JP2536806B2 - ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤担体とを組み合わせた局部眼科用組成物 - Google Patents
ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤担体とを組み合わせた局部眼科用組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、局部眼科用組成物にお
ける助剤の使用に関する。特に、本発明は、ゲル化多糖
類と微粉砕された薬剤担体とを組合せた組成物の使用、
ならびにこの組成物を人間および動物に液状物として投
与し、点眼するとゲルを形成して濃厚になる局部眼科用
組成物に関する。
ける助剤の使用に関する。特に、本発明は、ゲル化多糖
類と微粉砕された薬剤担体とを組合せた組成物の使用、
ならびにこの組成物を人間および動物に液状物として投
与し、点眼するとゲルを形成して濃厚になる局部眼科用
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】局部眼科用調合剤のビヒクルとしては、
液体、軟膏、ゲルおよびインサート等多くの形態が用い
られてきた。点滴状で点眼する液状組成物は、調製が容
易であるが、液体の一部が投与中に瞬きによってしばし
ば滴り落ちるので、正確な投与量が決められない。軟膏
およびゲルは、一方では正確に投与できるが、患者にと
ってしばしば視力の障害になる。眼科用インサートは、
生物浸蝕性および非浸蝕性のどちらも利用可能であり、
薬剤の投与回数をより少なくすることを可能にする。し
かしながら、これらのインサートは複雑で詳細な調製を
要する。生物非浸蝕性インサートは、さらに、使用後取
り去らなければならないという問題がある。米国特許第
４，１３６，１７３号明細書（Ｐｒａｍｏｄａ等）、同
第４，１３６，１７７号明細書（Ｌｉｎ等）および同第
４，１３６，１７８号明細書（Ｌｉｎ等）には、液状物
として送達され、点眼によりゲル化するキサンタンガム
およびローカーストビーンガムを含有する治療用組成物
の使用が開示されている。これら３つの特許において
は、液体からゲルへの移行機構はｐＨの変化に起因す
る。米国特許第４，８６１，７６０号明細書（Ｍａｚｕ
ｅｌ等）には、非ゲル状の液体として投与され、点眼す
るとイオン強度の変化に起因してゲル化するゲランガム
（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）を含有する眼科用組成物が開
示されている。１９９１年１月１５日に出願された米国
特許出願０７−第６４１，２１４号には、一部がゲル化
した液体として投与され、点眼するとゲル化するカラジ
ーナンおよびファーセララン（以下、これらを集約して
「カラジーナン類」という）を含有する眼科用調合剤が
開示されている。ケンタッキー大学に投稿された博士号
論文（Ｓｔａｌｋｅｒ、１９８３年）には、改良された
眼科用薬剤送達系としてイオン交換樹脂の使用が開示さ
れている。米国特許第４，９１１，９２０号明細書（Ｊ
ａｎｉ等）には、イオン交換樹脂およびムコ擬高分子物
質（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）含有の
抗緑内障用組成物が開示されている。
液体、軟膏、ゲルおよびインサート等多くの形態が用い
られてきた。点滴状で点眼する液状組成物は、調製が容
易であるが、液体の一部が投与中に瞬きによってしばし
ば滴り落ちるので、正確な投与量が決められない。軟膏
およびゲルは、一方では正確に投与できるが、患者にと
ってしばしば視力の障害になる。眼科用インサートは、
生物浸蝕性および非浸蝕性のどちらも利用可能であり、
薬剤の投与回数をより少なくすることを可能にする。し
かしながら、これらのインサートは複雑で詳細な調製を
要する。生物非浸蝕性インサートは、さらに、使用後取
り去らなければならないという問題がある。米国特許第
４，１３６，１７３号明細書（Ｐｒａｍｏｄａ等）、同
第４，１３６，１７７号明細書（Ｌｉｎ等）および同第
４，１３６，１７８号明細書（Ｌｉｎ等）には、液状物
として送達され、点眼によりゲル化するキサンタンガム
およびローカーストビーンガムを含有する治療用組成物
の使用が開示されている。これら３つの特許において
は、液体からゲルへの移行機構はｐＨの変化に起因す
る。米国特許第４，８６１，７６０号明細書（Ｍａｚｕ
ｅｌ等）には、非ゲル状の液体として投与され、点眼す
るとイオン強度の変化に起因してゲル化するゲランガム
（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）を含有する眼科用組成物が開
示されている。１９９１年１月１５日に出願された米国
特許出願０７−第６４１，２１４号には、一部がゲル化
した液体として投与され、点眼するとゲル化するカラジ
ーナンおよびファーセララン（以下、これらを集約して
「カラジーナン類」という）を含有する眼科用調合剤が
開示されている。ケンタッキー大学に投稿された博士号
論文（Ｓｔａｌｋｅｒ、１９８３年）には、改良された
眼科用薬剤送達系としてイオン交換樹脂の使用が開示さ
れている。米国特許第４，９１１，９２０号明細書（Ｊ
ａｎｉ等）には、イオン交換樹脂およびムコ擬高分子物
質（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）含有の
抗緑内障用組成物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬剤が心地
よくかつ持続して目に放出されるように調合された局部
眼科用組成物を提供しようとするものである。さらに、
本発明は、組成物中に薬剤を含まない場合、目に潤いを
与えたり、例えば乾燥した目の治療において涙の出を促
すために投与することが可能な組成物を提供しようとす
るものである。
よくかつ持続して目に放出されるように調合された局部
眼科用組成物を提供しようとするものである。さらに、
本発明は、組成物中に薬剤を含まない場合、目に潤いを
与えたり、例えば乾燥した目の治療において涙の出を促
すために投与することが可能な組成物を提供しようとす
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記に定義す
るゲル化多糖類と下記に定義する微粉砕された薬剤担体
（ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ：以
下、「ＤＣＳ」という）との組み合わせにかかり、具体
的には、ゲル化多糖類と微粉砕されたＤＣＳとからな
り、上記多糖類は組成物を点滴液として点眼するとゲル
化するような濃度である局部眼科用組成物にある。本発
明の組成物は、液体または一部がゲル化した液体（以
下、これらを集約して「液状物」という）として投与さ
れ、点眼するとゲルを形成して濃厚になる性質がある。
るゲル化多糖類と下記に定義する微粉砕された薬剤担体
（ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ：以
下、「ＤＣＳ」という）との組み合わせにかかり、具体
的には、ゲル化多糖類と微粉砕されたＤＣＳとからな
り、上記多糖類は組成物を点滴液として点眼するとゲル
化するような濃度である局部眼科用組成物にある。本発
明の組成物は、液体または一部がゲル化した液体（以
下、これらを集約して「液状物」という）として投与さ
れ、点眼するとゲルを形成して濃厚になる性質がある。
【０００５】以下、本発明の詳細に説明する。本発明で
いう「ゲル化多糖類」とは、イオン強度またはｐＨの変
化に基づいて液体−ゲルに可逆的に移行することが可能
な多糖類を意味する。温度変化、ＤＣＳの量や種類、薬
剤または助剤の特性や濃度のような因子もまた、液体−
ゲル移行を行う多糖類のゲル化能力に影響を及ぼす。適
当なゲル化多糖類としては、キサンタンガム、ローカー
ストビーンガム、ゲランガム、カラジーナン類およびこ
れらを２種以上併用したものが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。これらの多糖類については、
それぞれ米国特許第４，１３６，１７３号明細書、同第
４，１３６，１７７号明細書、同第４，１３６，１７８
号明細書、同第４，８６１，７６０号明細書および米国
特許出願０７−第６４１，２１４号に詳細に述べられて
いる。上記したゲル化多糖類に関して具体的に開示され
ているこれらの特許および特許出願の内容を参照するこ
とによって、本発明のゲル化多糖類を説明することがで
きる。本発明の好ましいゲル化多糖類はカラジーナン類
であり、特にキリンサイ属カラジーナンおよびファーセ
ラランのような繰り返し単位としての糖２個に対して
１．０以下の硫酸基を有するカラジーナン類が好まし
い。これらのカラジーナン類は双方とも、後述するよう
に、ゲルの粘度に対する弾性率の比が関与する温度範囲
にわたって非常に大きく、しかも、特にゲル化に影響す
る薬剤の双極イオンに対して限られた反応を示す。
いう「ゲル化多糖類」とは、イオン強度またはｐＨの変
化に基づいて液体−ゲルに可逆的に移行することが可能
な多糖類を意味する。温度変化、ＤＣＳの量や種類、薬
剤または助剤の特性や濃度のような因子もまた、液体−
ゲル移行を行う多糖類のゲル化能力に影響を及ぼす。適
当なゲル化多糖類としては、キサンタンガム、ローカー
ストビーンガム、ゲランガム、カラジーナン類およびこ
れらを２種以上併用したものが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。これらの多糖類については、
それぞれ米国特許第４，１３６，１７３号明細書、同第
４，１３６，１７７号明細書、同第４，１３６，１７８
号明細書、同第４，８６１，７６０号明細書および米国
特許出願０７−第６４１，２１４号に詳細に述べられて
いる。上記したゲル化多糖類に関して具体的に開示され
ているこれらの特許および特許出願の内容を参照するこ
とによって、本発明のゲル化多糖類を説明することがで
きる。本発明の好ましいゲル化多糖類はカラジーナン類
であり、特にキリンサイ属カラジーナンおよびファーセ
ラランのような繰り返し単位としての糖２個に対して
１．０以下の硫酸基を有するカラジーナン類が好まし
い。これらのカラジーナン類は双方とも、後述するよう
に、ゲルの粘度に対する弾性率の比が関与する温度範囲
にわたって非常に大きく、しかも、特にゲル化に影響す
る薬剤の双極イオンに対して限られた反応を示す。
【０００６】本発明の組成物におけるＤＣＳは、薬剤の
放出を制御するだけでなく、同時にＳ−ベタキソロール
（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）のようなある種の薬剤の局部投
与の際にしばしば生じるひりひりと滲みるような不快感
を防止するために添加される。本発明でいう「微粉砕さ
れた薬剤担体」、すなわち微粉砕されたＤＣＳとは、薬
剤分子を選択的に吸着あるいはそれと結合することがで
きる微粉砕された固体、コロイド粒子または可溶性高分
子および／または高分子電解質を意味する。ＤＣＳの具
体例としては、燻蒸シリカ、ケイ酸塩化合物およびベン
トナイトのような微粉砕されたシリカ；陰イオン、陽イ
オン、双極イオンまたは非イオンあるいはこれらを組み
合わせたイオン交換樹脂；アルギン酸、ペクチン、可溶
性カラジーナン類、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）
［例えば、登録商標カルボポール（以下、登録商標をつ
ぎのような＊印で表す）：Ｃａｒｂｏｐｏｌ* ］および
ポリスチレンスルホン酸のような可溶性高分子等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。クロマト
グラフィーで用いられる幾つかの樹脂が本発明の組成物
における薬剤と結合するのに理想的なＤＣＳとして作用
する。イオン交換樹脂のうち典型的には、多孔質または
非多孔質のいずれでもよいビーズが挙げられ、多孔質ビ
ードが好ましい。というのは、多孔質ビーズは表面積が
より大きいので、薬剤との結合力が高められ、かつ放出
持続性が改良されるからである。
放出を制御するだけでなく、同時にＳ−ベタキソロール
（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）のようなある種の薬剤の局部投
与の際にしばしば生じるひりひりと滲みるような不快感
を防止するために添加される。本発明でいう「微粉砕さ
れた薬剤担体」、すなわち微粉砕されたＤＣＳとは、薬
剤分子を選択的に吸着あるいはそれと結合することがで
きる微粉砕された固体、コロイド粒子または可溶性高分
子および／または高分子電解質を意味する。ＤＣＳの具
体例としては、燻蒸シリカ、ケイ酸塩化合物およびベン
トナイトのような微粉砕されたシリカ；陰イオン、陽イ
オン、双極イオンまたは非イオンあるいはこれらを組み
合わせたイオン交換樹脂；アルギン酸、ペクチン、可溶
性カラジーナン類、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）
［例えば、登録商標カルボポール（以下、登録商標をつ
ぎのような＊印で表す）：Ｃａｒｂｏｐｏｌ* ］および
ポリスチレンスルホン酸のような可溶性高分子等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。クロマト
グラフィーで用いられる幾つかの樹脂が本発明の組成物
における薬剤と結合するのに理想的なＤＣＳとして作用
する。イオン交換樹脂のうち典型的には、多孔質または
非多孔質のいずれでもよいビーズが挙げられ、多孔質ビ
ードが好ましい。というのは、多孔質ビーズは表面積が
より大きいので、薬剤との結合力が高められ、かつ放出
持続性が改良されるからである。
【０００７】ＤＣＳポリマーに導入される官能基には、
薬剤と相互作用のある酸、塩基または中性の疎水性基も
しくは親水性基が含まれる。具体的な官能基としては、
スルホン酸、カルボン酸、リン酸、フェニルまたはピリ
ジニウムのような芳香族基、アルキル炭素鎖、ポリオキ
シエチレン、ポリオキシプロピレン、カルボキシメチ
ル、スルホプロピル、ポリグリコールおよびこれらの２
種以上を組み合わせたもの等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。上記官能基は、投与される薬
剤、特にその薬剤や組成物の生理的ｐＨにおける電荷に
応じて選択される。例えば、望ましい組成物のｐＨで正
に帯電する薬剤は、典型的にはその組成物のｐＨにおい
て陰イオン性官能基を有する樹脂と共に調合される。陽
イオン交換樹脂はスルホン酸基のような強酸性またはカ
ルボン酸基のような弱酸性のいずれかにより特徴づけら
れる。陰イオン交換樹脂は例えば第四級アンモニウム基
を含有する強塩基または例えばアミン類を含有する弱塩
基のいずれかにより特徴づけられる。また、電荷を互い
に相殺する（例えば、双極イオン）各種の官能基を有す
る樹脂も例示することができ、このものは結果的に中性
の樹脂となるかまたは各種の親水性官能基を有する非イ
オン性ポリマーからなる。
薬剤と相互作用のある酸、塩基または中性の疎水性基も
しくは親水性基が含まれる。具体的な官能基としては、
スルホン酸、カルボン酸、リン酸、フェニルまたはピリ
ジニウムのような芳香族基、アルキル炭素鎖、ポリオキ
シエチレン、ポリオキシプロピレン、カルボキシメチ
ル、スルホプロピル、ポリグリコールおよびこれらの２
種以上を組み合わせたもの等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。上記官能基は、投与される薬
剤、特にその薬剤や組成物の生理的ｐＨにおける電荷に
応じて選択される。例えば、望ましい組成物のｐＨで正
に帯電する薬剤は、典型的にはその組成物のｐＨにおい
て陰イオン性官能基を有する樹脂と共に調合される。陽
イオン交換樹脂はスルホン酸基のような強酸性またはカ
ルボン酸基のような弱酸性のいずれかにより特徴づけら
れる。陰イオン交換樹脂は例えば第四級アンモニウム基
を含有する強塩基または例えばアミン類を含有する弱塩
基のいずれかにより特徴づけられる。また、電荷を互い
に相殺する（例えば、双極イオン）各種の官能基を有す
る樹脂も例示することができ、このものは結果的に中性
