KR20080030077A - 점안약의 형태로 안구 사용을 위한 생리적 보조제 또는의약품의 제조를 위한 ｌ-카르니틴 또는 알카노일ｌ-카르니틴의 용도 - Google Patents

Abstract

각막 질환의 치료를 위한, 점안약 형태의 안구 생리적 보조제 또는 의약픔의 제조를 위한 L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도.

L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴, 점안약

Description

점안약의 형태로 안구 사용을 위한 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한 Ｌ-카르니틴 또는 알카노일 Ｌ-카르니틴의 용도{USE OF Ｌ-CARNITINE OR OF ALKANOYL Ｌ-CARNITINES FOR THE PREPARATION OF A PHYSIOLOGICAL SUPPLEMENT OR MEDICAMENT FOR OPHTHALMIC USE IN THE FORM OF EYE-DROPS}

본 발명은 각막 질환의 치료에 유용한 점안약 형태로 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한 L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴의 용도에 관한 것이다.

각막은 안구의 전면을 감싸고 있는 투명하고, 반구형-모양의 창이다. 각막은 안구의 초점 능력의 2/3을 제공하는, 강력한 굴절 표면이다. 시계 위의 유리 덮개 (crystal)와 같이, 각막은 우리에게 바라보기 위한 투명한 창을 제공한다.

각막은 매우 민감한데, 신체의 어디에도 각막보다 신경 종말 (nerve endings)이 많은 곳은 없다.

성인 각막은 겨우 약 1/2 밀리미터 두께이고 3개의 주된 영역, 또는 층으로 배열된다:

- 상피: 먼지 또는 물과 같은 이물질의 안구, 및 각막의 다른 층 내로의 통과를 일차적으로 차단하는 기능을 하고, 눈물에 포함되는 산소 및 다른 필요한 세포 영양분을 흡수하는 평활면을 제공한다. 약 다섯 개의 세포 깊이인, 이 층은 문지르거나 긁혔을 때 각막을 고통에 매우 민감하게 만드는 수천 개의 미세한 신경 종말들로 채워져 있다.

- 기질: 상피 뒤에 위치하고 있는 기질은 각막의 약 90%를 차지한다. 기질은 일차적으로 물 및 각막에 강도, 탄력성, 및 형태를 제공하는 층을 이룬 단백질 섬유; 및 이의 영양이 되는 세포로 구성된다. 상기 단백질 섬유의 독특한 형태, 배열, 및 공간적 배치는 각막의 광-전도성 (light-conducting) 투명도를 형성하는데 필수적이다.

내피: 이 단일 세포층은 기질과 안방수 (aqueous humor) 사이에 위치한다. 기질은 물을 흡수하는 경향이 있기 때문에, 내피의 1차적인 임무는 기질의 과도한 물을 퍼내는 것이다. 이러한 펌핑 (pumping) 작용이 없다면, 기질은 물로 팽창되어, 희미해질 것이고, 궁극적으로는 불투명해질 것이다.

많은 질환들은 이러한 섬세한 구조를 손상시킬 수 있다.

각막의 상피 구조 장애의 주된 원인은 눈마름 증후군; 예를 들면, 콘텍트 렌즈의 적용에 착인한 각막 찰과상 및 상해; 및 굴절 레이저 수술 (refractive laser surgery)이다.

각막의 다른 질환은, 예를 들면, 각막염, 특히 세균성, 바이러스성 또는 진균성 각막염의 후유증으로 인한 손상; 외상 및 굴절 레이저 수술로 인한 손상; 뿐 만 아니라 만성 및 급성 원추각막과 같은 퇴행성 또는 유전성 질환에 의한 손상으로 야기되는, 각막 표면의 정상적인 투명도의 장애와 관련되어 있다.

각막 상피를 둘러싸고 있고 안구 표면의 항상성을 유지하는데 필수적인, 눈물막 (tear film)은 눈꺼풀과 안구 사이의 윤활제, 및 각막 상피세포의 대사를 담보하는, 산소에 대한 운반체로서 작용하는, 중요한 광학적 기능을 수행한다; 눈물막은 또한 외용제의 제거를 보증하는, 수세용 (flushing) 기능을 수행한다.

각막 및 결막 상피세포의 활성화, 증식 및 분화를 조절하는 성장 인자, 신경펩타이드 및 신경조정자의 운반체로서 눈물막의 기능 또한 중요하다. 눈물막은 또한 면역글로블린 (IgA, IgAs, IgG, IgE, IgM), 보체 인자 (C3, C4, C5), 금속단백질분해효소 (MMP-2, 4, 9), 효소 (라이소자임, 락토페린) 및 면역 체계 세포 (림프구)를 운반하여, 감염에 대한 기본적인 방어 기능을 수행한다.

눈마름 증후군은 안구 표면에 임상적으로 현저한 손상을 야기하거나 야기하지 않는 다기능적 기원의 눈물막의 정량적 (저눈물흘림) 및/또는 정성적 (눈물흘림 이상) 장애를 특징으로 한다. 눈마름 증후군의 유병률은 성인 집단에서 10 내지 40% 범위이고 연령과 매우 밀접한 상관관계가 있다.

미국에서, 경증 내지 중등도의 눈마름 증후군의 유병률은 약 1억 명에 육박한다 (Am. J. Ophthalmol. 124: 723-728, 1997; Arch. Ophthalmol. 118: 1264-1268, 2000).

