JPH0625005A - 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のためのｘ−ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ−ｙの使用法 - Google Patents
緑内障の治療に有用な薬剤の製造のためのｘ−ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ−ｙの使用法Info
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- JPH0625005A JPH0625005A JP5034120A JP3412093A JPH0625005A JP H0625005 A JPH0625005 A JP H0625005A JP 5034120 A JP5034120 A JP 5034120A JP 3412093 A JP3412093 A JP 3412093A JP H0625005 A JPH0625005 A JP H0625005A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 緑内障の治療に有用な薬剤の提供。
【構成】 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のための、
式（Ｉ）の化合物の使用方法、ならびに活性成分として
式（Ｉ）の化合物を含有する眼科用薬剤組成物。 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、Ａｒｇのα−アミノ基に結合していて、
水素、Ｃ1 −Ｃ4 アシル基から選択され；Ｙは、Ａｓｐ
の位置１でカルボニル基に結合していて、ヒドロキシ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ペプチド結合により前記
カルボニル基に結合しているアミノ酸セリンの残基から
選択される）
式（Ｉ）の化合物の使用方法、ならびに活性成分として
式（Ｉ）の化合物を含有する眼科用薬剤組成物。 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、Ａｒｇのα−アミノ基に結合していて、
水素、Ｃ1 −Ｃ4 アシル基から選択され；Ｙは、Ａｓｐ
の位置１でカルボニル基に結合していて、ヒドロキシ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ペプチド結合により前記
カルボニル基に結合しているアミノ酸セリンの残基から
選択される）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障の治療に有用な
薬剤の製造のための、式（Ｉ）： Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、Ａｒｇのα−アミノ基に結合していて、
水素、炭素原子数１ないし４の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アシル基
から選択され；Ｙは、Ａｓｐの位置１のカルボニル基に
結合していて、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４の
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ基、ペプチド結合により前記
カルボニル基に結合したアミノ酸セリンの残基から選択
される）の化合物の使用法に関する。
薬剤の製造のための、式（Ｉ）： Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、Ａｒｇのα−アミノ基に結合していて、
水素、炭素原子数１ないし４の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アシル基
から選択され；Ｙは、Ａｓｐの位置１のカルボニル基に
結合していて、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４の
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ基、ペプチド結合により前記
カルボニル基に結合したアミノ酸セリンの残基から選択
される）の化合物の使用法に関する。
【０００２】本発明に伴う使用法は、また式（Ｉ）の化
合物の薬学的に受容できる塩にも関係する。
合物の薬学的に受容できる塩にも関係する。
【０００３】さらに、本発明は、活性成分として式Ｉの
化合物を含有する眼科用薬剤組成物にも関係する。
化合物を含有する眼科用薬剤組成物にも関係する。
【０００４】
【従来の技術】トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
は、腫瘍細胞と細胞外基質との間の相互作用を阻害する
ことについて文献で周知である［ルオシュラティ（Ｒｕ
ｏｓｈｌａｔｉ）およびピエルシュバッチャー（Ｐｉｅ
ｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）、セル（Ｃｅｌｌ）４４：５１
７，１９８６］。
は、腫瘍細胞と細胞外基質との間の相互作用を阻害する
ことについて文献で周知である［ルオシュラティ（Ｒｕ
ｏｓｈｌａｔｉ）およびピエルシュバッチャー（Ｐｉｅ
ｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）、セル（Ｃｅｌｌ）４４：５１
７，１９８６］。
【０００５】Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの免疫刺激活性