の樹脂となるかまたは各種の親水性官能基を有する非イ
オン性ポリマーからなる。
【０００８】樹脂の官能基密度（以下、「帯電密度」と
いう）はまた投与される薬剤の性質に応じて選択され
る。例えば、樹脂に結合または付着することが可能な複
数の箇所（ここでは、複数の樹脂結合箇所という）を有
するトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）のような
薬剤は、アンバーライト* のような比較的高い帯電密度
を有する樹脂に強く付着する。このような組み合わせは
必ずしも望ましくはない。というのは、樹脂と薬剤との
親和力が非常に大きいので、所定の時間経過後に薬剤が
ほとんど目に効きめがないかあるいは全く効きめがない
からである。したがって、複数の樹脂結合箇所を有する
薬剤はカルボキシメチルセファデックス*（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）のような比較的低い帯電密度を有する樹脂との
組み合わせが好ましい。この組み合わせは目に有効な薬
剤を含有する組成物として利用することができるが、過
度に時間が経過してはならない。他方、複数の樹脂結合
箇所を持たない薬剤は、放出が持続するよう比較的高い
帯電密度を有する樹脂との組み合わせが好ましい。薬剤
の結合性は樹脂塩を酸−塩基型に変換することにより改
良することができる。
いう）はまた投与される薬剤の性質に応じて選択され
る。例えば、樹脂に結合または付着することが可能な複
数の箇所（ここでは、複数の樹脂結合箇所という）を有
するトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）のような
薬剤は、アンバーライト* のような比較的高い帯電密度
を有する樹脂に強く付着する。このような組み合わせは
必ずしも望ましくはない。というのは、樹脂と薬剤との
親和力が非常に大きいので、所定の時間経過後に薬剤が
ほとんど目に効きめがないかあるいは全く効きめがない
からである。したがって、複数の樹脂結合箇所を有する
薬剤はカルボキシメチルセファデックス*（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）のような比較的低い帯電密度を有する樹脂との
組み合わせが好ましい。この組み合わせは目に有効な薬
剤を含有する組成物として利用することができるが、過
度に時間が経過してはならない。他方、複数の樹脂結合
箇所を持たない薬剤は、放出が持続するよう比較的高い
帯電密度を有する樹脂との組み合わせが好ましい。薬剤
の結合性は樹脂塩を酸−塩基型に変換することにより改
良することができる。
【０００９】作用および心地好さの様式の双方の点でＤ
ＣＳの大きさは重要である。市販の典型的なＤＣＳ材料
のうち、イオン交換樹脂はその平均粒子径が約４０〜約
１５０μｍである。このような粒子は一般に公知の方法
に従ってボールミリングにより粒子径が約１．０〜約２
５．０μｍ、好ましくは約１．０〜１０．０μｍの範囲
に小さくされる。そのうち小さな粒子は大きさを３〜７
μｍの最適な範囲に調製するることが好ましい。この方
法は、よりコストが高くつくが、大きさの分布がより均
一で狭く、好ましい範囲にあるので、優れている。ＤＣ
Ｓ成分は本発明の組成物中に約０．０５〜約１０．０重
量％の範囲で存在する。微粒子状のＤＣＳは平均粒子径
が直径１〜２０μｍの範囲にある。ＤＣＳの使用量およ
びその物性（例えば、架橋量、粒子の大きさ）は、選択
される薬剤の望ましい時間−放出特性を得るために種々
変更することができる。長い放出時間特性は、アプラク
ロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）のような生物
学的半減時間が短い薬剤にとっては望ましいものである
が、大過剰、すなわち結合−交換箇所の数が投与される
薬剤の数倍あるＤＣＳを用いることによって達成され
る。ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）のような
薬剤について提案され、かなり良好な半減時間を有する
中程度の放出時間特性（４時間）は、より小過剰、すな
わち結合箇所の数が投与される薬剤とほぼ等しいＤＣＳ
を用いることによって得られる。Ｓ−ベタキソロールの
ような好ましくない副作用のある薬剤を例にとると、通
常投与直後に、治療効果のある閾値を越えた量を急激に
放出するが、その後ずっと緩慢な放出を続け、治療効果
を維持しながら副作用が軽減されるかあるいはなくなる
という好ましい放出特性を有する。これはＤＣＳの結合
箇所の数に比較して過剰の薬剤を用いることによって達
成される。
ＣＳの大きさは重要である。市販の典型的なＤＣＳ材料
のうち、イオン交換樹脂はその平均粒子径が約４０〜約
１５０μｍである。このような粒子は一般に公知の方法
に従ってボールミリングにより粒子径が約１．０〜約２
５．０μｍ、好ましくは約１．０〜１０．０μｍの範囲
に小さくされる。そのうち小さな粒子は大きさを３〜７
μｍの最適な範囲に調製するることが好ましい。この方
法は、よりコストが高くつくが、大きさの分布がより均
一で狭く、好ましい範囲にあるので、優れている。ＤＣ
Ｓ成分は本発明の組成物中に約０．０５〜約１０．０重
量％の範囲で存在する。微粒子状のＤＣＳは平均粒子径
が直径１〜２０μｍの範囲にある。ＤＣＳの使用量およ
びその物性（例えば、架橋量、粒子の大きさ）は、選択
される薬剤の望ましい時間−放出特性を得るために種々
変更することができる。長い放出時間特性は、アプラク
ロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）のような生物
学的半減時間が短い薬剤にとっては望ましいものである
が、大過剰、すなわち結合−交換箇所の数が投与される
薬剤の数倍あるＤＣＳを用いることによって達成され
る。ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）のような
薬剤について提案され、かなり良好な半減時間を有する
中程度の放出時間特性（４時間）は、より小過剰、すな
わち結合箇所の数が投与される薬剤とほぼ等しいＤＣＳ
を用いることによって得られる。Ｓ−ベタキソロールの
ような好ましくない副作用のある薬剤を例にとると、通
常投与直後に、治療効果のある閾値を越えた量を急激に
放出するが、その後ずっと緩慢な放出を続け、治療効果
を維持しながら副作用が軽減されるかあるいはなくなる
という好ましい放出特性を有する。これはＤＣＳの結合
箇所の数に比較して過剰の薬剤を用いることによって達
成される。
【００１０】本発明の組成物に用いることができるＤＣ
Ｓ材料としては、燻蒸シリカ、例えばカブ−Ｏ−シル*
（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ：キャボト社、イリノイ州タスコ
ラ）；ヘクトライト（Ｍａｃａｌｏｉｄ* ：ＮＬケミカ
ルズ社、ニュージャージー州ハイツタウン）、モンモリ
ロナイト（Ｇｅｌｗｈｉｔｅ* ：サザンクレープロダク
ツ社、テキサス州ゴンザレス）、ベントナイト（例えば
Ｐｏｌａｒｇｅｌ* ：アメリカンコロイド社、イリノイ
州アーリントンハイツ、のような精製ベントナイト）、
ケイ酸マグネシウム・アルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ* ：
Ｒ．Ｔ．バンダービルト社、コネチカット州ノーウォー
ク、のようなベントナイトとヘクトライトとの混合
物）、親有機性粘土（Ｃｌａｙｔｏｎｅ* ：サザンクレ
ープロダクツ社）のような数種類の粘土；アンバーライ
トＩＲＰ−６９* やデュオライトＡＰ−１４３* （ロー
ム＆ハース社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）お
よびＲＣＸ−２０* （ハミルトン社、ネバダ州レノ）の
ようなポリスチレン−ジビニルベンゼン；アンバーライ
トＩＲＰ−６４（ローム＆ハース社）のようなポリメタ
クリル酸；ＨＥＭＡ−ＩＥＣ ＢＩＯ １０００ ＳＢ
（オールテックアソシエーツ社、イリノイ州ディアフィ
ールド）のようなヒドロキシメチルメタクリレート（Ｈ
ＥＭＡ）；セファデックス* （ダウケミカルズ社、ミシ
ガン州ミッドランド）のような架橋デキストラン；なら
びにアルギン酸等が挙げられるが、これらに限られるも
のではない。
Ｓ材料としては、燻蒸シリカ、例えばカブ−Ｏ−シル*
（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ：キャボト社、イリノイ州タスコ
ラ）；ヘクトライト（Ｍａｃａｌｏｉｄ* ：ＮＬケミカ
ルズ社、ニュージャージー州ハイツタウン）、モンモリ
ロナイト（Ｇｅｌｗｈｉｔｅ* ：サザンクレープロダク
ツ社、テキサス州ゴンザレス）、ベントナイト（例えば
Ｐｏｌａｒｇｅｌ* ：アメリカンコロイド社、イリノイ
州アーリントンハイツ、のような精製ベントナイト）、
ケイ酸マグネシウム・アルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ* ：
Ｒ．Ｔ．バンダービルト社、コネチカット州ノーウォー
ク、のようなベントナイトとヘクトライトとの混合
物）、親有機性粘土（Ｃｌａｙｔｏｎｅ* ：サザンクレ
ープロダクツ社）のような数種類の粘土；アンバーライ
トＩＲＰ−６９* やデュオライトＡＰ−１４３* （ロー
ム＆ハース社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）お
よびＲＣＸ−２０* （ハミルトン社、ネバダ州レノ）の
ようなポリスチレン−ジビニルベンゼン；アンバーライ
トＩＲＰ−６４（ローム＆ハース社）のようなポリメタ
クリル酸；ＨＥＭＡ−ＩＥＣ ＢＩＯ １０００ ＳＢ
（オールテックアソシエーツ社、イリノイ州ディアフィ
ールド）のようなヒドロキシメチルメタクリレート（Ｈ
ＥＭＡ）；セファデックス* （ダウケミカルズ社、ミシ
ガン州ミッドランド）のような架橋デキストラン；なら
びにアルギン酸等が挙げられるが、これらに限られるも
のではない。
【００１１】本発明の組成物は多くの方法で調合され
る。例えば、１）液状物調合剤：組成物は点眼すると高
粘度液体またはゲル化する低粘度液体である；２）堅め
のゲル調合剤：組成物は目の中でより堅めのゲルになる
弱いゲルである；そして３）チキソトロピー性調合剤：
組成物は振盪した時は粘稠な液体であり、ある時間放置
した時は弱いゲルであり、かつ目の中でより堅めのゲル
になる、等の調合剤が挙げられる。上記した各種タイプ
の調合剤は種々の物理的性質を示す。以下の説明を明瞭
かつ容易にしておくと、「投与前」とは目に局部投与す
る前の調合剤の物性に関し、「投与後」とは目の中に投
与した後の調合剤の物性に関する。
る。例えば、１）液状物調合剤：組成物は点眼すると高
粘度液体またはゲル化する低粘度液体である；２）堅め
のゲル調合剤：組成物は目の中でより堅めのゲルになる
弱いゲルである；そして３）チキソトロピー性調合剤：
組成物は振盪した時は粘稠な液体であり、ある時間放置
した時は弱いゲルであり、かつ目の中でより堅めのゲル
になる、等の調合剤が挙げられる。上記した各種タイプ
の調合剤は種々の物理的性質を示す。以下の説明を明瞭
かつ容易にしておくと、「投与前」とは目に局部投与す
る前の調合剤の物性に関し、「投与後」とは目の中に投
与した後の調合剤の物性に関する。
【００１２】液状物調合剤は、投与前の粘度範囲が約１
〜５００ｃｐｓ（センチポイズ）、好ましくは約１〜約
２００ｃｐｓ、最も好ましくは約１〜約１００ｃｐｓに
ある。もし液状物調合剤が目の中でゲルを形成せず、し
かし単により一層粘稠になるならば、投与後の粘度は、
約５０ｃｐｓ以上、好ましくは約１５０ｃｐｓ以上、最
も好ましくは約３００ｃｐｓ以上になる。もし液状物調
合剤が目の中でゲルを形成するならば、ゲルは、弾性率
（ヤング率）の範囲が約１×１０4 〜約５×１０5 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１０4 〜約５×１０5
ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約５×１０4 〜約５
×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 になる。ゲル強度は方法に依
存し、Ｌｅｃａｃｈｅｕｘ等，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ
ｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，８，１１９〜１３０（１９８
８）に記載の方法を一部修正したものが採用された。投
与後のゲルは生理的量の塩を添加した材料からなる。
〜５００ｃｐｓ（センチポイズ）、好ましくは約１〜約
２００ｃｐｓ、最も好ましくは約１〜約１００ｃｐｓに
ある。もし液状物調合剤が目の中でゲルを形成せず、し
かし単により一層粘稠になるならば、投与後の粘度は、
約５０ｃｐｓ以上、好ましくは約１５０ｃｐｓ以上、最
も好ましくは約３００ｃｐｓ以上になる。もし液状物調
合剤が目の中でゲルを形成するならば、ゲルは、弾性率
（ヤング率）の範囲が約１×１０4 〜約５×１０5 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１０4 〜約５×１０5
ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約５×１０4 〜約５
×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 になる。ゲル強度は方法に依
存し、Ｌｅｃａｃｈｅｕｘ等，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ
ｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，８，１１９〜１３０（１９８
８）に記載の方法を一部修正したものが採用された。投
与後のゲルは生理的量の塩を添加した材料からなる。
【００１３】堅めのゲル調合剤は、投与前の弾性率の範
囲が約１×１０4 〜約３×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好
ましくは約２×１０4 〜約２×１０5 ｄｙｎｅ／ｃ
ｍ2 、最も好ましくは約５×１０4 〜約１×１０5 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 にある。投与後の堅めのゲル調合剤はゲル
化し、弾性率の範囲が約１×１０4 〜約２×１０6 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約１×１０5 〜約７×１０5
ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約２×１０5 〜約５
×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
囲が約１×１０4 〜約３×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好
ましくは約２×１０4 〜約２×１０5 ｄｙｎｅ／ｃ
ｍ2 、最も好ましくは約５×１０4 〜約１×１０5 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 にある。投与後の堅めのゲル調合剤はゲル
化し、弾性率の範囲が約１×１０4 〜約２×１０6 ｄｙ
ｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約１×１０5 〜約７×１０5
ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約２×１０5 〜約５
×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
【００１４】チキソトロピー性調合剤は、振盪したとき
には、投与前の粘度範囲が約１〜約５０００ｃｐｓ、好
ましくは約５０〜約１０００ｃｐｓ、最も好ましくは約
２００〜約５００ｃｐｓにある。チキソトロピー性調合
剤の投与前のゲル形態は、弾性率の範囲が約１×１０4
