JP3579063B2 - 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のためのx−arg−gly−asp−yの使用法 - Google Patents
緑内障の治療に有用な薬剤の製造のためのx−arg−gly−asp−yの使用法 Download PDFInfo
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、緑内障の治療に有用な薬剤の製造のための、
式(I):
X−Arg−Gly−Asp−Y (I)
(式中、Xは、Argのα−アミノ基に結合していて、水素、炭素原子数1ないし4の(C1 〜C4 )アシル基から選択され;
Yは、Aspの位置1のカルボニル基に結合していて、ヒドロキシ基、炭素原子数1ないし4の(C1 〜C4 )アルコキシ基、ペプチド結合により前記カルボニル基に結合したアミノ酸セリンの残基から選択される)
の化合物の使用法に関する。
【0002】
本発明の使用法における式(I)の化合物は活性成分として薬学的に受容できる塩にも使用できる。
【0003】
本発明の使用法における式(I)の化合物は活性成分として眼科用薬剤組成物にも使用できる。
【0004】
【従来の技術】
トリペプチドArg−Gly−Aspは、腫瘍細胞と細胞外基質との間の相互作用を阻害することについて文献で周知である[ルオシュラティ(Ruoshlati)およびピエルシュバッチャー(Pierschbacher)、セル(Cell)44:517,1986]。
【0005】
Arg−Gly−Aspの免疫刺激活性は、イタリア国特許第1,222,437に記載されている。
【0006】
【問題を解決するための手段】
今、驚くべきことに、トリペプチドArg−Gly−Asp、および前記一般式(I)に包含されるその誘導体が、抗緑内障特性を有することが見出された。
【0007】
Xがアセチル基であり、Yがアミノ酸セリンの残基である式(I)の化合物が好ましい。トリペプチドArg−Gly−Asp(本明細書では今後RGDと命名する)が特に好ましい。さらに、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸との式(I)の化合物の付加塩が好ましい。
【0008】
原発性解放角緑内障(POAG)は、前眼房のドレナージ流出系を通る房水経路の閉塞のために起こると考えられる。
【0009】
比較的年長の患者の緑内障の眼の線維柱網内への本発明の眼科用薬剤組成物の局所投与は、安定した低血圧効果を与える。上記の治療効果は、主として、水分泌の有意の遮断を起こすことなく、水の流出能係数(aqueous outflow facility coefficient)が有意に増大するためである。抗緑内障効果はまた、本発明の化合物の非経口投与後にも見られた。
【0010】
本発明の化合物の局所適用では、刺激、炎症または眼高血圧のような局所的な副作用が全く起こらない。
【0011】
本発明の化合物の使用は、上部(epi)−または内部(intra)眼腫瘍の場合にはすすめられない。
【0012】
兎の眼のドレナージ流出系の形態学的な閉塞は、リポソーム−ヒトフィブロネクチン複合体(liposome−human fibronectin complex)の単一房内投与によって作られた。
【0013】
リポソームは、逆相蒸発(REV)技術に従う改良されたブリフ−ダイヤー法(Bligh−Dyer procedure)[ブリフ、イー・ジー(Bligh,E.G.)およびダイヤー、ダブリュー・ジェイ(Dyer,W.J.)(1959)Can.J.Biochem. Physiol.37,911−917)を用いて、卵黄から製造した。フィブロネクチンは、新鮮なまま凍結したクエン酸塩化ヒト血漿から、アキヤマ、エス・ケイ(Akiyama,S.K.)およびヤマダ、ケイ・エム(Yamada,K.M.)(1985)J.Biol.Chem 260,4492−4500、の方法に従って精製した。
【0014】
下記の製造例で、実験モデルをさらに詳しく説明する。
製造例
