JPH08502761A - 眼局所用薬学的ビヒクル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 眼への滴注により粘度が増大する万能眼用薬学的ビヒクルが開示される。この万能ビヒクルと薬学的に活性な薬剤との眼用組成物もまた開示される。１つの実施態様において、ビヒクルは眼への滴注によりゲル化する。別の実施態様において、優れた物理的安定性を有する懸濁液ビヒクルが提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 眼局所用薬学的ビヒクル 本願は、1989年9月28日出願の米国出願第07/414,550号（現在は放棄されてい る）の一部継続出願である、1992年7月14日出願の米国出願第07/913,110号（現 在は放棄されている）の一部継続出願である、1993年8月20日出願の米国出願第0 8/109,748号（現在も同時係属中である）の一部継続出願である。 発明の背景 本発明は、眼と接触すると粘性になる、液体の眼用薬学的ビヒクルに関する。 本発明はまた、上記ビヒクルおよび薬学的に活性な薬剤を含有する眼局所用組成 物に関する。 点眼用薬学的組成物に粘性または粘弾性のポリマーを添加すると、組成物の粘 性が増大することが知られている。ビヒクルの粘性が増大すると薬剤の送達およ び作用の持続が増強されるという前提上では、このことは通常望ましい（例えば 、J．Pharm．Pharmacol.，Vol.34，pp.464-466（1982年1月7日）を参照）。しか しながら、小滴（すなわち、取り扱いにくくあり得、そして視界を曇らせる傾向 にあり得る濃厚で粘性のゲルまたは軟膏ではなく、水性の溶液または懸濁液）と して眼用組成物を投与することはしばしば有利である。さらに、滴下不可能な組 成物により、患者、特に高齢患者のコンプライアンスに関する問題が生じ得る。 懸濁液組成物の他の問題点は、それらが物理的安定性に乏しいことである。多 くの市販の眼用懸濁液製品は、現在、懸濁液の粘性を増大させるために、ポリマ ー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およ びポリビニルアルコールを用いており、そのようにして薬剤粒子の沈澱速度（se ttling rate）を低下させる。これらの懸濁液はあまり綿状化（flocculated）し ておらず、そして時間と共に不溶性の薬剤粒子は完全に沈澱して、容易に再懸濁 しない濃密な層を形成する。すなわち、これは、順次薬剤用量が変化し得るとい う望ましくない結果をもたらし得る。発明の要旨 本発明は、小滴として投与され得る眼用のビヒクルおよび組成物を提供するが 、その粘性は眼への滴注により増大し、その結果、この組成物は、粘性が滴注に より増大しない水性組成物よりも薬剤の送達および薬剤活性の持続（本明細書中 ではバイオアベイラビリティと称する）が比較的良好である。１つの実施態様に おいて、このビヒクルは滴注によりゲル化する。他の実施態様において、このビ ヒクルは、改良された懸濁液ビヒクルを提供する。 本発明は、ビヒクルと薬学的に活性な薬剤とを含有する眼用薬学的ビヒクルお よび組成物に関する。この場合、ビヒクルは、荷電したポリマー、および逆符号 に荷電した電解質または分子（本明細書中では以後一括して「電解質」と称する ） を含有し、小滴として投与され得、そして滴注により粘性が増大する。上記ポリ マーは負に荷電し得（例えば、カルボキシビニルポリマー）、この場合、ビヒク ルは正に荷電した電解質（例えば、カルシウム）を含有する。逆に、ポリマーは 正に荷電し得、その場合負に荷電した電解質がビヒクル中で使用される。 本発明の懸濁液ビヒクルは向上した懸濁液特性を有する。これらは優れた物理 的安定性を示し、そして不溶性の薬剤粒子を容易に再懸濁させ、その結果、薬剤 用量の不変性がより高まる。眼投与形態に加えて、本発明のビヒクルおよび組成 物はまた、経口、非経日、および局所懸濁液投与形態を提供する。 本発明のビヒクルは、薬学的に活性な薬剤と共に組成物で使用され得る。本明 細書中に用いる用語「薬剤」は、眼への送達に望ましいあるゆる治療剤を意味す る。本明細書中に開示する組成物に取り込まれ得る薬剤のタイプに制限はない。 薬剤は、荷電しているかまたは非荷電であり得、水溶性または非水溶性であり得 る。好ましい実施態様の詳細な説明 本明細書中に開示されるビヒクルは、荷電したポリマーおよび逆符号に荷電し た電解質を含有する。いかなる理論に拘束されることも意図せずに、ビヒクルが 眼に投与されるとき、電解質濃度の減少により、ビヒクルの粘性は増大すること が 理解される。ゲル化性ビヒクルの場合には、ビヒクル中のポリマーおよび電解質 の濃度は、電解質濃度の小さな変化によりビヒクルの粘性が劇的に増大するとき 最適である。滴注における電解質濃度の小さな変化は、電解質が眼の細胞に取り 込まれることにより、ポリマービヒクルから拡散することにより、または涙液中 に排出されることにより、あるいはこれらのメカニズムの組み合わせにより生じ る。