CN101242825A - L-肉碱和/或烷酰基l-肉碱用于制备滴眼剂形式的眼用生理学补充剂或药物的用途 - Google Patents

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Abstract

L－肉碱和/或一种或多种烷酰基L－肉碱或它们的可药用盐之一在制备用于治疗角膜疾病的滴眼剂形式的眼用生理学补充剂或药物中的用途。

Description

L-肉碱和/或烷酰基L-肉碱用于制备滴眼剂形式的眼用生理学补充剂或药物的用途
本发明涉及L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱在制备用于治疗角膜疾病的滴眼剂形式的生理学补充剂或药物中的用途。
角膜是覆盖眼前部的透明圆穹状窗。它是一个强有力的折射表面，提供眼聚焦能力的2/3。就像手表上的水晶，它给我们一个清晰透明的窗以便透视。
角膜极其敏感-在角膜上具有比身体任何其它地方都要多的神经末梢。
成年角膜仅大约1/2毫米厚，并且以三个主要区域或层排列：
-上皮：它的功能主要是阻止杂质例如灰尘或水进入眼睛和角膜的其它层，并提供平滑的表面以吸收氧气和眼泪中含有的其它需要的细胞营养素。这一层，大约5个细胞深，充满了数以千计的微小神经末梢，使得在摩擦或划伤时角膜对疼痛极其敏感。
-基质：位于上皮之后，基质构成角膜的大约90％。它的主要组成为水和分层的蛋白纤维，所述蛋白纤维赋予角膜其强度、弹性和形式；和滋养它的细胞。蛋白纤维独特的形状、排列和间距是产生角膜传导光的透明度所必需的。
-内皮：这一单层细胞位于基质和房水之间。由于基质趋向于吸水，内皮的主要任务就是将过量的水泵出基质。没有这一泵吸作用，基质将会吸水膨胀，变得浑浊，并最终不透明。
许多疾病可损伤这种精密的结构。
角膜上皮结构的主要损伤原因是干眼综合征；角膜擦伤和损伤，由于例如应用接触镜引起；和屈光激光手术。
角膜的其它疾病伴随着角膜表面的正常透明度的减退，例如由角膜炎后果损伤，特别是细菌、病毒或真菌性角膜炎；由外伤和屈光激光手术引起的损伤；以及变性或遗传性疾病例如慢性和急性圆锥形角膜引起。
泪液膜，其包裹角膜上皮并且是眼表面稳态所必需的，执行重要的光学功能，充当眼睑和眼球之间的润滑剂，并且作为氧气的载体，保证角膜上皮细胞的新陈代谢；它还执行冲洗功能，确保外部物质的去除。
其作为生长因子、神经肽和神经调节剂(调节角膜和结膜上皮细胞的活化、增殖和分化)的载体的功能同样重要。其还转运免疫球蛋白(IgA、IgAs、IgG、IgE、IgM)、补体因子(C3、C4、C5)、金属蛋白酶(MMP-2，4，9)、酶(溶菌酶、乳铁蛋白)和免疫系统细胞(淋巴细胞)，由此执行对抗感染的基本防御功能。
干眼综合征特征在于多因素起源的泪液膜的定量(流泪减少(hypolacrimation))和/或定性(流泪障碍(dyslacrimation))缺陷，其可能引起或不引起对眼表面的临床上有意义的损伤。在成年人群中干眼综合征的患病率为10至40％，并且与年龄高度显著相关。
在美国，轻至中度干眼综合征的患病率高达约1千万人(Am.J.Ophthalmol；1997；124：723-728；Arch Ophthalmol，2000；118：1264-1268)。
为了理解在这一疾病中激活的机制的各种研究已经显示，罹患干眼综合征的患者的眼泪呈现：蒸发速率增加，表面张力增加，维生素A浓度降低，渗透压增加，多种蛋白质(溶菌酶、乳铁蛋白)浓度降低，粘液产生不足或粘液产生的性质改变-作为结果粘液层不能适当重建，多种生长因子(EGF、TGF-α、aFGF-bFGF、LG-F、HGF)的减少(Contactologia，1982；4：34-37)，无机成分浓度的改变，雄激素减少和T淋巴细胞活性失调(Cornea，2005；24：1-7)。在这一疾病中激活的机制之中，必须提及接触镜的使用。
