MX2007016047A - Uso de l-carnitina o de alcanoil l-carnitinas para la preparacion de un sumplemento fisiologico o medicamento para uso oftalmico en forma de gotas para ojos. - Google Patents

Uso de l-carnitina o de alcanoil l-carnitinas para la preparacion de un sumplemento fisiologico o medicamento para uso oftalmico en forma de gotas para ojos.

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Nicola Pescosolido
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Abstract

Uso de L-carnitina y/o de una o mas alcanoil L-carnitinas o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de un suplemento fisiologico oftalmico o medicamento en forma de gotas para ojos, para el tratamiento de enfermedades de la cornea.

Description

USO DE L-CARNITINA O DE ALCANOIL. L-C?RNITXMS RA O PREPARACIÓN DE UN SUPLEMENTO FISIOLÓGICO O MEDICAMENTO PAR USO OFTÁLMICO EN FORMA DE GOTAS PA A OJOS DESCRIPCIÓN DE SA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de L-carnitina y/o una o más alcanoil L-carnitinas para la preparación de un suplemento fisiológico o medicamento en forma de gotas para ojos, útiles para el tratamiento de enfermedades de la córnea. La córnea es la ventana en forma de domo, transparente que cubre la parte frontal del ojo. Es una superficie refractaria poderosa, que proporciona 2/3 del poder de enfoque del ojo. Al igual que el cristal en un re o , nos proporciona una ventana clara para ver a su través . La córnea es extremadamente sensible - existen más terminales nerviosas en la córnea que en ningún otro lugar en el| cuerpo. La córnea adulta es de solo aproximadamente 1/2 milímetros de espesor y está arreglada en tres regiones o capas principales : Epitelio: este funciona principalmente para bloquear el paso de material extraño como polvo o agua hacia el ojo, u otras capas de la córnea, y proporciona una Ref. 138715 superficie lisa que absorbe oxígeno y otros nutrientes celulares necesarios que están contenidos en las lágrimas. Esta capa, la cual es de aproximadamente cinco células de profundidad, está llena con miles de terminales nerviosas pequeñas que hacen la córnea extremadamente sensible al dolor cuándo se frota o raya. ! - Estroma: se localiza debajo del epitelio, el esjtro a comprende aproximadamente 90 por ciento de la córnea. Consiste principalmente de agua y fibras proteínicas estratificadas que dan a la córnea su resistencia, elasticidad y forma; y las células que las alimentan. La fotma, arreglo, y separación única de las fibras de proteína es¡ esencial para producir la transparencia conductora de luz I de¡ la córnea. I - Endotelio: esta capa individual de células se localiza entre el estroma y el humor acuoso. Debido a que el esjtroma tiende a absorber agua, la tarea principal del endotelio es bombear el exceso de agua fuera del estroma. Sin ésta acción de bombeo, el estroma se hincharía con el agua, se I volvería turbio y finalmente opaco. ¡ Muchas enfermedades pueden dañar estas estructuras delicadas . ¡ Las principales causas del deterioro de la estructura epitelial de la córnea son el síndrome del ojo seco; abrasiones de la córnea y lesiones de la córnea, debido, por ejemplo, la aplicación de lentes de contacto; y cirugía láser refractaria. Otras enfermedades de la córnea están asociadas con el. deterioro de la transparencia normal de la superficie de la, córnea, causado, por ejemplo, por daño en las secuelas de la| queratitis, particularmente la queratitis bacteriana, viral o micótica; por daño resultante de trauma y cirugía I láser refractaria, así como enfermedades degenerativas o i hereditarias como el queratocono crónico y agudo. La película de lágrimas, la cual recubre el epitelio de la córnea y que es esencial para la homeostasis de, la superficie del ojo, lleva a cabo una función óptica importante, actuando como un lubricante entre les párpados y el; globo ocular y como vehículo para el oxígeno, garantizando el, metabolismo de las células del epitelio de la córnea; ta bién efectúan función de lavado, asegurando la remoción de agentes externos . ¡ También, es importante su función como soporte de factores del crecimiento, neuropéptidos y neuromoduladores qué regulan la activación, proliferación y diferenciación de células epiteliales de la córnea y conjuntiva. También transporta inmunoglobulinas (IgA, IgAs, IgG, IgE, IgM) , factores complementarios (C3, C4, C5), metaloproteasas (MMP-2, 4, 9), enzimas (lisozima, lactoferrina) y células del sistema inmune (linfocitos) , efectuando de este modo una función defensiva fundamental contra infecciones . El síndrome del ojo seco se caracteriza por un deterioro cuantitativo (hipolagrimación) y/o cualitativo (dislagrimación) de la película de lágrimas