ウィルスあるいはウィルス感染細胞に対し直接使用で投与され、あるいは全 身投与を通じて間接的に使用される。

この発明のペプチドは、宿主にある創傷の治療を促進あるいは刺戟するために使 用することもできる。

ここで使用される「創傷治療」という用語は、創傷を治療する過程の各種の局面 を含む。

これらの局面は必ずしもそれに限定されないが、例えば創傷のコラーゲンの沈着 の増加、創傷の引張強さの増加などで証明されるように、創傷の収縮の増加、結 合組織の沈着の増加などである。すなわちペプチドは創傷の破壊応力を増強する 。この発明のペプチドは、更に免疫系の低下もしくは弱体化で生じる創傷治療の 阻害を逆転させる効果を出すように用いることもできる。

この発明のペプチドは、外部火傷の治療に使用することができ、皮膚および火傷 感染の治療あるいは予防に用いることができる。特に、この組成物は必ずしもそ れに限定されないが、緑膿菌および黄色ブドウ球菌のような生体により起きる皮 膚および火傷感染の治療に用いることができる。

ペプチドは、また眼感染の予防あるいは治療に有用である。

そのような感染は、必ずしもそれに限定されないが、緑膿菌、黄色ブドウ球菌お よび淋菌のような細胞により、また必ずしもそれに限定されないが、鵞口癒カン ジダおよび烟色麹菌ケムカビなとの真菌により、また必ずしもそれに限定されな いがアクラジア性皮膚症病原菌などの寄生虫により、あるいはウィルスによりひ き起こされる。

ペプチドはまた、感染源の生体の嚢胞、胞子、あるいは栄養型を殺すのに有効で ある。このような生体は必ずしもそれに限定されないが、栄養型あるいは嚢胞を 形成するアカントアメーバ、胞子を形成する鵞口瘉カンジダ、および同じように 胞子を形成する烟色麹菌ケムカビである。

ペプチドは更に植物による微生物、ウィルスあるいは寄生虫の汚染を予防しある いは治療するために、抗微生物あるいは抗ウィルスもしくは抗寄生虫の有効量を 植物に投与することができる。

ペプチドは局所組成物で使用される場合、一般に重量当り少なくとも０．１％の 量で存在する。大抵の場合、ペプチドを重量当り２％以上の量を用いる必要はな い。

そのような組成物を全身系（筋肉内、静脈内、腹腔内）に使用する場合には、活 性ペプチドは、ペプチドの血清水準を少なくとも約５　ｕ　ｇ／ｍ　ｌで達成す る量で存在する。一般にペプチドの血清水準は５００ｕｇ／ｍｌを越える必要は ない。望ましい血清水準は約１１００ｕ／ｍｌである。そのような血清水準は、 ■から約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で全身投与されるようにペプチドを組成物に組 込むことで達成することができる。一般にペプチドは１００ｍｇ／ｋｇを越える 投薬量で投与される必要はない。

ペプチドは既知の手法で生産され、事実上純粋な形態で得ることができる０例え ばペプチドは、自動ペプチド合成機で合成することかできる。「アメリカ化学会 誌」８５巻、２１４９−５４ページ（１９６３）。そのようなペプチドを遺伝子 工学手法で生産することもまた可能である。

かくしてこの発明の範囲内で、前記記載のペプチドをコード化するＤＮＡが提供 される。そのようなりＮＡは当業者に知られている方法により発現することかで きる。かくしてこの発明の範囲内で、ペプチドは、そのペプチドをコード化する 宿主ＤＮＡに投与することによって投与されることができることも考慮される。

も一つの実施例に従って、この発明のペプチドは、前記記載の目的のために薬理 性を有するイオンと併用することができる。

薬理性を有するイオンは、それが標的細胞、ウィルス、あるいはウィルス感染細 胞に導入された場合に、標的細胞、ウィルス、あるいはウィルス感染細胞の成長 を阻害し、およびもしくは妨げ、およびもしくは破壊するイオンである。

薬理性を有するそのようなイオンは、イオンチャンネル形成ペプチドが存在しな い場合、天然あるいは合成脂質膜、とりわけ細胞膜を、細胞あるいはウィルスに 悪影響を与えるのに十分な量で通過することができないイオンである。

ペプチドおよび薬理性を有するイオンは、単一組成物あるいは別個の組成物とし て投与することができ、また単一あるいは別個の組成物は、ペプチドおよび薬理 性を有するイオンに加え活性およびもしくは不活性の追加物質を含むことができ る。採用される薬理性を有するイオンの代表例としては、フッ化物、過酸化物、 重炭酸塩、銀、亜鉛、水銀、砒素、銅、プラチナ、アンチモン、金、タリウム、 ニッケル、セレン、ビスマス、およびカドミウムなどのイオンがある。

ペプチドおよび薬理性を有するイオンは、それが単一組成物あるいは個別の組成 物で投与あるいは提供される場合であっても、標的細胞の成長を阻害し、および もしくは妨げ、およびもしくは破壊するのに有効な量で使用される。実際に、こ のイオンはペプチドの作用を相乗強化する。すなわち、一定量のイオンは、標的 細胞、ウィルス、あるいはウィルス感染細胞の最大有効濃度を減少させるのに有 効である。

