BRPI0612596A2 - uso de l-carnitina ou alcanoil-l-carnitinas para a preparação de um suplemento ou medicamento fisiológico para uso oftálmico na forma de gotas oftálmicas - Google Patents
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Abstract
USO DE L-CARNITINA OU ALCANOIL-L-CARNITINAS PARA A PREPARAçãO DE UM SUPLEMENTO OU MEDICAMENTO FISIOLóGICO PARA USO OFTáLMICO NA FORMA DE GOTAS OFTáLMICAS. A presente invenção refere-se ao uso de L-carnitina e/ou uma ou mais alcanoil-L-carnitinas ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um suplemento ou medicamento fisiológico oftalmológico na forma de gotas oftálmicas, para o tratamento de doenças corneanas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DEL-CARNITINA OU ALCANOIL-L-CARNITINAS PARA A PREPARAÇÃODE UM SUPLEMENTO OU MEDICAMENTO FISIOLÓGICO PARA USOOFTÁLMICO NA FORMA DE GOTAS OFTÁLMICAS".
A presente invenção refere-se ao uso de L-carnitina e/ou umaou mais alcanoil-L-carnitinas para a preparação de um suplemento ou medi-camento fisiológico na forma de gotas oftálmicas úteis para o tratamento dedoenças corneanas.
A córnea é a janela abobadada transparente que cobre a frentedo olho. Ela é uma superfície refratora potente, proporcionando 2/3 da po-tência focalizadora do olho. Similarmente ao vidro de um relógio, ela forneceuma janela transparente para olhar através dela.
A córnea é extremamente sensível - há mais terminações ner-vosas na córnea do que em qualquer outro lugar no corpo.
A córnea do adulto tem uma espessura de apenas cerca de 1/2milímetro e fica arranjada em três regiões principais, ou camadas:
- Epitélio: ele funciona principalmente para bloquear a passagemde materiais estranhos, tais como poeira ou água para dentro do olho, e paraas outras camadas da córnea, e para proporcionar uma superfície lisa queabsorve oxigênio e outros nutrientes celulares necessários que ficam conti-dos nas lágrimas. Esta camada, que tem uma profundidade de cerca de cin-co células, é cheia de centenas de terminações nervosas minúsculas quetornam a córnea extremamente sensível à dor quando esfregada ou arra-nhada.
- Estroma: fica localizado atrás do epitélio, e o estroma compre-ende cerca de 90 por cento da córnea. Ele consiste principalmente em águae fibras protéicas acamadas que proporcionam à córnea sua resistência,elasticidade, e forma; e as células que o nutrem. O formato, arranjo e espa-çamento singulares das fibras protéicas são essenciais para produzir atransparência condutora de luz da córnea.
Endotélio: esta única camada de células fica localizada entre oestroma e o humor aquoso. Devido ao fato de que o estroma tende aabsorver água, a principal tarefa do endotélio é bombear o excesso de águado estroma. Sem esta ação de bombeamento, o estroma intumesceria com aágua, tornando-se embaçado, e finalmente opaco.
Muitas doenças podem danificar estas estruturas delicadas.
As principais causas do enfraquecimento da estrutura epitelialda córnea são a síndrome do olho seco; abrasões e lesões corneanas emvirtude de, por exemplo, aplicação de lentes de contato; e cirurgia refratáriaa laser.
Outras doenças da córnea estão associadas ao enfraquecimen-to da transparência normal da superfície da corneana, causado, por exem-plo, por conseqüência de ceratite, particularmente ceratite bacteriana, viralou fúngica; por lesão resultante de traumatismo e cirurgia refratária a laser;bem como doenças degenerativas ou hereditárias, tal como ceratocone crô-nico e agudo.
O filme lacrimal, que reveste o epitélio corneano e é essencialpara a homeostasia da superfície ocular, realiza uma função óptica importan-te, atuando como um lubrificante entre as pálpebras e o globo ocular, e co-mo um veículo para o oxigênio, garantindo o metabolismo das células doepitélio corneano; ele realiza também uma função de descarga, assegurandoa remoção de agentes externos.
É também importante sua função como carreador para fatoresde crescimento, neuropeptídeos, e neuromoduladores que regulam a ativa-ção, proliferação e diferenciação de células epiteliais corneanas e conjunti-vais. Ele também transporta imunoglobulinas (IgA, IgAs, IgG, IgE1 IgM), fato-res complementares (C3, C4, C5), metaloproteases (MMP-2, 4, 9), enzimas(lisozima, lactoferrina) e células do sistema imunológico (linfócitos), realizan-do assim uma função defensiva fundamental contra infecções.
A síndrome do olho seco caracteriza-se por enfraquecimentoquantitativo (baixa lacrimação) e/ou qualitativo (ausência de lacrimação) dofilme lacrimal, de origem multifatorial, que pode ou não causar lesão clinica-mente significativa à superfície ocular. A prevalência da síndrome do olhoseco fica na faixa entre 10 e 40% na população adulta e há uma correlaçãoaltamente significativa com a idade.
Nos Estados Unidos, a prevalência da síndrome do olho secobranda a moderada é de até aproximadamente 10 milhões de pessoas (Am.J. Ophthalmol:, 124:723-728 (1997); Arch Ophthalmol., 118:1264-1268(2000)).
