JP2928641B2 - 眼局所用薬学的ビヒクル - Google Patents
眼局所用薬学的ビヒクルInfo
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Description
号(現在は放棄されている)の一部継続出願である、19
92年7月14日出願の米国出願第07/913,110号(現在は放
棄されている)の一部継続出願である、1993年8月20日
出願の米国出願第08/109,748号(現在も同時係属中であ
る)の一部係属出願である。
学的ビヒクルに関する。本発明はまた、上記ビヒクルお
よび薬学的に活性な薬剤を含有する眼局所用組成物に関
する。
添加すると、組成物の粘性が増大することが知られてい
る。ビヒクルの粘性が増大すると薬剤の送達および作用
の持続が増強されるという前提上では、このことは通常
望ましい(例えば、J.Pharm.Pharmacol.,Vol.34,pp.464
−466(1982年1月7日)を参照。しかしながら、小滴
(すなわち、取り扱いにくくあり得、そして視界を曇ら
せる傾向にあり得る濃厚で粘性のゲルまたは軟膏ではな
く、水性の溶液たは懸濁液)として眼用組成物を投与す
ることはしばしば有用である。さらに、滴下不可能な組
成物により、患者、特に高齢患者のコンプライアンスに
関する問題が生じ得る。
に乏しいことである。多くの市販の眼用懸濁液製品は、
現在、懸濁液の粘性を増大させるために、ポリマー、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、およびポリビニルアルコールを用いてお
り、そのようにして薬剤粒子の沈澱速度(settling rat
e)を低下させる。これらの懸濁液はあまり綿状化(flo
cculated)しておらず、そして時間の共に不溶性の薬剤
粒子は完全に沈澱して、容易に療懸濁しない濃密な層を
形成する。すなわち、これは、順次薬剤用量が変化し得
るという望ましくない結果をもたらし得る。
よび組成物を提供するが、その粘性は眼への滴注により
増大し、その結果、その組成物は、粘性が滴注により増
大しない水性組成物よりも薬剤の送達および薬剤活性の
持続(本明細書中ではバイオアベイラビリティと称す
る)が比較的良好である。1つの実施態様において、こ
のビヒクルは滴注によりゲル化する。他の実施態様にお
いて、このビヒクルは、改良された懸濁液ビヒクルを提
供する。
る眼用薬学的ビヒクルおよび組成物に関する。この場
合、ビヒクルは、荷電したポリマー、および逆符号に荷
電した電解質または分子(本明細書中では以後一括して
「電解質」と称する)を含有し、小滴として投与され
得、そして滴注により粘性が増大する。上記ポリマーは
負に荷電し得(例えば、カルボキシビニルポリマー)、
この場合、ビヒクルは正に荷電した電解質(例えば、カ
ルシウム)を含有する。逆に、ポリマーは正に荷電し
得、その場合負に荷電した電解質がビヒクル中で使用さ
れる。
る。これらは優れた物理的安定性を示し、そして不溶性
の薬剤粒子を容易に再懸濁させ、その結果、薬剤用量の
不変性がより高まる。眼投与形態に加えて、本発明のビ
ヒクルおよび組成物はまた、経口、非経口、および局所
懸濁液投与形態を提供する。
物で使用され得る。本明細書中に用いる用語「薬剤」
は、眼への送達に望ましいあるゆる治療剤を意味する。
本明細書中に開示する組成物に取り込まれ得る薬剤のタ
イプに制限はない。薬剤は、荷電しているかまたは非荷
電であり得、水溶性または非水溶性であり得る。
マーおよび逆符号に荷電した電解質を含有する。いかな
る理論に拘束されることも意図せずに、ビヒクルが眼に
投与されるとき、電解質濃度の減少により、ビヒクルの
粘性は増大することが理解される。ゲル化性ビヒクルの
場合には、ビヒクル中のポリマーおよび電解質の濃度
は、電解質濃度の小さな変化によりビヒクルの粘性が劇
的に増大するとき好適である。滴注における電解質濃度
の小さな変化は、電解質が眼の細胞に取り込まれること
により、ポリマービヒクルから拡散することにより、ま
たは涙液中に排出されることにより、あるいはこれらの
