CZ297524B6 - Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy - Google Patents
Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297524B6 CZ297524B6 CZ0150298A CZ150298A CZ297524B6 CZ 297524 B6 CZ297524 B6 CZ 297524B6 CZ 0150298 A CZ0150298 A CZ 0150298A CZ 150298 A CZ150298 A CZ 150298A CZ 297524 B6 CZ297524 B6 CZ 297524B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- compound
- water
- salts
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- -1 bis-indolylmaleimide macrocycle Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide IV Natural products C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- AXDJCCTWPBKUKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]aniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=CC1=C(C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 AXDJCCTWPBKUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N [(3s)-3-(2-methylsulfonyloxyethoxy)-4-trityloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCOS(C)(=O)=O)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRRMVNAHKQGLU-VWLOTQADSA-N 2-[(2s)-4-hydroxy-1-trityloxybutan-2-yl]oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 OIRRMVNAHKQGLU-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C(=O)NC(C=3C=3NC4=CC=CC=C4C=3)=O)=CC2=C1 LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UYGQLVBEJOJGFW-HNENSFHCSA-N CNC(=O)/C(=C(/C1=CNC2=CC=CC=C21)\C(=O)N)/C3=CNC4=CC=CC=C43 Chemical compound CNC(=O)/C(=C(/C1=CNC2=CC=CC=C21)\C(=O)N)/C3=CNC4=CC=CC=C43 UYGQLVBEJOJGFW-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BEIIPJGHIJEDMT-UHFFFAOYSA-N [3-(2-methylsulfonyloxyethoxy)-4-trityloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCOS(C)(=O)=O)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BEIIPJGHIJEDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 102000043927 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700038308 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CS(O)(=O)=O CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JCNIZAUNRMNLSD-IBGZPJMESA-N tert-butyl-[(2s)-4-iodo-2-(2-iodoethoxy)butoxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC[C@H](CCI)OCCI)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 JCNIZAUNRMNLSD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Bis-indolylmaleimidová sůl vzorce Ia a její solváty, způsob její přípravy reakcí volného bis-indolylmaleinimidového makrocyklického derivátu s kyselinou methansulfonovou a farmaceuticképřípravky s obsahem této soli, které jsou vhodné pro inhibici proteinkinázy C u savců.
Description
Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy (57) Anotace:
Bis-indolylmaleimidová sůl vzorce Ia a její solváty, způsob její přípravy reakcí volného bis-indolylmaleinimidového makrocyklického derivátu s kyselinou methansulfonovou a farmaceutické přípravky s obsahem této soli, které jsou vhodné pro inhibici proteinkinázy C u savců.
N(CH3)2 . CH3SO3H
Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové soli dále vymezené sloučeniny a jejího solvátu. Vynález se dále týká způsobu její přípravy a farmaceutických přípravků s obsahem této soli, které jsou vhodné pro inhibici proteinkinázy C u savců, zvláště léčení mikrovaskulámích komplikací diabetů.
Dosavadní stav techniky
Proteinkináza C (PKC) zahrnuje skupinu blízce příbuzných enzymů, které působí jako serin/threonin-kinázy. Proteinkináza C má důležitou úlohu při signalizaci buňka-buňka, genové expresi a v řízení diferenciace buněk a buněčného růstu. V současné době je známo nejméně deset isozymů PKC, které se liší distribucí v tkáních, enzymatickou specifičností a regulační funkcí, viz Noshizuka Y., Annu. Rev. Biochem., 58, 31^14 (1989) a Nishizuka Y., Science, 258, 607614(1992).
Isozymy proteinkinázy C tvoří jednoduché polypeptidové řetězce obsahující ve své délce od 592 do 737 aminokyselin. Tyto isozymy obsahují regulační doménu a katalytickou doménu, které jsou spojeny spojovacím peptidem. Regulační a katalytické domény lze dále členit podle konstantních a variabilních oblastí. Katalytická doména proteinkinázy C je velmi podobná těmto doménám u jiných proteinkináz, zatímco regulační doména je pro PKC isozymy jedinečná. Tyto PKC isozymy vykazují 40 až 80% homoiogii v hodnotách aminokyselin v rámci skupiny. Nicméně homologie jednoho isozymu mezi různými druhy je obecné větší než 97 %.
Proteinkináza C je s membránou-spojený enzym, který je alostericky regulován mnoha faktory, které zahrnují membránové fosfolipidy, vápník a určité membránové lipidy jako jsou diacylglyceroly, které se uvolňují v odezvě na aktivitu fosfolipas, viz Bell R.M. a Bums D.J. J. Biol. Chem., 266, 4661—4664 (1991); Nishizuka Y., Science, 258, 607-614 (1992). Isozymy proteinkinázy C, alfa-, beta-Ι-, beta-2- a gama-isozym vyžadují pro plnou aktivaci membránový fosfolipid, vápník a diacylglycerolové/forbolové estery. Delta-, epsilon-, eta- a etheta-formy PKC jsou při své aktivaci nezávislé na vápníku. Zeta- a lambda-forma PKC jsou nezávislé jak na vápníku, tak na diacylglycerolu a předpokládá se, že pro jejich aktivaci je nutný pouze membránový fosfolipid.
V daném chorobném stavu může být zahrnut pouze jeden nebo dva isozymy proteinkinázy C. Například zvýšené hladiny krevní glukosy zjišťované u diabetiků vedou k isozym-specifickému zvýšení beta-2-isozymu ve vaskulámích tkáních, viz Inoguchi a sp., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 11059-11065 (1992). S diabetem spojené zvýšení beta-isozymu v lidských krevních destičkách je spojováno s jejich změněnou odezvou k agonistům, viz Bastyr III, E.J. a Lu J., Diabetes 42, (Suppl. 1) 97A (1993). Také se prokázalo, že lidský receptor vitaminu D je selektivně fosforylován beta-proteinkinázou C. Tato fosforylace je spojována se změněnými funkcemi tohoto receptoru, viz Hsieh a sp., Proč. Nati. Adad. Sci. USA, 88, 9315-9319 (1991); Hsieh a sp., J. Biol. Chem., 268, 15118-15126 (1993). Kromě toho bylo podle současných prací prokázáno, že beta-2-isozym odpovídá za proliferaci erythroleukemických buněk, zatímco alfa-isozym je zahrnut v megakaryocytní diferenciaci uvedených stejných buněk, viz Murray a sp., J, Biol. Chem., 268, 15847-15853 (1993).