认为与这一病理情况最为密切相关的临床征象是减少的破裂时间(BUT试验)和希尔默试验结果(Pescosolido N.：Le alterazioni delfilm lacrimale.Stendler P.：″il sistema lacrimale″，Fabianoeditore，Canelli(AT)，2000；pag.237-330；在下文中这一参考文献将称为Pescosolido 2000)。
BUT试验涉及泪液膜中的粘蛋白含量，在干眼中，产生仅低于5秒的值。另一方面，希尔默试验涉及泪液膜中的含水量，在干眼中，产生5分钟内低于5毫米的值。
患者呈现以下症状：异物感、烧灼、眨眼困难、睁开眼睑时有杂音、瘙痒、眼疲劳、畏光、视力模糊和内眦粘液外渗。
对这一综合征的治疗基于以下物质的应用：泪液代用品，其任务是定期润湿角膜，但其对该病的基本原因不起任何作用并且仅具有持续非常短暂的效力；泪小管中的插入物(塞子)；免疫调节剂如局部用环孢菌素；局部用类固醇；抗炎剂(rumexilone和氯替泼诺)；自体血清(细胞因子抑制剂)；局部或全身用雄激素；粘液(HETE类花生酸)和房水(P2Y2激动剂)促分泌物质；acquaporins和用于治疗经常并发的疾病-睑炎的药剂例如抗生素和去污剂(Cornea，2005；24：1-7)。
由于其作为还原剂和电子供体的清除剂活性，还使用碘化物离子电渗疗法治疗(Adv.Clin.Path.，2000；4：11-17；Br.J.Ophthalmol，2005；89：40-44)。
甚至这些后面的治疗，尽管发挥可能认为与治疗该疾病原因更相关的作用，未能产生预期的结果。
角膜表面的正常透明度可受到众多获得性、变性或先天性疾病的后果的损伤，所述疾病破坏各种组成成分的精细结构。最常涉及的获得性疾病情况是角膜炎后的损伤，特别是在疱疹性角膜炎之后，以及在外伤和激光屈光手术后果中发生的损伤。最小的共同点是形成角膜浑浊(角膜白斑)，其在功能上危害视觉。在感染、腐蚀性损害、损伤和屈光消融手术之后角膜组织中发生的创伤愈合中涉及的事件，对完整性重建过程的最终形态学结果和屈光结果具有极大影响。
于损伤和激光消融术之后立即发生的急性上皮和基质角膜病损，可能涉及随后角膜组织修复事件的调节，且在后面的情况中，角膜细胞的细胞凋亡可能起重要作用(Cornea，2000；19：S7-12)。由于角膜细胞的细胞凋亡是再增殖刺激的原动力，因此这一事件负责角膜修复过程。在初始无细胞基质下面的基质角膜细胞因此代表了介导上皮下表面基质随后愈合的细胞源。作为细胞再生的结果，活化的角膜细胞经历成肌纤维细胞转化(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，1998；39：487-501)，由此证明负责胶原纤维和参与完整性重建过程的基本物质的产生。
近期的疤痕与胎儿组织非常相似，其富含胎儿和III型胶原，具有粗的原纤维、宽的原纤维间空隙和亲水性基质。这可解释特征性的不透明。它还含有纤维蛋白原、纤连蛋白、层粘连蛋白和弱硫化的硫酸角质素。硫酸角质素/硫酸软骨素在疤痕基质中减少。
成肌纤维细胞在数周到数月内消失。逐渐地，疤痕发生改变并变得混浊减轻。三周之后，基质疤痕组织的抗性与正常组织相比为20％，1年后为60％，在3-4年后为70％。角膜神经支配恢复是非常缓慢的。在这些事件中细胞因子发挥重要的作用。角膜上皮产生的IL-1a，刺激角膜细胞和成肌纤维细胞的金属蛋白酶和胶原酶合成。TGF-β降低胶原酶的产生，并参与云雾状混浊的形成。IL-6降低金属蛋白酶的合成，由此增加胶原合成。
