EA017752B1

EA017752B1 - Применение l-карнитина для получения лекарственного средства в форме глазных капель для лечения отека роговицы

Info

Publication number: EA017752B1
Application number: EA200970562A
Authority: EA
Inventors: Алеардо Коверек; Никола Пескосолидо
Original assignee: Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2013-02-28
Also published as: US8158679B2; BRPI0720089A2; CN101534812A; KR101447601B1; CA2667069C; JP2010512363A; CN101534812B; MX2009005503A; WO2008071524A1; AU2007332680A1; EP2091529A1; SG176481A1; HK1135019A1; KR20090087453A; CA2667069A1; JP5384362B2; US20100068300A1; EA200970562A1; AU2007332680B2

Abstract

Применение L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для получения офтальмологической физиологической добавки или лекарственного средства в форме глазных капель для лечения отека роговицы.

Description

Настоящее изобретение относится к физиологической добавке или лекарственному средству в форме глазных капель, применяемых для лечения отека роговицы.

В частности, настоящее изобретение относится к физиологической добавке или лекарственному средству для офтальмологического применения в форме глазных капель, включающих в качестве активного ингредиента Ь-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с увлажнителями, таким как гиалуронат натрия; антиоксидантами, таким как витамин Е; неорганическими и органическими элементами, такими как цинк, марганец, натрий, калий и таурин; используемых для получения физиологической добавки или лекарственного средства для лечения отека роговицы.

Роговица представляет собой прозрачную куполообразную оболочку, покрывающую переднюю сторону глаза. Она представляет собой мощную преломляющую поверхность, обеспечивающую 2/3 преломляющей силы глаза. Как кварцевое стекло на часах, она представляет собой прозрачное окно для обзора.

Роговица чрезвычайно чувствительна, в роговице находится больше нервных окончаний, чем гделибо в теле.

Толщина роговицы взрослого человека составляет только приблизительно 1/2 мм и состоит из трех основных участков или слоев.

Эпителий: его функции в основном заключаются в защите от попадания в глаз и другие слои роговицы инородных тел, таких как пыль или вода, и обеспечении гладкой поверхности, которая абсорбирует кислород и другие необходимые клеточные нутриенты, которые содержатся в слезах. Глубина этого слоя составляет приблизительно пять клеток, и он заполнен тысячами крошечных нервных окончаний, которые делают роговицу чрезвычайно чувствительной к боли при трении или царапинах.

Строма: расположена позади эпителия, строма составляет приблизительно 90% роговицы. Она состоит в основном из воды и наслоенных (выстилающих) белковых волокон, которые придают роговице прочность, эластичность и форму; и клеток, которые ее питают. Уникальная форма, расположение и распределение в пространстве белковых волокон необходимы для создания оптической прозрачности роговицы.

Эндотелий: этот один слой клеток расположен между стромой и внутриглазной жидкостью. Поскольку строма стремится абсорбировать воду, основная задача эндотелия заключается в том, чтобы удалять лишнюю воду из стромы. Без этого откачивающего действия строма бы набухла от воды, помутнела и в результате стала бы непрозрачной.

Отек или набухание роговицы происходит в случае нарушения целостности роговицы, и тогда в ней начинает скапливаться жидкость. Внутренний покров роговицы обеспечивает целостность, и если этот слой поврежден, то могут наблюдаться симптомы отека роговицы.