Všudy přítomná poloha isozymů proteinkinázy C a jejich významná úloha ve íyziologii poskytuje důvody k přípravě vysoce selektivních inhibitorů PKC. Podaný důkaz představující spojení určitých isozymů s chorobnými stavy je přiměřený k předpokladu, že sloučeniny s inhibičními účinky selektivními k jednomu nebo dvěma isozymům proteinkinázy C vzhledem k ostatním
- 1 CZ 297524 B6 isozymům PKC a dalším proteinkinázam budou výhodnými terapeutickými prostředky. Takové sloučeniny vykazují větší účinnost a nižší toxicitu díky jejich specifičnosti.
Skupina N,N'-přemostěných bisindolylmaleinimidů byla zveřejněna v práci autorů Haeth a sp.,
EP 0 657 458 (U.S.S.N. 08/413,735) publikované 14. června 1995 jako EP 0 657 458. Výhodné sloučeniny v této skupině N,N'-přemostěných sloučenin zahrnují sloučeninu vzorce I:
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sůl vzorce Ia
(Ia)
Výhodným provedením tohoto vynálezu je sůl vzorce Ia
. CH3SO3H (Ia) a její sol vaty.
- 2 CZ 297524 B6
Obzvláště výhodným provedením tohoto vynálezu je některá ze svrchu uvedených solí, která je v podstatě krystalická. Účelně jde o sůl, kterouje (S)—13-[(dimethylamino)methyl]-l 0,11,14,15— tetrahydro-4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l ,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dion-methansulfonat-monohydrat.
Předmětem tohoto vynálezu je také některá methansulfonátová sůl bis-indolylmaleimidu uvedená svrchu pro použití jako léčivo, zvláště pro léčbu mikrovaskulámích komplikací diabetů.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některou z výše uvedených solí společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, přísadami nebo nosiči.
Předmětem tohoto vynálezu je též způsob přípravy některé ze svrchu uvedených solí, jehož podstata spočívá v tom, že reaguje sloučenina vzorce I
s kyselinou methansulfonovou v nereaktivním organickém rozpouštědle.
Při výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu je rozpouštědlem vodný aceton, účelně rozpouštědlem je aceton s vodou v objemovém poměru od 5:1 do 10:1, zvláště výhodně rozpouštědlem je aceton s vodou v objemovém poměru 9:1.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
Vynález poskytuje novou účelnou solnou formu sloučeniny vzorce I. Nanejvýš nečekaně bylo zjištěno, že tato solná forma má zlepšenou rozpustnost a pro pacienta výrazně zlepšenou biologickou dostupnost. Dále, tuto solnou formu lze snadno připravit a přečistit v krystalické formě. Tato sůl podle vynálezu je tedy farmaceuticky vhodnější a představuje zlepšený terapeutický prostředek. Tato sůl podle vynálezu je vhodná k léčení stavů spojených s diabetes mellitus a jeho komplikacemi, ischemií, zánětem, chorobami centrálního nervového systému, kardiovaskulární choroby, dermatologického onemocnění a rakoviny.
Vynález poskytuje mesylatovou sůl sloučeniny vzorce I, kterouje sloučenina svrchu uvedeného vzorce Ia a její solvaty.
Předmětný vynález umožňuje způsob inhibice proteinkinázy C, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce Ia savci potřebujícímu tuto léčbu. Způsob je vhodný pro léčení stavů, u kterých bylo prokázáno, že proteinkináza C se zúčastňuje v patologických procesech, jako je ischemie, zánět, choroby centrálního nervového systému, kardiovaskulární choroba, dermatologické onemocnění a rakovina a zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce Ia savci potřebujícímu tuto léčbu.
- 3 CZ 297524 B6
Předmětný vynález skýtá farmaceutický přípravek, kterým je léčivo, a zvláště léčivo pro léčení mikrovaskulámích diabetických komplikací, zejména diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie. Předmět vynálezu proto umožňuje způsob léčení diabetes mellitus a jeho komplikací, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce Ia savci potřebujícímu tuto léčbu.
Konečným aspektem tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu vzorce Ia společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami, nosiči nebo ředidly.
Pro účely vynálezu jsou jak v popisu, tak v patentových nárocích uvedeny následující výrazy a zkratky, které jsou definovány následujícím způsobem:
Výraz „farmaceutický přípravek“, použitý v tomto textu, je ekvivalentní s výrazem „farmaceutický prostředek“.
Výraz „farmaceuticky účinné množství“, použitý v tomto textu, znamená množství sloučeniny, které je schopné inhibovat účinnost PKC u savců. Konkrétní dávka sloučeniny podávané podle vynálezu bude samozřejmě dána stanovenými skutečnostmi vztaženými k danému případu, zahrnujícími sloučeninu která bude podávána, způsob podání, zvláštní stav, který bude léčen a další podobné okolnosti. Uvedená sloučenina může být podávána různými způsoby, zahrnujícími orální rektální, transdermální, subkutánní, topické, intravenosní, intramuskulámí nebo intranasální podání. Výhodně je tato sloučenina podávána orálně. Pro všechny indikace obvyklá denní dávka obsahuje od asi 0,01 mg/kg do asi 20 mg/kg účinné sloučeniny podle vynálezu. Výhodně denní dávka je asi 0,01 až asi 10 mg/kg, ještě výhodněji pod 1 mg/kg a nejvýhodněji asi 0,05 až asi 0,5 mg/kg.
Výraz „léčení“, použitý v tomto textu, se vztahuje k péči a dohledu na pacienta s cílem zvládnutí choroby, stavu nebo poruchy a zahrnuje podání sloučeniny podle vynálezu k zabránění nástupu symptomů nebo komplikací, mírnění symptomů nebo komplikací nebo eliminaci choroby, stavu nebo poruchy.
Výraz „celkové příbuzné sloučeniny“, použitý v tomto textu, se týká relativních množství nečistot v konečném produktu. Nečistoty zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, reakční meziprodukty nebo nežádoucí vedlejší reakční produkty, které přecházejí do konečného produktu. Celkové příbuzné sloučeniny se stanoví zkouškou na čistotu.
