PT665741E - Veiculos farmaceuticos oftalmicos topicos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "VEÍCULOS FARMACÊUTICOS OFTÁLMICOS TÓPICOS"

Antecedentes da Invenção

Esta invenção é dirigida a veículos farmacêuticos oftálmicos líquidos que se tornam viscosos por contacto com o olho. Esta invenção também se relaciona com composições oftálmicas tópicas compreendendo o veiculo e um produto farmaceuticamente activo.

Sabe-se que a adição de polímeros viscosos ou visco-elásticos a uma composição farmacêutica em gotas oculares aumentará a viscosidade da composição. Isto é normalmente desejável no pressuposto de que uma viscosidade acrescida do veículo aumenta a administração do fármaco e a duração da acção; ver, por exemplo, J. Pharm. Pharmacol., Vol. 34, páginas 464-466 (7 de Janeiro, 1982). Contudo, é frequentemente vantajoso administrar as composições oftálmicas como uma gota, que é uma solução ou suspensão aquosa em vez de um gel espesso, viscoso ou pomada que pode ser peganhento e pode tender a obscurecer a visão. Além disso, as composições que não podem ser administradas na forma de gotas podem apresentar problemas devido a não cumprimento pelo doente, especialmente com os idosos.

Outro problema, no caso de composições em suspensão, é a sua fraca estabilidade física. Muitos produtos comercializados actualmente que são suspensões oftálmicas utilizam os polímeros hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, e álcool polivinílico para aumentar a viscosidade da suspensão e assim reduzir a velocidade de deposição das partículas de fármaco. Estas suspensões não estão bem floculadas e, com o tempo, as 1

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partículas insolúveis de fármaco depositam-se formando uma camada densa que não ressuspenderá facilmente. Isto por seu turno pode conduzir indesejavelmente a dosagens de fármaco variáveis. A WO 89/06964 descreve sistemas de administração de medicamentos oftálmicos tópicos compreendendo suspensões aquosas de polímeros reticulados, insolúveis em água, suspensões essas que contêm também um medicamento oftálmico. Essas suspensões são administráveis ao olho na forma de gotas e gelificam in situ até uma viscosidade superior à da suspensão original. Uma caracterlstica das suspensões descritas é que têm de ser formuladas a pH ácido, i.e. desde cerca de 3 até cerca de 6,5.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona veículos e composições oftálmicos que podem ser administrados como uma gota, mas cuja viscosidade aumenta por instilação no olho de modo que a composição proporciona relativamente melhores administração do fármaco e duração de acção do fármaco, aqui referida como biodisponibilidade, em relação a composições aquosas cuja viscosidade não aumenta por instilação. Numa forma de realização o veículo gelifica por instilação. Noutra forma de realização, o veículo proporciona um veículo com suspensão melhorada.

Esta invenção relaciona-se com veículos farmacêuticos oftálmicos e composições compreendendo o veículo e um composto farmaceuticamente activo em que o veiculo compreende um polímero carregado e electrólitos ou moléculas com carga oposta, daqui em diante referidos colectivamente como "electrólitos", que podem ser administradas como uma gota e por instilação, aumentam de viscosidade. 0 polímero pode ser carregado negativamente, tal como um polímero carboxivinílico, caso em que o veículo incluirá electrólitos carregados positivamente, tal como cálcio. Inversamente, o polímero pode ser carregado positivamente e 2 Γ então utiliza-se no veiculo electrólitos carregados negativamente.

Os veículos para suspensão da presente invenção possuem caracteristicas de suspensão melhoradas. Apresentam estabilidade física superior e permitem a ressuspensão fácil de partículas insolúveis de fármaco, resultando assim em maior uniformidade de dosagem do fármaco. Além de uma forma de dosagem oftálmica, os veículos e composições da presente invenção também proporcionam formas de dosagem em suspensão orais, parentéricas e tópicas.

Os veículos desta invenção podem ser utilizados em composição com compostos farmaceuticamente activos. 0 termo "fármaco", tal como utilizado neste contexto, significa qualquer agente terapêutico que é desejável para administração no olho. Não existe limitação quanto ao tipo de fármaco que pode ser incorporado nas composições aqui descritas. Os fármacos podem ser carregados, não-carregados, solúveis ou insolúveis em água.