は、イタリア国特許第１，２２２，４３７に記載されて
いる。
は、イタリア国特許第１，２２２，４３７に記載されて
いる。
【０００６】
【問題を解決するための手段】今、驚くべきことに、ト
リペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、および前記一般式
（Ｉ）に包含されるその誘導体が、抗緑内障特性を有す
ることが見出された。
リペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、および前記一般式
（Ｉ）に包含されるその誘導体が、抗緑内障特性を有す
ることが見出された。
【０００７】Ｘがアセチル基であり、Ｙがアミノ酸セリ
ンの残基である式（Ｉ）の化合物が好ましい。トリペプ
チドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（本明細書では今後ＲＧＤ
と命名する）が特に好ましい。さらに、酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸または硫酸との式（Ｉ）の化合物の付加
塩が好ましい。
ンの残基である式（Ｉ）の化合物が好ましい。トリペプ
チドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（本明細書では今後ＲＧＤ
と命名する）が特に好ましい。さらに、酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸または硫酸との式（Ｉ）の化合物の付加
塩が好ましい。
【０００８】原発性解放角緑内障（ＰＯＡＧ）は、前眼
房のドレナージ流出系を通る房水経路の閉塞のために起
こると考えられる。
房のドレナージ流出系を通る房水経路の閉塞のために起
こると考えられる。
【０００９】比較的年長の患者の緑内障の眼の線維柱網
内への本発明の眼科用薬剤組成物の局所投与は、安定し
た低血圧効果を与える。上記の治療効果は、主として、
水分泌の有意の遮断を起こすことなく、水の流出能係数
（ａｑｕｅｏｕｓ ｏｕｔｆｌｏｗ ｆａｃｉｌｉｔｙ
ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）が有意に増大するためであ
る。抗緑内障効果はまた、本発明の化合物の非経口投与
後にも見られた。
内への本発明の眼科用薬剤組成物の局所投与は、安定し
た低血圧効果を与える。上記の治療効果は、主として、
水分泌の有意の遮断を起こすことなく、水の流出能係数
（ａｑｕｅｏｕｓ ｏｕｔｆｌｏｗ ｆａｃｉｌｉｔｙ
ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）が有意に増大するためであ
る。抗緑内障効果はまた、本発明の化合物の非経口投与
後にも見られた。
【００１０】本発明の化合物の局所適用では、刺激、炎
症または眼高血圧のような局所的な副作用が全く起こら
ない。
症または眼高血圧のような局所的な副作用が全く起こら
ない。
【００１１】本発明の化合物の使用は、上部（ｅｐｉ）
−または内部（ｉｎｔｒａ）眼腫瘍の場合にはすすめら
れない。
−または内部（ｉｎｔｒａ）眼腫瘍の場合にはすすめら
れない。
【００１２】兎の眼のドレナージ流出系の形態学的な閉
塞は、リポソーム−ヒトフィブロネクチン複合体（ｌｉ
ｐｏｓｏｍｅ−ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ
ｃｏｍｐｌｅｘ）の単一房内投与によって作られた。
塞は、リポソーム−ヒトフィブロネクチン複合体（ｌｉ
ｐｏｓｏｍｅ−ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ
ｃｏｍｐｌｅｘ）の単一房内投与によって作られた。
【００１３】リポソームは、逆相蒸発（ＲＥＶ）技術に
従う改良されたブリフ−ダイヤー法（Ｂｌｉｇｈ−Ｄｙ
ｅｒ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）［ブリフ、イー・ジー（Ｂ
ｌｉｇｈ，Ｅ．Ｇ．）およびダイヤー、ダブリュー・ジ
ェイ（Ｄｙｅｒ，Ｗ．Ｊ．）（１９５９）Ｃａｎ．Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７，９１１−９
１７）を用いて、卵黄から製造した。フィブロネクチン
は、新鮮なまま凍結したクエン酸塩化ヒト血漿から、ア
キヤマ、エス・ケイ（Ａｋｉｙａｍａ，Ｓ．Ｋ．）およ
びヤマダ、ケイ・エム（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｍ．）（１
９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６０，４４９２−
４５００、の方法に従って精製した。
従う改良されたブリフ−ダイヤー法（Ｂｌｉｇｈ−Ｄｙ
ｅｒ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）［ブリフ、イー・ジー（Ｂ
ｌｉｇｈ，Ｅ．Ｇ．）およびダイヤー、ダブリュー・ジ
ェイ（Ｄｙｅｒ，Ｗ．Ｊ．）（１９５９）Ｃａｎ．Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７，９１１−９
１７）を用いて、卵黄から製造した。フィブロネクチン
は、新鮮なまま凍結したクエン酸塩化ヒト血漿から、ア
キヤマ、エス・ケイ（Ａｋｉｙａｍａ，Ｓ．Ｋ．）およ
びヤマダ、ケイ・エム（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｍ．）（１
９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６０，４４９２−
４５００、の方法に従って精製した。