Jak je uvedeno výše, vynález poskytuje sloučeniny vzorce Ia, které selektivně inhibují proteinkinázu C:
(Ia) a jejich solvaty.
- 4 CZ 297524 B6
Sloučenina vzorce Ia může existovat ve formě solvatů, jako je solvat s vodou (hydrát), methanolem, ethanolem, dimethylformamidem, ethylacetatem a podobně. Také je možné připravit směsi takových hydrátů a solvátů. Zdrojem těchto hydrátů a/nebo solvatů mohou být rozpouštědla 5 použitá pro krystalizaci, která mohou být stejná jako rozpouštědlo použité pro přípravu nebo rozpouštědlo dodatečně přidané. Takovéto hydráty a solváty jsou v rozsahu přítomného vynálezu. Výhodně se sloučeniny vzorce Ia připraví jako monohydrat nebo trihydrat.
Je známo, že mohou existovat různé stereoisomemí formy sloučenin vzorce Ia. Výhodné slouče10 niny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce Ib a Ic:
(Ic)
CH3SO3H
Nicméně součástí vynálezu jsou i racematy a jednotlivé enantiomery a jejich směsi.
Příprava volné baze sloučeniny vzorce I je popsána v práci Heath a sp., EP 0 657 458, publikované 14. července 1995 jako EP 0 657 458, která je včleněna do tohoto textu odkazem. Výhodně se tato sloučenina připraví podle dále uvedeného schématu:
ch3
(lil
- 5 CZ 297524 B6
R, znamená OMesyl nebo Br,
Pi znamená chránící skupinu hydroxyskupiny, výhodně terc.butyldifenylsilyloxyskupinu (TBDPS), terc.butyldimethylsilyloxyskupinu (TBDMS), trifenylmethylskupinu (trityl), mono- nebo di-methoxytritylskupinu, nebo alky- nebo arylester,
L znamená dobře odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod, mesyl, tosyl a podobně. Výhodně L znamená 0-mesyl nebo Br.
Reakce vedoucí k tvorbě sloučeniny obecného vzorce IV se provede kterýmkoli ze známých způsobů přípravy N-substituovaných iondolů. Reakce se obvykle provede s přibližně ekvimolárními množstvími sloučenin obecného vzorce II a III účastnících se reakce, ačkoliv i jiné poměry, zejména ty, kde alkylační složka je v přebytku, jsou v této reakci možné. Reakce se nejlépe provede v polárním aprotickém rozpouštědle za použití soli alkalického kovu nebo za jiných podmínek alkylace, které jsou v oboru známé. Reakční podmínky zahrnují: hexamethyldisilazid draselný v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu nebo hydrid sodný v dimethylformamidu. Výhodně se reakce provede za pomalého protiproudého přídavku do uhličitanu česného v buď acetonitrilu, nebo v dimethylformamidu (DMF). Teplota při reakci je výhodně v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce IV se převede na sloučeninu vzorce V způsobu známými v oboru pro odstranění chránící skupiny z hydroxyskupiny. Sloučenina vzorce V se výhodně převede na sloučeninu obecného vzorce VI reakcí sloučeniny vzorce V s anhydridem kyseliny methansulfonové a pyridinem v THF nebo methylenchloridu v atmosféře dusíku, nebo reakcí tohoto alkoholu s bromem za přítomnosti trifenylfosfínu nebo trifenylfosfítu a pyridinu v methylenchloridu, THF nebo acetonitrilu nebo v jiném vhodném rozpouštědle. Sloučenina obecného vzorce IV se převede na dimethylaminovou formu, sloučeninu I, reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s dimethyl
- 6 CZ 297524 B6 aminem v polárním rozpouštědle jako vDMF, THF/voda, dimethylacetamidu nebo za jiných podmínek známých v oboru.
Mesylatová sůl podle vynálezu se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou methansulfonovou v nereaktivním organickém rozpouštědle, výhodně ve směsi organického rozpouštědla a vody a nej výhodněji ve vodném acetonu. Reakci je možné provést i v jiných rozpouštědlech jako je methanol, aceton, ethylacetat a jejich směsi. Poměr rozpouštědla k vodě není kritický a obecně je určen rozpustností reagujících sloučenin. Výhodné poměry rozpouštědla k vodě jsou obecně v rozmezích od 0,1 : 1 až 100 : 1 v objemech rozpouštědla k objemu vody. Výhodně je tento poměr 1 : 1 až 20 : 1 a nej výhodněji 5 : 1 až 10 : 1. Optimální poměr je závislý na zvoleném rozpouštědle, kterým je výhodně aceton v poměru 9 : 1 vzhledem k vodě. Reakce se obvykle provede s přibližně ekvimolámími množstvími obou reagujících složek ačkoliv proveditelné je i provedení s jinými poměry, zejména s těmi, kde kyselina methansulfonová je v přebytku. Rychlost přídavku kyseliny methansulfonové není pro reakci kritický parametr a přídavek může být proveden rychle (<5 minut) nebo pomalu během 6 nebo více hodin. Reakce se provede při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku. Reakční směs se míchá až do dokončení tvorby soli, jak se stanoví práškovou rentgenovou difrakční analýzou a může to trvat od 5 minut do 12 hodin. Soli podle vynálezu se výhodně a snadno převede na monohydrat sušením nebo vystavením prostředí o 20 až 60% relativní vlhkosti. Tato v podstatě krystalická sůl vykazuje definované hodnoty teploty tání, dvoj lomu a rentgenogramů. Obecně mají tyto krystaly méně než 10 % amorfní formy pevné složky, a výhodně méně než 5 % a nej výhodněji méně než 1 % amorfní pevné složky.
Tato mesylatová sůl se izoluje filtrací nebo jinými separačními způsoby známými v oboru, přímo z reakční směsi ve výtěžcích v rozmezí od 50 do 100 %. Je-li to žádoucí, lze k dalšímu přečištění soli použít rekiystalizaci nebo další způsoby k tomuto účelu používané v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro další objasnění vynálezu. Rozsah vynálezu není nijak omezen následujícími příklady. V následujících příkladech a přípravách jsou pro teplotu tání, spektrum nukleární magnetické rezonance, hmotnostní spektrum, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii na silikagelu, paladium na dřevěné uhlí, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran a ethylacetat používaný v příslušném pořadí následující zkratky: t.t., NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, THF a EtOAc. Výrazy „NMR“ a „MS“ znamenají, že spektrum odpovídá požadované struktuře.