이 질환에서 활성화되는 기작을 이해하기 위하여 수행된 다양한 연구들은 눈마름 증후군이 발병한 환자들의 눈물이 하기와 같은 현상을 나타내는 것을 보여주 었다: 증가된 증발율, 증가된 표면 장력, 감소된 비타민 A 농도, 증가된 삼투질농도, 수많은 단백질의 감소된 농도 (라이소자임, 락토페린), 불충분한 점액 생산 또는 점액 생산에 있어서의 정성적 변화, 그 결과로서 생기는 점액층의 부적합한 재구성, 수많은 성장 인자들의 감소 (EGF, TGF-α, aFGF-bFGF, LG-F, HGF)(Contactologia, 4: 34-37, 1982), 무기 원소 농도의 변화, 감소된 안드로겐 및 림프구 활성의 조절곤란 (Cornea 24: 1-7, 2005). 이 질환에서 활성화된 기작들 중에서, 콘텍트 렌즈의 사용이 언급되어야만 한다.

이러한 안구 상태와 가장 밀접하게 연관되는 것으로 간주되는 임상 신호는 감소된 누액파괴시간 (break-up time)(BUT 검사) 및 쉬르머 (Schirmer) 검사 결과이다 (Pescosolido N.: Le alterazioni del film lacrimale. In Stendler P.: "il sistema lacimale", Fabiano editore, Canelli (AT), 2000; pag. 237-330; 이하 본 참고문헌은 "Pescosolido 2000"으로 언급될 것임).

BUT 검사는 눈물막의 점액소 함량을 이용하여 수행되어야 하고, 건성안 (dry eye)에서, 5초 이하의 값만을 나타낸다. 한편, 쉬르머 검사는 눈물막의 수분 함량을 이용하여 수행되어야 하고, 건성안에서, 5분 이내에 5 밀리미터 이하의 값을 나타낸다.

환자는 다음과 같은 증상을 나타낸다: 이물감, 작열통, 눈깜박 장애, 눈꺼풀 열림 시 잡음, 가려움, 안구 피로, 눈부심, 흐린 시력, 및 내안각에서 점액의 혈관밖유출.

이러한 증후군의 치료는 하기의 사용에 근거로 한다: 그의 임무가 각막의 규 칙적인 보습이지만, 이 질환의 근본적인 원인에 대해 어떠한 작용도 발휘하지 않고 매우 짧게 지속되는 효과만을 부여하는 눈물 치환체; 눈물 소관 내 삽입체 (마개); 국소 사이클로스포린과 같은 면역조절인자; 국소 스테로이드; 항-염증제 (루멕실론 [rumexilone] 및 로테프레드놀 [loteprednol]); 자가 혈청 (사이토카인 억제제); 국소 또는 전신성 안드로겐; 점액 (HETE 에이코사노이드) 및 수성 (P2Y2 작용제) 분비유전성 (secretogenic) 물질; 아쿠아포린 (acquaporins) 및 항생제와 같은 제제들 및 자주 수반되는, 눈꺼풀염(blepharitis)의 치료를 위한 세정제 (detergents)(Cornea 24: 1-7, 2005).

환원제 및 전자 공여체로서 그의 소거제 활성에 기인한 요오드화물 이온삼투요법을 이용한 치료가 또한 이용된다 (Adv. Clin. Path. 4: 11-17, 2000; Br. J. Ophthalmol. 89: 40-44, 2005).

이들 후자의 치료법에서도, 질환의 원인을 치료하는데 더욱 밀접한 것으로 간주될 수 있는 작용을 발휘함에도 불구하고, 예상되는 결과를 달성하는데 실패하였다.

각막 표면의 정상적인 투명도는 다양한 구성 성분들의 정교한 구조를 손상시키는 후천성, 퇴행성 또는 선천성인 많은 질환들의 후유증으로 인해 악화될 수 있다. 가장 일반적으로 연관되는 후천성 질환 상태는 후-각막염 손상, 특히 포진성 각막염 후 손상, 및 외상 및 레이저 굴절 수술 후의 후유증으로 인한 손상이다. 최소 공분모 (minimum common denominator)는 기능적으로 시력을 위협하는 각막 혼탁(막막백반)의 형성이다. 감염, 부식성 상해, 손상 및 굴절 절단 수술 후의 각막 조직 내에서 야기되는 상처 치유에 관여하는 사건들은 전쾌 (restitutio ad integrum) 과정의 최종 형태학적 및 굴절 결과에 심각한 효과를 나타낸다.

손상 및 레이저 절단 후에 즉시 야기되는 급성 상피 및 기질 각막 병소는 아마도 후속되는 각막 조직 손상 회복 사건들의 조절에 관여할 것이고, 후자 중에서, 아마도 각막세포 아폽토시스가 주된 역할을 담당할 것이다 (Cornea 9: S7-12, 2000). 이 사건은 각막세포 아폽토시스가 재증식성 자극의 원동력이기 때문에 각막 회복 과정을 초래한다. 따라서 초기 무세포성 기질의 기초를 이루는 기질 각막세포는 따라서 상피 아래 표면 기질의 후속적인 치유를 매개하는 세포 제공원을 나타낸다. 세포 재증식의 결과로, 활성화된 각막세포는 근섬유아세포 변형을 겪게 되고 (Invest. Ophthalmol. Vis. ScL, 39: 487-501, 1998), 이는 전쾌 과정에 관여하는 콜라겐 섬유 및 기초 성분들의 생산을 초래함을 입증한다.

최근 흉터는 태아 조직과 매우 유사한데, 두꺼운 섬유소, 광범위한 섬유소간 공간 및 친수성 기질을 갖는 태아 및 타입 Ⅲ 콜라겐이 풍부하다. 이는 특징적인 혼탁을 설명한다. 이는 또한 피브리노겐, 피브로넥틴, 라미닌 및 약하게 황화된 황산 케라탄을 포함한다. 상기 황산 케라탄/황산 콘드로이친은 흉터 기질 내에서 감소된다.