然而，这一过程不是自我控制的，在许多情况下，发生异常、过度的愈合，继而III型胶原更大量产生，jaluronicacid增加，片层结构破坏增加(Arch.Ophthalmol，1990；108：665-675；Exp.EyeRes.，2004；78：553-560；Ophthalmology，2000；107：1235-1245)或角膜细胞和成肌纤维细胞积聚，如共聚焦显微镜所示(Progr.Retin.Eye Res.，1999；18：311-356；J.Cataract Refract.Surg.，2000；26：432-447；Exp.Eye Res.，2004；78：553-560)。
这些异常情况涉及屈光性角膜切除术(PRK)之后最令人担心的基质再生并发症的发病机理，所述并发症即云雾状混浊，结果损害功能结局。云雾状混浊根据Heitzmann分为5度，基于由角膜透明度降低引起的视力缺损(Ophthalmology，1998；35：1411-1421)；或根据Fantes量表(Arch.Ophthalmol，1990；108：665-675)区分6种程度的云雾状混浊(0；0.5；1+；2+；3+；和4+)。尽管作为准分子激光领域的技术进展的结果，近年来云雾状混浊的发生率已经显著降低，但是即使是今天其仍旧是相当常见的并发症，在罕见病例中，表现为难以逆转，甚至在可的松治疗数月后(0.5％的近视眼不超过6屈光度，并且3-17％的近视眼不超过10屈光度(Ophthalmol.Clin.North.Am.，2001，14：359-376)。在持续云雾状混浊(超过15-18个月)的病例中，其对药物可的松治疗无反应[可发生于迟发型云雾状混浊(手术后4-12个月)的事件(Ophthalmology，1997；104：369-374；Cornea，2004，23：350-355)，作为唯一可行的操作是使用准分子激光进行光性治疗性角膜切除术(PTK)，这一操作与0.02％丝裂霉素联合用于激光辅助手术去除浅表的基质不透明(J.Refract.Surg.，2003；19：40-43；J.Refract Surg.，2003，19：449-454)。纤溶酶原激活物和TGF-α1的应用仍然在经受动物研究(J.Refract.Surg.，1997；13：356-361；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2004；45：1329-1333)，而对人类测试的INFβ-2b产生的结果较差(J.Refract.Surg.，1996；22：891-900)。
事实上，尽管低度云雾状混浊通常没有症状，或仅引起对比敏感性的轻微降低，严重形式的云雾状浑浊由于高度增生的瘢痕形成可干扰屈光并伴随近视性退化(J.Refract.Surg.，1995；11.341-347；Ophthalmology，2000；107：1235-1245)。
角膜营养不良(Bietti，1971；Oftalmologia geriatrica)是罕见的疾病。其定义为与外伤、早先的炎症或全身性疾病不相关的原发性角膜疾病。其影响双眼，是遗传性的，且大部分具有常染色体显性性状。
角膜变性比营养不良更为常见得多但是症状通常不那么明显。其不是遗传性的，可以是单侧或两侧，并且病程是逐渐的或相对稳定。在每一病例中，根据定义，其是永久的或不会自己自发消退。
通常其涉及角膜的不止一层。能够区分原发或自发形式与继发形式。第一种经常与衰老有关，之前无任何特定的病理过程，第二种总是与在此之前的眼部疾病有关，无论其性质为急性、慢性、感染性或炎性。圆锥形角膜是最典型的变性疾病之一。
圆锥形角膜是一种角膜旁中央部分的非炎性扩张，其随时间演化并呈现进行性圆锥形，尖端逐渐变细。这一角膜变形导致严重的散光，常常是不规则的，可能时使用硬透气性接触镜矫正。仅极少数情况考虑表面角膜成形术、屈光性角膜切除术或使用角膜内环(INTACTS)(Cornea，1987；6：131-139；Ophthalmology，1992；99：1187-1192；Surv.Ophthalmol.，1998；42：297-319；J.Cataract.Surg.，2000；26：1117-1122；J.Refrac t.Surg.，2001；17：69-73)或者也可与INTACTS联合使用硬透气性接触镜。所有这些技术仅校正屈光缺陷，但不解决角膜扩张的病因，因此不会阻止圆锥形角膜的进展，在其最严重形式中需要角膜移植(Cornea，1997；16：623-629；Cornea，1997；16：414-419；Cornea，1998；17：468-470；Cornea，2002；21：152-155)。