de origen muXtifactorial el cual puede o no causar un daño clínico significativo a la superficie del ojo. La prevalescencia del síndrome del ojo seco va del 10 al 40% en la población adulta y existe una correlación significativamente alta con la edad. En los Estados Unidos, la prevalescencia del síndrome del ojo seco de media a moderada es de hasta aproximadamente 10 millones de personas (Am. J. Ophthalmol; 1997; 124:723-728; Arch Ophthalmol , 2000, 118: 1264-1268). Varios estudios conducidos para comprender los mecanismos activados en esta enfermedad han mostrado que las lágrimas de los sujetos afectados por el síndrome del ojo seco presentan: un incremento en la velocidad de evaporación, incremento de la tensión superficial, reducción de la concentración de vitamina A, incremento de la osmolaridad, reducción de la concentración de un número de proteínas (lisozima, lactoferrina) , producción insuficiente de moco o cambios cualitativos en la producción de moco, con la reconstrucción inadecuada consecuente de la capa de moco, reducción en el número de factores de crecimiento (EGF, TGF-a, aFGF-bFGF, LG-F, HGF) ( Contactologia, 1982; 4: 34-37), cambios en la concentración de elementos inorgánicos, reducción de andrógenos y desregulación de la actividad de los linfocitos T ( Cornea , 2005; 24: 1-7). Entre los mecanismos activados en esta enfermedad se ha mencionado el uso de lentes de contacto Los signos clínicos considerados más estrechamente relacionados con esta condición patológica son el tiempo de rompimiento reducido (prueba BUT) y los resultados de la prueba de Schirmer ( Pescosolido N. : Le al terazioni del film lacrímale . In Stendler P. : "il sistema lacrímale", Fabiano edi tore, Canelli (AT) , 2000; pag. 237-330; aquí posteriormente se hará referencia a Pescosolido 2000) . El ensayo BUT tiene que ver con el contenido de mucina de la película de lágrimas, y en el ojo seco, produce únicamente valores inferiores a 5 segundos. La prueba de Scjiirmer, por otro lado, tiene que ver con el contenido de ag a de la película de lágrimas y, en el ojo seco, produce valores inferiores a 5 milímetros en 5 minutos. El paciente presenta los siguientes síntomas: sensación de cuerpo extraño, temperatura, dificultad de parpadeo, brumor al abrir los ojos, comezón, fatiga de los ojos, fotofobia, visión borrosa y extravasación de moco en el ojó interno. El tratamiento de este síndrome se basa en el uso de los siguientes: sustitutos de lágrimas cuya tarea es la humectación regular ole la córnea, pero que no ejercen ninguna acción sobre las causas básicas de la enfermedad y están dotados únicamente con una eficacia de duración muy corta; insertos (tapones) en la canícula lagrimal; inmunorreguladores como ciclosporina tópica; esteroides tópicos; agentes antiinflamatorios (rumexilona y loteprednol) ; suero autólogo (inhibidores de citocina) ; andrógenos tópicos o sistémicos; sustancias secretogénicas de moco (eicosanoide de HETE) y acuosos (agonistas de P2Y2); acüaporinas y agentes como antibióticos y detergentes para el tratamiento de una enfermedad con frecuencia concomitante, la blefaritis ( Cornea, 2005; 24:1-7). También, se usan tratamientos con iontoforésis con yodo debido a su actividad depuradora como un agente reductor y donador de electrones (Adv. Clin . Path . , 2000; 4: 11-17; Br. J. Ophthalmol., 2005; 89: 40-44). ! Aún en esos últimos tratamientos, a pesar de experimentar una acción la cual puede ser considerada como más relevante para tratar las causas de la enfermedad, no ha producido los resultados anticipados. La transparencia normal de la superficie de la córnea puede ser dañada por la secuela de numerosas enfermedades adquiridas, degenerativas o congénitas que dañan la estructura delicada de los diferentes componentes constituyentes. Las condiciones de enfermedad más comúnmente implicadas son daño por posqueratitis, particularmente después de queratitis herpética, y daño que ocurre en las secuelas de traumas y cirugía refractaria con láser. El denominador común mínimo es la formación de opacidades de la córnea (leucomas) que ponen funcionalmente en peligro la visión. Los eventos implicados en cicatrización de heridas que ocurren en un tejido de la córnea después de una infección, daños cáusticos, las lesiones y la cirugía ablativa refractaria tienen un profundo efecto sobre los resultados morfológicos y refractarios finales del proceso de restitución e integración. Las lesiones epiteliales y estromales de la córnea agudas que ocurren inmediatamente después de una ablación por dayios y láser están probablemente implicadas en la regulación de¡ los eventos de reparación del tejido de la córnea subsecuentes, y entre las últimas, la