근섬유아세포는 수 주 내지 수개월 내에 사라진다. 흉터는 점진적으로 변하고 점점 불투명해진다. 기질성 흉터 조직의 내성은 3주 후 정상 조직과 비교하여 20%이고, 1년 후에는 60% 및 3-4년 후에는 70%이다. 각막 신경재분포 (reinnervation)는 매우 느리다. 사이토카인은 이들 사건들에 중요한 역할을 담당 한다. 각막 상피에 의해 생산되는, IL-1a는 각막세포 및 근섬유아세포를 통해 금속단백분해효소 및 콜라겐분해효소 합성을 촉진한다. TGF-β는 콜라겐분해효소의 생산을 감소시키고 연무의 형성에 관여한다. IL-6은 금속단백분해효소의 합성을 감소시켜 콜라겐 합성을 증가시킨다.

그러나, 이 과정은 자가-조절되지 (self-controlled) 않으며, 많은 경우에, 비정상적이고, 과다한 치유가 콜라겐 타입 Ⅲ의 현저한 증가, 잘루론산 (jaluronic acid)의 증가, 및 층판 분리의 증가 (Arch. Ophthalmol. 108: 665-675, 1990; Exp. Eye Res. 78: 553-560, 2004; Ophthalmology 107: 1235-1245, 2000) 또는 위상차 현미경에 의해 관찰되는 바와 같은 각막세포 및 근섬유아세포의 축적 (Progr. Retin. Eye Res. 18: 311-356, 1999; J. Cataract Refract. Surg. 26: 432-447, 2000; Exp. Eye Res. 78: 553-560, 2004)에 수반되어 발생한다.

이러한 이상증은 굴절교정 각막절제술 (PRK) 후의 기질 재생의 가장 우려되는 합병증, 즉 연무의 발병기전과 그 결과로서 기능적 결과의 장애에 관여한다. 연무는 감소된 각막 투명도에 기인한 시각적 장애를 기준으로 헤이츠만 (Heitzmann)에 의해 5 등급으로 구분되거나 (Ophthalmology 35: 1411-1421, 1998); 또는 연무를 6 등급으로 구분하는 판테스 척도 (Fantes scale)(Arch. Ophthalmol. 108: 665-675, 1990)에 따라서 구분된다 (0; 0.5; 1+; 2+; 3+; 및 4+). 엑시머 레이저 분야의 기술적 진보의 결과로서, 최근 몇 년간 연무의 발생이 실질적으로 감소되었음에도 불구하고, 이는 오늘 날에도 여전히 매우 빈번한 합병증이고, 드문 경우에는, 수 개월간의 코리티손 요법 후에도, 회복되기 어려워 보인다 (6 디옵터 를 초과하지 않는 근시 안구의 0.5% 및 10 디옵터를 초과하는 근시 안구의 3-17%)(Ophthalmol. Clin. North. Am. 14: 359-376, 2001). 의학적 코르티손 요법에 반응하지 않는 지속적 연무의 경우에 (15-18개월 이상)(수술하고 4-12개월 후에 후기-발병 연무를 야기할 수 있는 경우)(Ophthalmology 104: 369-374, 1997; Cornea 23: 350-355, 2004), 0.02% 마이토신과 병용하여 표면 기질성 혼탁의 레이저-보조 수술적 제거를 위해 사용되는 방법인, 엑시머 레이저를 이용한 굴절교정 각막절제술 (PTK)이 유일하게 가능한 방법이다 (J. Refract. Surg. 19: 40-43, 2003; J. Refract Surg. 19: 449-454, 2003). 플라스미노겐 및 TGF-α1의 활성인자의 사용은 여전히 동물 연구가 진행 중인 반면 (J. Refract. Surg. 13: 356-361, 1997; Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 45: 1329-1333, 2004), 인간에게 시험된, INFβ-2b는 미미한 결과를 나타내었다 (J. Refract. Surg. 22: 891-900, 1996).

실제로, 낮은 등급의 연무는 일반적으로 무증상이거나, 또는 대비감도에 있어 약간의 감소만을 야기하는 반면, 심각한 형태의 연무는 굴절을 저해할 수 있고 과다 흉터형성에 기인한 근시 퇴행을 수반할 수 있다 (J. Refract. Surg. 11: 341-347, 1995; Ophthalmology 107: 1235-1245, 2000).

각막 퇴행위축 (Bietti, 1971; Oftalmologia geriatrica)은 드문 장애이다. 이는 외상, 초기 염증 또는 전신성 질환과 관련이 없는 원시 각막 장애로 정의된다. 이는 양쪽 눈 모두에 영향을 미치고, 유전성이며, 대부분의 경우에, 상염색체 우성 성향을 갖는다.

각막 변성은 퇴행위축보다는 훨씬 더 일반적이지만 이 증상은 일반적으로는 덜 두드러진다. 각막 변성은 유전성이 아니고, 한쪽 또는 양쪽일 수 있으며 그 과정은 점진적이거나 상대적으로 안정적이다. 각각의 경우에, 정의에 따르면, 이는 영구적이거나, 또는 자발적으로는 스스로 해결되지 않는다.

통상 각막 변성은 하나 이상의 각막 층을 포함한다. 원시적 또는 특발성 및 속발성 형태 사이에 구분이 이루어질 수 있다. 첫 번째는 임의의 특이적 발병기전이 선행됨 없이 주로 노화와 관련되고, 두 번째는 사실상 급성, 만성, 감염성 또는 염증성에 상관없이, 이들을 선행하는 안구 질환과 항상 관련되어 있다. 원추각막이 가장 전형적인 퇴행성 질환의 하나이다.