メカニズムがどのようなものであれ、ビヒクル中の電解質濃度は低下し、そ してビヒクルの粘度が増大する。 本明細書中で用いる「ゲル」は、ビヒクルの粘度が、小滴を半固形またはゼラ チン状の状態に変化するのに十分増大していることを意味する。 本明細書中に開示されるビヒクル中に使用され得るポリマーとしては、毒性の ない任意の荷電した水溶性ポリマーが挙げられる。これらのポリマーは、負また は正のいずれかに荷電し得る。代表的には、負に荷電したポリマーとしては、カ ムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン（タイプＢ）、ヒアルロン 酸ナトリウム、アラビアゴム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アルギ ン酸ナトリウム、およびポリスチレンスルホン酸（PSSA）が挙げられるが、これ らに限定されない。これらのポリマーは、約0.1〜約10.0重量パーセント（wt.％ ）の濃度でビヒクル中に使用される。 荷電したポリマーと共に使用される電解質は、使用される 荷電したポリマーに依存して、カチオンまたはアニオンのいずれかである。負に 荷電したポリマーがビヒクル中に使用されているならば、滴注による粘度変化を 起こすために使用される電解質は正に荷電している。これらのカチオンは、代表 的には、Na⁺、K⁺、Mn⁺⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺、Al⁺⁺⁺、Li⁺、Zn⁺⁺、および Be⁺⁺である。さらに、正に荷電した有機イオンが使用され得、例えば、リジン・H Cl、アルギニン・HCl、およびヒスチジン・HCl（histadine・HCl）がある。これら の電解質は、代表的には、0.01wt.％と1.0wt.％との間の濃度で存在する。 正に荷電したポリマー（例えば、ゼラチン（タイプＡ）またはポリビニルアミ ン）が使用される場合、粘度を変化させるためにこれと共に使用される電解質は アニオンである。これらのアニオンは、代表的には、PO₄ ^-3、HPO₄ ^-2、H₂PO₄ ^-、I^- 、Cl^-、F^-、SO₄ ^-2、HCO₃ ^-、および負に荷電した有機イオンである。繰り返すと 、ポリマー濃度は約0.1wt.％〜10.0wt.％の範囲であり、そして電解質は代表的 には約0.01wt.％と約1.0wt.％との間の濃度で存在する。 本発明のビヒクル中のポリマー濃度および対応する電解質の濃度は、局所的に 小滴として投与され得るような粘度（代表的には、約200〜約2000cps）の組成物 を与えるように調節される。眼に滴注すると、電解質の濃度は変化して粘度が増 大する。得られた組成物により、小滴形態での薬剤の送達が可能になるが、一旦 眼の中に入ると組成物の粘度が増大する ので、薬剤送達が増強される。他の任意の成分（例えば、薬剤）と組み合わせる 場合、ポリマー濃度と電解質濃度との特定の組み合わせに依存して、眼への滴注 により生じる電解質濃度の小さな変化によって、ビヒクルがゲル化する程に粘度 は著しく増大し得る。電解質に対するポリマーの濃度レベルが高すぎると、ビヒ クルは小滴として容易には投与され得ない。逆に、それが低すぎると、ビヒクル の粘度は、滴注により著しく増大しない。 電解質に対するポリマーの濃度が低い場合に、懸濁性の向上したビヒクルが得 られる。このようなビヒクルでは、滴注によりビヒクルをゲルに変換するのに十 分な粘度の増大は得られ得ないが、それらは優れた物理的安定性を示す。ポリマ ーは、立体障害を与えることにより不溶性粒子を綿状化させる作用をし、そして 電解質は、可塑性小滴投薬用ボトルからの投薬を容易にするために、ビヒクルの 粘度を約200cps以下、代表的には約200cps以下、代表的には約75cps〜150cpsま で低下させる作用をする。不溶性粒子は、均一な投与のために容易に再懸濁され 得る。しかしながら、このようにポリマーおよび電解質の濃度レベルが相対的に 低い、水不溶性薬剤化合物を含有する組成物は、優れた物理的安定性を示す。ポ リマーは不溶性粒子を綿状化させる作用をし、そして電解質はビヒクルの粘度を 低下させる作用をする。不溶性粒子は均一な投与のために容易に再懸濁され得、 そして可塑性小滴投薬用ボトルから投薬され得る。 好ましくは、上記のどちらの場合でもポリマーは負に荷電しており、そしてさ らに好ましくは、ポリマーは、B.F．Goo ーである。従って、対応する好ましい電解質は正に荷電している。最も好ましい のは、Na⁺、Ca⁺⁺、およびAl⁺⁺⁺カチオンである。ビヒクルをゲル化するのに最も 好ましいのは、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Zn⁺⁺、およびAl⁺⁺⁺である。懸濁液ビヒクルに最も 好ましいのは、Na⁺、Zn⁺⁺、およびAl⁺⁺⁺である。 