apoptosis queratocítica probablemente juega un papel principal (Cornea, 2000; 19:S7- ¡ 12) . Este evento es responsable del proceso de reparación de la; córnea puesto que la apoptosis queratocítica es el vehículo principal del estímulo reproliferativo. Los quératocitos del estroma que subyacen al estroma celular inicial por lo tanto representan la fuente celular que media la! cicatrización posterior del estroma superficial debajo del ep telo. Como resultado de la repoblación celular, los quératocitos activados experimentan transformación miófibroblástica (Jnvest. Ophthalmol . Vis . Sci . , 1998; 39:487-501), proporcionando de este modo respuesta a la producción de fibras de colágeno y de las sustancias básicas implicadas en el proceso de restitución e integración. Una cicatriz reciente es muy similar al tejido fetal, es rica en colágeno fetal y de tipo III con fibrillas gruesas, espacios interfibrilares amplios y un estroma hidrofílico. Esto explica la opacidad característica. También contiene fibrinógeno, fibronectina, laminina y sulfato de queratan débilmente sulfurizado. El sulfato de quératan/sulfato de condroitina está reducido en el estroma de la cicatrización. Los miofibroblastos desaparecen en unas cuantas semanas a unos cuantos meses. Gradualmente la cicatriz cambia y se vuelve menos opaca. La resistencia del tejido cicatrizado estromal es del 20% en comparación con el tejido normal después de tres semanas, 60% después de 1 semana, y I 70% después de 3-4 años. La reinvervación de la córnea es muy lenta. Las citocinas juegan un papel importante en esos eventos. La IL-la, producida por el epitelio de la córnea, estimula la síntesis de metaloproteasa y colagenasa a través de los queratocitos y los miofribroblastos. El TGF-ß reduce la producción de colagenasa y está implicado en la formación de¡ opacidad. La IL-6 reduce la síntesis de metaloproteasa incrementando de este modo la síntesis de colágeno. Este proceso, sin embargo, no es controlado de manera automática, y en muchos casos, ocurre una cicatrización excesiva, anormal, seguida por una gran producción de colágeno tipo III, un incremento de ácido hialurónico, y un incremento en la desorganización lamelar (Arch . Ophthalmol . , 1990; 108 : 665-675; Exp . Eye Res . , 2004; 78 : 553-560 Ophthalmology, 2000; 107 : 1235-1245) ; o una acumulación que queratocitos, es decir miofibroblastos como lo muestra la microscopía confocal. ( Progr. Retín . Eye Res . , 1999; 18 : 311 -356; JJ Cataract Refract . Surg. 2000; 26: 432-447; Exp. Eye Res . , 2004; 78 : 553-560) . Esas anormalidades están implicadas en la patogénesis de las complicaciones más temidas de la regeneración estromal después de una queratectomía fotorrefractaria (PRK) , es decir, opacidad, con deterioro consecuente del resultado funcional. La opacidad se clasifica dé acuerdo a Heitzmann en 5 grados sobre la base del deterioro visual debido a la transparencia de la córnea reducida (Ophthalmology, 1998; 35: 1411-1421); o de acuerdo a l? escala de Fantes (Arch. Ophthalmol., 1990; 108: 665-675) la cual distingue 6 grados de opacidad (0; 0.5; 1+; 2+; 3+; y 4+) . Aunque la incidencia de la opacidad se ha reducido sustancialmente en años recientes, como resultado de los avances tecnológicos en el campo de los láseres exciméricos, ésta es aún una complicación muy frecuente aún hoy en día, y en raros casos, parece ser difícil -de revertir, aún después de meses de terapia con cortisona (0.5% del ojo con miopía que no excede de 6 diópteros y 3-17% en el ojo con miopía que excede de 10 diópteros (Ophthalmol .clin. North. Am. , 2001, 14 i 359-376) . En casos de opacidad persistente (más de 15-18 i meses) que no responda a la terapia médica con cortisona (un evento que puede ocurrir con la opacidad de aparición tardía (4+-12 meses después de la operación (Ophthalmology, 1997; 104: 369-374; Cornea, 2004, 23:350-355), el único procedimiento factible es la queratectomía fototerapéutica (PTK) con un láser excimérico, un procedimiento usado para la remoción quirúrgica ayudada con láser de opacidades estromales superficiales combinada con mitomicina al 0.02% (J? Refract. Surg., 2003; 19:40-43; J. Refract Surg., 2003- 19: 449-454). El uso del activador de plasminógeno y TGF-al está aún en estudios animales (J. Refract. Surg., 1997; 13 {356-361; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 20O4; 45:1329- 1333), con INFß-2b, (J. Refract. Surg. 1996; 22:891-900). | En realidad, aunque un bajo grado de opacidad es generalmente asintomático, o solo causa una ligera reducción en | la sensibilidad al contraste, las formas serias de la op cidad pueden interferir con la refracción y son acompañadas por regresión miópica debido a