【００１４】下記の製造例で、実験モデルをさらに詳し
く説明する。製造例 リン脂質１００ｍｇを丸底フラスコ内のペンタン１５ｍ
ｌに溶解させ、ヒトフィブロネクチン（Ｆｎ）（２５μ
ｇ）を含有する、２価カチオンＣａ2+およびＭｇ2+を含
まないｐＨ７．２〜７．４のダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃ
ｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液（ＮａＣｌ １４
０ミリモル／ｌ、ＫＣｌ ３ミリモル／ｌ、Ｎａ2 ＨＯ
Ｐ4 ・２Ｈ2 Ｏ ６．５ミリモル／ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4
１．５ミリモル／ｌ）［米国、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）Ｌ
ａｂ．］５ｍｌを加えた。このフラスコを３０℃に温め
た水浴中に浸漬した。完全に混合した後、アルゴンを、
ガラス細管によって試料内に通した。ペンタンを、通常
は０．５−１．０ｍｌ／分の速度で除去した。混合物の
粘性の増加がペースト状の状態まで観察された。その
後、ゲルは比較的迅速に崩壊し、混濁した非粘性の間リ
ポソーム懸濁液が形成された。さらにアルゴンを散布し
た後、個々のゲル小滴が消失した。小胞の平均流体力学
的径は、多分散性２７％で３５０ｎｍであった。
く説明する。製造例 リン脂質１００ｍｇを丸底フラスコ内のペンタン１５ｍ
ｌに溶解させ、ヒトフィブロネクチン（Ｆｎ）（２５μ
ｇ）を含有する、２価カチオンＣａ2+およびＭｇ2+を含
まないｐＨ７．２〜７．４のダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃ
ｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液（ＮａＣｌ １４
０ミリモル／ｌ、ＫＣｌ ３ミリモル／ｌ、Ｎａ2 ＨＯ
Ｐ4 ・２Ｈ2 Ｏ ６．５ミリモル／ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4
１．５ミリモル／ｌ）［米国、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）Ｌ
ａｂ．］５ｍｌを加えた。このフラスコを３０℃に温め
た水浴中に浸漬した。完全に混合した後、アルゴンを、
ガラス細管によって試料内に通した。ペンタンを、通常
は０．５−１．０ｍｌ／分の速度で除去した。混合物の
粘性の増加がペースト状の状態まで観察された。その
後、ゲルは比較的迅速に崩壊し、混濁した非粘性の間リ
ポソーム懸濁液が形成された。さらにアルゴンを散布し
た後、個々のゲル小滴が消失した。小胞の平均流体力学
的径は、多分散性２７％で３５０ｎｍであった。
【００１５】フィブロネクチン分子は、リポソーム小胞
のスペース内に組み入れられることができ、またはリポ
ソーム表面に結合することができる。製造中、酸化を妨
げるための予防措置がとられた。リポソーム−フィブロ
ネクチン複合体の組成物を得た。
のスペース内に組み入れられることができ、またはリポ
ソーム表面に結合することができる。製造中、酸化を妨
げるための予防措置がとられた。リポソーム−フィブロ
ネクチン複合体の組成物を得た。
【００１６】
【作用】リポソーム−フィブロネクチン複合体の眼内投
与前に、５％トリメカイン（Ｔｒｉｍｅｃａｉｎ）溶液
の点眼（１．５−２．０分間隔で３回）による局所麻酔
を行なった。続いて２％ノボカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎ
ｅ）溶液０．２ｍｌを結膜下に注射し、そして眼瞼の麻
酔および２つの垂直な直筋の麻酔をひき起こすために眼
外組織中に注射した。麻酔効果が達成された後、眼瞼を
ひろげて眼瞼ホルダーで固定し、そして眼球を下方（ｉ
ｎｆｅｒｉｏｒ）直筋の領域に鉗子によって固定した。
穿刺切開を、側頭上部四分円において縁から１．５−
２．０ｍｍ、角膜内に行なった。リポソーム８ｍｇ／ｍ
ｌおよび、ヒト血漿フィブロネクチン１０μｇ／ｍｌを
含む組成物（組成物Ａ）０．０７５ｍｌを、切開穴を通
じた房水の漏れを妨げるための針が角膜層を斜めに貫通
することができるようになっているインスリンシリンジ
に接続した２５ゲージ針で、兎の眼（ＯＤ）の前房内に
導入した。０．０７５ｍｌの量の偽薬［ダルベッコ（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶媒）を、
同様に片方の眼（ＯＳ）内に投与した。眼内圧（ＩＯ
Ｐ）値を、圧平眼圧計によって測定した。流体力学値
は、出発ＩＯＰ水準に従って５．５または１０ｇのプラ
ンジャー荷重をかけた電子サハロフ（Ｓａｃｈａｒｏ
ｖ）張力記録計を用いてグラント（Ｇｒａｎｔ）張力記
録法により監視した。張力記録法曲線は、前記組成物の
投与後３−５時間内およびその介入以来２４時間後に得
た。評価の２４時間後に、ＯＤはＩＯＰの有意の増大を
示し、これは房水流出うっ滞（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）の
ためＯＤにおいて２５．５６ｍｍＨｇに達した（Ｃ＝
０．１５ｍｍＨｇ）。対照（ＯＳ）眼における適当なＩ
ＯＰ値は、Ｃ値０．２４で９．３６ｍｍＨｇであった。
与前に、５％トリメカイン（Ｔｒｉｍｅｃａｉｎ）溶液
の点眼（１．５−２．０分間隔で３回）による局所麻酔
を行なった。続いて２％ノボカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎ
ｅ）溶液０．２ｍｌを結膜下に注射し、そして眼瞼の麻
酔および２つの垂直な直筋の麻酔をひき起こすために眼