圆锥形角膜在青春期开始，在20％的病例中必须进行穿孔性角膜成形术(Ophthalmology，1994；101：439-447)。
过去的研究未产生导致理解该病的生理病理学的相关结果，仅在近期，随着分子技术的发展，在理解这一异常上取得了进展。
然而，现在我们还不能说圆锥形角膜的存在是由于对细胞外基质特异性的均匀异常。存在基底膜成分缺乏的区域，指示出持续的蛋白水解活性，并且存在有纤维变性物质沉积的区域，所述物质在其它病理情况中也有发现。患有圆锥形角膜的角膜具有低水平的抑制性酶(TIMP)和较高活性的能够降解细胞外基质的酶。TIMP在基质的厚度和鲍曼氏膜的稳定性中起主导作用，鲍曼氏膜在圆锥形角膜中特征性地被打断。此外，这些抑制剂之一-TIMP-1的减少，可在细胞凋亡或在圆锥形角膜中发现的细胞的异常行为中起重要作用。
细胞凋亡是细胞的程序性死亡。这种死亡是重建受损细胞和许多组织正常周转所必需的。
在圆锥形角膜中，比起其它角膜层(Cornea，2002；21：206-209)，细胞凋亡更常见于基质中(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39：220-226)。
这一观察结果很重要，因为患有圆锥形角膜的角膜处于硬透气性接触镜引起的慢性刺激、更大摩擦和中度或重度特应性。Wilson提出，对上皮的机械创伤可引起圆锥形角膜中基质细胞的细胞凋亡(Exp.Eye Res.，1999；69：225-266；Cornea，2000；19：S7-S12)。此外，可看到在圆锥形角膜中存在与LAR蛋白抗原通常相关的白细胞水平的增加，但在正常角膜中看不到(Exp.Eye Res.，1999；68：283-293)。
LAR是能够刺激细胞凋亡的跨膜磷酸酪氨酸转移酶(Proc.Nati.Acad.Sci.USA，1994；91：10868-10872；J.Neurobiol.，2000；42：477-486)。细胞凋亡的第三个触发机制是其受TIMP-1抑制(J.Clin.Invest.，1998；102：2002-2010；Blood，1998；92：1342-1349)，TIMP-1在圆锥形角膜中证明是降低的，如以前所报道的。
事实上，鉴于这些陈述，细胞凋亡的现象在圆锥形角膜的发病机理中可起到重要作用。
透明质酸钠是一种公知的用于保护角膜上皮细胞的化合物，特别是在干眼综合征或斯耶格伦综合征患者中。透明质酸钠的作用不仅由于在眼泪产生减少的情况下其粘弹性导致其对上皮细胞发挥的机械型保护作用，还由于其通过刺激角膜上皮细胞迁移对角膜上皮细胞的特殊生物学功能的积极作用(Exp.Eye Res.，1991；53：753-758)。
牛磺酸(或2-氨基乙基磺酸)被认为是一种氨基酸，尽管其并不具有特征性的羧基(COOH)而是具有SO3H基。牛磺酸仅在动物界存在，而植物性食品不具有这一氨基酸。
维生素E是细胞膜的主要抗氧化剂，在人体内发现有4种形式-由α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚组成。这其中α形式在视网膜和血浆中最常见，并且是具有最大抗氧化活性和自由基清除活性者。