Vários estudos conduzidos para entender os mecanismos ativa-dos nesta doença demonstraram que as lágrimas de indivíduos afetadospela síndrome do olho seco apresentam: uma taxa de evaporação aumenta-da, tensão superficial aumentada, concentração reduzida de vitamina A, os-molaridade aumentada, concentração reduzida de inúmeras proteínas (liso-zima, lactoferrina), produção insuficiente de muco ou mudanças qualitativasna produção de muco, com conseqüente reconstrução inadequada da ca-mada de muco, reduções em inúmeros fatores de crescimento (EGF, TGF-a,aFGF-bFGF, LG-F, HGF) (Contactologia, 4:34-37 (1982)), mudanças naconcentração de elementos inorgânicos, androgênios reduzidos e desregu-lação da atividade de linfócitos T (Cornea, 24:1-7 (2005)). Dentre os meca-nismos ativados nesta doença, o uso de lentes de contato deve ser mencio-nado.
Os sinais clínicos tidos como estando mais intimamente relacio-nados com esta condição patológica estão são tempo de ruptura (teste BUT)e os resultados do teste de Schirmer (Pescosolido, N.: "Le alterazioni dei filmlacrimale", em Stendler, P.; "II sistema lacrimale", editor Fabiano, Canelli(AT), 2000; páginas 237-330; aqui doravante esta referência será referidacomo Pescosolido 2000).
O teste do BUT tem a ver com o teor de mucina do filme Iacrimale, no olho seco, produz apenas valores abaixo de 5 segundos. O teste deSchirmer, por outro lado, tem a ver com o teor de água do filme Iacrimal e,no olho seco, produz valores abaixo de 5 milímetros em 5 minutos.
O paciente apresenta os seguintes sintomas: sensação de corpoestranho, candência, dificuldade em piscar, ruído ao abrir as pálpebras, co-ceira, fadiga ocular, fotofobia, visão embaçada e extravasamento de muconos cantos internos.O tratamento desta síndrome baseia-se no uso dos seguintes:substitutos de lágrimas, cuja tarefa é regular a hidratação da córnea, masque não exercem qualquer ação sobre as causas básicas da doença e sãodotados apenas de eficácia muito pouco duradoura; enxertos (tampões) nocanalículo lacrimal; imunorreguladores tais como ciclosporina tópica; este-róides tópicos; agentes antiinflamatórios (rumexilona e loteprednol); soroautólogo (inibidores de citocinas); androgênios tópicos ou sistêmicos; muco(eicosanóide HETE) e substâncias secretogênicas (agonistas de P2Y2) a-quosas; aquaporinas e agentes tais como antibióticos e detergentes para otratamento de uma doença freqüentemente concomitante, blefarite (Cornea,24:1-7(2005)).
Usa-se também o tratamento por iontoforese com iodeto em vir-tude da sua atividade depuradora como um agente redutor e doador de elé-trons (Adv. Clin. Path.,M1-17 (2000); Br. J. Ophthalmol., 89:40-44 (2005)).
Mesmo estes últimos tratamentos, apesar de exercerem umaação que pode ser tida como mais relevante para tratar as causas da doen-ça, deixaram de produzir os resultados previstos.
A transparência normal da superfície corneana pode ser prejudi-cada pelas conseqüências de inúmeras doenças adquiridas, degenerativasou congênitas, que danificam a estrutura delicada dos vários componentesconstituintes. As condições das doenças adquiridas mais comumente impli-cadas são lesão pós-ceratite, particularmente depois de ceratite herpética, elesão que ocorre como conseqüência de traumatismo e cirurgia refratária alaser. O denominador mínimo comum e a formação de opacidades cornea-nas (Ieucomas) que funcionalmente colocam em risco a visão. Os episódiosenvolvidos na cicatrização de feridas que ocorrem no tecido corneano depoisde infecção, lesões cáusticas, ferimentos e cirurgia refratária ablativa têm umefeito profundo sobre os resultados morfológicos e refratários do processorestitutio ad integrum.
As lesões corneanas epiteliais e estromais agudas que ocorremimediatamente depois do ferimento e ablação a laser provavelmente estãoenvolvidas na regulação dos episódios subseqüentes de restauração tecidu-al corneano, θ, dentre estes últimos, a apoptose de ceratócitos provavelmen-te desempenha um papel importante (Cornea, 19:S7-12 (2000)). Este epi-sódio é responsável pelo processo de reparo corneano, pois a apoptose deceratócitos é o principal impulsor do estímulo reproliferativo. Os ceratócitosestromais subjacentes ao estroma acelular inicial representam, portanto, afonte celular que medeia a subseqüente cicatrização do estroma superficialembaixo do epitélio. Como resultado do repovoamento celular, os ceratócitosativados sofrem transformação miofibroblástica (Invest. Ophthalmol. Vis.Sci., 39:487-501 (1998)), comprovando assim serem responsáveis pela pro-dução de fibras colagenósicas e de substâncias básicas envolvidas no pro-cesso de restituito ad integrum.