Descrição Pormenorizada de Formas de Realização Preferidas

Os veículos aqui descritos compreendem um polímero carregado e electrólitos carregados com carga oposta. Sem intenção de ficar associado a qualquer teoria, entende-se que a viscosidade do veículo aumenta devido ao decréscimo na concentração do electrólito quando o veículo é administrado ao olho. No caso de um veículo gelificante, as concentrações do polímero e electrólitos no veículo são óptimas quando uma pequena alteração na concentração dos electrólitos vai resultar num aumento dramático da viscosidade do veículo. A pequena alteração na concentração dos electrólitos por instilação é provocada pelo facto de os electrólitos serem absorvidos pelas células no olho, por difusão para fora do polímero do veículo ou por serem eliminados no fluido lacrimal ou por uma combinação destes mecanismos. Qualquer que seja o mecanismo, a concentração 3 Γ

de electrólitos no veículo é reduzida e a viscosidade do veículo aumenta.

Tal como utilizados neste contexto, "geles" significa que a viscosidade do veículo aumenta suficientemente para transformar a gota num estado semi-sólido ou gelatinoso.

Os polímeros que podem ser utilizados no veículo aqui descrito incluem qualquer polímero solúvel em água carregado não-tóxico. Estes polímeros podem ser negativamente ou positivamente carregados. Tipicamente, polímeros negativamente carregados incluirão, mas não estão limitados a, polímeros carboxi vinílicos, tais como Carbopol®, carboxi metilcelulose sódica, pectina, gelatina (Tipo B).,, hialuronato de sódio, acácia, carboxi metilcelulose de cálcio, alginato de sódio e ácido poliestireno sulfónico (PSSA). Estes polímeros são utilizados nos veículos a concentrações desde cerca de 0,1 até cerca de 10,0 por cento em peso (% p).

Os electrólitos que são utilizados em conjunto com os polímeros carregados serão ou catiões ou aniões dependendo do polímero carregado que está a ser utilizado. Se estão a ser utilizados polímeros negativamente carregados no veículo os electrólitos que são utilizados para proporcionar a viscosidade alterável por instilação serão carregados positivamente. Estes catiões tipicamente serão Na+, K+, Mn++, Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++, Li+, Zn++ e Be++. Além disso, podem ser utilizados iões orgânicos carregados positivamente, por exemplo lisina.HCl, arginina.HCl e histidina.HC1. Estes electrólitos tipicamente estarão presentes numa concentração entre 0,01 e 1,0% p.

Se se utiliza um polímero positivamente carregado, tal como gelatina (Tipo A) ou amina polivinílica, o electrólito utilizado em conjunção com ele para proporcionar alterações de viscosidade será um anião. Estes aniões serão tipicamente P04^“, HP042-, I", Cl", F“, S042-, HCO3- e iões orgânicos carregados 4 r

negativamente. De novo, a concentração de polímero situar-se-á na gama desde cerca de 0,1-10,0% p e os electrólitos estarão tipicamente presentes a uma concentração entre cerca de 0,01% p até cerca de 1,0% p.

As concentrações dos polímeros e dos correspondentes electrólitos nos veículos da presente invenção são ajustadas para proporcionar composições em que a viscosidade é tal que a composição pode ser administrada tipicamente como uma gota (tipicamente, cerca de 200 até cerca de 2000 cps). Por instilação no olho, a concentração de electrólitos alterar-se-á resultando numa viscosidade acrescida. As composições resultantes permitem a administração de um fármaco na forma de gota, mas proporcionam administração do fármaco acrescida devido à viscosidade acrescida da composição uma vez no olho. Dependendo da combinação específica de concentração de polímero e electrólitos, em conjunção com quaisquer outros componentes, tal como o fármaco, a pequena alteração na concentração dos electrólitos que ocorre por instilação no olho pode proporcionar um grande aumento de viscosidade tal que o veículo gelifica. Se o nível de concentração de polímero para electrólito for excessivamente elevado, o veículo não será facilmente administrável como uma gota. Inversamente, se for excessivamente baixo, o veículo não sofrerá qualquer aumento significativo de viscosidade por instilação.

Obtém-se um veículo para suspensão melhorado quando a concentração de polímero para electrólito é baixa. Embora esses veículos possam não sofrer um aumento de viscosidade suficiente para transformar o veículo num gel por instilação, apresentam estabilidade física superior. 0 polímero actua para flocular as partículas insolúveis proporcionando uma barreira esteárica e os electrólitos actuam para reduzir a viscosidade do veículo até cerca de 200 cps ou menos, tipicamente até cerca de 75 cps até 150 cps, para administração fácil a partir de um frasco de plástico conta-gotas. As partículas insolúveis podem ser 5 r L-Cj ^ facilmente ressuspensas para dosagem uniforme. As composições contendo um fármaco insolúvel em água que possuem esses níveis de concentração de polímero e de electrólitos relativamente baixos apresentam, contudo, estabilidade física superior. 0 polímero actua floculando as partículas insolúveis e os electrólitos actuam para reduzir a viscosidade do veículo. As partículas insolúveis podem ser facilmente ressuspensas para dosagem uniforme e podem ser administradas a partir de um frasco de plástico conta-gotas.