外組織中に注射した。麻酔効果が達成された後、眼瞼を
ひろげて眼瞼ホルダーで固定し、そして眼球を下方（ｉ
ｎｆｅｒｉｏｒ）直筋の領域に鉗子によって固定した。
穿刺切開を、側頭上部四分円において縁から１．５−
２．０ｍｍ、角膜内に行なった。リポソーム８ｍｇ／ｍ
ｌおよび、ヒト血漿フィブロネクチン１０μｇ／ｍｌを
含む組成物（組成物Ａ）０．０７５ｍｌを、切開穴を通
じた房水の漏れを妨げるための針が角膜層を斜めに貫通
することができるようになっているインスリンシリンジ
に接続した２５ゲージ針で、兎の眼（ＯＤ）の前房内に
導入した。０．０７５ｍｌの量の偽薬［ダルベッコ（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶媒）を、
同様に片方の眼（ＯＳ）内に投与した。眼内圧（ＩＯ
Ｐ）値を、圧平眼圧計によって測定した。流体力学値
は、出発ＩＯＰ水準に従って５．５または１０ｇのプラ
ンジャー荷重をかけた電子サハロフ（Ｓａｃｈａｒｏ
ｖ）張力記録計を用いてグラント（Ｇｒａｎｔ）張力記
録法により監視した。張力記録法曲線は、前記組成物の
投与後３−５時間内およびその介入以来２４時間後に得
た。評価の２４時間後に、ＯＤはＩＯＰの有意の増大を
示し、これは房水流出うっ滞（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）の
ためＯＤにおいて２５．５６ｍｍＨｇに達した（Ｃ＝
０．１５ｍｍＨｇ）。対照（ＯＳ）眼における適当なＩ
ＯＰ値は、Ｃ値０．２４で９．３６ｍｍＨｇであった。
【００１７】実際には、リポソーム−フィブロネクチン
複合体の眼内投与の後３−５時間内には、ＩＯＰの増大
が起こった。基準値と比較して９．０−１２．０ｍｍＨ
ｇのＩＯＰの上昇は、通常、本組成物の投与後１時間で
すでに検出され、注射から最初の５時間以内は、上述の
増大した水準に保たれた。典型的には、本接着性組成物
の眼房内導入からの最初の４時間以内の房水産生の増大
は、おそらくは本組成物が増大した虹彩一毛様体組織要
素の透過性を誘発する能力のために、５．３８ｍｍ3 ／
分に達することができた。
複合体の眼内投与の後３−５時間内には、ＩＯＰの増大
が起こった。基準値と比較して９．０−１２．０ｍｍＨ
ｇのＩＯＰの上昇は、通常、本組成物の投与後１時間で
すでに検出され、注射から最初の５時間以内は、上述の
増大した水準に保たれた。典型的には、本接着性組成物
の眼房内導入からの最初の４時間以内の房水産生の増大
は、おそらくは本組成物が増大した虹彩一毛様体組織要
素の透過性を誘発する能力のために、５．３８ｍｍ3 ／
分に達することができた。
【００１８】表１は、ＩＯＰ測定の結果を示している。
【００１９】 表 １ ４時間後の評価： 試験眼（リポソーム＋Ｆｎ） 対照眼（偽薬） Ｐｏ＝２４．３８mmＨｇ Ｐｏ＝１５．８８mmＨｇ Ｃ ＝ ０．３５ Ｃ ＝ ０．４４ Ｆ ＝ ５．３８ Ｆ ＝ ３．０３ 評価の２４時間後にドレナージ流出系の有意の細胞浸潤
が組織学的に観察され、リポソーム−フィブロネクチン
複合体に接着した細胞残屑が房水流出うっ滞をひき起こ
した。
が組織学的に観察され、リポソーム−フィブロネクチン
複合体に接着した細胞残屑が房水流出うっ滞をひき起こ
した。
【００２０】表２は、ＩＯＰ測定の結果を示す。
【００２１】 表 ２ ２４時間後の評価： 試験眼（リポソーム＋Ｆｎ） 対照眼（偽薬） Ｐｏ＝２６．５６mmＨｇ Ｐｏ＝ ９．３６mmＨｇ Ｃ ＝ ０．１５ Ｃ ＝ ０．２４ Ｆ ＝ ２．６ Ｆ ＝ ０．０８ 別の一連の対照実験は、リポソームの投与は眼内高血圧
または房水のうっ滞をひき起こさないだけであることを
示した。高血圧効果も房水流出のうっ滞も、純粋なヒト
血漿フィブロネクチンの房内導入後には検出されなかっ
た。
または房水のうっ滞をひき起こさないだけであることを
示した。高血圧効果も房水流出のうっ滞も、純粋なヒト
血漿フィブロネクチンの房内導入後には検出されなかっ
た。
【００２２】
【実施例】下記の実施例によって本発明をさらに具体的
に説明する。実施例１ ７６匹の兎に、２価カチオンＣａ+2およびＭｇ+2を含ま
ないダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩・
緩衝塩類溶液（ｐＨ７．２−７．４）中の０．５％のＲ
ＧＤ溶液４０μｌを３０分間右眼に滴下して前処理を行
なった。第一の眼の挑戦は、前記の製造例において得た
組成物Ａ ０．０７５ｍｌを用いて実施した。左眼は、
同一時間間隔内に同一体積の偽薬［ダルベッコ（Ｄｕｌ
ｂｅｅｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液で同様に処
理した。眼の挑戦後に、両眼を２４−３０時間以内に、
前記製造例に記載したように試験した。組織学的試験は
この挑戦の２４時間後に実施した。摘出した眼を１０％
中性緩衝化ホルムアルデヒド溶液中に固定し、グレード
（等級）アルコール中で脱水し、パラフィン中に埋め込
んだ。ヘマトキシリンおよびリン脂質用のエオシンまた
はスダンブラック（リポソーム染色）で染色された全眼
の切片を、高血圧および房水流出能うっ滞のモデル化
中、眼における構造的変化または炎症反応を評価するた
めに使用した。挑戦された眼の組織の組織学的切片にお
ける炎症の程度は、虹彩および周囲の組織の急性炎症細
胞による浸潤について、そして前眼房内への浸潤の拡張
について採点された。局所的な許容可能性は眼の刺激反
応の評価をもとにした。処理眼と対照眼との間にＩＯＰ
基準線の上昇は、統計的に異なった（Ｐ＜０．０１）。
処理眼はＩＯＰ平均基準線１６．５ｍｍＨｇで出発し
て、相当するＣ値（流出能）０．３３をもち、１７．３
０ｍｍＨｇという評価の２４時間後の平均Ｐｏ値を示
し、一方対照眼のＩＯＰ増加は、同じ２４時間間隔で、