Uma cicatriz recente é muito similar ao tecido fetal, ela é rica emcolágeno fetal e tipo Ill com fibrilas espessas, espaços interfibrilares amplose um estroma hidrofílico. Isto explica a opacidade característica. Ela contémtambém fibrinogênio, fibronectina, Iaminina e sulfato de queratano fracamen-te sulfurizado. O sulfato de queratano/sulfato de condroitina é reduzido noestroma da cicatriz.
Os miofibroblastos desaparecem em poucas semanas a poucosmeses. Gradualmente, a cicatriz muda e se torna menos opaca. A resistên-cia do tecido cicatricial estromal é 20% em comparação com o tecido normaldepois de três semanas, 60% depois de 1 ano e 70% depois de 3-4 anos. Areinervação corneana é muito lenta. As citocinas desempenham um papelimportante nesses episódios. IL-1a, produzida pelo epitélio corneano, esti-mula a síntese de metaloproteases e colagenases através dos ceratócitos edos miofibroblastos. O TGF-β reduz a produção de colagenase e está envol-vido na formação de opacificação. IL-6 reduz a síntese de metaloprotease,aumentando assim a síntese de colágeno.
Este processo, entretanto, não é autocontrolado e, em muitoscasos, ocorre cicatrização anormal excessiva, e em seguida, uma maior pro-dução de colágeno tipo III, um aumento de ácido hialurônico, e um aumentona desorganização Iamelar (Arch. Ophthalmol., 108:665-675 (1990); Exp.Eye Res., 78:553-560 (2004); Ophthalmology, 107:1235-1245 (2000)) ou umacúmulo de ceratócitos e dos miofibroblastos, como indicado por microsco-pia confocal (Progr. Retin. Eye fles.,1999; 18:311-356; J. Cataract Refract.Surg., 2000; 26 : 432-447; Exp. Eye Res., 78:553-560 (2004)).
Estas anormalidades estão envolvidas na patogênese da maistemida complicação de regeneração estromal depois de ceratectomia fotor-refrativa (PRK), a saber, opacificação, com conseqüente enfraquecimento doresultado funcional, a opacificação é classificado de acordo com Heitzmannem 5 graus, baseado no enfraquecimento visual em virtude da transparênciacorneana reduzida (Ophthalmology, 35:1411-1421 (1998)); ou de acordocom a escala de Fantes (Arch. Ophthalmol., 108:665-675 (1990)) que distin-gue 6 graus de opacificação (0; 0,5; 1+; 2+; 3+; e 4+). Embora a incidênciade opacificação tenha sido substancialmente reduzida durante os últimosanos, como resultado dos avanços tecnológicos no campo de Iasers Exci-mer, ela ainda é uma complicação razoavelmente freqüente mesmo atual-mente, e em raros casos, pareceria difícil reverter, mesmo depois de mesesde terapia com cortisona (0,5% do olho com miopia não excedendo 6 diop-trias e 3-17% no olho com miopia excedendo 10 dioptrias (Ophthalmol. Clin.North. Am., 14:359-376 (2001)). Em casos de opacificação persistente (maisdo que 15-18 meses) que deixa de responder à terapia médica com cortiso-na, um episódio que pode ocorrer com opacificação de início tardio (4-12meses depois da operação (Ophthalmology, 104:369-374 (1997); Cornea,23:350-355 (2004)), como o único procedimento factível é a ceratectomiafototerapêutica (PTK) com um /aserExcimer, um procedimento usado para aremoção cirúrgica auxiliada com laser de opacidades estromais superficiais,combinado com 0,02% de mitomicina (J. Refract. Surg., 19:40-43 (2003); J.Refract Surg., 19:449-454 (2003)). O uso do ativador de plasminogênio e deTGF-a1 ainda está em andamento em estudos animais {J. Refract. Surg.,13:356-361 (1997); Invest. Ophthalmol. Vis. Scl., 45:1329-1333 (2004)), en-quanto que INF3-2b, testado no Homem, produziu resultados deficientes (J.Refract. Surg., 22:891 -900 (1996)).
Na realidade, enquanto que a opacificação de baixo grau é ge-ralmente assintomática, ou causa apenas uma ligeira redução na sensibili-dade ao contraste, as formas graves de opacificação podem interferir com aretração e serem acompanhadas de regressão da miopia devido à cicatriza-ção exuberante (J. Refract. Surg., 11:341-347 (1995); Ophthalmology,107:1235-1245(2000)).
As distrofias corneanas (Bietti, Oftalmologia geriatrica (1971))são distúrbios raros. Elas são definidas como distúrbios corneanos primitivosnão associados a traumatismos, inflamação tardia ou doenças sistêmicas.Elas afetam ambos os olhos, são hereditárias e, na maior parte dos casos,têm um traço autossômico dominante.
A degeneração corneana é bem mais comum do que as distrofi-as, mas os sintomas são geralmente menos óbvios. Ela não é hereditária,pode ser unilateral ou bilateral e o curso é gradual ou relativamente estável.Em cada caso, ela é, por definição, permanente, ou não se resolve por siprópria espontaneamente.
Usualmente, ela envolve mais do que uma camada da córnea.Distinções podem ser deduzidas entre as formas primária ou idiopática esecundária. As primeiras estão freqüentemente ligadas ao envelhecimentosem serem precedidas de qualquer processo patológico específicos, as se-gundas estão sempre associadas a doenças oculares que as precedem, se-jam elas de natureza aguda, crônica, infecciosa ou inflamatória. O ceratoco-ne é uma das doenças degenerativas mais típicas.