Preferencialmente, os polímeros são carregados negativamente em ambos os casos acima, e mais preferencialmente, os polímeros são os polímeros carboxi vinílicos disponíveis de B. F. Goodrich sob o nome comercial Çarbopol®. Mais preferidos são os polímeros Çarbopol® 934P. Os electrólitos preferidos correspondentes são portanto carregados positivamente. Mais preferidos são os catiões Na+, Ca++, e Al+++. Para veículos gelificantes são mais preferidos Ca++, Mg++, Zn++, e Al+++. Para veículos para suspensão são mais preferidos Na+, Zn++, e Al+++. 0 Çarbopol® é particularmente preferido para os veículos oftálmicos da presente invenção porque tem baixa toxicidade ocular, é um polielectrólito eficaz quando neutralizado na gama de pH próxima de sete, tem uma cadeia polimérica longa que pode adsorver na superfície das partículas suspensas, proporcionando assim impedimento estereoquímico à aglomeração das partículas, e a viscosidade das formulações contendo Çarbopol® é facilmente optimizada através da utilização de espécies carregadas positivamente. Neste caso preferido em que o polímero é Çarbopol®, a concentração máxima de polímero nos veículos da presente invenção será de aproximadamente 3% p ou menos.

Os veículos desta invenção podem ser utilizados como meios de transporte para uma grande variedade de compostos farmaceuticamente activos, insolúveis em água; estes veículos podem portanto ser designados veículos oftálmicos "universais". 6 Γ L~ij

Os fármacos que podem ser administrados nos veículos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, esteróides, factores de crescimento, anti-oxidantes, inibidores de aldose redutase, anti-inflamatórios não esteroidais, imunomoduladores, antialérgicos, antimicrobianos, e bloqueadores beta. Se as partículas de fármaco estão carregadas, as concentrações de polímero de electrólitos são ajustadas de modo a que a viscosidade do veículo permita a aplicação tópica em gotas. As concentrações de polímero e dos electrólitos correspondentes dependem da natureza do próprio polímero, da natureza da interacção de cargas fármaco/polímero ou da sua ausência, da quantidade desejada de tempo de retenção do fármaco no olho, do tempo de retenção no olho e, no caso de uma suspensão, se o veículo está optimizado quanto à estabilidade física ou aumento de viscosidade por instilação.

Além dos componentes activos principais, os veículos e composições da presente invenção podem adicionalmente compreender vários componentes de formulação, tais como conservantes antimicrobianos e agentes de tonicidade. Por exemplo, os conservantes antimicrobianos incluem: cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletílico, EDTA, Hamposyl®, ácido sórbico, Polyquad® e outros agentes igualmente bem conhecidos pelos especialistas na arte. Esses conservantes, se utilizados, serão utilizados tipicamente numa quantidade desde cerca de 0,0001% p até 1,0% p. Agentes adequados que podem ser utilizados para ajustar a tonicidade ou a osmolalidade das composições incluem: manitol, dextrose, glicerina e propileno glicol. Se utilizados, esses agentes serão utilizados numa quantidade de cerca de 0,1% p até 10,0% p. Contudo, uma composição preferível da presente invenção não incluirá conservantes ou agentes de tonicidade que se sabe afectarem de modo adverso ou irritarem o olho, particularmente a córnea. 7 t

Os Exemplos seguintes ilustram certas formas de realização dos veículos e composições desta invenção e não têm a intenção de limitar por qualquer forma o âmbito da presente invenção.

Exemplos 1-14: Veículos gelificantes oftálmicos universais que são administráveis como uma gota, mas que gelificam por instilação no olho. Se se adicionar partículas carregadas de fármaco a estes veículos, a concentração de electrólitos pode ter de ser ajustada de modo a que a composição permaneça administrável como gotas mas gelifique por instilação.