メカニズムの組み合わせにより生じる。メカニズムがど
のようなものであれ、ビヒクル中の電解質濃度は低下
し、そしてビヒクルノ粘土が増大する。
小滴を半固形またはゼラチン状の状態に変化するのに十
分増大していることを意味する。
リマーとしては、毒性のない任意の荷電した水溶性ポリ
マーが挙げられる。これらのポリマーは、負または正の
いずれかに荷電し得る。代表的には、負に荷電したポリ
マーとしては、カルボキシビニルポリマー(例えば、Ca
rbopol(架橋したポリアクリル酸))、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ペクチン、ゼラチン(タイ
プB)、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアゴム、カル
シウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、およびポリスチレンスルホン酸(PSSA)が挙げら
れるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、
約0.1〜約10.0重量パーセント(wt.%)の濃度でビヒク
ル中に使用される。
れる荷電したポリマーに依存して、カチオンまたはアニ
オンのいずれかである。負に荷電したポリマーがビヒク
ル中に使用されているならば、滴注による粘土変化を起
こすために使用される電解質は正に荷電している。これ
らのカチオンは、代表的には、Na+、K+、Mn++、Ca++、M
g++、Fe++、Fe+++、Al+++、Li+、Zn++、およびBe++であ
る。さらに、正に荷電した有機イオンが使用され得、例
えば、リジン・HCl、アルギニン・HCl、およびヒスチジ
ン・HCl(histadine・HCl)がある。これらの電解質
は、代表的には、0.01wt.%と1.0wt.%との間の濃度で
存在する。
A)またはポリビニルアミン)が使用される場合、粘土
を変化させるためにこれと共に使用される電解質はアニ
オンである。これらのアニオンは、代表的には、P
O4 -3、HPO4 -2、H2PO4 -、I-、Cl-、F-、SO4 -2、HCO3 -、
および負に荷電した有機イオンである。繰り返すと、ポ
リマー濃度は約0.1wt.%〜10.0wt.%の範囲であり、そ
して電解質は代表的には約0.01wt.%と約1.0wt.%との
間の濃度で存在する。
解質の濃度は、局所的に小滴として投与され得るような
粘土(代表的には、約200〜約2000cps)の組成物を与え
るように調節される。眼に滴注すると、電解質の濃度は
変化して粘土が増大する。得られた組成物により、小滴
形態での薬剤の送達が可能になるが、一旦眼の中に入る
と組成物の粘土が増大するので、薬剤送達が増強され
る。他の任意の成分(例えば、薬剤)と組み合わせる場
合、ポリマー濃度と電解質濃度との特定の組み合わせに
依存して、眼への滴注により生じる電解質濃度の小さな
変化によって、ビヒクルがゲル化する程に粘度は著しく
増大し得る。電解質に対するポリマーの濃度レベルが高
すぎると、ビヒクルは小滴として容易には投与され得な
い。逆に、それが低すぎると、ビヒクルの粘度は、滴注
により著しく増大しない。
の向上したビヒクルが得られる。このようなビヒクルで
は、滴注によりビヒクルをゲルに変換するのに十分な粘
土の増大は得られ得ないが、それらは優れた物理的安定
性を示す。ポリマーは、立体障害を与えることにより不
溶性粒子を綿状化させる作用をし、そして電解質は、可
塑性小滴投薬用ボトルからの投薬を容易にするために、
ビヒクルの粘度を約200cps以下、代表的には約200cps以
下、代表的には約75cps〜150cpsまで低下させる作用を
する。不溶性粒子は、均一な投与のために容易に再懸濁
され得る。しかしながら、このようにポリマーおよび電
解質の濃度レベルが相対的に低い、水溶性薬剤化合物を
含有する組成物は、優れた物理的安定性を示す。ポリマ
ーは不溶性粒子を綿状化させる作用をし、そして電解質
はビヒクルの粘土を低下させる作用をする。不溶性粒子