薬理性を有するイオンは、局所投与で使用される場合は一般に０．０５％から２ ．０％の濃度で使用される。全身系で使用される場合には、イオンは一般に宿主 の重量のキログラム当り１から１０ｍｇの量で使用される。ペプチド投薬量は前 記記載の範囲内である。

ペプチドおよび薬理性を有するイオンが異なった形態で受渡しあるいは投与する ことができるということも理解されねばならない。例えば、有毒イオンは口腔よ り投与され、一方ペプチドは静脈内あるいは腹腔内投与することができる。

ペプチドあるいは蛋白質およびイオンを局所投与する代表例として、ペプチドは 重量比的１％までの量で投与することができ、またイオンは５０ｍＭ（約０．１ ％）の量で受渡しすることができる。代替案としては、イオンはフッ化ナトリウ ムのような塩の形態で口腔から投与され、ペプチドの全身投与と併用することが できる。例えばペプチドは、イオンとりわけフッ化ナトリウムのキログラム当り １０ｍｅｑの口腔投薬量と併用してミリリットル当りｌＯＯマイクログラム（キ ログラム当り１０ミリグラム）の血清投薬量を達成するように静脈内あるいは腹 腔内投与することができる。

も一つの実施例に従って、この発明のペプチドは、バシトラシン、グラミシジン 、ポリミキシン、バンコマイシン、タイコブラニン、アミノグリコシド、疎水性 抗生物質、ペニシリン、モノバクタム、あるいはこれらの誘導体もしくは類似体 よりなるクラスから選択される１個の抗生物質と併用して、宿主に投与すること ができる。

バシトラシン、グラミシジン、ポリミキシン、バンコマイシン、タイコブラニン 、およびこれらの誘導体および類似体は。

ポリペプチド抗生物質の一つのグループである。望ましいバシトラシンはバシト ラシンＡである。

アミノグリコシド抗生物質は、トブラマイシン、カナマイシン、アミカシン、ゲ ンタマイシン類（例えばゲンタマイシンＣ１、ゲンタマイシンＣ２、ゲンタマイ シンＣ，，）、ネチルマイシンおよびそれらの誘導体および類似体である。望ま しいアミノグリコシドはトブラマイシンおよびゲンタマイシン類である。前記記 載のアミノグリコシドおよびバシトラシンは親水性で水に可溶の傾向がある。

使用されるペニシリンは、必ずしもそれに限定されないが、ベンジルペニシリン 、アンピシリン、メチシリン（ジメトキシフェニルペニシリン）、チカリシリン 、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、オキサシリン、クロキサシリ ン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン、およびアミジノ シリンである。使用される望ましいペニシリンはベンジルペニシリンおよびアン ピシリンである。使用される望ましいモノバクタムはアズトレオナムである。

この発明で使用される疎水性抗生物質の代表例としては、マクロライドと称され るもの、すなわちエリスロマイシン、ロクシスロマイシン、クラリスロマイシン 等、エリスロマイシンの９−Ｎ−アルキル誘導体、酢酸ミデカマイシン、アジス ロマイシン、フルリスロマイシン、リファブチン、ロキタマイシン、ＴＥ−０３ １で知られる６−０−メチルエリスロマイシンＡ（大正製薬）、リファペンチン ：　ＣＧＰ７０４０、ＣＧＰ−５９０９、ＣＧＰ−２７９３５３などのベンジル ピペラジニルリファマイシン（チバガイギー）、Ａ−６２５１４で知られるマク ロライドリングのＣ，、／Ｃ，□の位置に融合した環式カルバミル酸塩を持つエ リスロマイシンＡ誘導体（アボット）、ＡＣ−７２３０（東洋醸造）、ベンゾキ サジノリファマイシン、ジフィシジン、ジリスロマイシン、ＦＣＥ−２２２５０ として知られる３−Ｎ−ビペルジノメチルザイノメチル・リファマイシンＳＶ（ ファルミクリア）　、　Ｍ−１１９−ａ　（キリンビール）、Ａ−６３０７５で 知られる６−０−メチル−１−４−−０−カルバモイル・エリスロマイシン（ア ボット）、ＣＧＰ−２７５５７およびＣＧＰ−２９８６などのジアゾビシクロア ルキル側鎖を持つ３−フォルミルリファマイシン・Ｓ■ヒドラゾン（チバガイギ ー）、および３−０−アルファ一り一りラジノシルジエボキシ・ローザラマイシ ンなどのような３−０−アルファーム−クラジノシル成分を持つ１６メンバーの マクロライド、チロシンおよびアシルデミジノシルチロシンなどがある。

前記記載のマクロライドに加えて、リファマイシン、カルベニシリンおよびナフ シリンも同様に使用することができる。

疎水性であるかどうかを問わず使用できるその他の抗生物質は、リンコマイシン 、クリンダマイシン、およびクロラムフェニコールなどの５０−Ｓリポソームイ ンヒビターなどである抗生物質、：ミスタチン、ピマリシンなどのようなラクト ン環状の巨大脂質を持つ抗生物質である。