원추각막은 오랫동안 서서히 진행되고, 첨단이 뾰족해지는, 점진적으로 원뿔 형태를 취하는 각막의 중심주위 부분의 비-염증성 확장이다. 이 각막 변형은, 주로 불규칙적으로, 가스-투과성 각막 하드 렌즈가 이용가능한 경우에 교정된, 심각한 난시를 야기한다. 상층각막성형술 (epikeratoplasty), 굴절교정 레이저각막절제술 (photorefractive keratectomy) 또는 각막내 (intracorneal) 고리의 사용만이 드물게 고려되거나 (Cornea 6: 131-139, 1987; Ophthalmology 99: 1187-1192, 1992; Surv. Ophthalmol. 42: 297-319, 1998; J. Cataract. Surg. 26: 1117-1122, 2000; J. Refract. Surg. 17: 69-73, 2001) 또는 INTACTS와 병용된 가스-투과성 하드 렌즈의 사용 또한 고려된다. 이러한 모든 기술들은 단지 굴절 결함만을 교정할 뿐 각막 확장증의 원인을 해결하지 못하고, 따라서 원추각막의 진행을 막지 못하며, 이는 가장 심각한 형태로 각막 이식을 의미한다 (Cornea 16: 623-629, 1997; Cornea 16: 414-419, 1997; Cornea 17: 468-470, 1998; Cornea 21: 152-155, 2002).

원추각막은 사춘기에서 발병하며 천공이 있는 20%의 경우에 각막이식술이 시술되어야만 한다 (Ophthalmology 101: 439-447, 1994).

과거의 연구들은 이 질환의 병태생리학의 이해를 이끄는 관련된 결과를 나타내지 못하였지만, 보다 최근에는, 분자 기술의 진보로 인해, 이러한 이상증을 이해하는데 있어 진보가 이루어졌다.

그러나, 현재, 원추각막의 발병이 세포외 기질에 특이적인 균일한 이형 (anomarly)에 기인한다고 말할 수 없다. 진행성 단백질분해효소 활성을 나타내는 기저막 성분들이 부재인 영역이 있고, 다른 병리기전에서도 발견되는 섬유성 물질의 침착이 있는 영역이 있다. 원추각막이 있는 각막은 세포외 기질을 분해할 수 있는 낮은 농도의 억제성 효소 (TIMP) 및 보다 높은 활성의 효소을 갖는다. TIMP는 기질의 두께 및, 원추각막에서 특징적으로 차단되는, 보우만 막 (Bowman's membrane)의 안정성에 주도적인 역할을 담당한다. 나아가 이들 억제제들 중의 하나인 TIMP-1의 감소는 아폽토시스 또는 원추각막 내에서 발견된 세포의 이상 행동에 중요한 역할을 담당할 수 있다.

아폽토시스는 세포의 프로그램된 사멸이다. 이러한 사멸은 손상된 세포를 재구성하고 많은 조직의 정상적 전환 (turnover)에 필수적이다.

원추각막에서, 아폽토시스는 다른 각막 층 (Cornea 21: 206-209, 2002) 보다는 기질 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39: 220-226, 1998) 내에서 보다 빈번하게 발견된다.

원추각막을 갖는 각막은 가스-투과성 하드 콘텍트 렌즈로 인해 야기되는 만성적 자극, 보다 큰 마찰 및 중등도 내지 중증 아토피에 영향을 받기 쉽기 때문에 이러한 관찰은 매우 중요하다. 윌슨 (Wilson)은 상피 상의 기계적 외상이 원추각막의 기질 세포 내에서 아폽토시스를 야기할 수 있음을 제안한다 (Exp. Eye Res. 69: 225-266, 1999; Cornea 19: S7-S12, 2000). 나아가, 정상적인 각막 내에서가 아니고 원추각막 내에 존재하는 LAR 단백질 항원과 일반적으로 서로 관련되어 있는 백혈구 농도의 증가가 확인될 수 있다 (Exp. Eye Res. 68: 283-293, 1999).

LAR은 아폽티시스를 자극할 수 있는 막투과성 포스포티로신 트랜스퍼라제이다 (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 91: 10868-10872, 1994; J. Neurobiol. 42: 477-486, 2000). 아폽토시스의 3차 촉발 기작은, 이전에 보고된 바와 같이, 원추각막 내에서 감소되는 것으로 입증된, TIMP-1에 의한 억제이다 (J. Clin. Invest. 102: 2002-2010, 1998; Blood 92: 1342-1349, 1998).

실제로, 이러한 진술이 주어지면, 아폽토시스의 현상은 원추각막의 발병기전에 중요한 역할을 담당할 수 있다.

히알루론산 나트륨은, 특히 눈마름 증후군 또는 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome)을 갖는 환자에게서, 각막 상피 세포를 보호하기 위해 사용되는 매우 잘 알려진 화합물이다. 히알루론산 나트륨의 작용은, 눈물 생산이 감소된 상태에서, 그의 점성탄력성의 결과로서 상피 세포에 발휘되는 기계적 유형의 보호 역할에 의해서 뿐만 아니라, 이들의 이동을 자극함으로써 각막 상피 세포에 특이적인 생물학적 기능의 긍정적 효과에 기인한다 (Exp. Eye Res. 53: 753-758, 1991).

타우린 (또는 2-아미노에탄설폰산)은, 특징적인 카복실기 (COOH)가 아닌 SO₃H 기를 포함한다고 하더라도, 아미노산으로 간주된다. 타우린은 동물계에만 존재하는 반면, 식물성 식품은 이 아미노산을 포함하지 않는다.

비타민 E는 세포막의 주요 항산화제로서, 체내에서 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤로 이루어지는 4가지 형태로 발견된다. 이들 중에서, α 형태가 망막 및 혈장에서 가장 빈번하게 발견되고 가장 우수한 항산화제 및 자유라디칼 소거 활성을 갖는다.