cicatrización exuberante. (J. Refract. Surg., 1995; 11.341-347; i Ophthalmology, 2000; 107: 1235-1245). Las distrofias de la córnea (Bietti, 1971; Oftalmología geriatrica) son trastornos raros. Ellas se definen como trastornos de la córnea primitivos no asociados con trauma, inflamación inicial o enfermedades sistémicas. Afectan a ambos ojos, son hereditarias y, en su mayor parte, tienen un rasgo dominante autosomal . La degeneración de la córnea es mucho más común que las distrofias pero los síntomas son generalmente menos obvios. No es hereditaria, puede ser unilateral o bilateral y el, curso es gradual o relativamente estable. En cada caso, por definición, permanente, o no se resuelve por si misma espontáneamente . Usualmente implica más de una capa de la córnea. Pueden hacerse distinciones entre las formas primarias o idiopática y secundaria. Las primeras están relacionadas con el envejecimiento sin ser precedidas por ningún proceso patológico específico, las segundas están siempre asociadas con enfermedades de los ojos las cuales las preceden, en ya sea de naturaleza aguda, crónica, infecciosa o inflamatoria. El queratocono es una de las enfermedades degenerativas más típicas. El queratocono es una ectasia no inflamatoria de la porción paracentral de la córnea que evoluciona con el tiempo y toma una forma progresivamente cónica, con ahusamiento de la punta. Esta deformación de la córnea da co o resultado un astigmatismo severo, con frecuencia irregular, corregida cuando es posible con lentes de córnea permeables a gases, duros. Solo raramente se considera la epiqueratoplastia, queratectomía fotorrefractaria, o el uso de anillos intracorneales (INTACTS) (Cornea, 1987; 6:131-139; Opthalmology, 1992; 99:1187-1992; Surv. Ophthalmol., 1998; 42:297-319; J. Cataract . Surg., 2000; 26: 1117-1122; J. Refract. Surg., 2001; 17: 69-73) o también el uso de lentes permeables a gases, duros combinados a INTACTS. Todas esas técnicas corrigen únicamente los defectos refractarios pero no resuelven la causa de la ectasia corneal y hasta ahora no detienen el progreso del queratocono, el cual en su forma más severa significa un trasplante de córnea (Cornea, 1997; 16:623-629; Cornea, 1997; 16:414-419; Cornea, 1998; 17; 468-470; Cornea, 2002; 21:152-155). El queratocono comienza en la pubertad y en el 20% de los casos tiene que efectuarse una queratoplastia perforante (Ophthalmology, 1994; 101: 439-447). En los estudios del pasado no se han producido resultados relevantes que conduzcan a una comprensión de la fisiopatología de la enfermedad sino solo más recientemente con el desarrollo de técnicas moleculares, se han producido avances en la comprensión de esta anormalidad. En el presente, sin embargo, no podemos decir que la presencia de queratocono se deba a anormalidades uniformes que sean específicas a la matriz extracelular. Existen áreas donde los elementos de la membrana nasal están ausentes indicando la actividad proteolítica en curso y existen áreas en las cuales existen depósitos de sustancia fibrótica los cuales también se encuentran en otras patologías . Una córnea con queratocono tiene bajos niveles de enzimas inhibidoras (TIMP) y mayor actividad de enzimas que son capaces de degradar la matriz extracelular. Las TIMP juegan un papel predominante en el espesor del estroma y en la estabilidad de la membrana de Bowman, la cual está interrumpida de manera característica en el queratocono. Además, la disminución en uno de esos inhibidores, TI P-1, podría jugar un papel importante en la apoptosis o en el comportamiento anómalo de las células encontradas en el queratocono. La apoptosis es la muerte programada de las células. Esta muerte es necesaria para reconstruir células dañadas y para el recambio normal de muchos tejidos. En el queratocono, la apoptosis se encuentra de manera más frecuente en el estroma (invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39: 220-226) que en otras capas de la córnea (Cornea, 2002; 21: 206-209). Esta observación es importante debido a que una córnea con queratocono es objeto de irritación crónica causada por lentes de contacto permeables a gases, duros, a mayor fricción a una atopía moderada o severa. Wilson sugiere que el trauma mecánico sobre el epitelio podría causar apoptosis sobre las células estromales del queratocono (Exp.
Eye Res., 1999; 69: 225-266; Cornea, 2000; 19: S7-S12).
Además, un incremento en los niveles de leucocitos comúnmente correlacionados con el antígeno de proteína LAR presente en el queratocono pero no en córneas normales puede observarse en (Exp. Eye Res. 1999; 68: 283-293). La LAR es una fosfotirosin transferasa transmembranal capaz de estimular la apoptosis (Proc. Nati.