ぜなら、それは眼毒性が低く、７付近のpH域に中和されたとき有効な多電解質で あり、懸濁粒子の表面に吸着し得ることにより、凝集する（agglomerating）粒 子に立体障害を与え得る 粘度は、正に荷電した化学種を使用することにより容易に最 好ましい場合には、本発明のビヒクル中のポリマーの最大濃度は約３wt.％以下 である。 本発明のビヒクルは、非常に多様な薬学的に活性な水不溶性の薬剤のキャリア として使用され得る；従って、これらのビヒクルは「万能（universal）」眼用 ビヒクルと呼ばれ得る。本発明のビヒクル中で送達され得る薬剤には、ステロイ ド、増殖因子、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、非ステロイド 抗炎症剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗菌 剤、およびβ-遮断剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤粒子が荷電 しているならば、ポリマー濃度および電解質濃度は、ビヒクルの粘度が局所小滴 投与を可能にするように調節される。ポリマー濃度および対応する電解質濃度は 、ポリマー自体の性質、薬剤／ポリマーの電荷相互作用の性質またはその欠如、 眼内における所望の薬剤保持時間、および懸濁液の場合には、物理的安定性およ び滴注による粘度増大に関してビヒクルが最適化されるかどうかに依存する。 主な活性成分に加えて、本発明のビヒクルおよび組成物は、種々の処方用成分 （例えば、抗菌防腐剤および等張剤）をさらに含有し得る。例えば、抗菌防腐剤 としては以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタ ノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチル および同様に当業者に周知の他の薬剤。このような防腐剤は、用いられるときに は、代表的には約0.0001wt.％〜1.0wt.％の量で使用される。組成物の張度また は重量オスモル濃度を調節するために使用され得る適切な薬剤には、以下が挙げ られる：マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコ ール。このような薬剤は、用いられるときには、約0.1wt.％〜10.0wt.％の量で 使用される。しかしながら、本発明の好ましい組成物は、眼（特に、角膜）に悪 影響を与えるか、または刺激することが知られている防腐剤または等張剤を含有 しない。 以下の実施例は、本発明のビヒクルおよび組成物の特定の実施態様を例示して おり、いかようにも本発明の範囲を制限することを意図しない。 実施例１〜４：小滴として投与可能であるが、眼に滴注するとゲル化する、万 能眼用ゲル化性ビヒクル。荷電した薬剤粒子をこれらのビヒクルに添加する場合 、電解質濃度は、組成物が小滴として投与可能てあるが滴注によりゲル化するよ うに、調節されるべきであり得る。 実施例１ 「万能」眼用ビヒクルNo.1 調製 「万能」眼用ビヒクルNo.1を調製するための好ましい調合手順は以下のとおり である： れ、そして撹拌を開始する。 ２．残りの成分を加え、そして十分に分散するまで撹拌する。 ３．十分な精製水を加え、全バッチ重量の80％までに重量を調節する。 ４．水酸化ナトリウムのみを用いてpHを7.2±0.2に調節する。本当に必要な場 合のみ塩酸を使用し、最小量で目的のpH領域を得る必要かある。 ５．最終バッチ重量が100％になるまで精製水を適量加える。 ６．処方物を蒸気滅菌する。 実施例２〜６のビヒクルをまた、この調合手順に従って調製した。 実施例２ 「万能」眼用ビヒクルNo.2 実施例３ 「万能」眼用ビヒクルNo.3 実施例４ 「万能」眼用ビヒクルNo.4 実施例５〜６：優れた物理的安定性を示す万能眼用薬学的懸濁液ビヒクル。荷電 した薬剤粒子をこれらの懸濁液ビヒクルに添加する場合、電解質濃度について適 切な調節が行われるべきであり得る。 実施例５ 実施例６ 「万能」薬学的ビヒクルNo.2 実施例７ 好ましい眼用ゲル化性溶液 実施例８ 好ましい懸濁液組成物 実施例８のリメキソロンステロイド懸濁液の物理的安定性と、市販の酢酸プレ ドニゾロンステロイド懸濁液（１wt.％） リマー性粘度増強剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。上 記のように、実施例８は、立体的安定剤 物の２％がケーキまたは沈降物として底部に沈澱した。残りの98％は単一の上澄 み相からなっていた。対照的に、実施例８の懸濁液では、６ヶ月放置後も、何も ケーキまたは沈降物として底部に沈澱しなかった。実施例８の懸濁液は実質的に 全てが綿状化したままであり（98％）、約２％の上澄み層で覆われていた。