平均値２２．３８ｍｍＨｇをもつ顕著に増大したＰｏ値
および房水流出能（Ｃ＝０．１３）のうっ滞を示した。
そのため、０．５％、ＲＧＤＳの眼の局所処理は、房水
流出脳のうっ滞において２．５倍の防止を与える。０．
５％のＲＧＤＳペプチド溶液の局所適用は、障害、充
血、灼熱感のような刺激を誘発しなかった。リポソーム
−フィブロネクチン複合体の眼内投与の３０分前に０．
５％ ＲＧＤＳペプチド溶液で、単一の眼の前処理を行
なうと、前眼房角の流出通路における細胞／リポソーム
／フィブロネクチン残屑の沈着が妨げられ、そして眼内
炎症の誘発が予防され、一方リポソーム−フィブロネク
チン複合体を用いる前眼房挑戦の前に偽薬で処理する
と、はっきりした炎症反応が誘発された。実施例２ ０．２５％ＲＧＤペプチド溶液を使用することを除き、
実施例１と同じ方法に従って、下記の結果を得た。
に説明する。実施例１ ７６匹の兎に、２価カチオンＣａ+2およびＭｇ+2を含ま
ないダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩・
緩衝塩類溶液（ｐＨ７．２−７．４）中の０．５％のＲ
ＧＤ溶液４０μｌを３０分間右眼に滴下して前処理を行
なった。第一の眼の挑戦は、前記の製造例において得た
組成物Ａ ０．０７５ｍｌを用いて実施した。左眼は、
同一時間間隔内に同一体積の偽薬［ダルベッコ（Ｄｕｌ
ｂｅｅｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液で同様に処
理した。眼の挑戦後に、両眼を２４−３０時間以内に、
前記製造例に記載したように試験した。組織学的試験は
この挑戦の２４時間後に実施した。摘出した眼を１０％
中性緩衝化ホルムアルデヒド溶液中に固定し、グレード
（等級）アルコール中で脱水し、パラフィン中に埋め込
んだ。ヘマトキシリンおよびリン脂質用のエオシンまた
はスダンブラック（リポソーム染色）で染色された全眼
の切片を、高血圧および房水流出能うっ滞のモデル化
中、眼における構造的変化または炎症反応を評価するた
めに使用した。挑戦された眼の組織の組織学的切片にお
ける炎症の程度は、虹彩および周囲の組織の急性炎症細
胞による浸潤について、そして前眼房内への浸潤の拡張
について採点された。局所的な許容可能性は眼の刺激反
応の評価をもとにした。処理眼と対照眼との間にＩＯＰ
基準線の上昇は、統計的に異なった（Ｐ＜０．０１）。
処理眼はＩＯＰ平均基準線１６．５ｍｍＨｇで出発し
て、相当するＣ値（流出能）０．３３をもち、１７．３
０ｍｍＨｇという評価の２４時間後の平均Ｐｏ値を示
し、一方対照眼のＩＯＰ増加は、同じ２４時間間隔で、
平均値２２．３８ｍｍＨｇをもつ顕著に増大したＰｏ値
および房水流出能（Ｃ＝０．１３）のうっ滞を示した。
そのため、０．５％、ＲＧＤＳの眼の局所処理は、房水
流出脳のうっ滞において２．５倍の防止を与える。０．
５％のＲＧＤＳペプチド溶液の局所適用は、障害、充
血、灼熱感のような刺激を誘発しなかった。リポソーム
−フィブロネクチン複合体の眼内投与の３０分前に０．
５％ ＲＧＤＳペプチド溶液で、単一の眼の前処理を行
なうと、前眼房角の流出通路における細胞／リポソーム
／フィブロネクチン残屑の沈着が妨げられ、そして眼内
炎症の誘発が予防され、一方リポソーム−フィブロネク
チン複合体を用いる前眼房挑戦の前に偽薬で処理する
と、はっきりした炎症反応が誘発された。実施例２ ０．２５％ＲＧＤペプチド溶液を使用することを除き、
実施例１と同じ方法に従って、下記の結果を得た。
【００２３】０．２５％ＲＧＤの単一用量の圧力低下効
果は、２４時間後まで観察され、その最も目立つ活性
は、房内投与後少なくとも４時間では続いており、一方
偽薬処理した眼は、同じ時間内に基準線から１４０％増
大を示した。処理眼と対照眼との間のＩＯＰの差異は有
意である（Ｐ＜０．００１）ことがわかった。前眼房の
リポソーム−フィブロネクチン複合体を用いた挑戦は、
最初の４時間以内には著しい眼の炎症反応をひき起こさ
なかったが、偽薬で処理した眼においては眼の挑戦後４
時間で相当する４０．１８ｍｍＨｇに達するＰｏ値の著
しい増大をともなって、有意の房水流出能うっ滞（Ｃ＝
０．１２）を誘発した。房水流出経路の閉塞は、組織学
的試験によってはっきりと述べることができ、いくつか
の関係する急性または慢性炎症細胞は前眼房における閉
塞の形態学的基質として注目された。基本的には、房水
流出うっ滞という現像は、前眼房挑戦の４時間後にピー
クとなるようにみえた。もう一方の眼を、０．２５％Ｒ
ＧＤ溶液４０μｌで単一前処理すると、かなり流出能が
増大し（Ｃ＝０．３７）、同じ間隔で監視したときの眼
内高血圧が防止された。リポソーム−細胞沈着物の解離
は、水流出経路において検出することができ、粒子状残
屑のない領域の保存が組織学的試験によって眼のドレナ
ージ領域に現われた。実施例３ 安定化した原発性開放角緑内障（進行した段階のＰＯＡ
Ｇ）によって冒された年長の患者を滴径約３５μｌで滴
びんから投与した０．５％ＲＧＤ洗眼薬で治療した。賦
形薬は、２価カチオンＣａ2+およびＭｇ2+を含まないダ
ルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩
類溶液（ｐＨ７．２−７．４）であった。滴剤を午前８
時および午後８時に投与した。眼内圧を午後３時に圧平
眼圧測定法によって測定した。眼の許容可能性は以下の
症状チェックリストを使用した後で評価した：障害、充
血、灼熱感、光恐怖、涙が起こらなかった。この研究の
短期間という性質のため、視野および視野神経乳頭形態
学の変化は評価しなかった。データを集めて、バリアン
ス（Ｖａｒｉａｎｃｅ）、スチューデント（Ｓｔｕｄｅ
ｎｔ）のｔ試験、および対になったスチューデント（Ｓ
ｔｕｄｅｎｔ）のｔ試験の分析を用いて分析した。Ｐ＜