Příprava 1
3—(2-[(Methylsulfonyl)oxy]ethoxy]~4-(trifenylmcthoxy)—l-butanol-methansulfonat
V 500 ml CH2CI2 se v atmosféře N2 rozpustí tritylchlorid (175,2 g, 0,616 mol). Přidá se triethylamin (71,9 g, 100 ml, 0,710 mol) a pak R,S-glycidol (50,0 g, 0,648 mol) a reakční směs se zahřívá za mírného refluxování (42 °C) 4 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se dvakrát 250 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a potom 250 ml solného roztoku. Vodné vrstvy se reextrahují 100 ml CH2C12, organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá trityl—glycidol ve formě oleje, ze kterého se rekrystalizací z ethanolu získá 104,4 g (54 %) trity 1—glycidolu ve formě pevné látky.
1M roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (50 ml, 50 mmol, 2,0 ekv.) se v atmosféře N2 ochladí na -20 °C a přidá se kněmu katalytické množství jodidu mědi (0,24 g, 1,26 mmol, 0,05 ekv.). Vzniklá směs se míchá při -20 °C přidá trityl—glycidol (7,91 g, 25,0 mmol) v 40 ml suchého THF. Tato reakční směs se míchá 3 minuty při -20 °C, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 15 minut. Reakce se pak rychle přeruší ochlazením reakční směsi na -30 °C a pomalým přídavkem 125 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Získaná směs se
- 7 CZ 297524 B6 extrahuje 200 ml ethylacetatu. Organická vrstva se extrahuje vodným roztokem 0,93 g (2,50 mmol, 0,1 ekv.) dihyratu dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) ve 125 ml deionizované vody pro odstranění kovů. Vodné vrstvy se pak reextrahují 50 ml ethylacetatu, spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml solného roztoku, vysuší se (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá olej, který se zfiltruje přes oxid křemičitý (76 g) s použitím 1,2 1 hexanů/ethylacetatu 3/1. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 9,7 g l-O-(trifenylmethyl)-2hydroxypentanolu ve formě světle žlutě zbarveného oleje (100 %).
Při teplotě místnosti se přidá 60% suspenze hydridu sodného v minerálním olej (6,13 g, 0,153 mol, 1,5 ekv.) suspendovaná v 175 ml suchého THF. Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá injekční stříkačkou 17,7 ml (0,204 mmol, 2 ekv.) čerstvě předestilovaného allylbromidu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při 45 °C. Průběh reakce lze sledovat TLC nebo HPLC. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 400 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného k odstranění přebytku báze. Získaná směs se extrahuje 800 ml ethylacetatu a organická vrstva se promyje 500 ml vody. Vodné vrstvy se reextrahují 100 ml ethylacetatu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml solného roztoku, vysuší se (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 41,5 g (>100%) l,l',l-[[[2-(2-propenyloxy)-4-pentenyl]oxy]methylidin]tris[benzenu] ve formě žlutého oleje.
l,l',l-[[[2-(2-Propenyloxy)-4-pentenyl]oxy]methylidin]tris[benzen] (39,3 g, 0,102 mol) se rozpustí v roztoku 390 ml bezvodého methylalkoholu a 60 ml CH2C12 a ochladí se na -50 až -40 °C za probublávání viskozní reakční směsi dusíkem. Pak se reakční směsí při -50 až -40 °C probublává 80 minut ozon, dokud se reakční směs nezbarví do světlemodra. Výsledná reakční směs se nechá ohřát v atmosféře dusíku na 0 °C a pomalu se k přerušení reakce přidá roztok borhydridu sodného (23,15 g, 0,612 mol, 6 ekv.) v 85 ml ethanolu/85 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Pak se reakční směs míchá 30 minut v ledové lázni, dále se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Teplota se pak zvýší zahřátím na 31 °C. Reakční směs se zředí 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se 800 ml ethylacetatu. Organická vrstva se promyje 400 ml vody a vodné vrstvy se reextrahují 150 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml solného roztoku, vysuší se (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá kalný olej. Rekrystalizací tohoto oleje z hexanů/ethylacetatu 2/1 se ve třech podílech získá 28,9 g 3-(2-hydroxyethoxy)-4-(trifenylmethoxy)-l-butanolu (72 %).
Příprava 2 (S)—Trityl—glycidol
V 7 1 CH2C12 se v atmosféře dusíku rozpustí tritylchlorid (2866 g, 10,3 mol). Přidá se triethylamin (1189 g, 1638 ml, 11,8 mol) a pak (R)-(+)-glycidol (795,0 g, 10,6 mol) za použití 1 1 CH2C12 k promytí. Tento reakční roztok se zahřívá za mírného refluxování (42 °C) 3 až 4 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidají se 3 1 solného roztoku. Organická vrstva se vysuší (600 g Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě oleje, ze kterého se rekrystalizací zethanolu získá 2354 g (70%) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Příprava 3 (S)-3-[2-[(Methylsulfonyl)oxy]ethoxy]-4-(trifenylmethoxy)-l-butanol-methansulfonat
1M roztok vinylmagnesiumbrimidu (5,761, 5,76 mol, 1,96 ekv.) v THF se v atmosféře dusíku ochladí na -20 °C a přidá katalytické množství jodidu mědi (28,2 g, 0,148 mol, 0,05 ekv). Získaná směs se míchá při -20 °C 5 minut a pak se po kapkách, během 1,5 hodiny při -20 °C přidá roztok (S)-trity-glycidolu (929,0 g, 2,94 mol) v 3,2 1 suchého THF. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při -20 °C. Pak se reakce ukončí ochlazením reakční směsi na-30 °C a pomalým přidáním 5 1 nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se pak dvakrát extrahuje 1 1 10% hmotn./obj. roztoku dihydratu dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) k odstranění přítomných kovů. Organická vrstva se promyje 2 1 solného roztoku, vysuší se
- 8 CZ 297524 B6 (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 1061 g (96%) (S)-l-O-trifenylmethyl-4-hydroxypentanolu ve formě oleje.