ペプチドおよび抗生物質は、標的細胞の成長を妨げ、破壊し、あるいは阻害する ために、標的細胞に対する直接投与により、あるいは標的細胞を含む宿主に対し 全身系あるいは局所投与によって投与することができる。ペプチドおよび抗生物 質の投与により阻害され、妨げられ、あるいは破壊される標的細胞は、ダラム陽 性、およびグラム陰性菌、ならびに真菌細胞を含む。

前記記載のもののような抗生物質、あるいはその誘導体もしくは類似体は、局所 で使用される場合には、一般的に約０．１％から約１０％までの濃度で使用され る。全身系で使用される場合には、抗生物質あるいはその誘導体もしくは類似体 は、一般に１日当り宿主重量キログラム当り１．２５ｍｇから約４５ｍｇまでの 量で使用される。ペプチド投薬量は前記記載の通りである。

ペプチドおよび抗生物質を局所投与する代表例としては、ペプチドは重量比約０ ．１％から約１０％の重量で投与され、抗生物質は重量比約０．１％から約ｌＯ ％の量で受渡しすることができる。

も一つの実施例に従って、この発明のペプチドは抗寄生虫剤あるいは抗真菌剤と 併用して投与することとができる。

使用される抗寄生虫剤は、必ずしもそれに限定されないが抗原虫剤である。使用 される特異な抗寄生虫剤の例は必ずしもそれに限定されないがイセチオン酸ペン タミジンおよびイセチオン酸プロパミジン（ブロレン）である。

使用される抗真菌剤は、必ずしもそれに限定されないがケトコナゾールである。

ある種の抗寄生虫剤がまた抗真菌活性を有し、また、ある種の抗真菌剤が抗寄生 虫活性を持つことも理解されている。

も一つの実施例にもとづいて、この発明のペプチドは、ＤＮＡＮクギゼを阻害す る抗生物質と併用して投与することができる。ＤＮＡＮクギゼは、複製細菌ＤＮ Ａの個々のらせん鎖の間に結合を形成する際に含まれる一つの酵素である。かく してＤＮＡＮクギゼは細菌ＤＮＡの正常な複製に必要であり、従ってＤＮＡＮク ギゼを阻害する抗生物質は、細菌ＤＮＡの正常な複製を阻害する。

ＤＮＡＮクギゼを阻害する抗生物質の例は、ナリジクス酸、オキソリニク酸、ジ ノキサジンであり、また、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサ シン、エノキサシン、ペフロキサシン、ロタフロキサシン、フレロキサシン、ト スルフロキサシン、テマフロキサシンおよびルフロキサシンなどを含むキノロン 抗生物質である。

も一つの実施例に従って、この発明のペプチドは、他の生物活性両親媒性ペプチ ドと併用して、あるいはイオンチャンネル形成蛋白質と併用して前記記載の目的 のために投与することができる。

この発明は下記の実施例と関連してより詳細に記述されるが、この発明の範囲は それにとどまるものではない。

実施例 下記の第１表は、ペプチド（配列識別番号１）から（配列識別番号３）、（配列 識別番号５）、（配列識別番号６）、（配列識別番号９）から（配列識別番号１ １）、および（配列識別番号１７）の黄色ブドウ球菌株ＡＴＣＣ２５９２３、縁 線菌株ＡＴＣＣ２７８５３、および大腸菌株ＡＴＣＣ２５９２２に対する最小阻 害濃度ＣＭＩＣ）をｍｇ／ｍｌで示している。

抗細菌検定の手続きは、全米臨床研究所基準委員会、文献番号Ｍ７−Ｔ２．８巻 ８号、１９８８年のガイドラインにもとづくものである。

この発明に従って、ペプチド（配列識別番号１）から（配列識別番号３）、（配 列識別番号５）、（配列識別番号６）、（配列識別番号９）から（配列識別番号 １１）、および（配列識別番号１７）の貯蔵溶液が、殺菌脱イオン蒸溜水で５１ ２μｇ／ｍｌの濃度で調製され一７０℃で貯蔵された。各ペプチドはＣ末端アミ ドであり、Ｎ末端でアセチル化されているものとそうでないものとがあってもよ い、Ｎ末端でアセチル化されたグループはＸで示される。

貯蔵ペプチド溶液はマイクロタイタ平板のウェルに向けて連続希釈（１：２）で 希釈され、ウェルの最終ペプチド濃度はｍ１当り０．２５，０．５０．１，２， ４，８，１６゜３２．６４，１２８ｊｉよび２５６ｕｇとなる。１−５ｘｌＯ’ ＣＦ　Ｕ　ｓ　／　ｍ　１の黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３、大腸菌ＡＴＣ Ｃ２５９２２、あるいは緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３のいずれかが、ミツドログ培 養から最強メラーヒントン肉汁（ＢＢＬ１１４４３）で満たされたウェルに加え られた。この接種材料は６００ｎｍで分光光度計で標準化され、コロニー計数で 実証される。平板は１６〜２０時間３７℃で保温され、各ペプチドの最小阻害濃 度（ＭＩＣ）が決定される。最小阻害濃度は、マイクロタイタ平板にクリアウェ ルを生じるペプチドの最低の濃度として定義される。（配列識別番号１）から（ 配列識別番号３）、（配列識別番号５）、（配列識別番号６）、（配列識別番号 ９）から（配列識別番号１１）、および（配列識別番号１７）のそれぞれの最小 阻害濃度が下記の第１表で示される。