Acad. Sci. EUA, 1994; 91: 10868-10872; J. Neurobiol., 2000; 42:477-786). Un tercer mecanismo de activación de la apoptosis es el inhibido por TIMP-1 (J. Clin. Invest., 1998; 102:2002-2010; Blood, 1998; 92: 1342-1349) el cual en el queratocono está reducido, como ha sido reportado anteriormente . En la práctica, dadas esas declaraciones, el fenómeno de apoptosis podría jugar un papel importante en la patogénesis del queratocono. El hialuronato de sodio es un compuesto muy bien conocido usado para proteger las células epiteliales de la córnea, especialmente en pacientes con síndrome del ojo seco o con síndrome de Sjógren. La acción del hialuronato de sodio se debe no únicamente a su papel protector de tipo mecánico ha crecido sobre las células epiteliales como resultado de su viscoelasticidad en situaciones de producción reducida de lágrimas, sino también por los ef ctos positivos de su función biológica particular sobre células epiteliales de la córnea por estimular su migración (Exp. Eye Res., 1991; 53: 753-758) . La taurina (o ácido 2-aminoetansulfónico) se considera un aminoácido, aunque no posee el grupo carboxílico (COOH) característico sino el grupo S03H. La taurina está solo presente en el reino animal, mientras que los alimentos vegetales no poseen este aminoácido. La vitamina E es al antioxidante principal de las membranas celulares, y se encuentra en el cuerpo humano en cuatro formas consistentes de a-tocoferol, ß-tocoferol, ?-tocoferol y d-tocoferol. De esas la forma a es la más frecuente en la retina y en el plasma y es la que tiene la actividad antioxidante y depuradora de radicales libres más grande . La vitamina A es esencialmente para la vitalidad celular, la organización citoesquelética, regula la expresión de proteínas en la matriz extracelular, adhesión celular y reparación de heridas (J. Cel.l Biochem., 2003; 89: 837-847). La vitamina A también está implicada en la producción de factores angiogénicos (inactivación) y antiangiogénicos (activación) en las células endoteliales (Exp. Eye Res., 2004; 78: 945-955). Algunos de esos, el factor derivado del estroma 1 (SDF-1) , son secretados bajo el efecto de señales proinflamatorias (IL-1, TNF-a, bacterias y virus) y, en cooperación con otros factores, son implicados en la proliferación de las células endoteliales vasculares. El SDF-1 y I su receptor CXCR4 han sido encontrados en queratocitos humanos (Mol. Vis. 2003; 9: 96-102). Otros dos sistemas también están implicados en la angiogénesis de la córnea: fa?tor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) y un factor del crecimiento de los fibroblastos b (b FGF) . Los factores antiangiogénicos contrastan con esas citocinas como el factor derivado del epitelio pigmentoso (PEDF) (Mol. Vis., 2001, 7: 154-163) . También se sabe que el IL-4 y el TGF-ß inhiben la angiogénesis de la córnea in vivo (Acta Ophthalmol. Scand., 20Ú2; 80:238-247). Las metaloproteasas son capaces de intervenir en la regulación de la angiogénesis con efectos inhibidores o potenciadores. En ausencia de vitamina A, el epitelio de la córnea se queratiniza. El retinol y el ácido resínico (vitamina A) , los cuales ayudan a evitar la quératinización del epitelio de la córnea, son suministrados por las lágrimas . Los receptores nucleares con retinoides están presentes en el epitelio y en el estroma. La citidin-5' -difosfato colina (CDP-colina) , comúnmente conocida con el nombre de citicolina, es un pr$cursor de la fosfatidil colina, el fosfolípido principal de ' las membranas celulares. Debido al efecto de la activación de ciertas enzimas líticas, las fosfolipasas, el catabolismo de los fosfolípidos de la membrana es acelerado y, si el mecanismo de resíntesis es adecuado, se acumulan sustancias tóxicas, como las cerámidas, las cuales pueden activar las vías metabólicas que conducen a la apoptosis celular. Un deterioro en el recambio de los fosfolípidos afecta de manera adversa la validez de los sistemas de protección de la membrana y coloca la función celular en riesgo. El uso de elementos inorgánicos es bien conocido en el campo médico, y un número de esos son esenciales para la estabilidad de la película de lágrimas (Pescosolido 2000) . Los usos previos de la carnitina en el campo oftalmológico son ya conocidos . La Patente Estadounidense No. 5,037,851 describe el uso de acetil L-carnitina para el tratamiento de cataratas. La US 5,145,871 y la US 5,432,199 describen usos de la acetil D-carnitina para el tratamiento del glaucoma. La US 5,883,127 describe el uso de la acetil L-cajrnitina para el tratamiento de maculopatía y degeneración macular. Los usos adicionales de la carnitina son conocidos también. En Res 1992; 18 (8) : 355-365 se describe el uso de L-ca nitina en el campo cardiológico. La US 5,543,556 describe el uso de esteres de acil L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutírico para la inhibición de la degeneración neuronal y en el tratamiento del coma.