は均一な投与のために容易に再懸濁され得、そして可塑
性小滴投薬用ボトルから投薬され得る。
荷電しており、そしてさらに好ましくは、ポリマーは、
B.F.Goodrichから製品名Carbopolで入手可能なカルボ
キシビニルポリマーである。最も好ましいのは、Carbop
ol934Pポリマーである。従って、対応する好ましい電
解質は正に荷電している。最も好ましいのは、Na+、Ca
++、およびAl+++カチオンである。ビヒクルをゲル化す
るのに最も好ましいのは、Ca++、Mg++、Zn++、およびAl
+++である。懸濁液ビヒクルに最も好ましいのは、Na+、
Zn++、およびAl+++である。
い。なぜなら、それは眼毒性が低く、7付近のpH域に中
和されたとき有効な多電解質であり、懸濁粒子の表面に
吸着し得ることにより、凝集する(agglomerating)粒
子に立体障害を与え得る長鎖ポリマーであり、そしてCa
rbopolを含有する処方物の粘土は、正に荷電した化学
種を使用することにより容易に最適化されるからであ
る。ポリマーがCarbopolである、この好ましい場合に
は、本発明のビヒクル中のポリマーの最大濃度は約3wt.
%以下である。
不溶性の薬剤のキャリアとして使用され得る;従って、
これらのビヒクルは「万能(universal)」眼用ビヒク
ルと呼ばれ得る。本発明のビヒクル中で送達され得る薬
剤には、ステロイド、増殖因子、抗酸化剤、アルドース
レダクターゼインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、免
疫調節剤、抗アレルギー剤、抗菌剤、およびβ−遮断剤
が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤粒子が荷
電しているならば、ポリマー濃度および電解質濃度は、
ビヒクルの粘度が局所小滴投与を可能にするように調節
される。ポリマー濃度および対応する電解質濃度は、ポ
リマー自体の性質、薬剤/ポリマーの電化相互作用の性
質またはその欠如、眼内における所望の薬剤保持時間、
および懸濁液の場合には、物理的安定性および滴注によ
る粘度増大に関してビヒクルが最適化されるかどうかに
依存する。
物は、種々の処方用成分(例えば、抗菌防腐剤および等
張剤)をさらに含有し得る。例えば、抗菌防腐剤として
は以下が挙げられる:塩化ベンザルコニウム、チメロサ
ール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、フェニルエチルアルコール、EDTA、Hamposyl
、ソルビン酸、Polyquad、および同様に当業者に周
知の他の薬剤。このような防腐剤は、用いられるときに
は、代表滴には0.0001wt.%〜1.0wt.%の量で使用され
る。組成物の張度または重量オスモル濃度を調節するた
めに使用され得る適切な薬剤には、以下が挙げられる:
マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプ
ロピレングリコール。このような薬剤は、用いられると
きには、約0.1wt.%〜10.0wt.%の量で使用される。し
かしながら、本発明の好ましい組成物は、眼(特に、角
膜)に悪影響を与えるか、または刺激することが知られ
ている防腐剤または等張剤を含有しない。
定の実施態様を例示しており、いかようにも本発明の範
囲を制限することを意図しない。
するとゲル化する、万能眼用ゲル化性ビヒクル。荷電し
た薬剤粒子をこれらのビヒクルに添加する場合、電解質
濃度は、組成物が小滴として投与可能であるが滴注によ
りゲル化するように、調節されるべきであり得る。
調合手順は以下のとおりである: 1. ラベルした容器の重量を秤り、容器にCarbopolを
入れ、そして撹拌を開始する。
する。
量を調節する。
する。本当に必要な場合のみ塩酸を使用し、最小量で目
的のpH領域を得る必要がある。
える。
て調製した。
懸濁液ビヒクル。荷電した薬剤粒子をこれらの懸濁液ビ
ヒクルに添加する場合、電解質濃度について適切な調節
が行われるべきであり得る。