〜約２×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１
０4 〜約１×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは
約３×１０4 〜約７×１０4 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
投与後のゲルは、弾性率の範囲が約１×１０4〜約２×
１０6 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１０4 〜約
１×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約３×１
０4 〜約７×１０4 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
には、投与前の粘度範囲が約１〜約５０００ｃｐｓ、好
ましくは約５０〜約１０００ｃｐｓ、最も好ましくは約
２００〜約５００ｃｐｓにある。チキソトロピー性調合
剤の投与前のゲル形態は、弾性率の範囲が約１×１０4
〜約２×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１
０4 〜約１×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは
約３×１０4 〜約７×１０4 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
投与後のゲルは、弾性率の範囲が約１×１０4〜約２×
１０6 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、好ましくは約２×１０4 〜約
１×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 、最も好ましくは約３×１
０4 〜約７×１０4 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 にある。
【００１５】本発明の組成物に含まれ、そして本発明の
方法によって投与される適当な眼科剤（「薬剤」）とし
ては、下記に示す種類の薬剤のラセミ体および光学的対
掌体が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。 ・緑内障剤：β−ブロッカー［例えば、ベタキソロー
ル、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、カルテオロール
（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）］、α−作用物質［α−アゴニ
スト：例えば、アプラクロニジンおよび関連する２−置
換アミノイミダゾリン類］、炭酸脱水酵素阻害剤［例え
ば、（＋）−４−エチルアミノ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−２−メチルチエノ［３，２−ｅ］−１，２−トリア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（ＡＬ
０４４１４）ならびに関連する芳香族および複素環式芳
香族スルホンアミド類］、ドーパミン作用物質および拮
抗剤、縮瞳性コリン剤［ｍｉｏｔｉｃ ｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｇｉｃｓ：例えば、ピロカルピン、カルバコール（ｃ
ａｒｂａｃｈｏｌ）］、プロスタグランジン類、ＡＣＥ
阻害剤、ステロイド類［例えば、グルココルチコイド
（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）およびアンギオス
タティクステロイド類（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ｓｔ
ｅｒｏｉｄｓ）］ならびにカルシウムチャンネルブロッ
カー； ・抗高血圧剤； ・非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤：ディク
ロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）およびケトロラ
ック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルオロメタロンアセテ
ート（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔ
ｅ）、プレドニソロンアセテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ
ｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、テトラヒドロコルチゾール
（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ）； ・抗細菌剤および抗感染剤：アミノグリコシド類（例え
ばトブラマイシン）、キノロン類［例えば、シプロフロ
キサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）およびオフロ
キサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）］、ベータ−ラクタム
類［例えば、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌ
ｅ）のようなセファロスポリン類］； ・抗黴剤：例えばナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉ
ｎ）； ・抗ウィルス剤：例えば、アシクロビァー（ａｃｙｃｌ
ｏｖｉｒ）およびガンシクロビァー（ｇａｎｃｉｃｌｏ
ｖｉｒ）； ・抗白内障剤および抗酸化剤； ・抗アレルギー剤； ・成長因子：例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）、ＦＧ
Ｆ、ＰＧＤＦ； ・上記したような薬剤のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ）。
方法によって投与される適当な眼科剤（「薬剤」）とし
ては、下記に示す種類の薬剤のラセミ体および光学的対
掌体が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。 ・緑内障剤：β−ブロッカー［例えば、ベタキソロー
ル、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、カルテオロール
（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）］、α−作用物質［α−アゴニ
スト：例えば、アプラクロニジンおよび関連する２−置
換アミノイミダゾリン類］、炭酸脱水酵素阻害剤［例え
ば、（＋）−４−エチルアミノ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−２−メチルチエノ［３，２−ｅ］−１，２−トリア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（ＡＬ
０４４１４）ならびに関連する芳香族および複素環式芳
香族スルホンアミド類］、ドーパミン作用物質および拮
抗剤、縮瞳性コリン剤［ｍｉｏｔｉｃ ｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｇｉｃｓ：例えば、ピロカルピン、カルバコール（ｃ
ａｒｂａｃｈｏｌ）］、プロスタグランジン類、ＡＣＥ
阻害剤、ステロイド類［例えば、グルココルチコイド
（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）およびアンギオス
タティクステロイド類（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ｓｔ
ｅｒｏｉｄｓ）］ならびにカルシウムチャンネルブロッ
カー； ・抗高血圧剤； ・非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤：ディク
ロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）およびケトロラ
ック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルオロメタロンアセテ
ート（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔ
ｅ）、プレドニソロンアセテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ
ｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、テトラヒドロコルチゾール
（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ）； ・抗細菌剤および抗感染剤：アミノグリコシド類（例え
ばトブラマイシン）、キノロン類［例えば、シプロフロ
キサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）およびオフロ
キサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）］、ベータ−ラクタム
類［例えば、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌ
ｅ）のようなセファロスポリン類］； ・抗黴剤：例えばナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉ
ｎ）； ・抗ウィルス剤：例えば、アシクロビァー（ａｃｙｃｌ
ｏｖｉｒ）およびガンシクロビァー（ｇａｎｃｉｃｌｏ
ｖｉｒ）； ・抗白内障剤および抗酸化剤； ・抗アレルギー剤； ・成長因子：例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）、ＦＧ
Ｆ、ＰＧＤＦ； ・上記したような薬剤のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ）。
【００１６】本発明の組成物はまた２種以上の眼科剤を
併用してもよい。さらに、調合剤に眼科剤を含まない場
合、本発明はまた乾燥した目の予防または治療において
涙の出を促す作用がある。本発明の組成物は、例えば、
緩衝剤（例えばリン酸塩、ホウ酸塩およびクエン酸
塩）、保存剤および等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅ
ｎｔｓ：例えば食塩およびマンニトール）等の眼科的に
許容される他の成分をさらに含有していてもよい。
併用してもよい。さらに、調合剤に眼科剤を含まない場
合、本発明はまた乾燥した目の予防または治療において
涙の出を促す作用がある。本発明の組成物は、例えば、
緩衝剤（例えばリン酸塩、ホウ酸塩およびクエン酸
塩）、保存剤および等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅ
ｎｔｓ：例えば食塩およびマンニトール）等の眼科的に
許容される他の成分をさらに含有していてもよい。
【００１７】一般に、水溶性薬剤においては、本発明の
組成物は、薬剤（水溶性であればいかなるものも）の添
加前にＤＣＳを添加し、そして他の成分の全てを混合し
た後、最後にゲル化多糖類を添加して調合される。本発
明の組成物に含有させるべき薬剤の溶解度が低い場合
は、薬剤は最後に、すなわちゲル化多糖類の添加後に添
加するのが好ましい。ある場合は、薬剤を例えば照射に
より別個に滅菌し、以下に記述する滅菌方法に従ってオ
ートクレーブ処理した他の成分に無菌的に添加するのが
好ましい。組成物の滅菌はオートクレーブ処理によって
行うことができる。滅菌時間は、滅菌温度が１０℃上昇
する毎に等級的に短縮されることはよく知られている。
加熱するとゲル化多糖類は分解してカラメル化する傾向
にあるので、一般に、より高い温度でより短時間に滅菌
するのが好ましい。組成物のｐＨが約６以上の場合は、
滅菌時間を約３分以内に終了させるとすると、好ましい
温度範囲は約１３０℃以上である。このような滅菌方法
において、樹脂を水和すると薬剤または薬剤−ＤＣＳ複
合体が化学的に不安定になる場合は、薬剤とゲル化多糖
類とを無菌的に組み合わせることができる。組成物の最
終ｐＨが６以下の場合は、７．４前後のｐＨで滅菌を行
い、次いでｐＨを無菌的手段によってその最終値に調整
するのが好ましい。
組成物は、薬剤（水溶性であればいかなるものも）の添
加前にＤＣＳを添加し、そして他の成分の全てを混合し
た後、最後にゲル化多糖類を添加して調合される。本発
明の組成物に含有させるべき薬剤の溶解度が低い場合
は、薬剤は最後に、すなわちゲル化多糖類の添加後に添
加するのが好ましい。ある場合は、薬剤を例えば照射に
より別個に滅菌し、以下に記述する滅菌方法に従ってオ
ートクレーブ処理した他の成分に無菌的に添加するのが
好ましい。組成物の滅菌はオートクレーブ処理によって
行うことができる。滅菌時間は、滅菌温度が１０℃上昇
する毎に等級的に短縮されることはよく知られている。
加熱するとゲル化多糖類は分解してカラメル化する傾向
にあるので、一般に、より高い温度でより短時間に滅菌
するのが好ましい。組成物のｐＨが約６以上の場合は、
滅菌時間を約３分以内に終了させるとすると、好ましい
温度範囲は約１３０℃以上である。このような滅菌方法
において、樹脂を水和すると薬剤または薬剤−ＤＣＳ複
合体が化学的に不安定になる場合は、薬剤とゲル化多糖
類とを無菌的に組み合わせることができる。組成物の最
終ｐＨが６以下の場合は、７．４前後のｐＨで滅菌を行
い、次いでｐＨを無菌的手段によってその最終値に調整
するのが好ましい。
【００１８】本発明の組成物において、薬学的活性剤
（薬剤）の濃度は、組成物の全重量に対して約０．０１
〜５０、０００ｐｐｍの範囲である。組成物の活性成分
は前記したような眼科用ビヒクルに含有される。
（薬剤）の濃度は、組成物の全重量に対して約０．０１
〜５０、０００ｐｐｍの範囲である。組成物の活性成分
は前記したような眼科用ビヒクルに含有される。
【００１９】
【実施例】以下に、本発明の各種の態様を明確にするた
めに幾つかの好ましい実施例を示す。しかし、本発明
は、その精神または必須の特徴から乖離することなく、
他の特定の実施態様または変更をも実施できることを理
解すべきである。したがって、次の実施例は、発明の詳
細な説明の記載よりはむしろ特許請求の範囲に示した本
発明の範囲を包括的に説明するためのものであり、これ
らの実施例によって本発明の範囲を制限してはならな
い。なお、実施例１〜１０には堅めのゲル調合剤の例を
示し、実施例１１〜２０にはチキソトロピー性ゲル調合
剤の例を示し、実施例２１〜２８には液状物調合剤の例
を示し、そして実施例２９には各種調合剤の薬剤放出特
性の定量的な対比を示している。また、実施例中の量は
断りがない限り容量に対する重量パーセント（％ｗ／
ｖ）を意味する。
めに幾つかの好ましい実施例を示す。しかし、本発明
は、その精神または必須の特徴から乖離することなく、
他の特定の実施態様または変更をも実施できることを理
解すべきである。したがって、次の実施例は、発明の詳
細な説明の記載よりはむしろ特許請求の範囲に示した本
発明の範囲を包括的に説明するためのものであり、これ
らの実施例によって本発明の範囲を制限してはならな
い。なお、実施例１〜１０には堅めのゲル調合剤の例を
示し、実施例１１〜２０にはチキソトロピー性ゲル調合
剤の例を示し、実施例２１〜２８には液状物調合剤の例
を示し、そして実施例２９には各種調合剤の薬剤放出特
性の定量的な対比を示している。また、実施例中の量は
断りがない限り容量に対する重量パーセント（％ｗ／
ｖ）を意味する。
【００２０】実施例１ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４(#) 純水 残 余 (#) ：組成物の最終ｐＨが７．４より高くない範囲で、
眼科的に許容できるｐＨに適宜調整するために添加され
た水酸化ナトリウムまたは塩酸の消費量（％ｗ／ｖ）を