リン脂質100mgを丸底フラスコ内のペンタン15mlに溶解させ、ヒトフィブロネクチン(Fn)(25μg)を含有する、2価カチオンCa2+およびMg2+を含まないpH7.2〜7.4のダルベッコ(Dulbecco)の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液(NaCl 140ミリモル/l、KCl 3ミリモル/l、Na2 HOP4 ・2H2 O 6.5ミリモル/l、KH2 PO4 1.5ミリモル/l)[米国、ギブコ(Gibco)Lab.]5mlを加えた。このフラスコを30℃に温めた水浴中に浸漬した。完全に混合した後、アルゴンを、ガラス細管によって試料内に通した。ペンタンを、通常は0.5−1.0ml/分の速度で除去した。混合物の粘性の増加がペースト状の状態まで観察された。その後、ゲルは比較的迅速に崩壊し、混濁した非粘性の間リポソーム懸濁液が形成された。さらにアルゴンを散布した後、個々のゲル小滴が消失した。小胞の平均流体力学的径は、多分散性27%で350nmであった。
【0015】
フィブロネクチン分子は、リポソーム小胞のスペース内に組み入れられることができ、またはリポソーム表面に結合することができる。製造中、酸化を妨げるための予防措置がとられた。リポソーム−フィブロネクチン複合体の組成物を得た。
【0016】
【作用】
リポソーム−フィブロネクチン複合体の眼内投与前に、5%トリメカイン(Trimecain)溶液の点眼(1.5−2.0分間隔で3回)による局所麻酔を行なった。続いて2%ノボカイン(Novocaine)溶液0.2mlを結膜下に注射し、そして眼瞼の麻酔および2つの垂直な直筋の麻酔をひき起こすために眼外組織中に注射した。麻酔効果が達成された後、眼瞼をひろげて眼瞼ホルダーで固定し、そして眼球を下方(inferior)直筋の領域に鉗子によって固定した。穿刺切開を、側頭上部四分円において縁から1.5−2.0mm、角膜内に行なった。リポソーム8mg/mlおよび、ヒト血漿フィブロネクチン10μg/mlを含む組成物(組成物A)0.075mlを、切開穴を通じた房水の漏れを妨げるための針が角膜層を斜めに貫通することができるようになっているインスリンシリンジに接続した25ゲージ針で、兎の眼(OD)の前房内に導入した。0.075mlの量の偽薬[ダルベッコ(Dulbecco)の標準リン酸塩−緩衝塩類溶媒)を、同様に片方の眼(OS)内に投与した。眼内圧(IOP)値を、圧平眼圧計によって測定した。流体力学値は、出発IOP水準に従って5.5または10gのプランジャー荷重をかけた電子サハロフ(Sacharov)張力記録計を用いてグラント(Grant)張力記録法により監視した。張力記録法曲線は、前記組成物の投与後3−5時間内およびその介入以来24時間後に得た。評価の24時間後に、ODはIOPの有意の増大を示し、これは房水流出うっ滞(retention)のためODにおいて25.56mmHgに達した(C=0.15mmHg)。対照(OS)眼における適当なIOP値は、C値0.24で9.36mmHgであった。
【0017】
実際には、リポソーム−フィブロネクチン複合体の眼内投与の後3−5時間内には、IOPの増大が起こった。基準値と比較して9.0−12.0mmHgのIOPの上昇は、通常、本組成物の投与後1時間ですでに検出され、注射から最初の5時間以内は、上述の増大した水準に保たれた。典型的には、本接着性組成物の眼房内導入からの最初の4時間以内の房水産生の増大は、おそらくは本組成物が増大した虹彩一毛様体組織要素の透過性を誘発する能力のために、5.38mm3 /分に達することができた。
【0018】
表1は、IOP測定の結果を示している。
【0019】
評価の24時間後にドレナージ流出系の有意の細胞浸潤が組織学的に観察され、リポソーム−フィブロネクチン複合体に接着した細胞残屑が房水流出うっ滞をひき起こした。
【0020】
表2は、IOP測定の結果を示す。
【0021】
別の一連の対照実験は、リポソームの投与は眼内高血圧または房水のうっ滞をひき起こさないだけであることを示した。高血圧効果も房水流出のうっ滞も、純粋なヒト血漿フィブロネクチンの房内導入後には検出されなかった。
【0022】
【実施例】
下記の実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