O ceratocone é uma ectasia não-inflamatória da parte paracen-tral da córnea que evolui no decorrer do tempo e assume uma forma pro-gressivamente cônica com afilamento da ponta. Esta deformação corneanaresulta em astigmatismo grave, freqüentemente irregular, corrigido quandopossível com lentes corneanas rígidas permeáveis a gases. Apenas rara-mente são consideradas a epiceratoplastia, ceratectomia fotorrefrativa ou ouso de anéis intracorneanos (INTACTS) (Cornea, 6:131-139 (1987); Oph-thalmology, 99:1187-1192 (1992); Surv. Ophthalmol., 42:297-319 (1988); J.Cataract. Surg., 26:1117-1122 (2000); J. Refract.Surg., 17:69-73 (2001)) outambém o uso de lentes rígidas permeáveis a gases em combinação comINTACTS. Todas estas técnicas corrigem apenas os defeitos refrativos, manão resolvem a causa da ectasia corneana, e portanto, não interrompem aprogressão do ceratocone, o que, na sua forma mais grave, significa trans-plante de córnea (Cornea, 16:623-629 (1997); Cornea, 16:414-419 (1997);Cornea, 17:468-470 (1998); Cornea, 21:152-155 (2002)).
O ceratocone começa na puberdade e em 20% dos casos deveser realizada uma ceratoplastia perfurante (Ophthalmology, 101:439-447(1994)).
Estudos no passado não produziram resultados relevantes quelevassem a um entendimento da fisiopatologia da doença, mas apenas maisrecentemente, com o desenvolvimento de técnicas moleculares, foram feitosavanços no entendimento desta anormalidade.
Atualmente, entretanto, não se consegue afirmar que a presen-ça do ceratocone se deve a anomalias uniformes que são específicas para amatriz extracelular. Existem áreas nas quais os elementos da membranabasal estão ausentes, indicando atividade proteolítica em andamento, e exis-tem áreas nas quais existem depósitos de substância fibrótica, que é encon-trada também em outras patologias. Uma córnea com ceratocone tem baixosníveis de enzimas inibitórias (TIMP) e maior atividade das enzimas que sãocapazes de degradar a matriz extracelular. As TIMPs desempenham um pa-pel predominante na espessura do estroma e na estabilidade da membranade Bowman, que é caracteristicamente interrompida no ceratocone. Alémdisso, o decréscimo em um desses inibidores, TIMP-1, poderia um papelimportante na apoptose ou no comportamento anômalo das células encon-tradas no ceratocone.
A apoptose é a morte programada das células. Esta morte é ne-cessária para reconstruir as células danificadas e para a reposição normalde muitos tecidos.
No ceratocone, a apoptose é mais freqüentemente encontradano estroma (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 39:220-226 (1998)) do que emoutras camadas corneanas (Cornea, 21:206-209 (2002)).
Esta observação é importante porque uma córnea com cerato-cone está sujeita a uma irritação crônica causada por lentes de contato rígi-das permeáveis a gases, a uma maior fricção, e a uma atopia moderada ougrave. Wilson sugere que o traumatismo mecânico no epitélio poderia causarapoptose nas células estromais do ceratocone (Exp. Eye Fies. 69:225-266(1999); Cornea, 19:S7-S12 (2000)). Além disso, pode ser observado um au-mento nos níveis de leucócitos, comumente correlacionado com o antígenode proteínas LAR presente no ceratocone, mas não em córneas normais(Exp. Eye Res., 68:283-293 (1999)).
LAR é is a fosfotirosina transferase transmembrana capaz deestimular a apoptose (Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 91:10868-10872 (1994); J.Neurobiol., 42:477-486 (2000)). Um terceiro mecanismo disparador da apop-tose é que ela é inibida por TIMP-1 (J. CHn. Invest., 102:2002-2010 (1998);Blood, 92:1342-1349 (1998)) que, no ceratocone, se comprovou ser reduzi-da, como foi relatado anteriormente.
Na prática, dadas estas afirmações, o fenômeno da apoptosepoderia desempenhar um papel importante na patogênese do ceratocone.
O hialuronato de sódio é um composto muito bem-conhecidousado para proteger as células epiteliais corneanas, especialmente em paci-entes com síndrome do olho seco ou com síndrome de Sjõgren. A ação dohialuronato de sódio não se deve apenas a seu papel protetor de um tipomecânico exercido sobre as células epiteliais como resultado de sua viscoe-lasticidade.em situações de produção reduzida de lágrimas, mas tambémaos efeitos positivos da sua função biológica específica sobre as células epi-teliais corneanas por estimular sua migração {Exp. Eye Res., 53:753-758(1991)).
A taurina (ou ácido 2-amino-etanossulfônico) é considerada umaminoácido, muito embora ela não possua o grupo carboxila (COOH) carac-terístico, mas o grupo SO3H. A taurina está presente apenas no reino ani-mal, enquanto que os alimentos vegetais não possuem este aminoácido.