60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (268,9 g, 6,72 mol, 1,5 ekv.) se suspenduje v atmosféře dusíku v 2,8 1 THF a při teplotě místnosti se přidá roztok (S)-l-O-trifenyl-methyl4-hydroxypentanolu (1543 g, 4,48 mol) v 5,6 1 suchého THF. Získaná reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá během 20 minut 770 ml (8,89 mol, 2 ekv.) čerstvě předestilovaného allylbromidu. Reakční směs zahřívá 1 až 2 hodiny při 45 °C. Pak se reakční směs ochladí na 15 až 20 °C a pomalu se přidají 2 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného k odstranění přebytku báze. Výsledná směs se zředí 1 1 ethylacetatu a 1 1 vody a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se reextrahuje 500 1 ethylacetatu, spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 1867 g (98%) (S)-l,l',l-[[[2-(2-propenyloxy)-4-pentenyl]oxy]methylidin]tris[benzenu] ve formě žlutého oleje.
(Sj-1,1',1 l'-[[[2-(2-Propenyloxy)-4-pentenyl]oxy]methylidin]tris[benzen] (1281 g, 3,33 mol) se rozpustí v roztoku 4 1 bezvodého methanolu a 3,6 1 CH2CI2 a ochladí se na -50 až -40 °C přičemž viskozní roztok se probublává dusíkem. K reakční směsi se přidá indikátor, sudan III, a reakční směs se probublává při -50 až -40 °C ozon po dobu 13 hodin, dokud se barva roztoku nezmění z tmavorůžové na světle zelenou/žlutou. Získaná reakční směs se nechá ohřát na 0 °C v atmosféře dusíku a pak se pomalu přidá během 40 minut roztok borhydridu sodného (754 g,
19,9 mol, 6 ekv.) v 2,5 1 ethanolu/2,5 1 vody, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 30 °C. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje HPLC. Reakční směs se pak ochladí na 10 až 15 °C a pomalu se přidá ke 4 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného při <20 °C. Takto zalitá reakční směs se pak zfiltruje a pevné látky se pak promyje 3 1 CH2CI2. Organická vrstva se oddělí a promyje se 3 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vodné vrstvy se reextrahují 1 1 ΟΗ2Ο12. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 1361 g (>100%) (S)-3-(2-hydroxyethoxy)-4(trifenylmethoxy)-l-butanolu ve formě oleje.
(S)-3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(trifenylmethoxy)-l-butanol (500 g, 1,27 mol) se rozpustí v 4,8 1 CH2C12, ochladí se v atmosféře N2 na 0 °C a přidá se triethylamin (386,4 g, 532 ml 3,81 mol, 3,0 ekv.). Pak se po kapkách během 30 minut při <5 °C přidá methansulfonylchlorid (396,3 g, 268 ml, 3,46 mol, 2,7 ekv.). Výsledná reakční směs se míchá při 0 až 5 °C 1 až 2 hodiny a průběh reakce se sleduje HPEC. Pak se reakční směs zředí dalším CH2C1, promyje se dvakrát 2 1 vody a 2 1 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodné vrstvy se reextrahují 1 1 CH2CI2 a spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá surová pevná látka, ze které se rekrystalizací z heptanu/ethylacetatu 1/1 získá 615 g (88%) (S)-3-[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethoxy]-4-(trifenylmethoxy)-l-butanol-methasulfonatu ve třech postupných podílech ve formě pevné látky. NMR. MS.
Příprava 4
3—[2—J odethoxy]—4-(trifeny lmethoxy)-1 -j odbutan
Roztok 3-[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethoxy]-4-(trifenylmethoxy)-l-butanol-methansulfonat (5,0 g, 9,10 mmol) v 500 ml acetonu v čistotě pro syntézu se zpracuje s hydrogenuhličitanem sodným (0,0770 g, 0,910 mmol, 0,1 ekv.) a jodidem sodným (34,2 g, 0,228 mol, 25 ekv.). Vzniklá směs se míchá v atmosféře dusíku při 50 °C asi 16 hodin. Průběh reakce lze sledovat HPEC. Pak se z reakční směsi ve vakuu odstraní aceton a získaná pevná látka se extrahuje do směsi 300 ml ethylacetatu/200 ml vody. Organická vrstva se promyje dalšími 200 ml vody a spojené vodné vrstvy se reextrahují dalšími 100 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného (toto promytí odstraní žluté zbarvení), 100 ml solného roztoku, vysuší se (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 5,45 g (98 %) 3-[2jodethoxy]-4-(triofenylmethoxy)-jodbutanu ve formě čirého oleje. MS. NMR.
- 9 CZ 297524 B6
Příprava 5 (S)-l 0,11,14,15-Tetrahydro-l 3-[methansulfonyloxy(methyl)]-4,9:16,21 -dimetheno-1 H,13Hdibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][3,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3-dion
3,4-(bis)-(lH-Indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (10,04 g, 29,4 mmol) a (S)-3-(2-jodethoxy)4-(terc.butyldifenylsilyloxy)-l-jodbutan (17,9 g, 29,4 mmol) se spojí a rozpustí se v bezvodém DMF (80 ml). Tento roztok se přidá dávkovacím čerpadlem spojeným s injekční stříkačkou během 72 hodin do suspenze uhličitanu česného (38,3 g, 118 mmol) v bezvodém DMF (1,7 1) v atmosféře dusíku při 50 °C. DMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi CHC13/1N HC1. Kyselá vrstva se reextrahuje chloroformem a ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se promyjí 1N HC1 (1 x), vodou (2 x) se solným roztokem (2 x), vysuší se Na2SO4 a zahuštěním se získá fuchsinová pevná látka. Surová reakční směs se použije bez dalšího čištění.