La US 5811457 describe el uso de propionil L-carnitina para el tratamiento de la arteriopatía obliterante crónica. i Ninguna de las patentes o publicaciones citadas anteriormente describe o sugiere el uso de L-carnitina o de alcanoil L-carnitina para el tratamiento de enfermedades de la' córnea. | En el campo médico existe aún una fuerte necesidad percibida de disponibilidad de agentes terapéuticos o suplementes fisiológicos útiles para el tratamiento de las enfermedades de la córnea mencionadas anteriormente. : Ahora se ha encontrado que la L-carnitina y/o una o ájs alcanoil L-carnitinas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son agentes útiles para la preparación de un suplemento fisiológico o medicamento en forma de gotas para ojos para el tratamiento de enfermedades de> la córnea. , Lo que se entiende por sal farmacéuticamente aceptable de L carnitina es cualquier sal de esta última con un! ácido que no de lugar a efectos tóxicos o laterales. Esos ácidos son bien conocidos por los farmacéuticos y expertos en farmacia. Los ejemplos no i limitantes de esas sales son: cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio, 2-amino-etansulfonato, 2-amino-etansulfonato de magnesio, metansulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato y trifluoroacetato . Lo que se entiende por sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina es también una sal aprobada por la FDÁ y listada en la publicación Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, la cual se incorpora aquí como referencia. Un objetivo de la presente invención es el uso de L-carnitina y/o de uno o más alcanoil L-carnitinas seleccionadas del grupo que consiste de acetil, propionil, valeril, isovaleril, butiril e isobutiril L-carnitina, o una dei sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un suplemento fisiológico oftálmico o un medicamento en forma de gotas para ojos, para el tratamiento de enfermedades de la córnea en las cuales la enfermedad de la córnea se selecciona del grupo que comprende, enfermedades desepitelializantes, síndrome del ojo seco, queratitis infecciosa; daños cáusticos ácidos o alcalinos, abrasiones de i la córnea y/o lesiones debido a acciones mecánicas o lentes de contacto; enfermedades degenerativas del estroma de la córnea como el queratocono agudo o crónico, daños estromales causados por cirugía láser refractaria, enfermedades distróficas, deterioro de la transparencia de la superficie de la córnea causada por varios tipos de queratitis infecciosa (viral, bacteriana y micótica), o por lesiones que dañan la estructura de los diferentes componentes que constituyen la córnea como, por ejemplo, lesiones de tipo metánica, posquir?rgico y posteriores a la cirugía refractaria con láser (como por ejemplo, opacidad) ; enfermedades hereditarias o degenerativas como el queratocono crónico o agudo. Un objetivo más de la presente invención es un suplemento fisiológico o medicamento para uso oftálmico, en forma de gotas para ojos que comprende como el ingrediente activo L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con agentes humectantes como el hialuronato de sodio; antioxidantes como la vitamina E; elementos inorgánicos como componentes de enzimas presentes en la película de lágrimas, como el manganeso; elementos inorgánicos y orgánicos como el sodio, potasio y el aminoácido taurina para la regulación de la osmolaridad celular y opcionalmente excipientes y/o diluentes oftalmológicamente aceptables; en los cuales: La L-carnitina está presente, de manera preferible, a una dosis de 0.3-3%, y de manera más preferible a una dosis de 1%; la taurina está presente preferiblemente a una dosis de 0.1-4%, y de manera más preferible a una dosis de 0.5%; el hialuronato de sodio está presente preferiblemente a una dosis de 0.05-1.5%, y de manera más preferible a una dosis de 0.2%; la vitamina E está presente preferiblemente a una dosis de 0.05-1.0%, y de manera más preferible a una dopis de 0.2%; - el manganeso está presente preferiblemente a una dosis de 0.1-0.1 mg/L, y de manera más preferible a una dosis de 0.051 mg/L; el zinc está presente preferiblemente a una dosis de 0.5-1.5 mg/L, y de manera más preferible a una dosis de 1.02 mg/L; el sodio está presente preferiblemente a una dosis de 5-5000 mg/L, y de manera más preferible a una dosis de 30 mg/L; el potasio está presente preferiblemente a una dosis de 1-1000 mg/L, y de manera más preferible a una dosis de 9 mg/L. Las gotas para ojos de acuerdo a la presente invención pueden contener adicionalmente antioxidantes adicionales, por ejemplo, vitamina C, aceite de Borra a; agentes epitelializantes y antiangiogénicos; agentes humectantes; elementos inorgánicos; regulador de la osmolaridad celular; antibióticos; agentes antivirales y antimicóticos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención EJEMPLO 1 Se condujo un ensayo clínico en el cual se reclutaron 43 pacientes que padecían de síndrome del ojo seco. Los pacientes reclutados eran todas mujeres con edades de 35 a 77 años (edad promedio: 59.5 ± 10.4 años), 33 de las cuales padecían de síndrome de Sjdgren's, diagnosticadas sobre la base de criterio de Fox et al's (Arthri tis Rheum, 1986; 29 : 577-584 ; 1986) . Las pacientes fueron seleccionadas sobre la base de la prueba BUT, la prueba de Schirmer, la prueba de fluoresceína y la prueba de rosa de bengala (Pescosolido 2000; Arch. Ophthalmol, 1969; 82: 10-14). La prueba BUT produjo resultados de < 5 segundos, mientras que la prueba de Schirmer no contraindicó la inclusión en el ensayo. El daño a la superficie del ojo fue evaluado por medio de la prueba de tinción de rosa de bengala y la prueba de fluoresceína. El daño en la prueba de tinción con rosa de Bengala fue determinado con referencia a la evaluación de van Bijsterveld (Arch . Ophthalmol . , 1969; 82 : 10-14) dividiendo la superficie expuesta en 3 zonas, con un puntaje de 0 a 3 por zona. Para la anormalidad del puntaje de la prueba de flüoresceína se evaluaron la superficie afectada (A) y la densidad del daño (D) con un intervalo de 0 a 3 (bajo a alto) sobre la base de la severidad (Jap. Clin. Ophthalmol.; 1994; 48: 183-188). Sobre la base de los resultados del puntaje de prueba, los pacientes fueron divididos en 3 subgrupos, es decir, aquéllos con ojos secos medios (AlDl, A1D2, A2D1), aquéllos con ojo seco moderado (A1D3, A2D2, A3D1) y aquéllos con ojo seco severo (A2D3, A3D2, A3D3). El ojo derecho (R) de las pacientes fue tratado con gotas para ojos de acuerdo a la invención, consistentes de 1% de L-carnitina, 0.5% de taurina, 0.2% de hialuronato de sodio, 0.2% de vitamina E soluble en agua, 1.02 mg/L de zinc, 0.051 mg/L de manganeso, 30 mg/L de sodio, y 9 mg/L de potasio. El ojo izquierdo (L) , el cual sirvió como el ojo control, los valores básales del cual no fueron diferentes de aquéllos del ojo derecho (R) , fue tratado con gotas para ojos bagados en ácido hialurónico al 0.2%. La eficacia del tratamiento fue determinada después de 30 días, 4 horas después del último tratamiento. Los resultados obtenidos se reportan en las tablas 1-3.