A vitamina E é o principal antioxidante das membranas celula-res, e é encontrada no corpo humano em 4 formas que consistem em a-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol. Dentre elas, a forma α é amais freqüente na retina e no plasma e é a com a maior atividade antioxidan-te e depuradora de radicais livres.
A vitamina A é essencial para a vitalidade celular, organizaçãocitoesquelética, ela regula a expressão de proteínas da matriz extracelular, aadesão celular e a restauração de feridas (J. Cell. Biochem., 89:837-847(2003)). A vitamina A está envolvida também na produção de fatores angio-gênicos (inativação) e antiangiogênicos (ativação) nas células endoteliais(Exp. Eye Res., 78:945-955 (2004)). Alguns deles, o fator 1 derivado do es-troma (SDF-1), são secretados sob o efeito de sinais pró-inflamatórios (IL-1,TNF-a, bactérias e vírus) e, em cooperação com outros fatores, estão en-volvidos na proliferação das células endoteliais vasculares. SDF-1 e seu re-ceptor, CXCR4, foram encontrados em ceratócitos humanos {Moi. Vis. 9:96-102 (2003)). Dois outros sistemas também estão envolvidos na angiogênesecorneanas: o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator decrescimento de fibroblastos b (bFGF). Os fatores antiangiogenéticos contras-tam com estas citocinas, pois o fator derivado do epitélio pigmentado (PEDF)(Mol. Vis., 7:154-163 (2001)), IL-4 e TGF-β reconhecidamente também ini-bem a agiogênese corneana in vivo (Acta Ophthaimoi. Scand., 80:238-247(2002)). As metaloproteases são capazes de intervir na regulação da angio-gênese com efeitos inibitórios ou potencializadores. Na ausência de vitaminaA, o epitélio corneano torna-se ceratinizado. O retinol e o ácido retínico (vi-tamina A), que ajudam a evitar a ceratinização do epitélio corneano, são su-pridos pelas lágrimas. Receptores nucleares com retinóides estão presentesno epitélio e no estroma.
A citidina-5'-difosfato colina (CDP-colina), conhecida comumentepela denominação citicolina, é um precursor da fosfatidilcolina, o principalfosfolipídeo das membranas celulares. Devido ao efeito da ativação de cer-tas enzimas líticas, as fosfolipases, o catabolismo dos fosfolipídeos dasmembranas é acelerado e, caso o mecanismo de "ressíntese" seja inade-quado, substâncias tóxicas se acumulam, tais como as ceramidas, que po-dem ativar as vias metabólicas que levam à apoptose celular. Uma deterio-ração na reposição dos fosfolipídeos afeta adversamente a validade dos sis-temas de proteção das membranas, e coloca a função celular em risco.O uso de elementos inorgânicos é bem-conhecido no campomédico, inúmeros deles são essenciais para a estabilidade do filme Iacrimal(Pescosolido 2000).
Usos anteriores de carnitina no campo oftalmológico já são co-nhecidos.
A patente US n2 5.037.851 descreve o uso de acetil-L-carnitinapara o tratamento de catarata.
As patentes US n- 5.145.871 e 5.432.199 descrevem o uso deacetil-D-carnitina para o tratamento de glaucoma.
A patente US n2 5.883.127 descreve o uso de acetil-L-carnitinapara o tratamento de maculopatia e degeneração macular.
Outros usos da carnitina também são conhecidos.
Em Res 18(8):355-365 (1992) está descrito o uso de L-carnitinano campo cardiológico.
A patente US n- 5.543.556 descreve o uso de ésteres de acil-L-carnitina com ácido gama-hidróxi-butírico para a inibição de degeneraçãoneuronal e no tratamento de coma.
A patente US n2 5.811.457 descreve o uso de propionil-L-carnitina no tratamento de arteriopatia obliterante crônica.
Nenhuma das patentes ou publicações citadas acima descreveou sugere o uso de L-carnitina ou de uma alcanoil-L-carnitina para o trata-mento de doenças da córnea.
No campo médico, ainda se percebe fortemente a necessidadede se obter a disponibilidade de agentes terapêuticos ou suplementos fisio-lógicos úteis para o tratamento das doenças corneanas supramencionadas.
Descobriu-se agora que a L-carnitina e/ou uma ou mais alcanoil-L-carnitinas, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são agen-tes úteis para a preparação de um suplemento fisiológico ou medicamentona forma de gotas oftálmicas para o tratamento de doenças da córnea.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina" é qual-quer sal desta última com um ácido que não provoca efeitos tóxicos ou cola-terais.Esses ácidos são bem-conhecidos pelos versados nas técnicasde farmácia. Os exemplos não-limitativos desse sais são: cloreto, brometo,orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, magnésio-citrato, fosfato,fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, magnésio-fumarato, lactato, malea-to e maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato,sulfato ácido, glicose-fosfato, tartarato e tartarato ácido, glicerofosfato, muca-to, magnésio-tartarato, 2-amino-etanossulfonato, magnésio-2-amino-etanossulfonato, metanosssulfonato, colina-tartarato, tricloro-acetato, e triflú-or-acetato.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina" é tam-bém um sal aprovado pela FDA e listado na publicação Int. J. of Pharm.33:201 -217 (1986), que é aqui incorporado a título de referência.