第　１　表 最小阻害濃度 （ｕ　ｇ／ｍ　ｌ　） ペプチド　黄色ブドウ球菌　緑膿菌　大腸菌Ｘ−（配列識別番号１）　−ＮＨ， １６４，８４（配列識別番号１）　−ＮＨ，６４，１２８８，１６８，１６Ｘ− （配列識別番号２）　−ＮＨｌ　１６　１６　８，１６（配列識別番号２）　− ＮＨｌ　１６　１６　８，１６Ｘ−（配列識別番号３）　−ＮＨ，６４１６８， １６（配列識別番号３）　−ＮＨＩ　６４　１ｆｉ　８，１６．３２Ｘ−（配列 識別番号５）−ＮＨｌ　４　８　３２Ｘ−（配列識別番号６）　−ＮＨｌ　１６ 　１２８　８Ｘ−（配列識別番号９）−ＮＨｌ　１６　８　６４Ｘ−（配列識別 番号１０）　−ＮＨ，１６，３２１６６４（配列識別番号１１　）　＞２５６　 ２５６　＞２５６（配列識別番号１７）　−ＮＨ，＞２５６　３２．６４　６４ ，１２８Ｘ−（配列識別番号１７）　−ＮＨｌ　２５６　８，１６　３２．６４ この発明のペプチドは、単独で投与されるか、あるしＸ＆よ薬理性を有するイオ ン、抗生物質あるいは前記記載のその他の生物活性ペプチドもしくは蛋白質のよ うな作用薬と併用して投与されるかを問わず、充填剤、非毒性緩衝液、あるし１ ＆ま生理食塩水のような非毒性薬品キャリアもしくは賦形剤と併用して広範な種 類の医薬品組成物で使用することかできる。このような医薬品組成物は局所ある いは全身系で使用することができ、また、液体、固形、半固形、注射液、錠剤、 軟膏、ローション、ペースト、カプセルその他の何らかの適切な形態で°あるこ とも可能である。前記記載のペプチドおよびもしくは作用薬＆よ、原虫類、ウィ ルス、寄生虫、真菌などを含む有害な微生物書こより生じる感染を制御するのに そのような組合せが望ましく、あるいは有利であるとみられる所では、アジュバ ント、蛋白質分解酵素阻害剤、あるいは適合性薬品と併用して使用することもで きる。

ペプチドは、宿主、とりわけ動物に対し、抗生、およびもしくは抗腫瘍、および もしくは抗ウィルス、およびもしくは抗微生物、およびもしくは殺精子、および もしくは抗真菌、およびもしくは抗寄生虫の有効量で、あるいは宿主の創傷治療 を刺戟するのに有効な量で投与することができる。ペプチドは単独で、あるいは 薬理性を有するイオン、抗生物質、もしくは前記記載のイオンチャンネル形成ペ フチドあるいは蛋白質と併用するかのいずれかで投与することができる。ペプチ ドが薬理性を有するイオンと併用して投与される場合には、そのペプチドの活性 は相乗強化される。

ペプチドが前記記載の作用薬と併用して投与される場合には、ペプチドと作用薬 を別の形態で投与することが可能である。例えば、作用薬は全身系で投与され、 ペプチドは局所投与することができる。

ペプチドが局所投与されるときには、ペプチドは水に可溶の賦形剤と併用して投 与され、前記水に可溶の賦形剤は軟膏、クリーム、ローション、ベーストなどの 形態である。ここで使用される水に可溶の例は、必ずしもそれに限定されないが 、ポリエチレングリコールなどのグリコール類、ヒドロキシセルロース、および ＫＹゼリーなどを含む。水に可溶の賦形剤は望ましくは油性物質ではないもので ある。

ペプチドは更に、口腔衛生のための口腔組成物の形態で前記記載したように薬理 性を有するイオンと併用して使用される。

そのような組成物は、口腔衛生の目的で使用される広範な種類の組成物および材 料に組み込まれ、それは必ずしもそれと限定されないが、練歯磨き、うがい薬、 歯磨き用ゲル、および歯磨粉などを含む。このような組成物は、従って、歯根膜 病を治療あるいは予防し、歯石を治療あるいは減少させ、およびもしくはう蝕を 予防あるいは治療もしくは減少させるために使用することができる。ペプチドお よび有毒イオンは、う蝕および歯根膜病に関係するミュータンス連鎖球菌の成長 を阻害し、予防し、あるいは破壊するのに使用される。