76匹の兎に、2価カチオンCa+2およびMg+2を含まないダルベッコ(Dulbecco)の標準リン酸塩・緩衝塩類溶液(pH7.2−7.4)中の0.5%のRGD溶液40μlを30分間右眼に滴下して前処理を行なった。第一の眼の挑戦は、前記の製造例において得た組成物A 0.075mlを用いて実施した。左眼は、同一時間間隔内に同一体積の偽薬[ダルベッコ(Dulbeeco)の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液で同様に処理した。眼の挑戦後に、両眼を24−30時間以内に、前記製造例に記載したように試験した。組織学的試験はこの挑戦の24時間後に実施した。摘出した眼を10%中性緩衝化ホルムアルデヒド溶液中に固定し、グレード(等級)アルコール中で脱水し、パラフィン中に埋め込んだ。ヘマトキシリンおよびリン脂質用のエオシンまたはスダンブラック(リポソーム染色)で染色された全眼の切片を、高血圧および房水流出能うっ滞のモデル化中、眼における構造的変化または炎症反応を評価するために使用した。挑戦された眼の組織の組織学的切片における炎症の程度は、虹彩および周囲の組織の急性炎症細胞による浸潤について、そして前眼房内への浸潤の拡張について採点された。局所的な許容可能性は眼の刺激反応の評価をもとにした。処理眼と対照眼との間にIOP基準線の上昇は、統計的に異なった(P<0.01)。処理眼はIOP平均基準線16.5mmHgで出発して、相当するC値(流出能)0.33をもち、17.30mmHgという評価の24時間後の平均Po値を示し、一方対照眼のIOP増加は、同じ24時間間隔で、平均値22.38mmHgをもつ顕著に増大したPo値および房水流出能(C=0.13)のうっ滞を示した。そのため、0.5%、RGDSの眼の局所処理は、房水流出脳のうっ滞において2.5倍の防止を与える。0.5%のRGDSペプチド溶液の局所適用は、障害、充血、灼熱感のような刺激を誘発しなかった。リポソーム−フィブロネクチン複合体の眼内投与の30分前に0.5% RGDSペプチド溶液で、単一の眼の前処理を行なうと、前眼房角の流出通路における細胞/リポソーム/フィブロネクチン残屑の沈着が妨げられ、そして眼内炎症の誘発が予防され、一方リポソーム−フィブロネクチン複合体を用いる前眼房挑戦の前に偽薬で処理すると、はっきりした炎症反応が誘発された。
実施例2
0.25%RGDペプチド溶液を使用することを除き、実施例1と同じ方法に従って、下記の結果を得た。
【0023】
0.25%RGDの単一用量の圧力低下効果は、24時間後まで観察され、その最も目立つ活性は、房内投与後少なくとも4時間では続いており、一方偽薬処理した眼は、同じ時間内に基準線から140%増大を示した。処理眼と対照眼との間のIOPの差異は有意である(P<0.001)ことがわかった。前眼房のリポソーム−フィブロネクチン複合体を用いた挑戦は、最初の4時間以内には著しい眼の炎症反応をひき起こさなかったが、偽薬で処理した眼においては眼の挑戦後4時間で相当する40.18mmHgに達するPo値の著しい増大をともなって、有意の房水流出能うっ滞(C=0.12)を誘発した。房水流出経路の閉塞は、組織学的試験によってはっきりと述べることができ、いくつかの関係する急性または慢性炎症細胞は前眼房における閉塞の形態学的基質として注目された。基本的には、房水流出うっ滞という現像は、前眼房挑戦の4時間後にピークとなるようにみえた。もう一方の眼を、0.25%RGD溶液40μlで単一前処理すると、かなり流出能が増大し(C=0.37)、同じ間隔で監視したときの眼内高血圧が防止された。リポソーム−細胞沈着物の解離は、水流出経路において検出することができ、粒子状残屑のない領域の保存が組織学的試験によって眼のドレナージ領域に現われた。
実施例3
安定化した原発性開放角緑内障(進行した段階のPOAG)によって冒された年長の患者を滴径約35μlで滴びんから投与した0.5%RGD洗眼薬で治療した。賦形薬は、2価カチオンCa2+およびMg2+を含まないダルベッコ(Dulbecco)の標準リン酸塩−緩衝塩類溶液(pH7.2−7.4)であった。滴剤を午前8時および午後8時に投与した。眼内圧を午後3時に圧平眼圧測定法によって測定した。眼の許容可能性は以下の症状チェックリストを使用した後で評価した:障害、充血、灼熱感、光恐怖、涙が起こらなかった。この研究の短期間という性質のため、視野および視野神経乳頭形態学の変化は評価しなかった。データを集めて、バリアンス(Variance)、スチューデント(Student)のt試験、および対になったスチューデント(Student)のt試験の分析を用いて分析した。P<0.05という値は、行なわれたすべての統計学的試験に対して統計学的に有意義であると考えられた。