Um objeto da presente invenção é o uso de L-carnitina e/ou umaou mais alcanoil-L-carnitinas selecionadas no grupo que consiste em acetil-,propionil-, valeril-, isovaleril-, butiril- e isobutiril-L-carnitina, ou um dos seussais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um suplementofisiológico ou medicamento oftálmico, na forma de gotas oftálmicas, para otratamento de doenças corneanas, em que a dita doença corneana é sele-cionada no grupo que compreende doenças com perda de epitélio, síndromedo olho seco; ceratite infecciosa; lesões ácidas ou cáusticas alcalinas; abra-sões corneanas e/ou lesões devido à ação mecânica ou lentes de contato;doença degenerativa do estroma corneano, tal como ceratocone agudo oucrônico, lesões estromais cuasadas por cirurgia refrativa a laser; e doençasdistróficas, enfraquecimento da transparência da superfície da córnea, cau-sado por vários tipos de ceratite infecciosa (viral, bacteriana e fúngica), oupor lesões que danificam a estrutura dos vários componentes que constitu-em a córnea, tais como, por exemplo, lesões de um tipo mecânico, pós-cirúrgico e pós-cirurgia refrativa a laser (tal como, por exemplo, opacifica-ção); doenças hereditárias ou degenerativas, tal como ceratocone crônico eagudo.
Um outro objeto da presente invenção é um suplemento fisioló-gico ou medicamento para uso oftálmico, na forma de gotas oftálmicas,compreendendo, como ingrediente ativo, L-carnitina, ou um dos seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, em combinação com agentes umidificadores,tais como hialuronato de sódio; antioxidantes tais como vitamina E hidrosso-lúvel e elementos inorgânicos; elementos inorgânicos como componentes deenzimas presentes no filme lacrimal, tal como manganês; elementos inorgâ-nicos e orgânicos tais como sódio, potássio, e o aminoácido taurina para aregulação da osmolaridade celular, e opcionalmente, excipientes e/ou diluen-tes de uso oftalmológico;
em que:
- a L-carnitina está presente, de preferência, em uma dose de0,3-3%, e mais preferivelmente, em uma dose de 1%;
- a taurina está presente, de preferência, em uma dose de 0,1-4%, e mais preferivelmente, em uma dose de 0,5%;
- o hialuronato de sódio está presente, de preferência, em umadose de 0,05-1,5%, e mais preferivelmente, em uma dose de 0,2%;
- a vitamina E está presente, de preferência, em uma dose de0,05-1,0%, e mais preferível,ente, em uma dose de 0,2%;
- o manganês está presente, de preferência, em uma dose de0,01-0,1 mg/L, e mais preferivelmente, em uma dose de 0,051 mg/L;
- o zinco esta presente, de preferência, em uma dose de 0,5-1,5mg/L, e mais preferivelmente, em uma dose de 1,02 mg/L;
- o sódio está presente, de preferência, em uma dose de 5-5.000mg/L, e mais preferivelmente, em uma dose de 30 mg/L;
- o potássio está presente, de preferência, em uma dose de 1-1.000 mg/L, e mais preferivelmente, em uma dose de 9 mg/L.
As gotas oftálmicas de acordo com a presente invenção, podemconter adicionalmente outros antioxidantestais como, por exemplo, vitaminaC, óleo de borragem; agentes formadores de epitélio e antiangiogênicos;agentes umidificadores; elementos inorgânicos; reguladores da osmolarida-de celular; antibióticos; agentes antivirais e antifúngicos.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.EXEMPLO 1
Foi conduzido um ensaio clínico no qual 43 pacientes que sofri-am de síndrome do olho seco foram recrutados.
Os pacientes recrutados eram todos mulheres com idade entre35 e 77 anos (idade média: 59,5 ± 10,4 anos), 33 das quais estavam sofren-do de síndrome de Sjõgren, diagnosticadas de acordo com os critérios deFox et al. (Arthritis Rheum, 29:577-584 (1986)).
As pacientes foram selecionadas de acordo com o teste do BUT,teste de Schirmer, teste de fluoresceína e o teste rosa bengala (Pescosolido,2000; Arch. Ophthalmol., 82:10-14 (1969).
O teste do BUT tinha de dar resultados < 5 segundos, enquantoque o teste de Schirmer não contra-indicou a inclusão no ensaio.
A lesão sobre a superfície do olho foi avaliada por meio do testede coloração com rosa-bengala e do teste com fluoresceína. A lesão no tes-te de coloração com rosa-bengala foi determinada fazendo referência à ava-liação de van Bijsterveld (Arch. Ophthalmol., 82:10-14 (1969)), dividindo asuperfície exposta em 3 zonas, com uma pontuação de 0 a 3 por zona.
Quanto à anormalidade da pontuação do teste com fluoresceína,foram avaliadas a superfície afetada (A) e a densidade da lesão (D), comuma faixa entre 0 e 3 (baixa e alta) na base da gravidade (Jap. Clin. Oph-thalmol 48:183-188 (1994)).
Baseado nos resultados das potuações dos testes, as pacientesforam divididas em 3 subgrupos, a saber, aquelas com olho seco brando(A1D1, A1D2, A2D1), aquelas com olho seco moderado (A1D3, A2D2,A3D1) e aquelas com olho seco grave (A2D3, A3D2, A3D3).