Причины отека роговицы включают: (а) нарушения внутреннего слоя роговицы, такие как эндотелиальная дистрофия Фукса; хирургическое вмешательство, такое как хирургия катаракты глаза; травма глаза; острая глаукома с очень высоким глазным давлением или (Ь) нейротрофическая кератопатия, вызванная инфекцией, вызванной, например, вирусом герпеса или палочкой лепры; поражения черепномозгового нерва V из-за травматических повреждений, хирургические повреждения, опухоль, аневризм или генетические причины; метаболические, вызванные диабетом или недостатком витамина А; ятрогенные, вызванные окулярной и лазерной хирургией, контактные линзы, радиотерапия, токсические, вызванные злоупотреблением местными анастетиками, хроническое применение гипотонических глазных капель, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, консерванты в глазных каплях, такие как хлорид бензалкония; воздействие химических или физических агентов, таких как дым, кислоты, щелочи, актинический кератоз; хроническое воспаление, вызванное блефаритом, весенний кератоконъюнктивит, гигантопапиллярный кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит; альтерация положения века, такие как тироидная офтальмопатия, энтропион и эктропион, паретический лагофтальм.

Лечение отека роговицы зависит от его причины. Умеренный отек можно лечить гипертоническими глазными каплями и мазью. Это приводит к удалению жидкости из роговицы в слезы и способствует очищению роговицы. Для лечения более тяжелого отека, особенно с образованием пузырька (буллы), может требоваться трансплантация роговицы.

Широко известно развитие отека роговицы при ношении гидрогелевых контактных линз; однако значение набухания, вызванного линзами, нельзя полностью объяснить гипоксической реакцией.

Гиалуронат натрия - хорошо известное соединение, используемое для защиты эпителиальных клеток роговицы, в частности, у больных с синдромом сухого глаза или с синдромом Шегрена. Гиалуронат натрия оказывает действие не только в силу своей защитной функции механического типа для эпителиальных клеток за счет вязкоупругости, в случаях пониженного слезоотделения, но также и в силу положительных эффектов своей биологической функции на эпителиальные клетки роговицы, стимулируя их миграцию (Ехр. Еуе Кек., 1991; 53:753-758).

Таурин (или 2-аминоэтансульфоновая кислота) относят к аминокислотам, хотя у него отсутствует характерная карбоксильная группа (СООН), но есть группа 8О₃Н. Таурин присутствует только в животном мире, тогда как в продуктах из овощей он отсутствует.

- 1 017752

Витамин Е является основным антиоксидантом клеточных мембран и обнаружен в теле человека в 4 формах, состоящих из а-токоферола, β-токоферола, γ-токоферола и δ-токоферола. Из них а форма, наиболее часто встречающаяся в сетчатке и плазме, является сильнейшим антиоксидантом и обладает свойствами захвата от свободных радикалов.

Применение неорганических элементов хорошо известно в медицине, и ряд элементов необходим для обеспечения стабильности слезной пленки (РексокоМо 2000).

Применение Ь-карнитина в области офтальмологии уже известно.

Из Еиг. 1. Орй1йа1шо1. 2003 1ап-БеЬ; 13(1):80-5 известно, что Ь-карнитин применяется для предотвращения воспаления сетчатки с последующей ишемией-реперфузией.

Из 1. Оси1. Рйагшасо1. 1994 \Уш1ег; 10(4):643-51 известно, что свободный карнитин и кислотнорастворимые ацилкарнитины присутствуют в различных тканях глаза кролика и играют важную роль в тех тканях глаза, где присутствуют мышечные клетки и могут представлять после этерификации важный источник энергии.

Из Век 1992; 18(8):355-365 известно применение Ь-карнитина в кардиологической области.

Ни в одном из вышеперечисленных патентов или публикаций не описано и не предлагается применение Ь-карнитина для лечения отека роговицы.

На данный момент в медицине существует потребность в доступных терапевтических агентах или физиологических добавках для лечения вышеупомянутых заболеваний роговицы.

Было установлено, что физиологическая добавка или лекарственное средство для офтальмологического применения в форме глазных капель, включающая в качестве активного ингредиента Ь-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с увлажнителем, таким как гиалуронат натрия; антиоксидантом, таким как витамин Е; неорганическими и органическими элементами, такими как цинк, марганец, натрий, калий и таурин; и необязательно одним или более офтальмологически приемлемым эксципиентом и/или разбавителем может использоваться для получения лекарственного средства или физиологической добавки для лечения отека роговицы.