Exemplo 1

Veículo Oftálmico "Universal" N2 1 ,

Componente Carbopol® 934P Cloreto de Cálcio Manitol NaOH Água Purificada Preparação

Percentagem em Peso 0,30 0,045 4,50 pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100% O procedimento de formulação recomendado para a preparação do Veículo Oftálmico "Universal" NS 1 é o seguinte: 1. Tarar um recipiente etiquetado, pesar o Carbopol® para o recipiente e iniciar a agitação. 2. Adicionar os restantes componentes e agitar até estarem bem dispersos. 3. Adicionar água purificada suficiente para ajustar o peso para 80% do peso total do lote. 4. Ajustar o pH para 7,2 ± 0,2 utilizando só hidróxido de sódio. Usar ácido clorídrico apenas se for absolutamente 8 ç* ^ necessário, e mesmo assim nas quantidades mínimas necessárias para obter a gama alvo de pH. 5. QS para 100% do peso do lote final com água purificada. 6. Esterilizar a formulação com vapor.

Os veículos dos Exemplos 2-6 também foram preparados de acordo com este procedimento de formulação.

Exemplo 2

Veículo Oftálmico "Universal" N2 2

Componente Carbopol® 934P Cloreto de Cálcio Manitol NaOH Água Purificada

Percentagem em Peso 0,40 0,10 4,00 pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100%

Exemplo 3

Veículo Oftálmico "Universal" 3

Componente Carbopol® 934P Cloreto de Cálcio Lisina HC1 Manitol NaOH Água Purificada

Percentagem em Peso 0,40 0,05 0,225 4,00 pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100% 9

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Exemplo 4

Veiculo Oftálmico "Universal" ns 4

Componente Carbopol® 934P Cloreto de Cálcio Manitol KOH Água Purificada

Percentagem em Peso 1,00 0,40 3,00 pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100%

Exemplos 5-6: Veículos universais para suspensão farmacêutica oftálmica que apresentam estabilidade física superior. Se se adicionar partículas carregadas de fármaco a estes veículos para suspensão, pode ter de ser feito um ajustamento apropriado na concentração de electrólitos.

Exemplo 5

Veículo Oftálmico "Universal" N® 1

Componente

Manitol

Carbopol® 934P Polissorbato 80 Cloreto de Sódio Edetato Dissódico Cloreto de Benzalcónio NaOH Água Purificada

Percentagem em Peso 1,80 0,45 0,05 0,50 0,01 0,01 ± 5% de excesso pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100% 10

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Exemplo 6

Veiculo Oftálmico "Universal" ns 2

Componente Carbopol® 934P Polissorbato 80 Cloreto de Sódio Edetato Dissódico Cloreto de Benzalcónio NaOH Água Purificada

Percentagem em Peso 0,70 0,05 0,80 0,01 0,01 ± 5% de excesso pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100%

Exemplo 7

Solução Gelificante Oftálmica Preferida

Componente Betaxolol HC1 Carbopol® 934P Cloreto de Cálcio Manitol Cloreto de Benzalcónio EDTA NaOH Água Purificada

Percentagem em Peso 0,28 1,00 0,75 1,5 0,01 0,05 pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100%

Exemplo 8

Composição em Suspensão Preferida

Percentagem em Peso 1,00 1,80 0,45 0,05

Componente Rimexolona Manitol

Carbopol® 934P Polissorbato 80 11

Cloreto de Sódio Edetato Dissódico Cloreto de Benzalcónio NaOH Água Purificada 0,50 0,01 0,01 ± 5% de excesso pH 7,2 ± 0,2 q.s. 100%

Os resultados de um estudo de sedimentação/deposição comparando a estabilidade física da suspensão do esteróide Rimexolona do Exemplo 8 com a suspensão do esteróide acetato de prednisolona (1% p) disponível comercialmente, Econopred®, são discutidos a seguir. A suspensão Econopred® contém hidroxipropil metilcelulose como o seu acentuador de viscosidade polimérica. Tal como indicado acima, o Exemplo 8 contém Carbopol® como o o seu estabilizante esteárico e acentuador de viscosidade. Após deixada em repouso durante seis meses numa proveta de vidro, 2% da suspensão Econopred® depositou-se no fundo como depósito ou sedimento. Os restantes 98% eram constituídos por uma única fase de sobrenadante. Em contraste, nenhuma da suspensão do Exemplo 8 se depositou no fundo como depósito ou sedimento após deixada em repouso durante seis meses. Substancialmente toda a suspensão do Exemplo 8 permaneceu floculada (98%), com uma camada superior de 2% de sobrenadante. A composição em suspensão do Exemplo 8 retornará ao seu estado completamente disperso após menos de 5 segundos de agitação manual suave.