维生素A是细胞活力、细胞骨架组构所必需的，其调节细胞外基质蛋白质的表达、细胞粘附和伤口修复(J.Cel.1 Biochem.，2003；89：837-847)。维生素A还参与内皮细胞中血管生成(灭活)和抗血管生成(激活)因子的产生(Exp.Eye Res.，2004；78：945-955)。其中某些，基质衍生因子1(SDF-1)在促炎性信号(IL-1、TNF-α、细菌和病毒)的作用下分泌，并与其它因子协同，参与血管内皮细胞增殖。在人角膜细胞中发现了SDF-1及其受体CXCR4(Mol.Vis.，2003；9：96-102)。另两种系统也参与角膜血管发生：血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子b(b FGF)。抗血管生成因子和这些细胞因子形成对比，如色素上皮衍生因子(PEDF)(Mol.Vis.，2001，7：154-163)。IL-4和TGF-β也已知在体内抑制角膜血管发生(Acta Ophthalmol.Scand.，2002；80：238-247)。金属蛋白酶能够以抑制或增强作用介入调节血管发生。缺乏维生素A，角膜上皮变得角质化。视黄醇和视黄酸(维生素A)，其帮助避免角膜上皮角质化，通过泪液提供。在上皮和基质中存在类维生素A的核受体。
胞苷-5’-二磷酸胆碱(CDP-胆碱)，通常称为胞磷胆碱，是磷脂酰胆碱的前体，后者是细胞膜的主要磷脂。由于特定水解酶-磷脂酶的激活作用，膜磷脂的分解代谢加速，如果再合成机制不充分，则毒性物质蓄积，例如神经酰胺，其可活化导致细胞凋亡的代谢途径。磷脂周转中的恶化不利地影响膜保护系统的有效性并将细胞机能置于危险之中。
无机成分的使用在医药领域是公知的，这些中的多种是泪液膜稳定性所必需的(Pescosolido 2000)。
肉碱在眼科领域的先前用途是已知的。
美国专利5,037,851描述了乙酰基L-肉碱治疗白内障的用途。
US 5,145,871和5,432,199描述了乙酰基D-肉碱治疗青光眼的用途。
US 5,883,127描述了乙酰基L-肉碱治疗黄斑病和黄斑变性的用途。
肉碱的其它用途也是已知的。
在Res 1992；18(8)：355-365中描述了L-肉碱在心脏病学领域中的用途。
US 5,543,556描述了与γ-羟基丁酸的酰基L-肉碱酯类用于抑制神经元变性和在治疗昏迷中的用途。
US 5811457描述了丙酰基L-肉碱用于治疗慢性闭塞性动脉病的用途。
上述专利或出版物都没有描述或提示使用L-肉碱或烷酰基L-肉碱来治疗角膜疾病。
在医药领域，仍然强烈感受到需要得到用于治疗上述角膜疾病的治疗剂或生理学补充剂。
现在已经发现了L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱，或它们的可药用盐之一，在制备用于治疗角膜疾病的滴眼剂形式的生理学补充剂或药物中是有用的活性剂。
L-肉碱的可药用盐的意思是L-肉碱与不产生毒副作用的酸的任何盐。
这些酸是药理学家和药学专家已知的。这类盐的非限制性实例为：氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
L-肉碱的可药用盐还意指FDA批准的和列于出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217(通过参考方式并入本文)中的盐。
本发明的一个目的是L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱(选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基、丁酰基和异丁酰基L-肉碱)，或它们的可药用盐之一，用于制备滴眼剂形式的用于治疗角膜疾病的眼用生理学补充剂或药物的用途，其中所述角膜疾病选自去上皮疾病、干眼综合征；感染性角膜炎；酸或碱腐蚀性损伤；由机械作用或接触镜引起的角膜擦伤和/或损伤；角膜基质的变性疾病例如急性或慢性圆锥形角膜、由屈光激光手术引起的基质损伤；和营养不良性疾病、由各种类型的感染性角膜炎(病毒、细菌和真菌性)或由损害构成角膜的各组成部分的结构的损伤(例如机械、外科手术之后或激光屈光手术类型之后的损伤)引起的角膜表面透明度减退(举例而言，例如云雾状混浊)；遗传或变性疾病如慢性和急性圆锥形角膜。