Surová reakční směs se suspenduje v ethanolu (700 ml) a zpracuje se s 5N KOH (800 ml). Reakční teplota se zvýší na 80 °C. Po 72 hodinách se odstraní ethanol ve vakuu; vodná suspenze se ochladí na 0 °C a okyselí se 5N HC1. Fialová sraženina se oddělí a promyje se přes vrstvu oxidu křemičitého s použitím ethylacetatu jako elučního prostředku. Eluent se zahustí a získá se 8,7 g částečně silylovaného maleinimidu ve formě fuchsinové pevné látky, která se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
K roztoku výše uvedeného anhydridu (8,7 g, 19,7 mmol) v DMF (1 1) se přidá v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (41,6 ml, 197 mol) a methanol (4 ml, 98,5 mmol). Po 40 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu a přidá se roztok MeCN/lN HC1 2 : 1 (obj./obj.) (100 ml). Zbytek se promíchává 1 hodinu. Organické rozpouštědlo se odstraní a vodná suspenze se extrahuje ethylacetatem. Odstraněním rozpouštědel se získá 8,9 g malenimidu, který se použije bez dalšího čištění.
K suspenzi výše uvedeného malenimidu (8,9 g, 20 mmol) v CH2C12 (800 ml) se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přidá pyridin (4,85 ml, 60 mmol) a mírný přebytek anhydridu kyseliny methansulfonové (4,21 g, 24 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs promyje 0,1 N HC1, solným roztokem a organická vrstva se zahustí. Zbytek se promyje přes vrstvu oxidu křemičitého za použití pomalé gradientově eluce 0 až 10% MeCN v CH2C12. Zahuštěním frakce obsahující požadovaný mesylat se získá 2,8 g titulní sloučeniny ve formě fuchsinové pevné látky. Celkový výtěžek z dijodidu je 18 % MS.
Příprava 6 (S)_ 13-[(Dimethylamino)methyl]-l 0,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimetheno-l H-13Hdibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3-(2H)-dion
2,3-bis-(lH-Indol-3-yl)-N-methylmaleinamid (114,7 g, 0,336 mol) a (S)-3-[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethoxy]^l-(trifenylmethoxy)-l-butanol-methansulfonat (220,0 g, 0,401 mol, 1,2 ekv.) se rozpustí v 4,3 1 DMF. Tento roztok činidel se pak pomalu přidá, během 70 hodin (rychlostí přibližně 1 ml/min) ke kaši uhličitanu česného (437,8 g, 1,34 mol, 4,0 ekv.) v 7 1 DMF při teplotě 50 °C. Po 70 až 72 hodinách se reakční směs ochladí a zfiltruje, a odstraněním DMF ve vakuu se získá zbytek, který se rozpustí v 4,6 1 CH2C12. Organická vrstva se extrahuje 1,15 1 vodné 1N HC1 a pak 4,6 1 solného roztoku. Spojené vodné vrstvy se pak reextrahují 1,1 1 CH2C1. Spojené organické vrstvy se vysuší (Na2SO4) a zfiltrují. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledný roztok se zfiltruje přes 2 kg silikagelu s použitím 15,1 až 18,9 litrů (4 až 5 galonů) dalšího podílu CH2C12 k odstranění základních složek. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaná purpurově zbarvená pevná látka po trituraci v 7 objemech acetonitrilu (vztaženo na hmotnost surového (S)— 10,11,14,15-tetrahydro-2-methyl-l 3-[(trifenylmethoxy)methyl]^l,9:16,21-dimetheno-l H, 13H-dibenzo[E,K]-pyrrolo[3,4-H] [1,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l ,3(2H)dionu) poskytne 150,2 g (57%) (S)—10,1 l,14,15-tetrahydro-2-methyl-13-[(trifenylmethoxy)methyl]
-10CZ 297524 B6
4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13H-dibenzo[E,K]-pyrrolo[3,4-H] [1,4,13]oxadiazacyklohexadecinl,3(2H)-dionu po vysušení (čistota stanovená HPLC vůči standardu 89 %).
(S)—1 0,11,14,15-Tetrahydro-2-methyl-l 3-[(trifenylmethoxy)methyl]^,9:16,21-dimetheno1 H,13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l ,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l ,3(2H)dion (32,7 g,
46,9 mol) se suspenduje v 1,6 1 ethanolu a 1,6 1 vodného 10N KOH. Vzniklá směs se zahřívá za mírného refluxování (78 °C) 19 hodin. Většina pevných složek se rozpustí při dosažení teploty zpětného toku. Reakční roztok se ochladí na 10 až 15 °C a pomalu se přidá vodná 10 N HC1 (1,2 1) při <15 °C k úpravě acidity na pH=l. Při okyselení vznikne červená kaše. Reakční směs se zředí 500 ml CH2C12, míchá se 20 minut a zfiltruje se k odstranění většiny soli. Solí se promyje dalším podílem CH2C12 (1,5 1) a filtrát se extrahuje dvakrát 1 1 vody. Spojené vodné vrstvy se reextrahují 1 1 CH2C12 a organická vrstva se vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 36,0 g (>100 %) (S)—10,1 l,14,15-tetrahydro-13-[(trifenylmethoxy)methyl]-4,9:16,21dimetheno-13H-dibenzo[E,K]furo[3,4-H][l,4,13]-oxa-diazacyklohexadecin-l,3-dionu ve formě purpurové pevné látky (80 % čistoty v plošném zastoupení HPLC).
(S)— 10,11,14,15-Tetrahydro-l 3-[(trifenylmethoxy)methyl]-4,9:16,21 -dimetheno-13H-dibenzo[E,K]-furo[3,4-H][l,4,13]-oxadiazacyklohexadecin-l,3-dion (36,0 g, představující
46,9 mmol) se rozpustí v atmosféře dusíku v 320 ml suchého DMF a zpracuje se s předem připraveným roztokem 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (99 ml, 75,7 g, 0,469 mol, lOekv.) a methanolu (9,6 ml, 7,51 g, 0,235 mol, 5 ekv.). Získaný roztok se zahřívá 7 hodin při 45 °C. Průběh reakce lze sledovat HPLC. Většina DMF se odstraní ve vakuu, výsledný zbytek se extrahuje do 200 ml ethylacetatu a promyje se 200 ml vody a dvakrát 100 ml vodného 5% roztoku LiCl. Vodné vrstvy se reextrahují 100 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a odpařením ve vakuu se získá 35,9 g (>100%) surového (S)—10,11,14,15— tetrahydro-13-[(trifenylmethoxy)methy 1]—4,9:16,21 -dimetheno-1 H, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dionu ve formě purpurové pevné látky.