Lisboa, 20 de Abril de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims (14)

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   REIVINDICAÇÕES Veículo oftálmicos tópico compreendendo: um polímero solúvel em água, negativamente carregado seleccionado do grupo que consiste em polímeros carboxi vinílicos, carboxi metilcelulose de sódio, pectina, gelatina (Tipo B), hialuronato de sódio, acácia, carboxi metilcelulose de cálcio, alginato de sódio e ácido poliestireno sulfónico; e um electrólito carregado positivamente seleccionado do grupo que consiste em Na+, K+, Mn++, Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++, Li+, Zn++, Be++, lisina.HCl, arginina.HCl e histidina.HC1; e em que as concentrações do polímero e do electrólito são tais que o veículo é administrável como gotas e aumenta de viscosidade por instilação no olho. Veículo de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de polímero é desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p. Veículo de acordo com a reivindicação 2 em que a concentração de polímero é desde cerca de 0,1 até cerca de 3% p. Veículo de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de electrólito é desde cerca de 0,01 até cerca de 1% p. Veículo de acordo com a reivindicação 1 em que o polímero é um polímero carboxi vinílico. Veículo de acordo com a reivindicação 5 em que o polímero é polímero carboxi vinílico Carbopol®. ^ L-Cj ^
2. 7. Veiculo de acordo com a reivindicação 1 em que o electrólito é seleccionado do grupo que consiste em Na+, Ca++, e Al+++.
3. 8. Veiculo de acordo com a reivindicação 1 em que o acréscimo de viscosidade por instilação transforma o veículo num gel.
4. 9. Veículo oftálmico tópico de acordo com a reivindicação 1 compreendendo: um polímero carboxi vinílico Carbopol® solúvel em água e um electrólito seleccionado do grupo que consiste em Na+, Ca++, e Al+++, em que a quantidade de Carbopol® é desde cerca de 0,1 até cerca de 3% p e a quantidade de electrólito é desde cerca de 0,01 até cerca de 1% p.
5. 10. Composição farmacêutica em suspensão que permanece pelo menos 95% floculada após ter sido deixada em repouso durante seis meses que compreende: um medicamento farmaceuticamente activo, insolúvel em água e um veículo para suspensão, em que o veículo para suspensão compreende um polímero solúvel em água, negativamente carregado seleccionado do grupo que consiste em polímeros carboxi vinílicos, carboxi metilcelulose de sódio, pectina, gelatina (Tipo B), hialuronato de sódio, acácia, carboxi metilcelulose de cálcio, alginato de sódio e ácido poliestireno sulfónico; e um electrólito carregado positivamente seleccionado do grupo que consiste em Na+, K+, Mn++, Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++, Li+, Zn++, Be++, lisina.HCl, arginina.HCl e histidina.HCl; e em que as concentrações do polímero e do electrólito são tais que o veículo é administrável como gotas e aumenta de viscosidade por instilação no olho.
6. 11. Composição em suspensão de acordo com a reivindicação 10 em que o polímero é Carbopol® e o electrólito é 2 u V Γ seleccionado do grupo que consiste em Na+, Ca++, e Al+++, e em que a quantidade de Carbopol® é desde cerca de 0,1 até cerca de 3% p e a quantidade de electrólito é desde cerca de 0,01 até cerca de 1% p.
7. 12. Veiculo oftálmico tópico administrável como gotas que aumenta de viscosidade por instilação no olho compreendendo: um polímero carregado positivamente seleccionado do grupo que consiste em gelatina (Tipo A) e polivinil amina; e um electrólito negativamente carregado seleccionado do grupo que consiste em PO43-, HPO42-, I“, % Cl“, F", SO42-, HCO3-.
8. 13. Veículo de acordo com a reivindicação 12 em que a concentração de polímero é desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p.
9. 14. Veículo de acordo com a reivindicação 13 em que a concentração de polímero é desde cerca de 0,1 até cerca de 3% p.
10. 15. Veículo de acordo com a reivindicação 12 em que a concentração de electrólito é desde cerca de 0,01 até cerca de 1% p. (... .
11. 16. Veículo de acordo com a reivindicação 12 em que o aumento de viscosidade por instilação transforma o veículo num gel.
12. 17. Utilização de um polímero carregado, solúvel em água e um electrólito de carga oposta para a preparação de uma composição oftálmica, em que o polímero carregado, solúvel em água e o electrólito de carga oposta estão presentes em concentrações tais que a composição é administrável como gotas e gelifica por instilação. 3
13. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17 em que o polímero é um polímero carboxi vinílico e o electrólito é seleccionado do grupo que consiste em Na+, Ca++, e Al+++.
14. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18 em que o polímero é polímero carboxi vinílico Carbopol®. Lisboa, 20 de Abril de 2000 .0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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