비타민 A는 세포 생명력, 세포골격 조직화에 필수적이고, 세포외 기질, 세포 부착 및 상처 치유의 단백질 발현을 조절한다 (J. Cell Biochem. 89: 837-847, 2003). 비타민 A는 또한 내피 세포에서 혈관형성 (불활성화) 및 항-혈관형성 (활성화) 인자의 생산에 관여한다 (Exp. Eye Res. 78: 945-955, 2004). 이들 중 일부는, 기질 유도 인자 1 (SDF-1)은 전염증성 신호 (IL-1, TNF-α, 세균 및 바이러스)의 효과 하에서, 다른 인자들과 협력하여, 분비되고, 혈관 내피 세포의 증식에 관여한다. SDF-1 및 그의 수용체 CXCR4는 인간 각막세포에서 발견되었다 (Mol. Vis. 9: 96-102, 2003). 다른 두 개의 시스템이 또한 각막 혈관형성에 관여한다: 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 섬유아세포 성장 인자 b (b FGF). 항-혈관형성 인자는 색소 상피 유래 인자 (PEDF)로서 이들 사이토카인과 대조를 이룬다 (Mol. Vis. 7: 154-163, 2001). IL-4 및 TGF-β는 또한 생체 내에서 각막 혈관형성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Acta. Ophthalmol. Scand. 80: 238-247, 2002). 금속단백분 해효소는 억제 또는 증가 효과를 갖는 혈관형성의 조절을 중재할 수 있다. 비타민 A의 부재 시, 각막 상피는 각막화된다. 각막 상피의 각막화를 예방하는 것을 도와주는, 레티놀 및 레티노산 (비타민 A)은 눈물에 의해 공급된다. 레티노이드를 갖는 핵 수용체가 상피 및 기질 내에 존재한다.

통상적으로 시티콜린 (citicholine)이라는 이름으로 잘 알려진, 시스티딘-5’-다이포스페이트 염화물 (CDP-염화물)은, 세포막의 주된 인지질인, 포스파티딜 콜린의 전구체이다. 특정 용해 효소, 인지질분해효소의 활성화 효과에 기인하여, 막 인지질의 이화작용이 가속화되고, 만약 재합성 기작이 부적합하다면, 세포 아폽토시스를 야기하는 대사 경로를 활성화시키는, 세라마이드와 같은, 독성 물질이 축적된다. 인지질의 전환에 있어 악화는 막 보호 시스템의 효력에 나쁜 영향을 미쳐 세포 기능을 위태롭게 만든다.

무기 원소의 사용은 의학 분야에 잘 알려져 있고, 많은 무기 원소들은 눈물막의 안정성에 필수적이다 (Pescosolido 2000).

안과학 분야에서 카르니틴의 이전 용도는 이미 알려져 있다.

US 특허 5,037,851은 백내장의 치료를 위한 아세틸 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

US 5,145,871 및 5,432,199는 녹내장의 치료를 위한 아세틸 D-카르니틴의 용도를 기술한다. US 5,883,127은 황반병증 및 황반 변성의 치료를 위한 아세틸 L-카르니틴의 용도를 제공한다.

카르니틴의 다른 용도가 또한 알려져 있다.

문헌 (Res. 18(8): 355-365, 1992)에는, 심장학 분야에서 L-카르니틴의 용도가 기술된다. US 5,543,556은 신경 변성의 억제 및 혼수의 치료에 감마-하이드록시부티르산 함유 아실 L-카르니틴 에스테르의 용도를 기술한다.

US 5,811,457은 만성 폐쇄성 동맥병증의 치료를 위한 프로피오닐 L-카르니틴의 용도를 기술한다.

상기에 언급된 특허 또는 공개문헌들 중 어디에도 각막 질환의 치료를 위한 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 용도가 기술되거나 제시되어 있지 않다.

의학 분야에는 상기에 언급된 각막 질환의 치료에 유용한 치료제 또는 생리적 보조제의 이용가능성에 대한 강력하게 인식되는 요구가 여전히 존재한다.

L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나가 각막의 질환의 치료를 위한 점안약의 형태로 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한 유용한 제제임이 본 발명에서 발견되었다.

L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 독성 또는 부작용을 유발하지 않는 산을 갖는 후자의 임의의 염이다.

이들 산은 약학자 및 약학 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 염의 비-제한적 예는: 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산성 아스파르트산염, 산성 시트르산염, 마그네슘 시트르산염, 인산염, 산성 인산염, 푸마르산염 및 산성 푸마르산염, 마그네슘 푸마르산염, 젖산염, 말레인산염 및 산성 말레인산염, 옥살산염, 산성 옥살산염, 파모에이트 (pamoate), 산성 파모에이트, 황산염, 산성 황산염, 글루코스 인산염, 타르타르산염 및 산성 타르타르산염, 글리세로인산염, 뮤케이트 (mucate), 마그네슘 타르타르산염, 2-아미노-에탄설폰산염, 마그네슘 2-아미노-에탄설폰산염, 메탄설폰산염, 콜린 타르트레이트(choline tartrate), 트라이클로로아세트산염, 및 트라이플루오로아세트산염이다.

L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 또한 FDA에 의해 허가되고, 본 명세서에 참고문헌으로 도입되는, 문헌 (Int. J. of Pharm. 33, 201-217, 1986)에 열거된 염이다.