A^ 1 TABL 2 Cada entrada representa la media ± desviación estándar.
TABLA 3 Cada entrada representa la media ± desviación est ndar.
EJEMPLO 2 En este ensayo clínico la muestra de pacientes reclutada consistió de 16 pacientes, 8 hombres y 8 mujeres, con edades fluctuando de 21 a 32 años (edad media: 25 ± 4.2 años) , quienes habían sido sometidos a cirugía láser refractaria (PRK) en ambos ojos con miopía que no excedía de 6 diópteros . El ojo derecho (R) fue tratado durante 3 meses con las gotas de ojos de acuerdo a la presente invención, mientras que el ojo izquierdo (L) , el cual sirvió como control, fue tratado con gotas para ojos a base de ácido hialurónico al 0.2%. Ambos ojos fueron tratados con gotas antibióticas durante 5 días. También, se administró cortisona superficial en el ojo izquierdo 5 días después de la operación durante 3 meses . La eficacia de la PRK después de la re?pitelialización adecuada fue evaluada por medio de biómicroscopía y la prueba de sensibilidad de contraste. ! La Biomicroscopía fue efectuada con una primera orientación del blanco luminoso vertical y entonces horizontal, después de 2, 3, 5 y 7 días de tratamiento, calculando el área de desepitelialización. i Para propósitos de evaluación del resultado óptimo después de la PRK, que denota la reepitelialización normal y reparación estromal, se efectuó la prueba de sensibilidad de contraste (Pescosolido N., Guida automobilistica ed efficacia vi?iva; Canelli (AT) , Fabiano Ed. , 2001; aquí posteriormente se1 hará referencia a ésta como Pescosolido 2001). ¡ Puesto que la visión de un objeto o imagen no puede limitarse a la percepción separable mínima (agudeza visual), un parámetro importante evaluado fue el contraste del objeto. Paira estudiar éste parámetro, se midió el umbral de percepción para toda una gama de objetos de varios tamaños con contrastes cada vez más reducidos. Las evaluaciones resultantes fueron la función de sensibilidad de contraste espacial (CSF espacial) (Pescosolido 2001) . Para ésta función, se usaron principalmente imágenes de prueba consistentes de tiras con un perfil de luminancia sinusoidal . Esas barras, oscuras y claras alternadas, fueron definidas por su frecuencia espacial [ciclos por grado (CPD) o número de pares de tiras (negro/blanco) por grado de ángulo visual] y por su contraste. El inverso del contraste <C) fue la sensibilidad del contraste (S) (S-l/C) . El contraste es con i frecuencia expresado en términos de porcentajes, siendo el 98& muy alto, y el 3% muy bajo (Pescosolido 2001) . ! La prueba de sensibilidad de contraste fue efectuada usando un probador de visión Optec 6500 capaz de recibir puntajes de prueba de ETDRS y FACT y programas y ¡ sistemas de programación o software para la administración y i análisis de los datos de sensibilidad de contraste. El sistema fue capaz de simular en la forma en la cual el paóiente realmente vio las cosas. Además, fue capaz de comparar las simulaciones del paciente con representaciones estándar. El examen fue efectuado primero después de 10 días y entonces a los 3 y 6 meses después de la operación. Los pacientes comenzaron el tratamiento inmediatamente después de la1 PRK. El ojo derecho (R) fue tratado con gotas para ojos de acuerdo a la presente invención mencionadas en el ejemplo 1 (2 gotas, 4 veces al día) , mientras que el ojo izquierdo, el cual sirvió como control, fue tratado con gotas para ojos bajsadas en ácido hialurónico al 0.2% y cortisona superficial de| 5 días después de la operación (la última solo durante 3 mejses, durante 3 veces al día) . ! Se instaló una sola dosis de gotas para ojos antibióticas en ambos ojos 4 veces al día y se aplicaron i lentes de contacto de hidrogel a ambos ojos después de la PRK durante los primeros 5 días después de la operación. I Dos días después de la operación (PRK) los pacientes tratados con gotas para ojos de acuerdo a la presente invención presentaron un área de epitelialización de 6.0 mm2 ± 6.8 mm, mientras que en los ojos control del área de¡ desepitelialización midió 8.4 mm2 ± 9.2 mm. Después de 3 días de la reepitelialización completa en los ojos tratados con el 77% contra el 61% en los ojos control. Después de 5 días, la reepitelialización completa fue del 100% junto al 90fe en los ojos control. Después de 7 días la reépitelialización fue del 100% en ambos ojos. ; La evaluación de la variación en el contraste después de 6 meses de tratamiento en los ojos tratados con gotas para ojos de acuerdo a la presente invención (R) , en comparación con los ojos control (L) mostró una diferencia estadísticamente significativa. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 4.