本发明的另一目的是一种滴眼剂形式的眼用生理学补充剂或药物，其含有作为活性成分的L-肉碱或其一种可药用盐，联合湿润剂例如透明质酸钠；抗氧化剂例如维生素E；无机元素，作为在泪液膜中存在的酶的组成成分，例如锰；无机和有机成分，例如钠、钾和氨基酸牛磺酸，用于调节细胞渗透性，和任选地含有眼科可接受的赋形剂和/或稀释剂；
其中：
L-肉碱优选以0.3-3％的剂量，并最优选以1％的剂量存在。
-牛磺酸优选以0.1-4％的剂量，并最优选以0.5％的剂量存在；
-透明质酸钠优选以0.05-1.5％的剂量，并最优选以0.2％的剂量存在；
-维生素E优选以0.05-1.0％的剂量，并最优选以0.2％的剂量存在；
-锰优选以0.01-0.1mg/L的剂量，并最优选剂量为0.051mg/L的剂量存在；
-锌优选以0.5-1.5mg/mL的剂量，并最优选以1.02mg/mL的剂量存在；
-钠优选以5-5000mg/L的剂量，并最优选以30mg/L的剂量存在；
-钾优选以1-1000mg/L的剂量，并最优选以9mg/L的剂量存在。
本发明的滴眼剂可以另外含有其它抗氧化剂例如，举例而言，维生素C、琉璃苣油；上皮形成剂和抗血管生成剂；湿润剂；无机成分；细胞渗透性调节剂；抗生素；抗病毒剂和抗真菌剂。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1
进行临床试验，其中招募43名干眼综合征患者。
招募的患者全部为女性，年龄为35至77岁(平均年龄：59.5±10.4岁)，其中33人患有斯耶格伦综合征，诊断基于Fox等人的标准(Arthritis Rheum，1986；29：577-584；1986)。
基于BUT试验、希尔默试验、荧光素试验和孟加拉玫红试验选择患者(Pescosolido 2000；Arch.Ophthalmol，1969；82：10-14)。
BUT试验必须在≤5秒产生结果，而希尔默试验并不禁忌试验入选。
眼表面的损伤通过孟加拉玫红染色试验和荧光素试验来评估。在孟加拉玫红染色试验中的损伤参照van Bijsterveld评估(Arch.Ophthalmol，1969；82：10-14)来确定，将暴露的表面分为3个区域，每个区域得分0-3。
对于荧光素试验得分的异常，评估受影响的表面(A)和损伤密度(D)，基于严重性范围从0至3(低和高)Jap.Clin.Ophthalmol；1994；48：183-188)。
基于试验得分结果，患者分为三个亚组，即轻度干眼患者(A1D1、A1D2、A2D1)、中度干眼患者(A1D3，A2D2，A3D1)以及重度干眼患者(A2D3，A3D2，A3D3)。
患者的右眼(R)用本发明的滴眼剂治疗，其组成为1％L-肉碱、0.5％牛磺酸、0.2％透明质酸钠、0.2％水溶性维生素E、1.02mg/L锌、0.051mg/L锰、30mg/L钠和9mg/L钾。
左眼(L)用作对照眼，其基线值与右眼(R)的没有不同，用0.2％透明质酸基滴眼剂治疗。
30天后，在最后一次治疗后4小时，测定疗效。
获得的结果列于表1-3中。
表1
  干眼   BUT试验(秒)   P＜vs基线   P＜vs左眼(治疗结束)
  基线   治疗结束
  轻度  右眼(R)   3.1±1.6   7.3±1.2   P＜0.001   P＜0.001
 左眼(L)   2.8±1.4   4.1±1.5
  中度  R   1.7±1.1   5.5±1.5   P＜0.001   P＜0.001
 L   1.5±1.3   1.9±1.2
  重度  R   1.0±1.0   4.6±1.7   P＜0.001   P＜0.001