본 발명의 목적은 각막 질환의 치료를 위해, 점안약의 형태로 안구 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한, L-카르니틴 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로부터 선택되는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도로서, 상기 각막 질환은 탈-상피화 질환, 눈마름 증후군; 감염성 각막염; 산 또는 알칼리 부식성 상해; 기계적 작용 또는 콘텍트 렌즈로 인한 각막 찰과상 및/또는 상해; 급성 또는 만성 원추각막과 같은 각막기질의 퇴행성 질환, 굴절 레이저 수술로 인해 야기된 기질 손상; 및 이영양성 질환, 다양한 유형의 감염성 각막염 (바이러스, 세균 및 진균)에 의해 야기된 각막 표면의 투명도 장애, 또는 각막을 구성하는 다양한 성분들의 구조를 손상시키는 상해, 예컨대, 예를 들면, 기계적, 수술-후 및 레이저 굴절 수술-후 유형의 상해 (예컨대, 예를 들면, 연무); 만성 및 급성 원추각막과 같은 유전성 또는 퇴행성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 목적은, 히알루론산 나트륨과 같은 습윤제; 비타민 E와 같은 항산화제; 망간과 같은 눈물막 내 존재하는 효소 성분으로서 무기 원소; 세포 삼투질농도의 조절을 위한 나트륨, 칼륨 및 아미노산 타우린과 같은 무기 및 유기 원소, 및 선택적으로 안과적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 병용하고, 활성 성분으로서 L-카르니틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나를 포함하는, 점안약의 형태로, 안구 사용을 위한 생리적 보조제 또는 의약품으로서; 상기에서:

L-카르니틴은 바람직하게는 0.3-3%의 용량으로, 가장 바람직하게는 1%의 용량으로 존재하고;

타우린은 바람직하게는 0.1-4%의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.5%의 용량으로 존재하고;

히알루론산 나트륨은 바람직하게는 0.05-1.5%의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.2%의 용량으로 존재하고;

비타민 E는 바람직하게는 0.05-1.0%의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.2%의 용량으로 존재하고;

망간은 바람직하게는 0.01-0.1 mg/L의 용량으로, 가장 바람직하게는 0.051 mg/L의 용량으로 존재하고;

아연은 바람직하게는 0.5-1.5 mg/mL의 용량으로, 가장 바람직하게는 1.02 mg/mL의 용량으로 존재하고;

나트륨은 바람직하게는 5-5000 mg/L의 용량으로, 가장 바람직하게는 30 mg/L의 용량으로 존재하고;

칼륨은 바람직하게는 1-1000 mg/L의 용량으로, 가장 바람직하게는 9 mg/L의 용량으로 존재한다.

본 발명에 따른 점안약은 추가적으로 항산화제, 예컨대, 예를 들면, 비타민 C, 지치유 (Borage oil); 상피화 및 항-혈관형성 제제; 습윤제; 무기 원소; 세포 삼투질농도의 조절제; 항생제; 항바이러스 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1

눈마름 증후군으로 고생하는 43명의 환자들을 모집하여 임상 실험을 수행하였다.

모집된 환자들은 모두 35 내지 77세의 여성으로서 (평균 연령: 59.5±10.4 세), 이들 중 33명은 Fox 등의 기준 (Arthritis Rheum. 29: 577-584; 1986)에 근거하여 진단된, 쇼그렌 증후군을 앓고 있었다.

환자들을 BUT 검사, 쉬르머 검사, 형광물질 검사 및 로즈 벵갈 (rose bengal) 검사 (Pescosolido 2000; Arch. Ophthalmol. 82: 10-14, 1969)를 근거로 하여 선발되었다.

BUT 검사는 ≤5초의 결과를 나타내어야 하고, 반면 쉬르머 검사는 시험에 산입 금기를 나타내지 않았다.

안구 표면에 대한 손상은 로즈 벵갈 염색 검사 및 형광물질 검사를 이용하여 평가하였다. 로즈 벵갈 염색 검사에서 손상은 구역당 0 내지 3의 점수를 갖는, 노출된 표면을 3 구역으로 구분하는, 반 비자스터벨드 (van Bijsterveld) 평가 (Arch. Ophthalmol. 82: 10-14, 1969)를 근거로 하여 결정하였다.

형광물질 검사 점수의 비정상에 대해서는, 영향을 받은 표면 (A) 및 손상된 표면 (D) 모두를 문헌 (Jap. Clin. Ophthalmol. 48: 183-188, 1994)의 중증도를 기준으로 0 내지 3 (저 및 고)의 범위를 이용하여 평가하였다.

검사 점수 결과에 근거하여, 환자들을 3 서브그룹, 즉 경증 눈마름증을 갖는 환자들 (A1D1, A1D2, A2D1), 중등 눈마름증을 갖는 환자들 (A1D3, A2D2, A3D1) 및 중증 눈마름증을 갖는 환자들 (A2D3, A3D2, A3D3)로 나누었다.

환자의 오른쪽 안구 (R)를 1% L-카르니틴, 0.5% 타우린, 0.2% 히알루론산 나트륨, 0.2% 수용성 비타민 E, 1.02 mg/L 아연, 0.051 mg/L 망간, 30 mg/L 나트륨, 및 9 mg/L 칼륨을 포함하는, 본 발명에 따른 점안약으로 처치하였다.

대조군 안구로 제공되고, 그의 기저 값이 오른쪽 안구 (R)의 기저 값과 차이를 보이지 않는, 왼쪽 안구 (L)는 0.2% 히알루론산계 점안약으로 처치하였다.

치료 효과는 30일 후, 마지막 처치하고 4시간 후에 결정하였다.

얻어진 결과를 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.