TABLA Cada entrada representa la media ± desviación estándar. La L-carnitina y sus derivados de arcanoilo son compuestos conocidos, el proceso de preparación para los cuales se describe en la US 4,254,053. El suplemento fisiológico o medicamento de acuerdo a la presente invención puede ser llevado sin prescripción médica. Suplemento fisiológico o medicamento de acuerdo a la presente invención está compuesta de ingredientes activos los cuales son familiares a los operadores en el campo médico y están en uso en la práctica clínica, y sus perfiles farmacotoxicológicos son conocidos . Su procuración por lo tanto es muy fácil, en tanto sean productos que se encuentren en el mercado ahora aunque un largo tiempo y son de un grado adecuado para administración en humanos y animales. En los siguientes se reportan los ejemplos no limitantes de una composición de acuerdo a la presente invención. Gotas para ojos - 1% de L-carnitina; - 0.5% de Taurina; 1 - 0.2% de hialuronato de sodio; - 0.2% de vitamina E; - 0.051 mg/L de manganeso - 0.02 mg/mL de zinc; - 30 mg/L de sodio; - 9 mg/L de potasio; - 0.02 mg/mL de mertiolato de sodio; - Agua desmineralizada; - Volumen de 5 mL/frasco. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

  1. EIVSMDICACIOBJES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. El uso de L-carnitina y/o una o más alcanoil L-carnitinas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un suplemento fisiológico o medicamento para el tratamiento de enfermedades de la córnea.
  2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la alcanoil L-carnitina es seleccionado del grupo que consiste de acetil, propionil, valeril, isovaleril, butiril e isobutiril L-carnitina.
  3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionada ¡ del grupo que consiste de: cloro, bromo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, i fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio, 2-amino-etansulfonato, 2-amino-estansulfonato de magnesio, metansulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato y trifluoroacetato .
  4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde el suplemento es fisiológico o médicamente para el tratamiento de enfermedades córneas está en forma de gotas para ojos.
  5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde la enfermedad de la córnea es seleccionado del grupo que comprende, enfermedades desepitelializantes, síndrome del ojo seco; queratitis infecciosa; daños cáusticos ácidos o alcalinos; abrasiones corneales y/o lesiones corneales; enfermedades hereditarias degenerativas; enfermedades distróficas y de la transparencia de la superficie de la córnea .
  6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde las abrasiones y/o lesiones de la córnea se deben a una acción mecánica o lentes de contacto
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la enfermedad degenerativa del extremo de la córnea es el queratocono crónico o agudo.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el deterioro de la transparencia de la superficie de la córnea se debe a queratitis infecciosa, lesiones y daños de las estructuras de los diferentes componentes que constituyen la córnea; enfermedades hereditarias o degenerativas .
  9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 , en donde la queratitis se debe a agentes virales, bacterianos o sicóticos; las lesiones y daños de la estructura de la córnea se deben a efectos mecánicos, del tipo quirúrgico o del tipo posterior a la cirugía refractaria con láser; las enfermedades hereditarias o degenerativas son el queratocono crónico y agudo.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en¡ donde los daños posquir?rgicos o posteriores a la cirugía refractaria con láser es la opacidad.
  11. 11. Un suplemento fisiológico o medicamento para usp oftálmico, en forma de gotas para ojos, caracterizado po¡rque comprende, el ingrediente activo L-carnitina, o una de su¡s sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con agientes humectantes; antioxidantes, elementos inorgánicos y orgánicos, y opcionalmente excipientes y/o diluentes oftamológicamente aceptables .
  12. 12. El suplemento fisiológico o medicamento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agiente humectante es hialuronato; el antioxidante es vitamina E;i los elementos inorgánicos y orgánicos son manganeso, i sodio, potasio y taurina.
  13. 13. Las gotas para ojos, caracterizadas porque tienen la siguiente formulación: 1 - 1% de L-carnitina; - 0.5% de Taurina; i - 0.2% de hialuronato de sodio; - 0.2% de vitamina E; - 0.051 mg/L de manganeso - 0.02 mg/mL de zinc; - 30 mg/L de sodio; - 9 mg/L de potasio ;
  14. 14. Las gotas para ojos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizadas porque comprenden además antioxidantes; vitamina C; aceite de Boraga; agentes epitelializantes y antiangiogénicos; agentes humidificantes; elementos inorgánicos; un regulador de la osmolaridad celular; antibióticos; agentes antivirales y antimicóticos.
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