０．０５という値は、行なわれたすべての統計学的試験
に対して統計学的に有意義であると考えられた。
果は、２４時間後まで観察され、その最も目立つ活性
は、房内投与後少なくとも４時間では続いており、一方
偽薬処理した眼は、同じ時間内に基準線から１４０％増
大を示した。処理眼と対照眼との間のＩＯＰの差異は有
意である（Ｐ＜０．００１）ことがわかった。前眼房の
リポソーム−フィブロネクチン複合体を用いた挑戦は、
最初の４時間以内には著しい眼の炎症反応をひき起こさ
なかったが、偽薬で処理した眼においては眼の挑戦後４
時間で相当する４０．１８ｍｍＨｇに達するＰｏ値の著
しい増大をともなって、有意の房水流出能うっ滞（Ｃ＝
０．１２）を誘発した。房水流出経路の閉塞は、組織学
的試験によってはっきりと述べることができ、いくつか
の関係する急性または慢性炎症細胞は前眼房における閉
塞の形態学的基質として注目された。基本的には、房水
流出うっ滞という現像は、前眼房挑戦の４時間後にピー
クとなるようにみえた。もう一方の眼を、０．２５％Ｒ
ＧＤ溶液４０μｌで単一前処理すると、かなり流出能が
増大し（Ｃ＝０．３７）、同じ間隔で監視したときの眼
内高血圧が防止された。リポソーム−細胞沈着物の解離
は、水流出経路において検出することができ、粒子状残
屑のない領域の保存が組織学的試験によって眼のドレナ
ージ領域に現われた。実施例３ 安定化した原発性開放角緑内障（進行した段階のＰＯＡ
Ｇ）によって冒された年長の患者を滴径約３５μｌで滴
びんから投与した０．５％ＲＧＤ洗眼薬で治療した。賦
形薬は、２価カチオンＣａ2+およびＭｇ2+を含まないダ
ルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の標準リン酸塩−緩衝塩
類溶液（ｐＨ７．２−７．４）であった。滴剤を午前８
時および午後８時に投与した。眼内圧を午後３時に圧平
眼圧測定法によって測定した。眼の許容可能性は以下の
症状チェックリストを使用した後で評価した：障害、充
血、灼熱感、光恐怖、涙が起こらなかった。この研究の
短期間という性質のため、視野および視野神経乳頭形態
学の変化は評価しなかった。データを集めて、バリアン
ス（Ｖａｒｉａｎｃｅ）、スチューデント（Ｓｔｕｄｅ
ｎｔ）のｔ試験、および対になったスチューデント（Ｓ
ｔｕｄｅｎｔ）のｔ試験の分析を用いて分析した。Ｐ＜
０．０５という値は、行なわれたすべての統計学的試験
に対して統計学的に有意義であると考えられた。
【００２４】眼内圧の値は、治療の前および治療の間記
録された。表３には、緑内障治療の統計学的分析の結果
が示されている。
録された。表３には、緑内障治療の統計学的分析の結果
が示されている。
【００２５】症状のリストに基づく局所許容可能性は、
すべての治療に対して優れていた。前眼房には発赤また
は細胞（ｃｅｌｌｓ）はみられなかった。
すべての治療に対して優れていた。前眼房には発赤また
は細胞（ｃｅｌｌｓ）はみられなかった。
【００２６】
【表３】 実施例４ 実施例３のものと同じ方法を使用して、ＰＯＡＧに冒さ
れた年長患者群について、用量−効果相関研究を実施し
た。各々０．１、０．２５、０．５％Ｗ／ＶＲＧＤを含
む溶液を試験した。
れた年長患者群について、用量−効果相関研究を実施し
た。各々０．１、０．２５、０．５％Ｗ／ＶＲＧＤを含
む溶液を試験した。
【００２７】表４は、用量−効果相関研究の結果を示し
ている。
ている。
【００２８】
【表４】 すべての患者は、全評価期間中経験を積んだ眼科医によ
って継続的に管理された。ＲＧＤ−ペプチドを用いた治
療が治療の最初の何日か以内に無効であった場合には、
この処置は中断され（０．１％ＲＧＤ溶液を用いたデー
タ参照）、そして患者は直ちにチモロールおよびピロカ
ルピンを用いた通常の治療に移された。
って継続的に管理された。ＲＧＤ−ペプチドを用いた治
療が治療の最初の何日か以内に無効であった場合には、
この処置は中断され（０．１％ＲＧＤ溶液を用いたデー
タ参照）、そして患者は直ちにチモロールおよびピロカ
ルピンを用いた通常の治療に移された。
【００２９】式（Ｉ）の化合物はまた、眼の外傷および
硝子体増殖過程（ｖｉｔｒｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｉｖ
ｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）の場合に網膜剥離の予防のた
めに、眼内水晶体移植、後水晶体色の線維症に関連する
炎症（続発性白内障）を予防するために使用することも
できるという実験的証拠もある。式（Ｉ）の化合物の別
の用途には、角膜上皮修復および外科手術後の傷の治癒
を促進するためのそれらのポリマー移植片、シートまた
はコンタクトレンズ上での固定がある。
硝子体増殖過程（ｖｉｔｒｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｉｖ
ｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）の場合に網膜剥離の予防のた
めに、眼内水晶体移植、後水晶体色の線維症に関連する
炎症（続発性白内障）を予防するために使用することも
できるという実験的証拠もある。式（Ｉ）の化合物の別
の用途には、角膜上皮修復および外科手術後の傷の治癒
を促進するためのそれらのポリマー移植片、シートまた
はコンタクトレンズ上での固定がある。
【００３０】本眼科用薬剤組成物の中で、洗眼薬が特に
好ましい。洗眼薬は、塩化ベンザルコニウム、エチレン
ジアミン四酢酸、および当技術分野で公知のその他の任
意の賦形剤を含むリン酸塩緩衝塩類溶液のような眼科用
に適する賦形剤と混合した、治療上有効な量の式（Ｉ）
の化合物より成る。この洗眼薬の最終的なｐＨは、７．