표 1

눈마름증		BUT 검사 (초)		P<vs 기저선	P<vs 왼쪽 안구 (치료 종료)
		기저선	치료 종료
경증	오른쪽 안구 (R)	3.1±1.6	7.3±1.2	P<0.001	P<0.001
	왼쪽 안구 (L)	2.8±1.4	4.1±1.5
중등도	R	1.7±1.1	5.5±1.5	P<0.001	P<0.001
	L	1.5±1.3	1.9±1.2
중증	R	1.0±1.0	4.6±1.7	P<0.001	P<0.001
	L	0.8±1.2	1.2±1.0

각각의 기재는 평균±표준 오차를 나타낸다.

표 2

눈마름증		로즈 벵갈 검사 (점수)		P<vs 기저선	P<vs 왼쪽 안구 (치료 종료)
		기저선	치료 종료
경증	R	3.7±1.9	2.5±1.2	P<0.001	P<0.01
	L	3.5±1.7	3.5±1.8
중등도	R	4.7±2	3.1±2	P<0.001	P<0.01
	L	4.5±2.2	4.4±2
중증	R	5.9±2.6	4.5±2.3	P<0.01	P<0.05
	L	6.1±2.5	5.6±2.4

각각의 기재는 평균±표준 오차를 나타낸다.

표 3

눈마름증		쉬르머 검사 (㎜)		P<vs 기저선	P<vs 왼쪽 안구 (치료 종료)
		기저선	치료 종료
경증	R	11.5±11.4	12.2±5.1	NS	NS
	L	11.3±10.0	11.2±9.0
중등도	R	5.8±6.4	7.2±4.3	NS	NS
	L	5.6±6.6	7.0±5.5
중증	R	3.7±3.8	5.3±2.4	P<0.05	P<0.05
	L	3.4±4.1	4.2±2.6

각각의 기재는 평균±표준 오차를 나타낸다.

실시예 2

이 임상 실험에서 모집된 환자 표본은 21세 내지 32세 범위 (평균 연령: 25±4.2세)의 남자 8명 및 여자 8명의 16명으로 이루어져 있으며, 6 디옵터를 초과하지 않는 근시를 갖는 양쪽 안구 모두에 굴절 레이저 수술 (PRK)을 받은 환자들이었다.

오른쪽 안구 (R)는 본 발명에 따른 점안약으로 3개월간 처치한 반면, 대조군으로 제공된, 왼쪽 안구 (L)는 0.2% 히알루론산계 점안약으로 처치하였다. 양쪽 안구 모두 5일간 항생제 점안약을 처치하였다. 3개월간 시술하고 5일 후에 표면 코르티손을 또한 왼쪽 안구에 투여하였다.

PRK 후 적합한 재-상피화의 효과를 생체현미경 검사 및 대비감도 검사를 이용하여 평가하였다.

생체현미경 검사는 처치치하고 2, 3, 5 및 7일 후에 먼저 수직으로, 그리고 나서 수평의 광 표적 방향으로 탈-상피화 구역을 계산하여 수행되었다.

정상적인 재-상피화 및 기질 회복을 나타내는, PRK 후 최적 결과를 평가하기 위한 목적으로, 대비감도 검사가 수행되었다 (Pescosolido N., Guida automobilistica ed efficacia visiva; Canelli (AT), Fabiano Ed., 2001; 이하에서 본 참고문헌은 “Pescosolido 2001”로 언급될 것임).

사물 또는 이미지의 영상은 최소 분리 지각 (시력)에 한정될 수 없기 때문에, 평가되는 하나의 중요한 매개변수가 사물의 명암 (contrast)이다. 이 변수를 연구하기 위하여, 현저하게 감소된 명암을 갖는 다양한 크기의 사물들의 전체 범위에 대해 지각 문턱값 (perception threshold)을 측정하였다. 그 결과 사정은 공간 대비감도 함수 (공간 CSF)였다 (Pescosolido 2001). 이 함수를 위하여, 동모양 휘도 프로파일 (sinusoidal luminance profile)을 갖는 줄무늬들로 이루어진 검사 영상이 주로 사용되었다. 흑색과 백색이 교대로 이루어진, 이들 막대들은 그들의 공간적 빈도에 의해 [시각 각의 도당 회전수 (cycles per degree, CPD) 또는 도당 줄무늬 (흑/백) 쌍의 개수 (number of pairs of stripes)], 그리고 그들의 명암에 의해 정의되었다. 명암 (C)의 역수는 대비감도 (S)이다 (S=1/C). 명암은 주로 백분율로 환산하여 표현되는데, 98%는 매우 높고, 3%는 매우 낮은 것이다 (Pescosolido 2001).

대비감도 검사는 ETDRS 및 FACT 검사 점수를 수용할 수 있는 옵텍 6500 비젼 검사기 (Optec 6500 vision tester) 및 대비감도 데이터의 처치 및 분석을 위한 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 이 시스템은 환자가 실제로 사물을 보는 방식으로 시뮬레이션 할 수 있었다. 또한, 이는 환자 시뮬레이션과 표준 표현을 비교할 수 있었다. 조사는 수술하고 난 다음에 먼저 10일 후에, 그리고 3 및 6개월 후에 수행되었다. 환자들은 PRK 후 즉시 처치되기 시작하였다. 오른쪽 안구 (R)는 실시예 1에 언급된 본 발명에 따른 점안약으로 처치하였고 (2 방울, 4회 매일), 반면, 대조군으로 사용된, 왼쪽 안구는 0.2% 히알루론산계 점안약 및 수술하고 5일 후에 표면 코르티손으로 처치하였다 (후자는 초기 3개월 동안만, 3회 매일).

단일-용량 항생제 점안약을 양쪽 안구 모두에 매일 4회 한 방울씩 떨어뜨리고 하이드로겔 콘텍트 렌즈를 수술하고 나서 PRK 후 처음 5일간 양쪽 안구 모두에 착용하였다.