この発明の数多くの修正あるいは変形が前記の教訓に照らして可能である。従っ て後述の請求の範囲内で、この発明は特に記載された以外にも実施することが可 能である。

配列リスト （１）一般情報： ｆｉｌ　出願人：マロイ、ダブリュー、リーカーリ、ニー、ブラサド ウィリアムス、ジョン　アイ。

（ｉｉ１発明の名称：生物活性ペプチド組成物およびその用途（ｉｉｉｌ配列数 ：１９ （ｉｖｌ連絡先： ｆＢｌストリート名：ベラカー　ファーム　ロード　６（Ｃ）都市名：ローズラ ンド （Ｄｌ州名：ニュージャージ− ｆＥ１国名：アメリカ合衆国 （Ｆｌジップコード：　０７０６８ ｔｖ＋　コンピューター読取りフオーム：（Ａｌ記録媒体：３．５インチディス ク（Ｂｌ　：Ｉ７ビユーター：ＩＢＭ　ＰＳ／２（Ｃ）作動システム：Ｐｃ−Ｄ ｏｓ （Ｄｉ　７７ト’）１７　：　ＤＷ４．Ｖ２（ｉｖｌ現行出願データ： ｆＡｌ出願番号： （８１出願日： （Ｃ）分類： ｆｖｉｉｌ先行出願情報： （Ａｌ出願番号：０７／７６０．０５４（Ｂｌ出願日：１９９１．９．１３ （ｖｉｉｉ１代理人情報： ｆＡ１氏名：オルステン、エリオツド　エム。

＋Ｂ＋登録番号：２４，０２５ ｆｃｌ　参照／　）”ｙ　ット番号：４２１２５０−１６１（１ｘ）通信情報： ｆＡｌを話：２０１−９９４−１７００＋Ｂ）テレファックス：２０１−９９４ −１７４４（２）配列識別番号１に関する情報 （ｉｌ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１１個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ１分子タイプ：ペプチド １ｉｘｌ特徴： ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１ （２）配列識別番号２に関する情報 （ｉｌ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１２個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 ｔＣ）連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴： （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号２ （２）配列識別番号３に関する情報 ｆｉｔ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１３個 Ｔｅｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ）連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ１分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴： （Ｄｌその他の情報二〇末端アミドであることができ、およびもしくはＮ末端で アセチル化さ れ得る。

（ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号３ Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　 ＬｅｕＬｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ （２）配列識別番号４に関する情報 ｆｉｌ配列特性： （Ａ）長さ二アミノ酸　１４個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 ｆｃｌ連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴； （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号４ （２）配列識別番号５に関する情報 （ｉｌ配列特性： ｆＡ）長さ二アミノ酸　１６個 ｆＢｌタイプ：アミノ酸 ｆｃｌ連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ！分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴： （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号５ （２）配列識別番号６に関する情報 ［ｉ１配列特性： ＴＡＩ長さ二アミノ酸　１６個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ）連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴： （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号６ （２）配列識別番号７に関する情報 （ｉｌ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　１５個 ＴＢＩ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｔ特徴： （ｘｉｌ配列の記述；配列識別番号７ （２）配列識別番号８に関する情報 ｆｉｌ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　１５個 ｆＢｌ　タイプ；アミノ酸 （Ｃ１連鎖； （口１　トポロジー−線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴： る。

ｆｘｉｌ配列の記述；配列識別番号８ Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　 ＬｙｓＬｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｘａａｆｘｉｌ配列の記述：配列識別 番号１０（２）配列識別番号９に関する情報 （ｉｌ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　１８個 ［Ｂｌタイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴； （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号９ （２）配列識別番号１０に関する情報 （ｉｌ配列特性１ ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１８個 （Ｂｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴： （ロ）トポロジー二線形 Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　 Ｌｙｓ（２）配列識別番号１１に関する情報 （ｉｔ配列特性； （Ａｌ長さ二アミノ酸　２２個 （８１タイプ：アミノ酸 ［Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴： （ｘｉｌ配列の記述、配列識別番号１１（２）配列識別番号１２に関する情報 ｆｉｌ配列特性： （Ａ）長さ；アミノｕ　２０個 ＣＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： ｆｉｉ１分子タイプ：ペプチド （ｉｘｌ特徴： ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１２（２）配列識別番号１３に関する情報 ｆｉｔ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　７個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖： （Ｄ）トポロジー：線形 ｆｉｉ１分子タイプ：ペプチド （１ｘ）特徴： （ｘｌ）配列の記述：配列識別番号１３Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｙ ｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ（２）配列識別番号１４に関する情報 （ｉｌ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　８個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ）連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 （Ｌｉ１分子タイプ：ペプチド １ｉｘ）特徴： （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１４（２）配列識別番号１５に関する情報 （ｉｔ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　９個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ）連鎖： （ロ）トポロジー二ＩＩＡ形 （Ｌｉ１分子タイプ；ペプチド （ｉｘｌ特徴： （ｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１５Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙ ｓ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ（２）配列識別番号１６に関する情報 ｆｉｌ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１０個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 ｆｃｌ連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ１Ｌｉ１分子タイプチド （ｉｘｌ特徴： （ｘｉ）配列の記述：配列識別番号１６（２）配列識別番号１７に関する情報 （ｉｌ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　１１個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖； （Ｄ）トポロジー二線形 ｆｉｉ１Ｌｉ１分子タイプチド （ｉｘｌ特徴： ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１７（２）配列識別番号１８に関する情報 ｆｉｌ配列特性： （Ａｌ長さ二アミノ酸　１１個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 ｆｃｌ連鎖： （Ｄ）トポロジー二線形 ［Ｌｉ１分子タイプ：ペプチド ｆｉｘｌ特徴： ＣＤ＋　その他の情報二〇末端アミドであることができ、およびもしくはＮ末端 でアセチル化さ れ得る。