【0024】
眼内圧の値は、治療の前および治療の間記録された。表3には、緑内障治療の統計学的分析の結果が示されている。
【0025】
症状のリストに基づく局所許容可能性は、すべての治療に対して優れていた。前眼房には発赤または細胞(cells)はみられなかった。
【0026】
【表3】
実施例4
実施例3のものと同じ方法を使用して、POAGに冒された年長患者群について、用量−効果相関研究を実施した。各々0.1、0.25、0.5%W/V RGDを含む溶液を試験した。
【0027】
表4は、用量−効果相関研究の結果を示している。
【0028】
【表4】
すべての患者は、全評価期間中経験を積んだ眼科医によって継続的に管埋された。RGD−ペプチドを用いた治療が治療の最初の何日か以内に無効であった場合には、この処置は中断され(0.1%RGD溶液を用いたデータ参照)、そして患者は直ちにチモロールおよびピロカルピンを用いた通常の治療に移された。
【0029】
式(I)の化合物はまた、眼の外傷および硝子体増殖過程(vitreoproliferaive processes)の場合に網膜剥離の予防のために、眼内水晶体移植、後水晶体色の線維症に関連する炎症(続発性白内障)を予防するために使用することもできるという実験的証拠もある。式(I)の化合物の別の用途には、角膜上皮修復および外科手術後の傷の治癒を促進するためのそれらのポリマー移植片、シートまたはコンタクトレンズ上での固定がある。
【0030】
本眼科用薬剤組成物の中で、洗眼薬が特に好ましい。洗眼薬は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸、および当技術分野で公知のその他の任意の賦形剤を含むリン酸塩緩衝塩類溶液のような眼科用に適する賦形剤と混合した、治療上有効な量の式(I)の化合物より成る。この洗眼薬の最終的なpHは、7.2ないし7.4となっているであろう。そして溶液はCa2+およびMg2+のような2価の正イオンを含んでいてはならない。
【0031】
本発明の眼科用組成物は、米国マック出版社(Mack Pub.Co.“レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ・ハンドブック(Remington´s Pharmaceutical Sciences Handbook)”に記載されたような通常の技術に従って製造することができ、例えば、洗眼薬、液剤、軟膏、薬物を添加した栓子の形であることができる。
【0032】
式(I)の化合物は、抗緑内障活性を働かせるのに有用な量で含有される。
【0033】
用量ならびに薬量学は、病気の重さ、患者の年令および身体の状態に従って専門医によって推定されるであろう。
【0034】
例として、液剤の形の本薬剤組成物は、活性成分0.1ないし10mg/ml、好ましくは0.2ないし5.0mg/ml、を含有するであろう。
Claims (4)
- 緑内障の治療に有用な薬剤の製造のための、
式(I):
X−Arg−Gly−Asp−Y (I)
(式中、Xは、Argのα−アミノ基に結合していて、水素、炭素原子数1ないし4のアシル基から選択され;
Yは、Aspの1の位置のカルボニル基に結合していて、ヒドロキシ基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、ペプチド結合により前記カルボニル基に結合しているアミノ酸セリンの残基から選択される)
の化合物およびその薬学的に受容できる塩の使用法。 - Xが水素であり、Yがヒドロキシ基である式(I)の化合物の請求項1に記載の使用法。
- Xがアセチル基であり、Yがアミノ酸セリンの残基である式(I)の化合物の請求項1に記載の使用法。
- 式(I)の化合物の塩が酢酸塩、トリフルオロ−酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩から選択される、請求項1〜3に記載の使用法。
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