 L   0.8±1.2   1.2±1.0
每一条目代表平均值±标准偏差。
表2
  干眼   孟加拉玫红试验(得分)   P＜vs基线   P＜vs左眼(治疗结束)
  基线   治疗结束
  轻度   R   3.7±1.9   2.5±1.2   P＜0.001   P＜0.01
  L   3.5±1.7   3.5±1.8
  中度   R   4.7±2   3.1±2   P＜0.001   P＜0.01
  L   4.5±2.2   4.4±2
  重度   R   5.9±2.6   4.5±2.3   P＜0.01   P＜0.05
  L   6.1±2.5   5.6±2.4
每一条目代表平均值±标准偏差。
表3
  干眼   希尔默试验(mm)   P＜v s基线   P＜vs左眼(治疗结束)
  基线   治疗结束
  轻度   R   11.5±11.4   12.2±5.1   NS   NS
  L   11.3±10.0   11.2±9.0
  中度   R   5.8±6.4   7.2±4.3   NS   NS
  L   5.6±6.6   7.0±5.5
  重度   R   3.7±3.8   5.3±2.4   P＜0.05   P＜0.05
  L   3.4±4.1   4.2±2.6
每一条目代表平均值±标准偏差。
实施例2
在该临床试验中招募的患者样本由16名患者组成，8男8女，年龄为21至32岁(平均年龄25±4.2岁)，其双眼已经进行屈光激光手术(PRK)，近视不超过6屈光度。
右眼(R)使用本发明的滴眼剂治疗3个月，而左眼(L)用作为对照，用0.2％透明质酸基滴眼剂治疗。双眼均用抗生素滴眼剂治疗5天。手术后5天还在左眼施用表面可的松，持续3个月。
PRK后充分上皮再形成的效力通过活组织显微镜检查和对比敏感性试验进行评估。
活组织显微镜检查用首先垂直然后平行光靶取向进行，在治疗2、3、5和7天后，计算去上皮区域。
为了评估PRK后的最佳结果，表示正常上皮再形成和基质修复，进行对比敏感性试验(Pescosolido N.，Guida automobilistica edefficacia visiva；Canelli(AT)，Fabiano Ed.，2001；以下该文献将被称为Pescosolido 2001)。
由于物体或图像的视觉不能限于最小可分感知(视敏度)，评估的一项重要参数是物体对比。为研究这一参数，以逐渐减小的对比对全程各种大小的物体测量感知阈值。所得的评估是空间对比敏感度函数(空间CSF)(Pescosolido 2001)。对于这一函数，主要使用的测试图像由条纹组成，具有正弦式亮度曲线。这些条纹，明暗交替，由其空间频率(每度的循环(CPD)或每度视角的条纹对(黑/白)数)以及其对比度定义。对比度(C)的倒数是对比敏感度(S)(S＝1/C)。对比度通常用百分比表示，98％为非常高，3％为非常低(Pescosolido2001)。
对比敏感性试验使用Optec 6500视觉测试器进行，其能够接受ETDRS和FACT试验分值和用于管理和分析对比敏感性数据的软件。该系统能够模拟患者实际上看见物体的方式。而且，它能够比较患者模拟和标准表示。该检查首先在10天后进行，然后在手术后3和6个月进行。患者在PRK之后立即开始治疗。右眼(R)用本发明实施例1所述的滴眼剂治疗(两滴，每天4次)，同时左眼，作为对照，用0.2％透明质酸基滴眼剂治疗并在手术后5天后用表面可的松治疗(后者仅使用头三个月，每天3次)。
在PRK手术后，在双眼中滴入单剂抗生素滴眼剂，每天4次，术后头5天双眼均应用水凝胶接触镜。
手术(PRK)后两天，用根据本发明的滴眼剂治疗的患者呈现6.0mm2±6.8mm的去上皮区域，而在对照眼中测量到的去上皮面积为8.4mm2±9.2mm。3天后，治疗眼中的完全上皮再形成为77％，相比对照眼中为61％。5天后，完全上皮再形成为100％，相比对照眼中为90％。7天后，双眼中上皮再形成均为100％。