２ないし７．４となっているであろう。そして溶液はＣ
ａ2+およびＭｇ2+のような２価の正イオンを含んでいて
はならない。
好ましい。洗眼薬は、塩化ベンザルコニウム、エチレン
ジアミン四酢酸、および当技術分野で公知のその他の任
意の賦形剤を含むリン酸塩緩衝塩類溶液のような眼科用
に適する賦形剤と混合した、治療上有効な量の式（Ｉ）
の化合物より成る。この洗眼薬の最終的なｐＨは、７．
２ないし７．４となっているであろう。そして溶液はＣ
ａ2+およびＭｇ2+のような２価の正イオンを含んでいて
はならない。
【００３１】本発明の眼科用組成物は、米国マック出版
社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．“レミントンズ・ファー
マシューティカル・サイエンシーズ・ハンドブック（Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）”に記載され
たような通常の技術に従って製造することができ、例え
ば、洗眼薬、液剤、軟膏、薬物を添加した栓子の形であ
ることができる。
社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．“レミントンズ・ファー
マシューティカル・サイエンシーズ・ハンドブック（Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）”に記載され
たような通常の技術に従って製造することができ、例え
ば、洗眼薬、液剤、軟膏、薬物を添加した栓子の形であ
ることができる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は、抗緑内障活性を働か
せるのに有用な量で含有される。
せるのに有用な量で含有される。
【００３３】用量ならびに薬量学は、病気の重さ、患者
の年令および身体の状態に従って専門医によって推定さ
れるであろう。
の年令および身体の状態に従って専門医によって推定さ
れるであろう。
【００３４】例として、液剤の形の本薬剤組成物は、活
性成分０．１ないし１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２
ないし５．０ｍｇ／ｍｌ、を含有するであろう。
性成分０．１ないし１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２
ないし５．０ｍｇ／ｍｌ、を含有するであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年４月７日
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【表４】 すべての患者は、全評価期間中経験を積んだ眼科医によ
って継続的に管埋された。ＲＧＤ−ペプチドを用いた治
療が治療の最初の何日か以内に無効であった場合には、
この処置は中断され（０．１％ＲＧＤ溶液を用いたデー
タ参照）、そして患者は直ちにチモロールおよびピロカ
ルピンを用いた通常の治療に移された。
って継続的に管埋された。ＲＧＤ−ペプチドを用いた治
療が治療の最初の何日か以内に無効であった場合には、
この処置は中断され（０．１％ＲＧＤ溶液を用いたデー
タ参照）、そして患者は直ちにチモロールおよびピロカ
ルピンを用いた通常の治療に移された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 5/08 8018−4Ｈ 5/10 ＺＮＡ 8018−4Ｈ
Claims (6)
- 【請求項１】 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のため
の、式（Ｉ）： Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、Ａｒｇのα−アミノ基に結合していて、
水素、炭素原子数１ないし４のアシル基から選択され；
Ｙは、Ａｓｐの１の位置のカルボニル基に結合してい
て、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ
基、ペプチド結合により前記カルボニル基に結合してい
るアミノ酸セリンの残基から選択される）の化合物およ
びその薬学的に受容できる塩の使用法。 - 【請求項２】 Ｘが水素であり、Ｙがヒドロキシ基であ
る式（Ｉ）の化合物の請求項１に記載の使用法。 - 【請求項３】 Ｘがアセチル基であり、Ｙがアミノ酸セ
リンの残基である式（Ｉ）の化合物の請求項１に記載の
使用法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物の塩が酢酸塩、トリフ
ルオロ−酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩から選択される、請求
項１〜３に記載の使用法。 - 【請求項５】 活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有
する眼科用薬剤組成物。 - 【請求項６】 洗眼薬、液剤、軟膏の形の、請求項５に
記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920161A IT1260467B (it) | 1992-01-29 | 1992-01-29 | Medicamento contenente arg-gly-asp per il trattamento del glaucoma |
| IT92A000161 | 1992-01-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625005A true JPH0625005A (ja) | 1994-02-01 |