O olho direito (R) das pacientes foi tratado com as gotas oftálmi-cas de acordo com a invenção, consistindo em 1% de L-carnitina, 0,5% detaurina, 0,2% de hialuronato de sódio, 0,2% de vitamina E solúvel em água,1,02 mg/L de zinco, 0,051 mg/L de manganês, 30 mg/L de sódio, e 9 mg/Lde potássio.
O olho esquerdo (L), que servou como olho de controle, cujosvalores basais nõ eram diferentes dos do olho direito (R), foi tratado comgotas oftálmicas baseadas em 0,2% de ácido hialurônico.
A eficácia do tratamento foi determinada depois de 30 dias, 4horas depois do último tratamento.
Os resultados obtidos estão apresentados nas Tabelas 1 -3.
TABELA 1
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Cada lançamento representa a média ± desvio-padrão
TABELA 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Cada lançamento representa a média ± desvio-padrãoTABELA 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Cada lançamento representa a média ± desvio-padrão
EXEMPLO 2
Neste ensaio clínico, a amostragem de pacientes recrutadosconsistiu em 16 pacientes, 8 homens e 8 mulheres, na faixa de idade entre21 e 32 anos (idade média: 25 ± 4,2 anos), que tinham sido submetidos àcirurgia refrativa a laser (PRK) em ambos olhos com miopia não excedendo6 dioptrias.
O olho direito (R) foi tratado por 3 meses com as gotas oftálmi-cas de acordo com a presente invenção, enquanto que o olho esquerdo (L),que serviu como controle, foi tratado com gotas oftálmicas baseadas em0,2% de ácido hialurônico. Ambos olhos foram tratados com gotas oftálmicasde antibiótico por 5 dias. Um produto de cortisona superficial também foiadministrado no olho esquerdo 5 dias depois da operação por 3 meses.
A eficácia da adequada reposição de epitélio depois de PRK foiavaliada por meio de biomicroscopia e do teste de sensibilidade ao contraste.
A biomicroscopia foi realizada primeiramente com orientaçãovertical de iluminação do alvo, e depois horizontal, depois de 2, 3, 5 e 7 diasde tratamento, calculando a área de perda de epitélio.
Com o propósito de avaliar o resultado ótimo depois de PRK,denotando a reposição de epitélio e a restauração estromal, o teste de sen-sibilidade ao contraste foi realizado (Pescosolido, N., "Guida automobilísticaed efficacia visiva"; Canelli (AT), editor Fabiano1 2001; esta referência seráaqui doravante referida como Pescosolido, 2001).
Como a visualização de um objeto ou imagem não pode ser limi-tada à percepção mínima separável (acuidade visual), um parâmetro impor-tante avaliado foi o contraste do objeto. Para estudar este parâmetro, o limiteda percepção foi medido para uma ampla faixa de objetos com vários tama-nhos com contrastes crescentemente reduzidos. A avaliação resultante foi afunção espcail de sensibilidade ao contraste (CSF espacial (Pescosolido,2001). Para esta função, as imagens do teste usadas foram principalmenteconsistiram em listras com um perfil de luminância senoidal. Estas barras,alternando escuras e claras, foram definidas por sua freqüência espacial [ci-clos por grau (CPD), ou pelo número de pares de listras (pretas/brancas) porgrau de ângulo visual] e por seu contraste. O inverso do contraste (C) foisensibilidade ao contraste (S) (S=1/C). O contraste é freqüentemente ex-presso em termos de porcentagens, sendo 98% muito alto, e 3% muito baixo(Pescosolido, 2001).
O teste de sensibilidade ao contraste foi realizado usando o apa-relho de teste de visão Optec 6500 capaz de receber ETDRS, e as pontua-ções do teste FACT e o software para o controle e análise dos dados desensibilidade ao contraste. O sistema foi capaz de simular a maneira pelaqual o paciente realmente viu as coisas. Além disso, ele foi capaz de compa-rar as simulações de pacientes com representações padronizadas. O examefoi realizado primeiramente depois de 10 dias e em seguida, 3 e 6 mesesdepois da operação. Os pacientes iniciaram o tratamento imediatamente de-pois de PRK. O olho direito (R) foi tratado com as gotas oftalmológicas deacordo com a presente invenção mencionadas no Exemplo 1 (2 gotas, 4 ve-zes ao dia), enquanto que o olho esquerdo (L), que serviu como controle, foitratado com gotas oftàlmicas baseadas em 0,2% de ácido hialurônico e pro-duto de cortisona superficial depois do 5- dia depois da operação (este últi-mo apenas pelos 3 primeiros meses, 3 vezes ao dia).
As gotas oftàlmicas de antibiótico em dose única foram instila-das nos dois olhos 4 vezes ao dia e uma lente de contato de hidrogel foi a-plicada a ambos olhos depois da PRK durante os 5 primeiros dias depois daoperação.