表す。以下の実施例および表も同様である。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４(#) 純水 残 余 (#) ：組成物の最終ｐＨが７．４より高くない範囲で、
眼科的に許容できるｐＨに適宜調整するために添加され
た水酸化ナトリウムまたは塩酸の消費量（％ｗ／ｖ）を
表す。以下の実施例および表も同様である。
【００２１】水約３０ｍｌ（最終容量の約２／３）、Ｎ
ａ2 ＨＰＯ4 ５１ｍｇ（０．１％ｗ／ｖ）およびマンニ
トール１．７５ｇ（３．５％ｗ／ｖ）を磁気撹拌棒を備
えたビーカーに入れた。各成分が溶解するまで混合物を
撹拌し、次いで、水洗した酸型アンバーライト* ＩＲＰ
−６９ ８．４ｇ（乾燥重量２．５ｇに相当）を添加し
てアンバーライト* ＩＲＰ−６９が均一に混合するま
で、すなわち、塊状物がなくなるまでさらに１５分間混
合物を撹拌した。１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加すると
混合物のｐＨが２から２．５に上昇した。このようにし
てｐＨを調整した後、Ｓ−ベタキサロール（塩基）０．
２４ｇを添加し、ｐＨ調整をすることなく混合物を約３
０分間撹拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加
して混合物のｐＨを３．３に調整した。混合物を一昼夜
（少なくとも１２時間）撹拌し、Ｓ−ベタキソロールが
酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９と適当に結合してい
ることを確認した。次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウムを
用いて混合物のｐＨを７．４に上昇させ、純水を添加し
て容量を４５ｍｌとした。次いで、混合物を７５℃に加
熱し、キリンサイ属カラジーナン１．０ｇ（２％ｗ／
ｖ）を添加した（先に定義したように堅めのゲルを得る
ためにはキリンサイ属カラジーナン１ロットに対して２
％が適当である；しかし、カラジーナンが特別なロット
である場合はそれに応じて量を加減する）。その後、混
合物を撹拌しながら９０℃に加熱し、３０分間同温度に
保持した。混合物の加熱を中止した後、最終的に容量が
５０ｍｌとなるように水を添加し、浸透圧重量モル濃度
をチェックした。測定の結果、浸透圧モル濃度は３０８
ｍＯｓｍ（ミリオスモル）／ｋｇであった。混合物を半
径１ｃｍ以下の容器中のオートクレーブに入れ、１３０
℃で３分間加熱して滅菌処理した。滅菌処理後、オート
クレーブから容器を取り出して室温まで空冷するか、あ
るいは容器を５０℃以下に急令した後室温まで空冷し
た。
ａ2 ＨＰＯ4 ５１ｍｇ（０．１％ｗ／ｖ）およびマンニ
トール１．７５ｇ（３．５％ｗ／ｖ）を磁気撹拌棒を備
えたビーカーに入れた。各成分が溶解するまで混合物を
撹拌し、次いで、水洗した酸型アンバーライト* ＩＲＰ
−６９ ８．４ｇ（乾燥重量２．５ｇに相当）を添加し
てアンバーライト* ＩＲＰ−６９が均一に混合するま
で、すなわち、塊状物がなくなるまでさらに１５分間混
合物を撹拌した。１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加すると
混合物のｐＨが２から２．５に上昇した。このようにし
てｐＨを調整した後、Ｓ−ベタキサロール（塩基）０．
２４ｇを添加し、ｐＨ調整をすることなく混合物を約３
０分間撹拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加
して混合物のｐＨを３．３に調整した。混合物を一昼夜
（少なくとも１２時間）撹拌し、Ｓ−ベタキソロールが
酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９と適当に結合してい
ることを確認した。次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウムを
用いて混合物のｐＨを７．４に上昇させ、純水を添加し
て容量を４５ｍｌとした。次いで、混合物を７５℃に加
熱し、キリンサイ属カラジーナン１．０ｇ（２％ｗ／
ｖ）を添加した（先に定義したように堅めのゲルを得る
ためにはキリンサイ属カラジーナン１ロットに対して２
％が適当である；しかし、カラジーナンが特別なロット
である場合はそれに応じて量を加減する）。その後、混
合物を撹拌しながら９０℃に加熱し、３０分間同温度に
保持した。混合物の加熱を中止した後、最終的に容量が
５０ｍｌとなるように水を添加し、浸透圧重量モル濃度
をチェックした。測定の結果、浸透圧モル濃度は３０８
ｍＯｓｍ（ミリオスモル）／ｋｇであった。混合物を半
径１ｃｍ以下の容器中のオートクレーブに入れ、１３０
℃で３分間加熱して滅菌処理した。滅菌処理後、オート
クレーブから容器を取り出して室温まで空冷するか、あ
るいは容器を５０℃以下に急令した後室温まで空冷し
た。
【００２２】実施例２ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるアプラク
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ アプラクロニジン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび１．５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６
９を入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。アプラクロニ
ジン（塩基）１．０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行う
ことなく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０
Ｎ水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整
した。以下、実施例１に記載した方法と同様にして混合
物を処理した。
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ アプラクロニジン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび１．５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６
９を入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。アプラクロニ
ジン（塩基）１．０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行う
ことなく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０
Ｎ水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整
した。以下、実施例１に記載した方法と同様にして混合
物を処理した。
【００２３】実施例３ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるピロカル
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ ＲＣＸ−２０* ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇの酸型ＲＣＸ−２０* を添加し、同
様にしてｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩基）１．
０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を
約３０分間攪拌した。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムを
添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、実施例１
に記載した方法と同様にして混合物を処理した。
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ ＲＣＸ−２０* ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇの酸型ＲＣＸ−２０* を添加し、同
様にしてｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩基）１．
０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を
約３０分間攪拌した。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムを
添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、実施例１
に記載した方法と同様にして混合物を処理した。
【００２４】実施例４ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）リン酸セルロースを十分に（典型的には２．６
ｇであり、上記表中の「量」では５．２％ｗ／ｖとな
る）添加してｐＨを７．４に低下させた。撹拌しながら
キリンサイ属カラジーナン１．０ｇを添加し、その後水
を添加して全量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコ
を９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却し
たところｐＨは７より低くはなかった。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）リン酸セルロースを十分に（典型的には２．６
ｇであり、上記表中の「量」では５．２％ｗ／ｖとな
る）添加してｐＨを７．４に低下させた。撹拌しながら
キリンサイ属カラジーナン１．０ｇを添加し、その後水
を添加して全量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコ
を９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却し
たところｐＨは７より低くはなかった。
【００２５】実施例５ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ カルボキシメチルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （４．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）カルボキシメチルセファデックス* を十分に
（典型的には２ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１．０ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ カルボキシメチルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （４．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）カルボキシメチルセファデックス* を十分に
（典型的には２ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１．０ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
【００２６】実施例６ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ スルホプロピルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （７．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）スルホプロピルセファデックス* を十分に（典
型的には３．６ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１．０ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ スルホプロピルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （７．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）スルホプロピルセファデックス* を十分に（典
型的には３．６ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１．０ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
【００２７】実施例７ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．０６ ＫＨ2 ＰＯ4 ０．０３ アンバーライト* ＩＲＰ−６４ ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （３．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇ、二塩基性リン酸ナトリウム３２ｍ
ｇ、一塩基性リン酸カリウム１４ｍｇおよびボールミル
で粉砕したアンバーライト* ＩＲＰ−６４ １ｇをネジ
式キャップ付きフラスコに入れ、次いで脱イオン水３０
ｍｌを添加した。１６時間かけて懸濁液を均質化させた
ところ、ｐＨはその間８．４４に低下した。樹脂をさら
に０．５ｇ添加し、さらに１時間懸濁液を均質化させる
と、ｐＨは７となった。懸濁液を撹拌しながらキリンサ
イ属カラジーナン１ｇを添加し、その後水を添加して全
量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコを９０℃に加
熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却したところｐＨ
は７より低くはなかった。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ トブラマイシン ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．０６ ＫＨ2 ＰＯ4 ０．０３ アンバーライト* ＩＲＰ−６４ ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （３．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇ、二塩基性リン酸ナトリウム３２ｍ
ｇ、一塩基性リン酸カリウム１４ｍｇおよびボールミル
で粉砕したアンバーライト* ＩＲＰ−６４ １ｇをネジ
式キャップ付きフラスコに入れ、次いで脱イオン水３０
ｍｌを添加した。１６時間かけて懸濁液を均質化させた
ところ、ｐＨはその間８．４４に低下した。樹脂をさら
に０．５ｇ添加し、さらに１時間懸濁液を均質化させる
と、ｐＨは７となった。懸濁液を撹拌しながらキリンサ
イ属カラジーナン１ｇを添加し、その後水を添加して全
量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコを９０℃に加
熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却したところｐＨ
は７より低くはなかった。
【００２８】実施例８ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるディクロ
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライトＡＰ−１４３* をフラスコに
入れた。ディクロフェナック（酸）１．０％ｗ／ｖを添
加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を３６時間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを
７．４に調整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以
下、実施例１に記載した方法と同様にして混合物を処理
した。
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライトＡＰ−１４３* をフラスコに
入れた。ディクロフェナック（酸）１．０％ｗ／ｖを添
加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を３６時間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを
７．４に調整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以
下、実施例１に記載した方法と同様にして混合物を処理
した。
【００２９】実施例９ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ Ｓ−ベタキソロール塩酸塩 ０．５６ マンニトール ３．５ ベントナイト ３．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、マンニトールおよび１．５
ｇのＳ−ベタキソロール塩酸塩を入れ、ｐＨを７．４に
調整した。以下、実施例１に記載した方法と同様にして
混合物を処理した。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ２．０ Ｓ−ベタキソロール塩酸塩 ０．５６ マンニトール ３．５ ベントナイト ３．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、マンニトールおよび１．５
ｇのＳ−ベタキソロール塩酸塩を入れ、ｐＨを７．４に
調整した。以下、実施例１に記載した方法と同様にして
混合物を処理した。
【００３０】実施例１０ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ２．０ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロー
ル（塩基）０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこ
となく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ
水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナンに代えてファーセ
ラランを用いた以外は、実施例１に記載した方法と同様
にして混合物を処理した。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ２．０ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロー
ル（塩基）０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこ
となく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ
水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナンに代えてファーセ
ラランを用いた以外は、実施例１に記載した方法と同様
にして混合物を処理した。
【００３１】実施例１１ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* （Ｇｅｌｒｉｔｅ） ０．６ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 ゲルライト* は、ケルコ社（Ｋｅｌｃｏ：カリフォルニ
ア州サンジエゴ）から入手することができ、ゲランガム
および数種類のイオンを含有する。実施例１と同様にし
て、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．５ｇ
の酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９を添加し、同様に
してｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロール（塩基）
０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合
物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナト
リウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、
キリンサイ属カラジーナンに代えてゲルライト* を用い
た以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物
を処理した。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* （Ｇｅｌｒｉｔｅ） ０．６ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 ゲルライト* は、ケルコ社（Ｋｅｌｃｏ：カリフォルニ
ア州サンジエゴ）から入手することができ、ゲランガム
および数種類のイオンを含有する。実施例１と同様にし
て、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．５ｇ
の酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９を添加し、同様に
してｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロール（塩基）
０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合
物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナト
リウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、
キリンサイ属カラジーナンに代えてゲルライト* を用い
た以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物
を処理した。
【００３２】実施例１２ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるピロカル
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．２ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ ＲＣＸ−２０* ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのＲＣＸ−２０* を入れ、同様にし
てｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩基）１％ｗ／ｖ
を添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３０分間
攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
て混合物のｐＨを３に調整した。以下、キリンサイ属カ
ラジーナンの添加量を１．０ｇに代えて０．６ｇとした
以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物を
処理した。
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．２ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ ＲＣＸ−２０* ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのＲＣＸ−２０* を入れ、同様にし
てｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩基）１％ｗ／ｖ
を添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３０分間
攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
て混合物のｐＨを３に調整した。以下、キリンサイ属カ
ラジーナンの添加量を１．０ｇに代えて０．６ｇとした
以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物を
処理した。
【００３３】実施例１３ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）リン酸セルロースを十分に（典型的には２．６
ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させた。撹拌しながら
キリンサイ属カラジーナン０．４ｇを添加し、その後水
を添加して全量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコ
を９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却し
たところｐＨは７より低くはなかった。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）リン酸セルロースを十分に（典型的には２．６
ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させた。撹拌しながら
キリンサイ属カラジーナン０．４ｇを添加し、その後水
を添加して全量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコ
を９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却し
たところｐＨは７より低くはなかった。
【００３４】実施例１４ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ カルボキシメチルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （４．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）カルボキシメチルセファデックス* を十分に
（典型的には２ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン０．４ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ カルボキシメチルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （４．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）カルボキシメチルセファデックス* を十分に
（典型的には２ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン０．４ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
【００３５】実施例１５ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ スルホプロピルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （７．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）スルホプロピルセファデックス* を十分に（典
型的には３．６ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン０．４ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ スルホプロピルセファデックス* ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （７．２） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇおよび脱イオン水３０ｍｌをネジ式
キャップ付きフラスコに入れた。混合液を攪拌してトブ
ラマイシンを溶解させた後、ｐＨを約１０に調整した。
（酸性）スルホプロピルセファデックス* を十分に（典
型的には３．６ｇ）添加してｐＨを７．４に低下させ
た。撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン０．４ｇを
添加し、その後水を添加して全量５０ｍｌとした。キャ
ップ付きフラスコを９０℃に加熱し、３０分間撹拌し
た。混合物を冷却したところｐＨは７より低くはなかっ
た。
【００３６】実施例１６ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．０６ ＫＨ2 ＰＯ4 ０．０３ アンバーライト* ＩＲＰ−６４ ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （３．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 ３２ｍｇ、ＫＨ2
ＰＯ4 １４ｍｇおよびボールミルで粉砕したアンバーラ
イト* ＩＲＰ−６４ １．５ｇをネジ式キャップ付きフ
ラスコに入れ、次いで脱イオン水３０ｍｌを添加した。
１６時間かけて懸濁液を均質化させたところ、ｐＨはそ
の間７に低下した。懸濁液を撹拌しながらキリンサイ属
カラジーナン０．４ｇを添加し、その後水を添加して全
量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコを９０℃に加
熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却したところｐＨ
は７より低くはなかった。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ トブラマイシン ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．０６ ＫＨ2 ＰＯ4 ０．０３ アンバーライト* ＩＲＰ−６４ ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （３．０） 純水 残 余 トブラマイシン１ｇ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 ３２ｍｇ、ＫＨ2
ＰＯ4 １４ｍｇおよびボールミルで粉砕したアンバーラ
イト* ＩＲＰ−６４ １．５ｇをネジ式キャップ付きフ
ラスコに入れ、次いで脱イオン水３０ｍｌを添加した。
１６時間かけて懸濁液を均質化させたところ、ｐＨはそ
の間７に低下した。懸濁液を撹拌しながらキリンサイ属
カラジーナン０．４ｇを添加し、その後水を添加して全
量５０ｍｌとした。キャップ付きフラスコを９０℃に加
熱し、３０分間撹拌した。混合物を冷却したところｐＨ
は７より低くはなかった。
【００３７】実施例１７ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるディクロ
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライト* ＡＰ−１４３をフラスコに
入れた。ディクロフェナック１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ
調整を行うことなく混合物を約３６時間攪拌した。次い
で、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを７．４に調
整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以下、キリン
サイ属カラジーナンの添加量を１．０ｇに代えて０．４
ｇとした以外は、実施例１に記載した方法と同様にして
混合物を処理した。