Под фармацевтически приемлемой солью Ь-карнитина понимается любая соль последнего с кислотой, которая не проявляет токсичности или побочных эффектов.

Такие кислоты известны фармакологам и специалистам в области фармацеи. Примерами таких солей могут без ограничения служить хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, цитрат магния, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, фосфат глюкозы, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, мукат, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат, магний 2-аминоэтансульфонат, метансульфонат, тартрат холина, трихлорацетат и трифторацетат.

Под фармацевтически приемлемой солью Ь-карнитина также подразумевается соль, одобренная РИА и внесенная в список в публикаций Ιηΐ. 1. о£ Рйатш. 33 (1986), 201-217, которая включена в описание полностью посредством ссылки.

Дополнительным объектом по настоящему изобретению является физиологическая добавка или лекарственное средство для офтальмологического применения в форме глазных капель, включающая в качестве активных ингредиентов

Ь-карнитин в дозе 5-15%; предпочтительная доза составляет 10%;

таурин в дозе 0,05-4%, предпочтительная доза составляет 2%; гиалуронат натрия в дозе 0,05-1,5%, предпочтительная доза составляет 0,2%; витамин Е в дозе 0,05-1,0%, предпочтительная доза составляет 0,2%;

марганец в дозе 0,01-0,1 мг/л, предпочтительная доза составляет 0,051 мг/л; цинк в дозе 0,5-1,5 мг/л, предпочтительная доза составляет 1,02 мг/л; натрий в дозе 5-5000 мг/л, предпочтительная доза составляет 30 мг/л; калий в дозе 1-1000 мг/л, предпочтительная доза составляет 9 мг/л.

Другим дополнительным объектом по настоящему изобретению является применение глазных капель по изобретению для получения физиологической добавки или лекарственного средства для профилактики или лечения отека роговицы, вызванного: (а) нарушениями внутреннего слоя роговицы, такими как эндотелиальная дистрофия Фукса; хирургическое вмешательство, такое как хирургия катаракты; травма глаза; острая глаукома с очень высоким глазным давлением или (Ь) нейротрофической кератопатией, вызванной инфекциями, вызванными, например, вирусом герпеса или палочкой лепры; поражениями черепно-мозгового нерва V из-за травматических повреждений, хирургическими повреждениями, опухолями, аневризмой или генетическими причинами; метаболическими, вызванными диабетом или недостатком витамина А; ятрогенными, вызванными окулярной и лазерной хирургией, контактными линзами, радиотерапией, токсическими, вызванными злоупотреблением местными анастетиками, хроническим применением гипотонических глазных капель, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, консервантами в глазных каплях, такими как хлорид бензалкония; воздействием химических или физических агентов, таких как дым, кислоты, щелочи, актинический кератоз; хроническим воспалением, вызванным блефаритом, весенним кератоконъюнктивитом, гигантопапиллярным кератоконъюнктивитом, атопическим кератоконъюнктивитом; альтерацией положения века, такими как

- 2 017752 тироидная офтальмопатия, энтропион и эктропион, паретический лагофтальм.

Глазные капли по настоящему изобретению могут дополнительно содержать дополнительные антиоксиданты, такие как витамин С, витамин А; масло бурачника; эпителизирующие и антиангиогенные агенты; цитихолин; увлажняющие агенты; неорганические элементы; регуляторы клеточной осмолярности; антибиотики; антивирусные агенты; антифунгицидные агенты; и/или один или более алканоил-Ькарнитинов, выбранных из группы, состоящей из ацетил-, пропионил-, валерил-, изовалерил-, бутирил- и изобутирил-Ь-карнитина или их фармацевтически приемлемых солей.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 15 пациентов с отеком роговицы (каплевидная роговица) лечили в течение месяца глазными каплями по изобретению.