6个月的治疗后，用根据本发明滴眼剂治疗的眼(R)与对照眼(L)相比，对比度变化的评估显示出统计学显著差异。
获得的结果显示在表4中。
表4
  时间   检查的眼   对比度(％)   P＜vs L
  基线   R   96±2   NS
  L   96±2
  6个月后   R   90±3   P＜0.001
  L   78±6
每一条目代表平均值±标准偏差。
L-肉碱及其烷酰基衍生物为已知化合物，其制备方法描述于US4,254,053。
根据本发明的生理学补充剂或药物可以凭或不凭药物处方购买。
本发明的生理学补充剂或药物由医药领域技术人员熟悉且已经用于临床实践的活性成分组成，其药理毒理学资料是已知的。
因此它们非常容易获得，因为这些都是现已上市很长时间并且具有适合人类或动物施用的等级的产品。
以下报道了根据本发明的组合物的非限制性实例。
滴眼剂
-L-肉碱1％；
-牛磺酸0.5％；
-透明质酸钠0.2％；
-维生素E0.2％；
-锰0.051mg/L；
-锌1.02mg/mL；
-钠30mg/L；
-钾9mg/L；
-硫代水杨酸钠乙基汞(Sodium mertiolate)0.02mg/mL；
-去矿物质水；
-体积5ml/瓶。

Claims (14)

1、L-肉碱和/或一种或多种烷酰基L-肉碱或它们的可药用盐之一在制备用于治疗角膜疾病的生理学补充剂或药物中的用途。
2、权利要求1所述的用途，其中所述烷酰基L-肉碱选自乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基、丁酰基和异丁酰基L-肉碱。
3、权利要求1所述的用途，其中所述可药用盐选自：氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
4、权利要求1所述的用途，其中用于治疗角膜疾病的生理学补充剂或药物为滴眼剂的形式。
5、权利要求4所述的用途，其中所述角膜疾病选自去上皮疾病、干眼综合征、感染性角膜炎、酸或碱腐蚀性损伤、角膜擦伤和/或损伤、角膜基质的变性疾病、由屈光激光手术引起的基质损伤、营养不良性疾病和角膜表面的透明度减退。
6、权利要求5所述的用途，其中所述角膜擦伤和/或损伤是由机械作用或接触镜所致。
7、权利要求5所述的用途，其中所述角膜基质的变性疾病为慢性和急性圆锥形角膜。
8、权利要求5所述的用途，其中所述角膜表面透明度减退是由于感染性角膜炎、构成角膜的各组成部分的结构的损伤和损害、遗传或变性疾病。
9、权利要求8所述的用途，其中角膜炎是由于病毒、细菌或真菌因子所致；角膜的结构的损伤和损害是由于机械、外科手术之后或激光屈光手术类型之后引起；所述遗传或变性疾病为慢性和急性圆锥形角膜。
10、权利要求9所述的用途，其中所述外科手术之后或激光屈光手术之后的损伤为云雾状混浊。
11、滴眼剂形式的眼用生理学补充剂或药物，其含有作为活性成分的L-肉碱或其可药用盐之一，联合湿润剂、抗氧化剂、无机和有机成分，和任选含有眼科可接受的赋形剂和/或稀释剂。
12、权利要求12所述的生理学补充剂或药物，其中所述湿润剂为透明质酸钠；所述抗氧化剂为维生素E；所述无机和有机成分为锰、钠、钾和牛磺酸。
13、具有以下配方的滴眼剂：
L-肉碱1％；
牛磺酸0.5％；
透明质酸钠0.2％；
维生素E0.2％；
锰0.051mg/L；
锌1.02mg/mL；
钠30mg/L；
钾9mg/L。
14、权利要求14所述的滴眼剂，更进一步含有抗氧化剂；维生素C；琉璃苣油；上皮形成剂和抗血管生成剂；湿润剂；无机成分；细胞渗透性调节剂；抗生素；抗病毒剂和抗真菌剂。
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