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．８ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライト* ＡＰ−１４３をフラスコに
入れた。ディクロフェナック１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ
調整を行うことなく混合物を約３６時間攪拌した。次い
で、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを７．４に調
整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以下、キリン
サイ属カラジーナンの添加量を１．０ｇに代えて０．４
ｇとした以外は、実施例１に記載した方法と同様にして
混合物を処理した。
【００３８】実施例１８ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなる（炭酸脱
水酵素阻害剤）ＡＬ０４４１４含有の調合剤５０ｍｌを
調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* ０．６ ＡＬ０４４１４ ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ＡＬ０４４１４
（塩基）２％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以
下、実施例１１に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
水酵素阻害剤）ＡＬ０４４１４含有の調合剤５０ｍｌを
調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* ０．６ ＡＬ０４４１４ ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ マンニトール ３．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ＡＬ０４４１４
（塩基）２％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以
下、実施例１１に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
【００３９】実施例１９ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるアプラク
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．６５ アプラクロニジン ０．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ２．９ マレイン酸 ０．２７ ＴＲＩＳ* ｑ．ｓ．〜ｐＨ６．５ （１．６１） 純水 残 余 ＴＲＩＳ：トロメタミン（Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．６５ アプラクロニジン ０．５ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ２．９ マレイン酸 ０．２７ ＴＲＩＳ* ｑ．ｓ．〜ｐＨ６．５ （１．６１） 純水 残 余 ＴＲＩＳ：トロメタミン（Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）
【００４０】まず、キリンサイ属カラジーナン２．２％
含有の濃縮溶液（溶液Ａ）を下記のようにして調製し
た。きつく栓のされた容量１ｌの容器に水６８５ｇを入
れ、９０℃で３０分間オーブンセット中で加熱した。激
しく撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１５．４ｇ
を添加した。９０℃に加熱しながらさらに撹拌を３０分
間継続した。緩和な圧力下（３０ｐｓｉ）に厚さ５μｍ
・直径１４２ｍｍのフィルタ（ＭＳＩ：マサチューセッ
ツ州ウェストボロ、から入手可能）に熱い溶液を通して
濾過し、夾雑物を除いた。この濾液を後に配合するまで
冷蔵庫に貯蔵した。次に、酸性アンバーライト* ＩＲＰ
−６９、アプラクロニジン（塩基）、ＴＲＩＳ、マレイ
ン酸およびマンニトールを含有する懸濁液を調製した。
脱イオン水２１．８ｇ、アプラクロニジン（塩基）７６
５ｍｇおよびアンバーライト* ＩＲＰ−６９ ４．５ｇ
を容量２５０ｍｌのネジ式キャップ付きボトルに入れ
た。この懸濁液を回転数１５０ｒｐｍの旋回振盪浴（ｏ
ｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒ ｂａｔｈ）上で３６時間穏や
かに振盪した。次いで、マレイン酸４ｍｇ、ＴＲＩＳ
２．３ｇおよびマンニトール４．３ｇを添加した。全て
の可溶性成分が溶解した後にｐＨを測定したところ６．
１であった。１Ｎ ＴＲＩＳ溶液５００μｌを添加して
溶液のｐＨを６．５に調整した。水を十分に加えてこの
濃縮懸濁液の全重量を３７．６ｇとした。この懸濁液
は、ｗ／ｗでアンバーライト* ＩＲＰ−６９ １２％、
アプラクロニジン２．０％、ＴＲＩＳ６．４％、マレイ
ン酸１．０７％およびマンニトール１１．６％を含有し
ており、溶液Ｂとした。最後に、溶液Ａ ３７．５ｇ
（約３部）を溶液Ｂ １２．５ｇ（約１部）に添加し、
この混合物を３０分間撹拌しながら加熱した。ｐＨは
６．７であり、浸透圧モル濃度は２８０ｍＯｓｍであっ
た。調合剤を１３２℃で５分間容量２５０ｍｌのネジ式
キャップ付き容器中でオートクレーブ処理して滅菌し、
無菌処理により滅菌した眼科用点滴容器（ｄｒｏｐｔａ
ｉｎｅｒ）に移し換えた。調合剤は、貯蔵中に樹脂状の
沈澱物を生じるようなことはないが、振盪すると点滴器
の先端から点滴状に滴下するというチキソトロピー特性
を示した。
含有の濃縮溶液（溶液Ａ）を下記のようにして調製し
た。きつく栓のされた容量１ｌの容器に水６８５ｇを入
れ、９０℃で３０分間オーブンセット中で加熱した。激
しく撹拌しながらキリンサイ属カラジーナン１５．４ｇ
を添加した。９０℃に加熱しながらさらに撹拌を３０分
間継続した。緩和な圧力下（３０ｐｓｉ）に厚さ５μｍ
・直径１４２ｍｍのフィルタ（ＭＳＩ：マサチューセッ
ツ州ウェストボロ、から入手可能）に熱い溶液を通して
濾過し、夾雑物を除いた。この濾液を後に配合するまで
冷蔵庫に貯蔵した。次に、酸性アンバーライト* ＩＲＰ
−６９、アプラクロニジン（塩基）、ＴＲＩＳ、マレイ
ン酸およびマンニトールを含有する懸濁液を調製した。
脱イオン水２１．８ｇ、アプラクロニジン（塩基）７６
５ｍｇおよびアンバーライト* ＩＲＰ−６９ ４．５ｇ
を容量２５０ｍｌのネジ式キャップ付きボトルに入れ
た。この懸濁液を回転数１５０ｒｐｍの旋回振盪浴（ｏ
ｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒ ｂａｔｈ）上で３６時間穏や
かに振盪した。次いで、マレイン酸４ｍｇ、ＴＲＩＳ
２．３ｇおよびマンニトール４．３ｇを添加した。全て
の可溶性成分が溶解した後にｐＨを測定したところ６．
１であった。１Ｎ ＴＲＩＳ溶液５００μｌを添加して
溶液のｐＨを６．５に調整した。水を十分に加えてこの
濃縮懸濁液の全重量を３７．６ｇとした。この懸濁液
は、ｗ／ｗでアンバーライト* ＩＲＰ−６９ １２％、
アプラクロニジン２．０％、ＴＲＩＳ６．４％、マレイ
ン酸１．０７％およびマンニトール１１．６％を含有し
ており、溶液Ｂとした。最後に、溶液Ａ ３７．５ｇ
（約３部）を溶液Ｂ １２．５ｇ（約１部）に添加し、
この混合物を３０分間撹拌しながら加熱した。ｐＨは
６．７であり、浸透圧モル濃度は２８０ｍＯｓｍであっ
た。調合剤を１３２℃で５分間容量２５０ｍｌのネジ式
キャップ付き容器中でオートクレーブ処理して滅菌し、
無菌処理により滅菌した眼科用点滴容器（ｄｒｏｐｔａ
ｉｎｅｒ）に移し換えた。調合剤は、貯蔵中に樹脂状の
沈澱物を生じるようなことはないが、振盪すると点滴器
の先端から点滴状に滴下するというチキソトロピー特性
を示した。
【００４１】実施例２０ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＡＬ０４
４１４含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．５ ＡＬ０４４１４ １．０ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ３．３ ホウ酸 ０．４ ＴＲＩＳ ｑ．ｓ．〜ｐＨ６．５ （１．１） 純水 残 余 ＡＬ０４４１４（塩基）０．５ｇ、アンバーライト* Ｉ
ＲＰ−６９ １．５ｇおよび脱イオン水３０ｍｌを薬瓶
に入れた。この薬瓶を回転数１５０ｒｐｍの旋回振盪浴
上で振盪した。４６時間振盪した後、ホウ酸０．２ｇお
よびマンニトール１．６５ｇを添加した。１Ｎ ＴＲＩ
Ｓ溶液を滴下してｐＨを６．５に調整した。キリンサイ
属カラジーナン０．７５ｇおよび十分に脱イオンした水
を添加して溶液の全重量を５０ｇとした。調合剤を９０
℃で３０分間オイルバス中で加熱しながら撹拌して均質
化した。冷却すると、調合剤は点滴状に滴下するチキソ
トロピー特性を示し、人工涙溶液として調製すると球形
状のゲル化した塊状物を形成した。
４１４含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン １．５ ＡＬ０４４１４ １．０ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ３．３ ホウ酸 ０．４ ＴＲＩＳ ｑ．ｓ．〜ｐＨ６．５ （１．１） 純水 残 余 ＡＬ０４４１４（塩基）０．５ｇ、アンバーライト* Ｉ
ＲＰ−６９ １．５ｇおよび脱イオン水３０ｍｌを薬瓶
に入れた。この薬瓶を回転数１５０ｒｐｍの旋回振盪浴
上で振盪した。４６時間振盪した後、ホウ酸０．２ｇお
よびマンニトール１．６５ｇを添加した。１Ｎ ＴＲＩ
Ｓ溶液を滴下してｐＨを６．５に調整した。キリンサイ
属カラジーナン０．７５ｇおよび十分に脱イオンした水
を添加して溶液の全重量を５０ｇとした。調合剤を９０
℃で３０分間オイルバス中で加熱しながら撹拌して均質
化した。冷却すると、調合剤は点滴状に滴下するチキソ
トロピー特性を示し、人工涙溶液として調製すると球形
状のゲル化した塊状物を形成した。
【００４２】実施例２１ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロー
ル（塩基）０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこ
となく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ
水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナンの添加量を１．０
ｇに代えて０．１５ｇとした以外は、実施例１に記載し
た方法と同様にして混合物を処理した。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ Ｓ−ベタキソロール ０．５ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロー
ル（塩基）０．５％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこ
となく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ
水酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナンの添加量を１．０
ｇに代えて０．１５ｇとした以外は、実施例１に記載し
た方法と同様にして混合物を処理した。
【００４３】実施例２２ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるアプラク
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） κ−カラジーナン ０．５ アプラクロニジン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび１．５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６
９を入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。アプラクロニ
ジン（塩基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこと
なく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水
酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナン１．０ｇに代えて
κ−カラジーナン０．２５ｇを用いた以外は、実施例１
に記載した方法と同様にして混合物を処理した。
ロニジン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） κ−カラジーナン ０．５ アプラクロニジン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ３．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび１．５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６
９を入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。アプラクロニ
ジン（塩基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うこと
なく混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水
酸化ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整し
た。以下、キリンサイ属カラジーナン１．０ｇに代えて
κ−カラジーナン０．２５ｇを用いた以外は、実施例１
に記載した方法と同様にして混合物を処理した。
【００４４】実施例２３ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＡＬ０４
４１４含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ ＡＬ０４４１４ ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ＡＬ０４４１４
（塩基）２％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以
下、実施例２１に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
４１４含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ ＡＬ０４４１４ ２．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ＡＬ０４４１４
（塩基）２％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以
下、実施例２１に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
【００４５】実施例２４ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるトブラマ
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ０．３ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 本実施例の調合剤は、キリンサイ属カラジーナン１ｇに
代えてファーセララン０．１５ｇを用いた以外は、実施
例４と同一の方法により調製した。