実施 例８の懸濁液組成物は、５秒未満静かに手 で振り混ぜると、十分に再分散した状態に戻る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下を含有する眼局所用ビヒクル： カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチ ン、ゼラチン（タイプＢ）、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアゴム、カルシウ ムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびポリスチレンス ルホン酸からなる群から選択される負に荷電したポリマー；ならびに Na⁺、K⁺、Mn⁺⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺、Al⁺⁺⁺、Li⁺、Zn⁺⁺、Be⁺⁺⁺、リジ ン・HCl、アルギニン・HCl、およびヒスチジン・HClからなる群から選択される正に 荷電した電解質；そして ここで、該ポリマーの濃度および該電解質の濃度は、該ビヒクルが小滴として 投与可能であり、かつ眼への滴注により粘度が増大するような濃度である。 ２．前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.％から約10wt.％である、請求項１に記 載のビヒクル。 ３．前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.％から約３wt.％である、請求項２に記 載のビヒクル。 ４．前記電解質の濃度が、約0.01wt.％から約１wt.％である、請求項１に記載 のビヒクル。 ５．前記ポリマーがカルボキシビニルポリマーである、請求項１に記載のビヒ クル。 である、請求項５に記載のビヒクル。 ７．前記電解質が、Na⁺、Ca⁺⁺、およびAl⁺⁺⁺からなる群から選択される、請求 項１に記載のビヒクル。 ８．前記滴注による粘度の増大により、前記ビヒクルがゲルに変化する、請求 項１に記載のビヒクル。 ９．６ヶ月放置後に少なくとも約95％が綿状化したままであり、薬学的に活性 な水不溶性の薬剤および懸濁液ビヒクルを含有する薬学的懸濁組成物： ここで、該懸濁液ビヒクルは、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボ キシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン（タイプＢ）、ヒアルロン酸ナトリ ウム、アラビアゴム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、およびポリスチレンスルホン酸からなる群から選択される負に荷電した ポリマー；ならびに Na⁺、K⁺、Mn⁺⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺、Al⁺⁺⁺、Li⁺、Zn⁺⁺、Be⁺⁺、リジン・ HCl、アルギニン・HCl、およびヒスチジン・HClからなる群から選択される正に荷 電した電解質を含有し；そして ここで、該ポリマーの濃度および該電解質の濃度は、該ビヒクルが小滴として 投与可能であり、かつ眼への滴注により粘度が増大するような濃度である。 質が、Na⁺、Ca⁺⁺およびAl⁺⁺⁺からなる群から選択され、ここ して電解質の量が約0.01wt.％から約１wt.％である、請求項９に記載の懸濁組成 物。 １１．眼への滴注により粘度が増大する、小滴として投与可能な眼局所用ビヒ クルであって、以下を含有する、ビヒク Ca⁺⁺、およびAl⁺⁺⁺からなる群から選択される電解質であり、 そして電解質の量は約0.01wt.％から約１wt.％である。 １２．眼への滴注により粘度が増大する、小滴として投与可能な眼局所用ビヒ クルであって、以下を含有する、ビヒクル：ゼラチン（タイプＡ）およびポリビ ニルアミンからなる群から選択される正に荷電したポリマー；ならびに PO₄ ^-3、HPO₄ ^-2、H₂PO₄ ^-、I^-、Cl^-、F^-、SO₄ ^-2、HCO₃ ^-からなる群から選択され る負に荷電した電解質。 １３．前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.％から約10wt.％である、請求項１２ に記載のビヒクル。 １４．前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.％から約３wt.％である、請求項１３ に記載のビヒクル。 １５．前記電解質の濃度が、約0.01wt.％から約１wt.％である、請求項１２に 記載のビヒクル。 １６．前記滴注による粘度の増大により、前記ビヒクルがゲルに変化する、請 求項１２に記載のビヒクル。 １７．以下の工程を包含する、眼に薬剤を送達する方法： 小滴として投与可能てあり、かつ滴注によりゲル化するような濃度で荷電したポ リマーおよび逆符号に荷電した電解質を含有する組成物を、局所的に投与する工 程。 １８．前記ポリマーがカルボキシビニルポリマーであり、そして前記電解質が 、Na⁺、Ca^--、およびAl⁺⁺⁺からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法 。 ーである、請求項１８に記載の方法。