（ｘｌ）配列の記述：配列識別番号１８（２）配列識別番号１９に関する情報 （ｉｔ配列特性： ｆＡｌ長さ二アミノ酸　１４個 ｆＢｌ　タイプ：アミノ酸 （Ｃ１連鎖； （Ｄ）トポロジー二ＡＩ形 ｆｉｉ１Ｌｉ１分子タイプチド ｆｉｘｔ特徴： ｆｘｉｌ配列の記述：配列識別番号１９フロントページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一つの生物活性両親媒性ペプチドであって、前記ペプチドが下記の基本構造Ｘ １０、 Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１を含み、 ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性ア ミノ酸であるペプチド。 ２．請求の範囲第１項記載のペプチドであって、ペプチドが下記の基本構造、 Ｙ１０−Ｘ１０ を含み、ここでＸ１０は請求の範囲第１項記載の基本構造であり、Ｙ１０は、 （ｉ）Ｒ１、 （ｉｉ）Ｒ２−Ｒ１、あるいは （ｉｉｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１ であるペプチド。 ３．一つの生物活性両親媒性ペプチドであって、前記ペプチドが下記の基本構造 Ｘ１２、 Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２を含み、 ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性ア ミノ酸であるペプチド。 ４．請求の範囲第３項記載のペプチドであって、ここで前記ペプチドが基本構造 、 Ｙ１２−Ｘ１２ を含み、ここでＸ１２は請求の範囲第３項記載の基本ペプチド構造であり、Ｙ１ ２は、 （ｉ）Ｒ１、 （ｉｉ）Ｒ１−Ｒ２、 （ｉｉｉ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、 （ｉｖ）Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、あるいは（ｖ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒｌ−Ｒ１−Ｒ ２ であるペプチド。 ５．請求の範囲第３項記載のペプチドであって、ここで前記ペプチドが基本構造 、 Ｘ１２−Ｚ１２ を含み、ここでＸ１２は請求の範囲第３項記載の基本ペプチド構造であり、Ｚ１ ２は、 （ｉ）Ｒ１、 （ｉｉ）Ｒ１−Ｒ１、 （ｉｉｉ）Ｒｌ−Ｒ１−Ｒ２、 （ｉｖ）Ｒ１−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２、あるし、は（ｖ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２− Ｒ１ であるペプチド。 ６．宿主にある標的細胞ウイルスの成長を阻害する一つの方法であって、 １個の生物活性両親媒性ペプチドを宿主に投与することによりなり、前記ペプチ ドは下記の基本構造Ｘ１０、Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１ −Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１を含み、ここでＲｌは疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性 親水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは宿主にある標的細胞 あるいはウイルスの成長を阻害するのに有効な量で投与されることよりなる方法 。 ７．請求の範囲第６項記載の方法であって、前記ペプチドが下記の基本構造 Ｙ１０−Ｘ１０ を含み、ここでＸ１０は請求の範囲第４項記載の基本ペプチド構造であり、Ｙ１ ０は、 （ｉ）Ｒ１、 （ｉｉ）Ｒ２−Ｒ１、あるいは （ｉｉｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、 のいずれかである方法。 ８．請求の範囲第６項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効量で 行われる方法。 ９．請求の範囲第６項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有効量 で行われる方法。 １０．請求の範囲第６項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量で 行われる方法。 １１．請求の範囲第６項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効量 で行われる方法。 １２．請求の範囲第６項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で行 われる方法。 １３．宿主にある標的細胞あるいはウイルスの成長を阻害する一つの方法であっ て、 １個の生物活性両親媒性ペプチドを宿主に投与することによりなり、ここで前記 ペプチドは下記の基本ペプチド構造Ｘ１２：Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ １−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２を含み、ここでＲｌは疎水性アミノ酸であり 、またＲ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは 宿主にある標的細胞あるいはウイルスの成長を阻害するのに有効な量で投与され ることによりなる方法。 １４．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここでペプチドが基本構造 Ｙ１２−Ｘ１２ を含み、ここでＸ１２は請求の範囲第１３項記載の基本構造であり、Ｙ１２は、 （ｉ）Ｒ２、 （ｉｉ）Ｒ１−Ｒ２、 （ｉｉｉ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、 （ｉｖ）Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、あるいは（ｖ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ ２ である方法。 １５．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここでペプチドが基本構造 Ｘ１２−Ｚ１２ を含み、ここでＸ１２は請求の範囲第１３項記載の基本構造であり、Ｚ１２は、 （ｉ）Ｒ１、 （ｉｉ）Ｒ１−Ｒｌ、 （ｉｉｉ）Ｒｌ−Ｒｌ−Ｒ２、 （ｉｖ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２、あるいは（ｖ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ １ である方法。 １６．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここで前記ペプチドが抗微生物 有効量で投与される方法。 １７．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここで前記ペプチドが抗ウイル ス有効量で投与される方法。 １８．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここで前記ペプチドが抗腫瘍有 効量で投与される方法。 １９．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここで前記ペプチドが抗生有効 量で投与される方法。 ２０．請求の範囲第１３項記載の方法であって、ここで前記ペプチドが抗寄生虫 有効量で投与される方法。 ２１．１個の生物活性両親媒性ペプチドであって、前記ペプチドは下記の基本構 造Ｘ１４、 Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒｌ−Ｒ１− Ｒ２−Ｒ２−Ｒ３を含み、ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親 水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、Ｒ２は中性親水性アミノ酸であるペプ チド。 ２２．１個の生物活性両親媒性ペプチドであって、前記ペプチドは下記の基本構 造Ｘ１６、 Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２＋Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ４を含み、 ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性ア ミノ酸であり、またＲ４は中性親水性アミノ酸あるいはプロリンであるペプチド 。 ２３．請求の範囲第２２項記載のペプチドであって、前記ペプチドは基本構造、 Ｘ１６−Ｚ１６ を含み、ここでＸ１６は請求の範囲第２２項記載の基本ペプチド構造であり、Ｚ １６は、 （ｉ）−Ｒ２、 （ｉｉ）−Ｒ２−Ｒ２、 （ｉｉｉ）−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、 （Ｉｖ）−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒｌ、 （ｖ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、（ｖｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２ −Ｒ２、あるいは（ｖｉｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１である ペプチド。 ２４．１個の生物活性両親性ペプチドであって、前記ペプチドが下記の基本ペプ チド精造Ｘ１８、 Ｒｌ−Ｒ１−Ｒ２＋Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１− Ｒ２を含み、ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは 中性親水性アミノ酸であり、またＲ２は中性親水性アミノ酸であるペプチド。 ２５．請求の範囲第２４項記載のペプチドであって、ここでペプチドが基本構造 Ｘ１８−Ｚ１８ を含み、ここでＸ−は請求の範囲第２４項記載の基本ペプチド構造であり、Ｚ１ ８は、 （ｉ）−Ｒｌ、 （ｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５、 （ｉｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５、 （ｉｖ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ２、 （ｖ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３−Ｒ１、（ｖｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３− Ｒ１−Ｒ３（ｖｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ３、（ｖｉｉ ｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ５、あるいは（ｉｘ）− Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ３−Ｒ５−Ｒ３のいずれかであり、こ こでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸であり、またＲ５ はプロリンであるペプチド。 ２６．１個の生物活性両親媒性ペプチドであって、前記ペプチドは下記の基本構 造Ｘ２０、 Ｒ１−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１− Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１ を含み、ここでＲ、は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性 親水性アミノ酸であり、またＲ３は中性親水性アミノ酸であるペプチド。 ２７．１個の生物活性両親媒性ペプチドであって、下記のものよりなるグルーブ から選択された一つの構造、（ａ）Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１ 、（ｂ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、（ｃ）Ｒ２−Ｒ１ −Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、（ｄ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１ −Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１、および（ｅ）Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１ −Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１を有し、ここでＲ１は疎水性アミノ酸で あり、またＲ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミノ酸であるペプチド。 ２８．下記の構造式を有する１個の生物活性両親媒性ペプチド。 （配列識別号１９） ２９．宿主にある標的細胞、ウイルスあるいはウイルス感染細胞の成長を阻害す る一つの方法であって、宿主に１個の生物活性両親媒性ペプチドを投与検ること よりなり、前記ペプチドは下記の基本構造Ｘ１４、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ １−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ２を含み、こ こでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミ ノ酸であり、またＲ３は中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは宿主にある 標的細胞、ウイルスあるいはウイルス感染細胞の成長を阻害するのに有効な量で 投与されることよりなる方法。 ３０．請求の範囲第２９項記載の方法であって、前記投与が抗微生物有効量で行 われる方法。 ３１．請求の範囲第２９項記載の方法であって、前記投与が抗ウイルス有効量で 行われる方法。 ３２．請求の範囲第２９項記載の方法であって、前記投与が抗腫瘍有効量で行わ れる方法。 ３３．請求の範囲第２９項記載の方法であって、前記投与が抗寄生虫有効量で行 われる方法。 ３４．請求の範囲第２９項記載の方法であって、前記投与が抗生有効量で行われ る方法。 ３５．宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害 する一っの方法であって、宿主に１個の生物活性両親媒性ペプチドを投与するこ とよりなり、前記ペプチドは下記の基本精構造Ｘ１６、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１ −Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ４を含み、ここでＲ１は疎水性アミ ノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、またＲ４ は中性親水性アミノ酸あるいはプロリンであり、前記ペプチドは宿主にある標的 細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害検るのに有効な量で投 与されることよりなる方法。 ３６．請求の範囲第３５項記載の方法であって、前記ペプチドが基本構造。 Ｘ１５−Ｚ１５ を含み、ここでＸ１５は請求の範囲第３５項記載の基本ペプチド構造であり、Ｚ １６は、 （ｉ）Ｒ２、 （ｉｉ）Ｒ２−Ｒ２、 （ｉｉｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、 （ｉｖ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１、 （ｖ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２、（ｖｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２ −Ｒ２、あるいは（ｖｉｉ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ２−Ｒｌ、のい ずれかであり、前記ペプチドは、宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイ ルス感染細胞の成長を阻害するのに有効な量で投与される方法。 ３７．請求の範囲第３５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効 量で行われる方法。 ３８．請求の範囲第３５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有 効量で行われる方法。 ３９．請求の範囲第３５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量 で行われる方法。 ４０．