Наблюдение пациентов проводили (каждую неделю) до и после введения глазных капель по изобретению, выполняя следующие анализы: электронную пахиметрию, конфокальную микроскопию, контрастную чувствительность.

Центральную и парацентральную толщину роговицы измеряли в микронах пахиметрией. Пять слоев роговицы исследовали конфокальной микроскопией, оценивая количество эндотелиальных клеток, их полимегатизм и плеоморфизм. Также исследовали клетки стромы и эпителиальные клетки, используя те же процедуры. Наконец, для функциональной диагностики получали контрастную кривую чувствительности при различных циклах на градус от 0,5 до 12.

Результаты.

Анализ данных пахиметрии, полученных до и после введения глазных капель по изобретению, показал сокращение приблизительно на 25% толщины роговицы как в центральной, так и в парацентральной зоне, которое продолжалось в течение приблизительно 4-6 ч после введения.

Оценка данных, полученных конфокальной микроскопией, показала лучшее определение краев клетки стромы, хороший признак значительного сокращения отека. Аналогично - такое сокращение также наблюдали у эпителиальных клеток.

Функциональная диагностика, подтвержденная морфологическими данными, в соответствии с которыми наблюдали значительное увеличение значений кривой чувствительности, которая достигла физиологических значений.

Этот терапевтический эффект был подтвержден/поддерживался в ходе последующих периодических медицинских и инструментальных исследований.

Ь-карнитин - известное соединение, способ его получения описан в И8 4254053.

Физиологическая добавка или лекарственное средство по настоящему изобретению могут быть куплены по рецепту или без него.

Физиологическая добавка или лекарственное средство по настоящему изобретению состоит из активных ингредиентов, которые известны специалистам в области медицины и уже применяются в клинической практике, и их фармакотоксикологические профили известны.

Таким образом, их приобретение легко, поскольку они представляют собой продукты, которые присутствуют на рынке в течение долгого времени и имеют сертификат, позволяющий их введение человеку или животным.

Ниже приводятся неограничивающие примеры композиций по настоящему изобретению. Глазные капли (приблизительно 1200 мосм/л)

Ь-карнитин 10% таурин 2%

натрий гиалуронат	0,2%
витамин Е	0,2%
цинк	1,02 мт/л
марганец	0,051 мг/л
натрий	30 мг/л
калий	9 мг/л
Натрия мертиолат	0,02 мг/мл
Деминерализованная вода	5 мл/ампула

объем

Claims

1. Применение Ь-карнитина в составе активного ингредиента для получения физиологической добавки или лекарственного средства для лечения отека роговицы.

2. Применение Ь-карнитина в составе активного ингредиента физиологической добавки или лекарственного средства для лечения отека роговицы.

- 3 017752

3. Физиологическая добавка или лекарственное средство для лечения отека роговицы в форме глазных капель, включающая в качестве активных ингредиентов

Ь-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль 5-15%;

таурин 0,05-4%;

гиалуронат натрия 0,05-1,5%;

витамин Е 0,05-1,0%;

марганец 0,01-0,1 мг/л;

цинк 0,5-1,5 мг/л;

натрий 5-5000 мг/л;

калий 1-1000 мг/л.

4. Глазные капли по п.3, включающие в качестве активных ингредиентов

Ь-карнитин 10%;

таурин 2%;

гиалуронат натрия 0,2%;

витамин Е 0,2%;

марганец 0,051 мг/л;

цинк 1,02 мг/л;

натрий 30 мг/л;

калий 9 мг/л.

5. Глазные капли по п.3 или 4, в которых фармацевтически приемлемая соль Ь-карнитина выбрана из группы, включающей хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, цитрат магния, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, фосфат глюкозы, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, мукат, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат, магний 2аминоэтансульфонат, метансульфонат, тартрат холина, трихлорацетат и трифторацетат.

6. Глазные капли по п.3 или 4, дополнительно включающие один или более офтальмологически приемлемый эксципиент (носитель) и/или разбавитель.