Dois dias depois da operação (PRK), os pacientes tratados comas gotas oftálmicas de acordo com a presente invenção apresentaram umaperda de epitélio de 6,0 mm2 ± 6,8 mm, enquanto que nos olhos do controle,a área da perda de epitélio medida foi de 8,4 mm2 ± 9,2 mm. Depois de 3dias, a reposição completa do epitélio nos olhos tratados foi de 77% contra61% nos olhos de controle. Depois de 5 dias, a reposição completa do epité-lio foi de 100% contra 90% nos olhos do controle. Depois de 7 dias, a repo-sição do epitélio foi de 100% em ambos olhos.
A avaliação da variação no contraste depois de 6 meses de tra-tamento com as gotas oftálmicas de acordo com apresente invenção (R)comparada com os olhos do controle (L) apresentou uma diferença estatisti-camente significante.
Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 4.
TABELA 4
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Cada lançamento representa a média ± desvio-padrão
A L-carnitina e seus derivados de alcanoíla são compostos co-nhecidos, cujo processo de preparação está descrito na patente n- US4.254.053.
O suplemento fisiológico ou o medicamento de acordo com apresente invenção pode ser comercializado com ou sem prescrição médica.
O suplemento fisiológico ou medicamento de acordo com a in-venção é constituído de ingredientes ativos que são conhecidos pelos cirur-giões no campo médico e já em uso na prática clínica, e seus perfis farmaco-toxicológicos são conhecidos.
A sua obtenção, portanto, é muito fácil, à medida que estes pro-dutos têm sido comercializados agora no mercado por um longo tempo e sãode um grau apropriado para administração humana ou animal.
Estão relatados abaixo exemplos não-limitativos da composiçãode acordo com a presente invenção.Gotas Oftálmicas
- L-carnitina 1%;
- TaurinA 0,5%;
- hialuronato de sódio 0,2%;
- vitamina E 0,2%;
- manganês 0,051 mg/L;
- zinco 1,2 mg/L;
- sódio 30 mg/L;
- potássio 9 mg/L;
- mertiolato de sódio 0,02 mg/mL;
- água desmineralizada;
Volume de 5 mL/frasco.
Claims (14)
1. Uso de L-carnitina e/ou uma ou mais alcanoil-L-carnitinas ouum dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de umsuplemento ou medicamento fisiológico para o tratamento de doenças cor-neanas.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a alcanoil-L-carnitina é selecionada no grupo que consiste em acetil-, propionil-, valeril-,isovaleril, butiril e isobutiril-L-carnitina.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceu-ticamente aceitável é selecionado no grupo que consiste em cloreto, brome-to, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnésio, fos-fato, fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, fumarato de magnésio, Iacta-to, maleato e maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato áci-do, sulfato, sulfato ácido, glicose fosfato, tartarato e tartarato ácido, glicero-fosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etanossulfonato, 2-amino-etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, colina-tartarato, tricloroace-tato, e triflúor-acetato.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que o suplementoou medicamento fisiológico para o tratamento de doenças corneanas está naforma de gotas oftálmicas.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, em que a doença cor-neana é selecionada no grupo que consiste em doenças desepitelização;síndrome do olho seco; ceratite infecciosa; lesões cáusticas ácidas ou alcali-nas; abrasões e/ou lesões corneanas; doença degenerativa do estroma dacorneano; lesões estromais causadas por cirurgia a laser refratária; doençasdistróficas e enfraquecimento da transparência da superfície da córnea.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, em que as abrasõese/ou lesões corneanas devem-se a uma ação mecânica ou lentes de contato.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, em que a doença de-generativa do estroma corneano é ceratocone crônico e agudo.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 5, em que o dito enfra-quecimento da transparência da superfície da córnea deve-se à ceratiteinfecciosa, lesões e feridas da estrutura dos vários componentes que consti-tuem a córnea; e doenças hereditárias ou degenerativas.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que a ceratite deve-se a agentes virais, bacterianos ou fúngicos; as feridas e lesões da estruturada córnea são do tipo mecânicas, pós-cirúrgicas ou pós-cirurgia refratária alaser; as doenças hereditárias ou degenerativas é ceratocone crônico ouagudo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em que as lesõespós-cirúrgicas ou após cirurgia refratária a laser é enevoamento.
11. Suplemento ou medicamento fisiológico para uso oftálmico,na forma de gotas oftálmicas, compreendendo como ingrediente ativo L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combina-ção com agentes hidratantes; antioxidantes,elementos inorgânicos e orgâni-cos, e opcionalmente, excipientes e/ou diluentes de uso oftálmico.
12. Suplemento ou medicamento fisiológico, de acordo com areivindicação 11, em que os agentes hidratantes são hialuronato de sódio; oantioxidante é vitamina E; os elementos inorgânicos e orgânicos são man-ganês, sódio, potássio e taurina.
13. Gotas oftálmicas que têm a seguinte formulação:- L-carnitina 1 %;- Taurina 0,5%;- Hialuronato de sódio 0,2%- Vitamina E 0,2%;- Manganês 0,051 mg/L;- Zinco 1,02 mg/mL- Sódio 30 mg/L;- Potássio 9 mg/L.
14. Gotas oftálmicas, de acordo com a reivindicação 13, com-preendendo ainda antioxidantes; vitamina C; óleo de borragem; agentes pa-ra epitelialização e antiangiogênicos; agentes hidratantes; elementos inorgâ-nicos; regulador da osmolaridade celular; antibióticos; agentes antivirais eantifúngicos.
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