イシン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ０．３ トブラマイシン ２．０ リン酸セルロース ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ （５．２） 純水 残 余 本実施例の調合剤は、キリンサイ属カラジーナン１ｇに
代えてファーセララン０．１５ｇを用いた以外は、実施
例４と同一の方法により調製した。
【００４６】実施例２５ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるピロカル
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩
基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合
物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナト
リウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、
実施例２１に記載した方法と同様にして混合物を処理し
た。
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） キリンサイ属カラジーナン ０．３ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニト
ールおよび２．５ｇのアンバーライト* ＩＲＰ−６９を
入れ、同様にしてｐＨ調整を行った。ピロカルピン（塩
基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく混合
物を約３０分間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化ナト
リウムを添加して混合物のｐＨを３に調整した。以下、
実施例２１に記載した方法と同様にして混合物を処理し
た。
【００４７】実施例２６ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるピロカル
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* ０．３ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトール、２．５ｇ
のアンバーライト* ＩＲＰ−６９およびピロカルピン
（塩基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約１２時間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを７．４に調整し、
水を加えて全量４５ｍｌとした。以下、キリンサイ属カ
ラジーナン１ｇに代えてゲルライト* ０．１５ｇを用い
た以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物
を処理した。
ピン含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ゲルライト* ０．３ ピロカルピン １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ アンバーライト* ＩＲＰ−６９ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトール、２．５ｇ
のアンバーライト* ＩＲＰ−６９およびピロカルピン
（塩基）１％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約１２時間攪拌した。次いで、１．０Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して混合物のｐＨを７．４に調整し、
水を加えて全量４５ｍｌとした。以下、キリンサイ属カ
ラジーナン１ｇに代えてゲルライト* ０．１５ｇを用い
た以外は、実施例１に記載した方法と同様にして混合物
を処理した。
【００４８】実施例２７ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるＳ−ベタ
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） κ−カラジーナン ０．５ Ｓ−ベタキソロール塩酸塩 ０．５６ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ ゲルホワイト* （Ｇｅｌｗｈｉｔｅ） ３．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 本実施例の調合剤は、Ｎａ2 ＨＰＯ4 の添加量を０．１
％とし、ベントナイトに代えてゲルホワイト* を用い、
そしてキリンサイ属カラジーナン１．０ｇに代えてκ−
カラジーナン０．２５ｇを用いた以外は、実施例９と同
一の方法により調製した。
キソロール含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） κ−カラジーナン ０．５ Ｓ−ベタキソロール塩酸塩 ０．５６ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ ゲルホワイト* （Ｇｅｌｗｈｉｔｅ） ３．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 本実施例の調合剤は、Ｎａ2 ＨＰＯ4 の添加量を０．１
％とし、ベントナイトに代えてゲルホワイト* を用い、
そしてキリンサイ属カラジーナン１．０ｇに代えてκ−
カラジーナン０．２５ｇを用いた以外は、実施例９と同
一の方法により調製した。
【００４９】実施例２８ 下記のバッチ処理により、下記の組成からなるディクロ
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ０．３ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライト* ＡＰ−１４３をフラスコに
入れた。ディクロフェナック（酸）１％ｗ／ｖを添加
し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３６時間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを
７．４に調整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以
下、実施例２４に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
フェナック含有の調合剤５０ｍｌを調製した。 成 分 量（％ｗ／ｖ） ファーセララン ０．３ ディクロフェナック １．０ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１ デュオライト* ＡＰ−１４３ ５．０ マンニトール ３．５ 水酸化ナトリウムまたは塩酸 ｑ．ｓ．〜ｐＨ７．４ 純水 残 余 水３０ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 、マンニトールおよび２．
５ｇの塩基型デュオライト* ＡＰ−１４３をフラスコに
入れた。ディクロフェナック（酸）１％ｗ／ｖを添加
し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３６時間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ塩酸を添加して混合物のｐＨを
７．４に調整し、水を添加して全量４５ｍｌとした。以
下、実施例２４に記載した方法と同様にして混合物を処
理した。
【００５０】実施例２９ 下記の５つのＳ−ベタキソロール含有の調合剤は、薬剤
を前角膜領域に継続して残留させることにより、生物学
的有用性（薬効）を向上させるゲル化多糖類とＤＣＳと
の組み合わせからもたらされる相乗効果を説明するため
に調製した。表１中の各実施例は現象を明確に説明する
ために示すものであり、決してベタキソロールの使用を
制限するものではない。すなわち、本発明は眼科用組成
物として広く適用することが可能である。
を前角膜領域に継続して残留させることにより、生物学
的有用性（薬効）を向上させるゲル化多糖類とＤＣＳと
の組み合わせからもたらされる相乗効果を説明するため
に調製した。表１中の各実施例は現象を明確に説明する
ために示すものであり、決してベタキソロールの使用を
制限するものではない。すなわち、本発明は眼科用組成
物として広く適用することが可能である。
【表１】
【００５１】下記のバッチ処理により調合剤Ａ〜Ｅ５０
ｍｌを調製した。 調合剤Ａ 実施例１と同様にして、水、緩衝液および５．０ｇのア
ンバーライト* ＩＲＰ−６９を入れ、同様にしてｐＨ調
整を行った。ベタキソロール（塩基）１％ｗ／ｖを添加
し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３０分間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して混合
物のｐＨを３に調整した。以下、キリンサイ属カラジー
ナンを０．６ｇだけ添加した以外は、実施例１に記載し
た方法と同様にして混合物を処理した。 調合剤Ｂ 樹脂を０．５ｇ用い、均質化後にｐＨ調整を行っただけ
でそれ以外は、調合剤Ａの調製と同様の方法により調合
剤Ｂを調製した。 調合剤Ｃ 水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 およびＳ−ベタキソロール塩酸塩
１．１２％ｗ／ｖを添加し、攪拌しながら混合物のｐＨ
を７．４に調整した。次いで、キリンサイ属カラジーナ
ン０．６ｇを添加した水を十分に加えて全量５０ｍｌと
し、３０分間撹拌しながら約９０℃に加熱した。この溶
液を熱いままモールドに注入し（米国特許第４，８７
１，０９４号明細書、参照）、薄いポリプロピレン製袋
でシールした。冷却後、モールド中で成形して約直径１
ｍｍ×長さ８ｍｍの円筒状インサートを得た。樹脂を含
有しない場合は、塩を添加しなくても薬剤とキリンサイ
属カラジーナンとの相互作用により調合剤が十分ゲル化
することに注意を要する。 調合剤Ｄ 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 および０．
５５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９を入れ、同
様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロール（塩
基）１．０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約１２時間攪拌した。次いで、１０Ｎ水酸化ナ
トリウムで混合物のｐＨを７．４に調整した。 調合剤Ｅ 水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 およびＳ−ベタキソロール塩酸塩
１．１２％を添加し、薬剤が溶解するまで攪拌し、その
後混合物のｐＨを７．４に調整した。
ｍｌを調製した。 調合剤Ａ 実施例１と同様にして、水、緩衝液および５．０ｇのア
ンバーライト* ＩＲＰ−６９を入れ、同様にしてｐＨ調
整を行った。ベタキソロール（塩基）１％ｗ／ｖを添加
し、ｐＨ調整を行うことなく混合物を約３０分間攪拌し
た。次いで、１．０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して混合
物のｐＨを３に調整した。以下、キリンサイ属カラジー
ナンを０．６ｇだけ添加した以外は、実施例１に記載し
た方法と同様にして混合物を処理した。 調合剤Ｂ 樹脂を０．５ｇ用い、均質化後にｐＨ調整を行っただけ
でそれ以外は、調合剤Ａの調製と同様の方法により調合
剤Ｂを調製した。 調合剤Ｃ 水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 およびＳ−ベタキソロール塩酸塩
１．１２％ｗ／ｖを添加し、攪拌しながら混合物のｐＨ
を７．４に調整した。次いで、キリンサイ属カラジーナ
ン０．６ｇを添加した水を十分に加えて全量５０ｍｌと
し、３０分間撹拌しながら約９０℃に加熱した。この溶
液を熱いままモールドに注入し（米国特許第４，８７
１，０９４号明細書、参照）、薄いポリプロピレン製袋
でシールした。冷却後、モールド中で成形して約直径１
ｍｍ×長さ８ｍｍの円筒状インサートを得た。樹脂を含
有しない場合は、塩を添加しなくても薬剤とキリンサイ
属カラジーナンとの相互作用により調合剤が十分ゲル化
することに注意を要する。 調合剤Ｄ 実施例１と同様にして、水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 および０．
５５ｇの酸型アンバーライト* ＩＲＰ−６９を入れ、同
様にしてｐＨ調整を行った。Ｓ−ベタキソロール（塩
基）１．０％ｗ／ｖを添加し、ｐＨ調整を行うことなく
混合物を約１２時間攪拌した。次いで、１０Ｎ水酸化ナ
トリウムで混合物のｐＨを７．４に調整した。 調合剤Ｅ 水、Ｎａ2 ＨＰＯ4 およびＳ−ベタキソロール塩酸塩
１．１２％を添加し、薬剤が溶解するまで攪拌し、その
後混合物のｐＨを７．４に調整した。
【００５２】この実施例では、インビボで生じるような
前角膜の水力学と極めて似かよったシステムであって、
制御された放出分析系（ＣＲＡＳ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄＲｅｌｅａｓｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅ
ｍ）と呼ばれるインビトロでの方法論が用いられる［Ｓ
ｔｅｖｅｎｓ等、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，６４，７１５（１９９２）］。ＣＲＡＳシステ
ムでは人間の盲嚢にある涙貯留部の小量（約１０〜３０
μｌ）かつ遅い交換速度（約１μｌ／ｍｉｎ）を複製す
る。これらの実験の特徴は、薬剤放出を持続するゲルや
懸濁液のような調合剤の時間−放出特性を評価する上で
極めて重要である。１つのシステム、例えばゲル化可能
な点滴液についてみれば、インビトロで測定される放出
速度を裏付けるインビボでの予備的な放出データが含ま
れる。
前角膜の水力学と極めて似かよったシステムであって、
制御された放出分析系（ＣＲＡＳ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄＲｅｌｅａｓｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅ
ｍ）と呼ばれるインビトロでの方法論が用いられる［Ｓ
ｔｅｖｅｎｓ等、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，６４，７１５（１９９２）］。ＣＲＡＳシステ
ムでは人間の盲嚢にある涙貯留部の小量（約１０〜３０
μｌ）かつ遅い交換速度（約１μｌ／ｍｉｎ）を複製す
る。これらの実験の特徴は、薬剤放出を持続するゲルや
懸濁液のような調合剤の時間−放出特性を評価する上で
極めて重要である。１つのシステム、例えばゲル化可能
な点滴液についてみれば、インビトロで測定される放出
速度を裏付けるインビボでの予備的な放出データが含ま
れる。
【００５３】願書に添付した図１〜図４には、タイプの
大きく異なる４種類の眼科用調合剤の濃度−時間特性グ
ラフ図を示している。図１は、溶液（調合剤Ｅ）と薬剤
放出を持続する他の組成物とでは放出速度に大きな相違
があることを示しているが、一方、図２は調合剤の放出
持続性についてより詳細な比較を示している。薬剤の蓄
積濃度−時間特性グラフ図が図３および４に示されてお
り（図３は薬剤放出の初期について、図４は薬剤放出の
後期について示している）、同図から薬剤残留時間の半
減時間が求められる。上記濃度−時間特性グラフ図にお
いて、溶液（調合剤Ｅ）、懸濁液（調合剤Ｄ）、樹脂を
含まないゲルインサート（調合剤Ｃ）および一方は樹脂
の含有量が多く（調合剤Ａ）、他方は樹脂の含有量が少
ない（調合剤Ｂ）２つのゲル化可能な点滴溶液の各半減
時間は、それぞれ７分、２７分、１時間２０分、６時間
および２時間半である。この持続性のある送達に付随し