| JP3579063B2 JP3579063B2 (ja) | 2004-10-20 |
Family
ID=11361711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03412093A Expired - Lifetime JP3579063B2 (ja) | 1992-01-29 | 1993-01-27 | 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のためのｘ−ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ−ｙの使用法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3579063B2 (ja) |
| IT (1) | IT1260467B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1551399A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-13 | BABIZHAYEV, Mark A. | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| EP1797888A4 (en) * | 2004-09-28 | 2009-12-16 | Senju Pharma Co | OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING XANTHAN GUM AND AN AMINO ACID |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3241557B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-09-09 | Huons Co., Ltd. | Composition, containing rgd motif-containing peptide or fragment thereof, for alleviating skin wrinkles |
-
1992
- 1992-01-29 IT ITMI920161A patent/IT1260467B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-01-27 JP JP03412093A patent/JP3579063B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1551399A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-13 | BABIZHAYEV, Mark A. | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| US20100317586A1 (en) * | 2002-09-30 | 2010-12-16 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| EP1551399A4 (en) * | 2002-09-30 | 2011-01-05 | Mark A Babizhayev | METHOD FOR THE TOPICAL TREATMENT OF EYE DISEASES AND COMPOSITION AND DEVICE FOR THIS TREATMENT |
| JP2011037891A (ja) * | 2002-09-30 | 2011-02-24 | Mark A Babizhayev | 薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用、及び水性眼科用組成物 |
| US9044425B2 (en) | 2002-09-30 | 2015-06-02 | Mark A. Babizhayev | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| EP1797888A4 (en) * | 2004-09-28 | 2009-12-16 | Senju Pharma Co | OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING XANTHAN GUM AND AN AMINO ACID |
| US7939511B2 (en) | 2004-09-28 | 2011-05-10 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition containing xanthan gum and amino acid |
| US8450295B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-05-28 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition containing xanthan gum and amino acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1260467B (it) | 1996-04-09 |
| ITMI920161A0 (it) | 1992-01-29 |
| JP3579063B2 (ja) | 2004-10-20 |
| ITMI920161A1 (it) | 1993-07-29 |
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