(S)— 10,11,14,15-Tetrahydro-l 3-[(trifenylmethoxy)-methyl]-4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13 H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dion (34,0, představujících 46,8 mmol) se rozpustí v 350 ml CH2C12 a ochladí se v atmosféře dusíku na -25 °C. Reakční roztok se probublává bezvodý plynný HC1 po dobu asi 1 až 2 minut při <0 °C. Získaná kaše se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Průběh reakce lze sledovat HPLC. Kaše se odfiltruje a pevné látky se promyjí 200 ml CH2C12. Pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně při 50 °C a získá se 18,6g (90%) (S)-10,ll,14,15-tetrahydro-13-(hydroxymethyl)-4,9:16,21dimetheno-lH,13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dion ve formě purpurové pevné látky (93% čistoty) z plošného zastoupení při HPLC).
Suspenze (S)— 10,11,14,15-tetrahydro-l 3-(hydroxymethyl)-4,9-l 6,21 -dimetheno-1 Η, 13 H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dionu (18,2 g, 41,2 mmol) v 900 ml THF se zpracuje s pyridinem (9,78 g, 10,0 ml 0,124 mmol, 3 ekv.) a anhydridem kyseliny methansulfonové (14,3 g, 80,4 mmol, 2 ekv.) a zahřívá se 16 hodin v atmosféře N2 při teplotě zpětného toku (67 °C). Průběh reakce lze sledovat HPLC. Reakční směs se pak ochladí a zředí se 600 ml ethylacetatu a extrahuje se dvakrát 300 ml 1N HC1 a jednou 600 ml vody. Vodné vrstvy se reextrahují 300 ml ethylacetatu a organická vrstva se vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 19,0 g (S)-l 0,11,14,15-tetrahydro-l 3-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l ,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dionu, který se trituruje ve 190 ml teplého (40 °C) CH2C12, zfiltruje se za tepla a promyje se dalšími 100 ml CH2C12 o teplotě místnosti a získá se tak 17,3 g (81%) (S)10,11,14,15-tetrahydro-l 3-[[(methy lsulfonyl)oxy]methy I]—4,9:16,21 -dimetheno-1 Η, 13 H-dibenzo[[E,K]pyrrolo-[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dionu, ve formě purpurové pevné látky (96% čistoty při stanovení HPLC z plošného zastoupení).
-11CZ 297524 B6 (S)-l 0,11,14,15-Tetrahydro-l 3-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]^l,9:16,21-dimetheno-l H,13Hdibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dion (9,50 g, 18,3 mmol) se rozpustí ve 475 ml THF, přidá se 172 ml 40% vodného roztoku dimeethylaminu (0,173 mol, 75 ekv.) a získaný roztok se zahřívá 19 hodin při 65 °C v uzavřeném reaktoru za tlaku 55 až 69 kPa (8 až 10 psi). Reakční smě se pak ochladí a zředí se 900 ml ethylacetatu, organická vrstva se extrahuje dvakrát 450 ml vody a jednou 200 ml solného roztoku. Vodné vrstvy se reextrahují dalším 250ml podílem ethylacetatu, organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 7,82 g (S)-13-[(dimethylamino)methyl]-10,l 1,14,15-tetrahydro4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][ 1,4,13]oxadiazacyklohexadecinl,3(2H)-dionu (91 %)
Příklad 1
Mesylatová sůl (S)—13-[(Dimethylamino)methyl]-l 0,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimetheno-l H, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]-oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dion (3,0 g, 6,4 mmol) se suspenduje v 90 ml acetonu čistoty pro syntézu. V 10 ml deionizované vody se rozpustí kyselina methansulfonová (0,62 g, 1 ekv.) a přidá se ke kaši báze/aceton. Vzniklá oranžová kaše s odstínem do červena se promíchá a zfíltruje se s použitím 25 ml acetonu jako promývacího prostředku a získá se tak po vysušení 2,92 g (81 %) mesylatové soli. Všechny postupy včetně promývání se provedou při teplotě místnosti.
Příklad 2
Monohydrochloridová sůl
Monohydrochloridová sůl (S)-13-[(dimethylamino)methyl]-10,ll,14,15-tetrahydro-4,9:16,21dimetheno-lH,13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l,4,13]-oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)dion se připraví suspendováním báze (3,0 g, 6,4 mmol) ve 120 ml (1 ekv.) methanolu. Přidá se vodná 1N HC1. Vzniklá směs se míchá přibližně 16 hodin a pak se zfíltruje s použitím 25 ml methanolu jako promývacího prostředku. Získaná sůl se suší ve vakuové sušárně při 50 °C a získá se tak 2,65 g (82 %) HC1 soli. Všechny postupy včetně promývání se provedou při teplotě místnosti.
Příklady 3 až 8
Hydrochloridová, síranová, vinanová, jantaranová, octanová a fosforečnanová sůl
Hydrochloridová, síranová, vinanová, jantaranová, octanová a fosforečnanová sůl se připraví s použitím směsi rozpouštědel methanol/vody způsoby známými v oboru. Každá z těchto solí se připraví přídavkem vodného roztoku kyseliny kmethanolové suspenzi (S)-13-[(dimethylamino)methyl]-l 0,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimetheno-l Η, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4H] [ 1,4,13]-oxadiazacyklohexadecin-l ,3(2H)-dionu.
Velmi nečekaně bylo zjištěno, že solná forma podle vynálezu má zlepšenou rozpustnost, a co je nej důležitější, výrazně zlepšenou biologickou dostupnost pacientovi. Sůl je snadno připravitelná v jedné krystalické formě, což vede k většímu snížení obsahu nečistot. V následujících příkladech jsou uvedeny srovnávací analýzy demonstrující nečekané a výhodné vlastnosti soli podle vynálezu.
Příklad 9
Srovnání výtěžku, celkových příbuzných sloučenin a zbytkových rozpouštědel.