수술 (PRK)하고 2일 후, 본 발명에 따른 점안약으로 처치된 환자들은 6.0 ㎟±6.8 ㎜의 탈-상피화 영역을 나타낸 반면, 대조군 안구에서는 8.4 ㎟±9.2 ㎜의 탈-상피화 영역이 측정되었다. 3일 경과 후 처치된 안구에서 대조군 안구에서의 61%와 비교하여 77%의 완벽한 재-상피화를 나타내었다. 5일 경과 후 완벽한 재-상피화는 대조군 안구의 90%와 비교하여 100%였다. 7일 경과 후 재-상피화가 양쪽 안구 모두에서 100%였다.

대조군 안구 (L)와 비교하여 본 발명에 따른 점안약으로 처치된 안구 (R)에서 6개월의 치료 후 명암에 있어 변화의 평가는 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다.

얻어진 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

표 4

시간	조사된 안구	명암 (%)	P<vs L
기저선	R	96±2	NS
	L	96±2
6개월 후	R	90±3	P<0.001
	L	78±6

각각의 기재는 평균±표준 오차를 나타낸다.

L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체는 US 4,254,053에 그의 제조 방법이 기술되어 있는, 공지된 화합물이다.

본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 의약품은 의학 처방전을 가지고 또는 처방전 없이 구입될 수 있다.

본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 의약품은 의학 분야의 조작자에게 친숙 하고 임상 실습에서 이미 사용되고 있는 활성 성분들로 구성되어 있으며, 이들의 약학독성학적 프로파일은 공지되어 있다.

따라서 이들은 현재 오랫동안 시판되고 있고 인간 또는 동물 투여에 적합한 제품이므로, 이들의 조달은 매우 용이하다. 본 발명에 따른 조성물의 비-제한적인 실시예가 하기에 보고된다.

점안약

L-카르니틴 1%;

타우린 0.5%;

히알루론산 나트륨 0.2%;

비타민 E 0,2%;

망간 0.051 mg/L;

아연 1.02 mg/mL;

나트륨 30 mg/L;

칼륨 9 mg/L;

메르티올레이트 (mertiolate) 나트륨 0.02 mg/mL;

탈이온수;

부피 5 mL/바이알.

Claims (14)

1. 각막 질환의 치료를 위한 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한, L-카르니틴 및/또는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도.
2. 제1항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴이 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
3. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산성 아스파르트산염, 산성 시트르산염, 마그네슘 시트르산염, 인산염, 산성 인산염, 푸마르산염 및 산성 푸마르산염, 마그네슘 푸마르산염, 젖산염, 말레인산염 및 산성 말레인산염, 옥살산염, 산성 옥살산염, 파모에이트, 산성 파모에이트, 황산염, 산성 황산염, 글루코스 인산염, 타르타르산염 및 산성 타르타르산염, 글리세로인산염, 뮤케이트, 마그네슘 타르타르산염, 2-아미노-에탄설폰산염, 마그네슘 2-아미노-에탄설폰산염, 메탄설폰산염, 콜린 타르트레이트(choline tartrate), 트라이클로로아세트산염, 및 트라이플루오로아세트산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
4. 제1항에 있어서, 각막 질환의 치료를 위한 상기 생리적 보조제 또는 의약품이 점안약 (eye-drops)의 형태인 용도.
5. 제4항에 있어서, 상기 각막 질환이 탈-상피화 질환; 눈마름 증후군; 감염성 각막염; 산 또는 알칼리 부식성 상해; 각막 찰과상 및/또는 상해; 각막 기질의 퇴행성 질환; 굴절 레이저 수술에 의해 야기된 각막 상해; 각막 표면의 투명도의 이영양성 질환 및 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
6. 제5항에 있어서, 상기 각막 찰과상 및/또는 상해가 기계적 작용 또는 콘텍트 렌스에 기인하는 용도.
7. 제5항에 있어서, 상기 각막 기질의 퇴행성 질환이 만성 및 급성 원추각막인 용도.
8. 제5항에 있어서, 상기 각막 표면의 투명도의 장애가 감염성 각막염, 각막을 구성하는 다양한 성분들의 구조의 상해 및 손상; 유전성 또는 퇴행성 질환에 기인하는 용도.
9. 제8항에 있어서, 상기 각막염이 바이러스, 미생물 또는 진균 제제에 기인하고; 상기 각막 구조의 상해 및 손상이 기계적, 수술-후 또는 레이저 굴절 수술-후 에 기인하고, 상기 유전성 또는 퇴행성 질환이 만성 및 급성 원추각막인 용도.
10. 제9항에 있어서, 상기 수술-후 또는 레이저 굴절 수술-후 손상이 연무인 용도.
11. 습윤제; 항산화제; 무기 및 유기 원소, 및 선택적으로 안과적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제와 병용하여, 활성 성분으로 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나를 포함하는, 점안약의 형태인, 안과 사용을 위한 생리적 보조제 또는 의약품.
12. 제12항에 있어서, 상기 습윤제가 히알루론산 나트륨이고; 상기 항산화제가 비타민 E이고; 상기 무기 및 유기 원소가 망간, 나트륨, 칼륨 및 타우린인 생리적 보조제 또는 의약품.
13. 하기 조성을 갖는 점안약:

    L-카르니틴 1%

    타우린 0.5%

    히알루론산 나트륨 0.2%

    비타민 E 0,2%;

    망간 0.051 mg/L

    아연 1.02 mg/mL

    나트륨 30 mg/L

    칼륨 9 mg/L.
14. 제14항에 있어서, 항산화제; 비타민 C; 지치유; 상피화 및 항-혈관형성제; 습윤제; 무기 원소; 세포 삼투질농도의 조절인자; 항생제; 항바이러스제 및 항진균제를 추가로 포함하는 점안약.