て使用時の濃度ピークが低下し、その結果、不快感を覚
えるような望ましくない副作用が減少する一方で治療効
率は改善される。
大きく異なる４種類の眼科用調合剤の濃度−時間特性グ
ラフ図を示している。図１は、溶液（調合剤Ｅ）と薬剤
放出を持続する他の組成物とでは放出速度に大きな相違
があることを示しているが、一方、図２は調合剤の放出
持続性についてより詳細な比較を示している。薬剤の蓄
積濃度−時間特性グラフ図が図３および４に示されてお
り（図３は薬剤放出の初期について、図４は薬剤放出の
後期について示している）、同図から薬剤残留時間の半
減時間が求められる。上記濃度−時間特性グラフ図にお
いて、溶液（調合剤Ｅ）、懸濁液（調合剤Ｄ）、樹脂を
含まないゲルインサート（調合剤Ｃ）および一方は樹脂
の含有量が多く（調合剤Ａ）、他方は樹脂の含有量が少
ない（調合剤Ｂ）２つのゲル化可能な点滴溶液の各半減
時間は、それぞれ７分、２７分、１時間２０分、６時間
および２時間半である。この持続性のある送達に付随し
て使用時の濃度ピークが低下し、その結果、不快感を覚
えるような望ましくない副作用が減少する一方で治療効
率は改善される。
【００５４】これらの調合剤および放出パラメータを下
記の表２にまとめて示す。掲載したアプラクロニジン含
有の２つの調合剤ＦおよびＧに関するデータもまた、本
発明の技術が眼科用組成物として広く適用可能であるこ
とを示している。
記の表２にまとめて示す。掲載したアプラクロニジン含
有の２つの調合剤ＦおよびＧに関するデータもまた、本
発明の技術が眼科用組成物として広く適用可能であるこ
とを示している。
【表２】
【００５５】インビボでの時間−放出特性の測定 眼科の生物学的有用性実験において、２種類のゲル化可
能な点滴液調合剤ＡおよびＢについて、放射性物質で標
識化されたＳ−ベタキソロールの時間−放出特性を試験
した。２種類の調合剤は薬剤放出速度を比較するために
選ばれたものであり、調合剤Ｂの樹脂含有量は放出速度
がより早い調合剤Ａの僅か１／１０である。サンプルを
兎の盲嚢に挿入し、それぞれ２時間および６時間後に綿
棒を用いて除去した。回収されたサンプルの一部を９０
℃で２４時間０．２Ｍトリフルオロ酢酸２ｍｌ中に温浸
した後、１Ｎ水酸化ナトリウム４３５μｌで中和した。
存在する多糖類の質量の測定として、上記温浸後に回収
されたガラクトース量をＨＰＬＣ法により測定した。Ｓ
−ベタキソール含量を計数器により測定した。このよう
にして、点眼後に放出される薬剤成分の時間依存性につ
いてほぼ正確な測定値を得るために、回収されたゲル量
から各サンプル毎に測定されたＳ−ベタキソール量を本
来の値に修正することが可能であった。
能な点滴液調合剤ＡおよびＢについて、放射性物質で標
識化されたＳ−ベタキソロールの時間−放出特性を試験
した。２種類の調合剤は薬剤放出速度を比較するために
選ばれたものであり、調合剤Ｂの樹脂含有量は放出速度
がより早い調合剤Ａの僅か１／１０である。サンプルを
兎の盲嚢に挿入し、それぞれ２時間および６時間後に綿
棒を用いて除去した。回収されたサンプルの一部を９０
℃で２４時間０．２Ｍトリフルオロ酢酸２ｍｌ中に温浸
した後、１Ｎ水酸化ナトリウム４３５μｌで中和した。
存在する多糖類の質量の測定として、上記温浸後に回収
されたガラクトース量をＨＰＬＣ法により測定した。Ｓ
−ベタキソール含量を計数器により測定した。このよう
にして、点眼後に放出される薬剤成分の時間依存性につ
いてほぼ正確な測定値を得るために、回収されたゲル量
から各サンプル毎に測定されたＳ−ベタキソール量を本
来の値に修正することが可能であった。
【００５６】２つのゲル化可能な点滴液調合剤について
インビボでの放出データが図５に示されている。残留時
間２時間後に、薬剤の３１±１５％がゲル化可能な点滴
液調合剤Ａから放出され、一方樹脂含量が１／１０の第
二のゲル化可能な点滴液調合剤Ｂからは薬剤の９５以上
％が放出された。調合剤Ａの時間−放出特性に関する薬
剤蓄積量（％）を示す図３のグラフ図から、インビトロ
での２時間後の薬剤放出量は約２９％に達する。ＣＲＡ
Ｓにおいて２時間後に５０％以上の薬剤が放出される調
合剤Ｂと全く同じゲル化可能な点滴液調合剤について同
様のグラフ図が得られた。インビボとインビトロとでの
放出特性はよく一致することが分る。
インビボでの放出データが図５に示されている。残留時
間２時間後に、薬剤の３１±１５％がゲル化可能な点滴
液調合剤Ａから放出され、一方樹脂含量が１／１０の第
二のゲル化可能な点滴液調合剤Ｂからは薬剤の９５以上
％が放出された。調合剤Ａの時間−放出特性に関する薬
剤蓄積量（％）を示す図３のグラフ図から、インビトロ
での２時間後の薬剤放出量は約２９％に達する。ＣＲＡ
Ｓにおいて２時間後に５０％以上の薬剤が放出される調
合剤Ｂと全く同じゲル化可能な点滴液調合剤について同
様のグラフ図が得られた。インビボとインビトロとでの
放出特性はよく一致することが分る。
【００５７】
【発明の効果】上述したように、薬剤放出持続作用のあ
るＤＣＳは、望ましくない副作用を低減する一方で生物
学的有用性を高める。他方、ゲルビヒクルのみを使用す
ると、前角膜領域での残留時間が延長することによって
生物学的有用性が高まる。本発明は、これら２つのアプ
ローチを組み合わせたものであるから、どちらか一方の
アプローチのみの場合と比較して、薬剤放出時間を一層
持続させることができる。イオン交換樹脂と結合するか
あるいは他の薬剤担体に付着する各種の薬剤に適用可能
であることは勿論であるが、ベタキソロールおよびアプ
ラクロニジンについて述べたようなアプローチは、既存
の薬剤体系に付加価値を高める一般的な方法を提供す
る。
るＤＣＳは、望ましくない副作用を低減する一方で生物
学的有用性を高める。他方、ゲルビヒクルのみを使用す
ると、前角膜領域での残留時間が延長することによって
生物学的有用性が高まる。本発明は、これら２つのアプ
ローチを組み合わせたものであるから、どちらか一方の
アプローチのみの場合と比較して、薬剤放出時間を一層
持続させることができる。イオン交換樹脂と結合するか
あるいは他の薬剤担体に付着する各種の薬剤に適用可能
であることは勿論であるが、ベタキソロールおよびアプ
ラクロニジンについて述べたようなアプローチは、既存
の薬剤体系に付加価値を高める一般的な方法を提供す
る。
【００５８】別の特徴として、ＤＣＳが懸濁液中に存在
するよりは形成されるゲル中に存在する場合にＤＣＳの
残留時間が延びることが観測され、生物学的相乗効果が
もたらされる。時間−放出特性および良好な残留特性だ
けでなく他の重要な特徴、すなわちビヒクルの感覚的満
足度といった相乗効果がもたらされることも明かであ
る。Ｓ−ベタキソロールのような陽イオン性薬剤に対し
てＤＣＳを使用しないならば、遊離の薬剤溶液は投与前
でも十分ゲル化する。これは優れた残留特性（心地好い
薬剤）を有する非常に弾性に富んだゲルを生じるが、点
滴溶液というよりむしろ眼科用インサートとして処理し
なければならない。ＤＣＳを十分加えることにより、混
合物が流動可能なまでに遊離の薬剤濃度を低下させるこ
とができ、点滴液として調合することができる。このよ
うに、イオン交換樹脂の添加は本発明の方法により送達
される材料の利用価値を高める。分散した固体を添加す
ると、粘度は低下するのではなく高くなるのが普通であ
るので、この現象はユニークであり予想外のことであ
る。このように、ＤＣＳまたはゲル化多糖類のいずれか
のみを使用することにより、眼科用投与剤の形態に関連
する使用時の濃度ピークを低下させながら薬剤放出を持
続させるという利点がある。本発明は、これら２つの技
術を組み合わせたものであり、薬剤の放出を長く持続さ
せ、感覚的満足度（およびそれによる従順さ）を得るこ
とができるので、特に有用な方策を提供する。
するよりは形成されるゲル中に存在する場合にＤＣＳの
残留時間が延びることが観測され、生物学的相乗効果が
もたらされる。時間−放出特性および良好な残留特性だ
けでなく他の重要な特徴、すなわちビヒクルの感覚的満
足度といった相乗効果がもたらされることも明かであ
る。Ｓ−ベタキソロールのような陽イオン性薬剤に対し
てＤＣＳを使用しないならば、遊離の薬剤溶液は投与前
でも十分ゲル化する。これは優れた残留特性（心地好い
薬剤）を有する非常に弾性に富んだゲルを生じるが、点
滴溶液というよりむしろ眼科用インサートとして処理し
なければならない。ＤＣＳを十分加えることにより、混
合物が流動可能なまでに遊離の薬剤濃度を低下させるこ
とができ、点滴液として調合することができる。このよ
うに、イオン交換樹脂の添加は本発明の方法により送達
される材料の利用価値を高める。分散した固体を添加す
ると、粘度は低下するのではなく高くなるのが普通であ
るので、この現象はユニークであり予想外のことであ
る。このように、ＤＣＳまたはゲル化多糖類のいずれか
のみを使用することにより、眼科用投与剤の形態に関連
する使用時の濃度ピークを低下させながら薬剤放出を持
続させるという利点がある。本発明は、これら２つの技
術を組み合わせたものであり、薬剤の放出を長く持続さ
せ、感覚的満足度（およびそれによる従順さ）を得るこ
とができるので、特に有用な方策を提供する。
【図１】 実施例２９に記載の試験に供された幾つかの
調合剤について、インビトロにおいて制御された放出濃
度−時間の関係を示すグラフ図であり、薬剤の放出濃度
の経時変化を表す。
調合剤について、インビトロにおいて制御された放出濃
度−時間の関係を示すグラフ図であり、薬剤の放出濃度
の経時変化を表す。
【図２】 図１と同じく放出濃度−時間の関係を示すグ
ラフ図であり、薬剤の放出濃度の経時変化を表す。
ラフ図であり、薬剤の放出濃度の経時変化を表す。
【図３】 図１と同じく放出濃度−時間の関係を示すグ
ラフ図であり、薬剤の蓄積濃度の経時変化を表す。
ラフ図であり、薬剤の蓄積濃度の経時変化を表す。
【図４】 図１と同じく放出濃度−時間の関係を示すグ
ラフ図であり、薬剤の蓄積濃度の経時変化を表す。
ラフ図であり、薬剤の蓄積濃度の経時変化を表す。
【図５】 兎の盲嚢に挿入したゲル化可能な調合剤から
放出されるＳ−ベタキソロールのインビボにおける本来
の値に修正した薬剤／ゲル比の経時変化を表すグラフ図
であり、インビトロとインビボとの一致性を説明するも
のである。
放出されるＳ−ベタキソロールのインビボにおける本来
の値に修正した薬剤／ゲル比の経時変化を表すグラフ図
であり、インビトロとインビボとの一致性を説明するも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 31/415 31/43 31/43 31/455 31/455 31/47 31/47 31/52 ＡＤＹ 31/52 ＡＤＹ 31/53 31/53 31/535 31/535 31/545 31/545 31/557 ＡＥＬ 31/557 ＡＥＬ 31/57 ＡＢＥ 31/57 ＡＢＥ 31/71 ＡＤＺ 31/71 ＡＤＺ 47/36 47/36 Ｆ Ｎ (72)発明者 ラング、ジョン シー. アメリカ合衆国 76017 テキサス州、 アーリントン、リバーフォリスト ドラ イブ 2106 (72)発明者 ジャニ、ラージニ アメリカ合衆国 76109 テキサス州、 フォートワース、ブライアヘイブン ロ ード 4621
Claims (12)
- 【請求項１】 ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤担体と
からなる組成物であって、上記ゲル化多糖類は組成物を
点滴液として点眼するとゲル化するような濃度であっ
て、ゲル化多糖類の濃度が０．１重量％ないし３．０％
（重量／容量）の範囲にあり、かつ微粉砕された薬剤担
体の濃度が０．０５ないし１０．０％（重量／容量）の
範囲にあることを特徴とする局所的眼科用組成物。 - 【請求項２】 微粉砕された薬剤担体がイオン交換樹脂
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 ゲル化多糖類がキサンタンガム、ローカ
ーストビーンガム、ゲランガムおよびカラジーナンから
なる群から選ばれる請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 ゲル化多糖類が繰り返し単位としての糖
２個に対して１．０以下の硫酸基を有するカラジーナン
である請求項３記載の組成物。 - 【請求項５】 カラジーナンがキリンサイ属カラジーナ
ンまたはファーセラランである請求項３記載の組成物。 - 【請求項６】 投与前の粘度が約１〜約５０００ｃｐｓ
の範囲にあり、かつ、投与後の粘度が約５０ｃｐｓ以上
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項７】 投与前の粘度が約１〜約５００ｃｐｓの
範囲にあり、かつ、投与後のゲルが１×１０4 〜約５×
１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 の範囲の弾性率を有する請求項
１記載の組成物。 - 【請求項８】 投与前の弾性率が約１×１０4 〜約３×
１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 の範囲にあり、かつ、投与後の
弾性率が約１×１０4 〜約２×１０6 ｄｙｎｅ／ｃｍ2
の範囲にある請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 組成物がチキソトロピー性であり、そし
て、その粘弾性率は投与前の弾性率が約１×１０4 〜約
２×１０5 ｄｙｎｅ／ｃｍ2 の範囲にあり、かつ、振盪
したときの投与前の粘度および弾性率が、それぞれ約１
〜約５０００ｃｐｓおよび約１×１０4 〜約２×１０6
ｄｙｎｅ／ｃｍ2 の範囲にある請求項１記載の組成物。 - 【請求項１０】 組成物は、さらに緑内障剤、抗高血圧
剤、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤、抗細
菌剤および抗感染剤、抗黴剤、抗ウィルス剤、抗白内障
剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤および成長因子ならびに
これらのプロドラッグからなる群から選ばれる薬剤を含
有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項１１】 緑内障剤がβ−ブロッカー、α−作用
物質、炭酸脱水酵素阻害剤、ドーパミン作用物質および
拮抗剤、縮瞳性コリン剤、プロスタグランジン類、ＡＣ
Ｅ阻害剤、ステロイド類ならびにカルシウムチャンネル
ブロッカーからなる群から選ばれる請求項１０記載の組
成物。 - 【請求項１２】 薬剤がベタキソロール、チモロール、
カルテオロール、アプラクロニジン、（＋）−４−エチ
ルアミノ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−２−メチルチエノ
［３，２−ｅ］−１，２−トリアジン−６−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシド、ピロカルピン、カルバコー
ル、プロスタグランジン類、ＡＣＥ阻害剤、グルココル
チコイド、アンギオスタティクステロイド類、カルシウ
ムチャンネルブロッカー、ディクロフェナック、ケトロ
ラック、フルオロメタロンアセテート、プレドニソロン
アセテート、テトラヒドロコルチゾール、トブラマイシ
ン、キノロン類、ベータ−ラクタム類、ナタマイシン、
アシクロビァーおよびガンシクロビァーのラセミ体およ
び光学的対掌体からなる群から選ばれる請求項１０記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67614691A | 1991-03-27 | 1991-03-27 | |
| US676146 | 1991-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710776A JPH0710776A (ja) | 1995-01-13 |
| JP2536806B2 true JP2536806B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=24713413
Family Applications (1)
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