請求の範囲第３５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効 量で行われる方法。 ４１．請求の範囲第３５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で 行われる方法。 ４２．宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害 する一つの方法であって、１個の生物活性両親媒性ペプチドを投与することより なり、前記ペプチドは下記の基本構造Ｘ１５、Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１− Ｒ２−Ｒ２−Ｒｌ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ３を含み、ここでＲ１は疎水性 アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、また Ｒ２は中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは宿主にある標的細胞、ウイル ス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害するのに有効な量で投与されること よりなる方法。 ４３．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここでペプチドは基本構造、 Ｘ１５一Ｚ１５ を含み、ここでＸ１５は請求の範囲第４２項記載の基本ペプチド構造であり、Ｚ １５は （ｉ）−Ｒ１、 （ｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５、 （ｉｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５、 （ｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３、 （ｖ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３−Ｒ１、（ｖｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３− Ｒ１−Ｒ３、（ｖｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ３−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ３、（ｖｉ ｉｉ）−Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ３−Ｒ５、あるいは（ｉｘ） −Ｒ１−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ５−Ｒ２のいずれかであり、 ここでＲｌは疎水性アミノ酸であり、Ｒ３は中性親水性アミノ酸であり、またＲ ５はプロリンである方法。 ４４．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効 量で行われる方法。 ４５．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有 効量で行われる方法。 ４６．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量 で行われる方法。 ４７．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効 量で行われる方法。 ４８．請求の範囲第４２項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で 行われる方法。 ４９．宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害 する一つの方法であって、宿主に１個の生物活性両親媒性ペプチドを投与するこ とによりなり、前記ペプチドは下記の基本構造Ｘ２０、Ｒ１−Ｒ１−Ｒ３−Ｒ２ −Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１ −Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１ を含み、ここでＲ１は疎水性アミノ酸であり、Ｒ２は塩基性親水性あるいは中性 親水性アミノ酸であり、またＲ２は中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは 宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害するの に有効な量で投与されることよりなる方法。 ５０．請求の範囲第４９項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効 量で行われる方法。 ５１．請求の範囲第４９項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有 効量で行われる方法。 ５２．請求の範囲第４９項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量 で行われる方法。 ５３．請求の範囲第４９項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効 量で行われる方法。 ５４．請求の範囲第４９項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で 行われる方法。 ５５．宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害 する一つの方法であって、下記のもの、 （ａ）Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１、（ｂ）Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２− Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ、（ｃ）Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ ２−Ｒ２−Ｒ１、（ｄ）Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ １、および（ｅ）Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ ２−Ｒ１よりなるクループから選択される構造を有する１個の生物活性両親媒性 ペプチドを投与することによりなり、ここで、Ｒ１は疎水性アミノ酸であり、ま たＲ２は塩基柱親水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、前記ペプチドは宿主 にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害するのに有 効な量で投与されることよりなる方法。 ５６．請求の範囲第５５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効 量で行われる方法。 ５７請求の範囲第５５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有効 量で行われる方法。 ５８．請求の範囲第５５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量 で行われる方法。 ５９．請求の範囲第５５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効 量で行われる方法。 ６０．請求の範囲第５５項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で 行われる方法。 ６１．宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を阻害 する一つの方法であって、下記の構造式： （配列識別番号１９） を有する１個の生物活性両親媒性ペプチドを宿主に投与することよりなり、前記 ペプチドは宿主にある標的細胞、ウイルス、あるいはウイルス感染細胞の成長を 阻害するのに有効な量で投与されることよりなる方法。 ６２．請求の範囲第６１項記載の方法であって、ここで前記投与が抗微生物有効 量で行われる方法。 ６３．請求の範囲第６１項記載の方法であって、ここで前記投与が抗ウイルス有 効量で行われる方法。 ６４．請求の範囲第６１項記載の方法であって、ここで前記投与が抗腫瘍有効量 で行われる方法。 ６５．請求の範囲第６１項記載の方法であって、ここで前記投与が抗寄生虫有効 量で行われる方法。 ６６．請求の範囲第６１項記載の方法であって、ここで前記投与が抗生有効量で 行われる方法。