定性と、市販の酢酸プレドニゾロンステロイド懸濁液
(1wt.%)であるEconopredの物理的安定性とを比較
した沈降/沈澱実験の結果を以下の図1に示す。Econop
red懸濁液は、ポリマー性粘度増強剤としてヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含有する。上記のよう
に、実施例8は、立体的安定剤および粘度増強剤として
Carbopolを含有する。ガラス製造メスシリンダー中に
6ヶ月間放置した後、Econopredの懸濁物の2%がケ
ーキまたは沈降物として底部に沈澱した。残りの98%は
単一の上澄み相からなっていた。対照的に、実施例8の
懸濁液では、6ヶ月放置後も、何もケーキまたは沈降物
として底部に沈澱しなかった。実施例8の懸濁液は実質
的に全てが綿状化したままであり(98%)、約2%の上
澄み層で覆われていた。実施例8の懸濁液組成物は、5
秒未満静かに手で振り混ぜると、十分に再分散した状態
に戻る。
Claims (10)
- 【請求項1】以下を含有する眼局所用ビヒクル: 負に荷電した水溶性カルボキシビニルポリマー;ならび
に Na+、K+、Mn++、Ca++、Mg++、Fe++、Fe+++、Al+++、L
i+、Zn++、Be++、リジン・HCl、アルギニン・HCl、およ
びヒスチジン・HClからなる群から選択される正に荷電
した電解質;そして ここで、該ポリマーの濃度および該電解質の濃度は、該
ビヒクルが小滴として投与可能であり、かつ眼への滴注
により、正に荷電した電解質が該ビヒクルから外へと移
動した結果、粘土が増大するような濃度である。 - 【請求項2】前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.%から約
10wt.%である、請求項1に記載のビヒクル。 - 【請求項3】前記ポリマーの濃度が、約0.1wt.%から約
3wt.%である、請求項2に記載のビヒクル。 - 【請求項4】前記電解質の濃度が、約0.01wt.%から約1
wt.%である、請求項1に記載のビヒクル。 - 【請求項5】前記ポリマーが架橋したポリアクリル酸で
ある、請求項1に記載のビヒクル。 - 【請求項6】前記電解質が、Na+、Ca++、Al+++からなる
群から選択される、請求項1に記載のビヒクル。 - 【請求項7】前記滴注による粘土の増大により、前記ビ
ヒクルがゲルに変化する、請求項1に記載のビヒクル。 - 【請求項8】6ヶ月放置後に少なくとも約95%が綿状化
したままであり、薬学的に活性な水不溶性の薬剤および
懸濁液ビヒクルを含有する薬学的懸濁組成物: ここで、該懸濁液ビヒクルは、負に荷電した水溶性カル
ボキシビニルポリマー;ならびに Na+、K+、Mn++、Ca++、Mg++、Fe++、Fe+++、Al+++、L
i+、Zn++、Be++、リジン・HCl、アルギニン・HCl、およ
びヒスチジン・HClからなる群から選択される正に荷電
した電解質を含有し;そして ここで、該ポリマーの濃度および該電解質の濃度は、該
ビヒクルが小滴として投与可能であり、かつ眼への滴注
により、正に荷電した電解質が該ビヒクルから外へと移
動した結果、粘土が増大するような濃度である。 - 【請求項9】前記ポリマーが架橋したポリアクリル酸で
あり、そして前記電解質が、Na+、Ca++およびAl+++から
なる群から選択され、ここで、該架橋したポリアクリル
酸の量が約0.1wt.%から約3wt.%であり、そして該電解
質の量が約0.01wt.%から約1wt.%である、請求項8に
記載の懸濁組成物。 - 【請求項10】眼への滴注により粘土が増大する、小滴
として投与可能な眼局所用ビヒクルであって、以下を含
有する、ビヒクル:水溶性の架橋したポリアクリル酸、
ならびに、Na+、Ca++、およびAl+++からなる群から選択
される電解質であり、ここで、該架橋したポリアクリル
酸の量は約0.1wt.%から約3wt.%であり、そして電解質
の量は0.01wt.%から約1wt.%である。
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