Údaj celkové příbuzné sloučeniny se týká relativních množství nečistot v konečném produktu a jedná se tedy o stanovení čistoty. Nejvyšší výtěžek při přípravě solí, 82 % byl zjištěn při přípravě
-12CZ 297524 B6 síranu (tabulka I) a nejnižší výtěžek, 52 %, byl zjištěn při přípravě jantaru. Ačkoliv při přípravě všech těchto solí došlo ke snížení celkových příbuzných sloučenin (TRS), nejvyšší snížení, o 5,26 % bylo zjištěno při přípravě mesylatové soli. Hydrochloridová sůl byla jediná, u které byl po sušení při 50 °C ve vakuové sušárně po dobu 16 hodin zjištěn obsah zbytkového methanolu 5 (0,62 % hmotn.). Jantaran, octan a fosforečnan obsahovaly 0,18 až 1,32 % THF zjištěných GC stanovením, který pravděpodobně pochází z předposledního stupně syntézy který se provádí ve vodném THF.
Tabulka I. Výsledky stanovení výtěžku, % TRS a zbytkových rozpouštědel u různých forem solí
| sůl | výtěžek (%> | TRS (% HPLC)a | zbytková rozpouštědla (%)*> |
| HC1 | 69 | 9,12 | 0,62 MeOH |
| síran | 82 | 7,28 | žádná |
| vinan | 77 | 8,95 | žádná |
| mesylat | 63 | 4,72 | žádná |
| jantaran0 | 52 | 7,86 | 1,32 THF |
| octanc | 68 | 8,05 | 1,12 THF |
| fosforečnan^ 79 | 6,28 | 0,18 THF |
a) Volná báze použití k přípravě těchto solí obsahovala 9,98 % celkových příbuzných sloučenin.
b) Limit detekce při stanovení je 0,1 % (1000 ppm). Všechny soli byly připraveny v methanolu/ vodě a sušeny asi 16 hodin ve vakuové sušárně při 50 °C před stanovením.
c) Jantaran a octan nebyly za podmínek zpracování plně vytitrovány jako bylo zjištěno práško vou rentgenovou difrakční analýzou.
d) Fosforečnan byl vytitrován částečně jak bylo zjištěno práškovou rentgenovou difrakční analýzou.
Příklad 10
Srovnání pomocí práškové rentgenové difrakční analýzy
Tyto soli byly také porovnávány polarizační mikroskopií pro stanovení krystalinity (dvojlomu). 25 Z práškové rentgenové difrakční analýzy vyplývalo, že pouze hydrochloridová, mesylatová, jantaranová a octanová sůl jsou krystalické, co vyplývá z jejich charakteristických rentgenogramů. Jantarová a octanová sůl mají velmi podobné rentgenogramy, které korelují s charakteristickými znaky volné báze. Síranová, vinanová a fosforečná sůl jsou slabě krystalické a mají výrazně amorfní charakter. Výhodné jsou krystalické soli díky jejich snadnému přečišťování a násled30 nému zpracování.
Příklad 11
Porovnání rozpustností
Byly porovnány rozpustnosti stanovené UV analýzou těchto solí ve vodě (tabulka II). Nanejvýš nečekaně, nejvyšší rozpustnost ve vodě má mesylatová sůl, 1,76 mg/ml. Rozpustnost masylatu je významně vyšší než u ostatních solí. Z údajů uvedených v tabulce II vyplývá, že tato sůl podle vynálezu má šestkrát větší rozpustnost než nejobvyklejší farmaceuticky přijatelná sůl, hydrochlo40 ridová sůl (0,268 mg/ml). Následné studie souhlasně prokázaly dvou až šestinásobné zvýšení
-13CZ 297524 B6 rozpustnosti. Vysoké pH zjištěné u jantaranové a octanové soli indikuje přítomnost nevytitrované volné báze.
Tabulka II. Rozpustnost ve vodě
| sůl | rozpustnost (p.g soli/ml h2o) | rozpustnost (pg baze/ml h2o) | pH (nasyceného vodného roztoku) |
| HC1 | 268 | 249 | 4,98 |
| síran | 14 | 12 | 2,57 |
| mesylat | 1760 | 1460 | 4,69 |
| jantaran | 0,5 | 0,4 | 7,72 |
| vinan | 71 | 54 | 3,77 |
| octan | 1 | 0,9 | 7,80 |
| fosforečnan | 736 | 609 | 3,78 |
Rozpustnost mesylatové soli ve vodě je velmi závislá na pH a optimální rozpustnost je zjištována při pH 4,0 až 5,0, výhodně při pH 4,5 (2,25 mg/ml). Rozpustnost výrazně klesá jak při vyšším, tak při nižším pH. Kromě této závislosti rozpustnosti na pH rozpustnost mesylatové soli ve vodě výrazně klesá s přídavkem chloridu ve formě chloridu sodného díky tvorbě hydrochloridové soli.
Příklad 12
Porovnání výsledků termogravimetrické analýzy (TGA), diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) a mikroskopie ve vyhřívaném bloku Mettler
Každá z uvedených solí byla analyzována TGA, DSC a mikroskopicky ve vyhřívaném bloku Mettler a výsledky jsou porovnány v tabulce III. Při zahřívání v rozmezí od 20 do 100 °C vykazují tyto soli ztrátu hmotnosti 0,73 až 5,50 %. Síranová, vinanová a fosforečnanová sůl mají každá ztrátu hmotnosti 5,50 %. Při zahřívání na 100 až 200 °C vykazují další ztrátu hmotnosti pouze hydrochloridová, jantarová a octanová sůl. Při DSC analýze vykazuje mesylatová sůl ostrý endotermní tavný pík při 261,6 °C. Síranová sůl vykazuje poněkud širší endotermní pík při 267,4 °C. Hydrochloridová, jantaranová, vinanová, octanová a fosforečnanová sůl vykazující při DCS žádný tavný endoterm. Jantarová, octanová a fosforečnanová sůl vykazují DSC exotermy při asi 245 °C. Vzorky byly také hodnoceny mikroskopicky ve vyhřívaném bloku Mettler. Hydrochloridová sůl nevykazuje žádné skutečné tání až do teploty 300 °C. Zbytek zkoušených solí vykazuje znaky kapalnění při teplotách od 215 do 270 °C.
-14CZ 297524 B6
Tabulka III. Výsledky stanovení TGA, DSC a mikroskopie ve vyhřívaném bloku
| sůl | TGA (% hmotn. úbytku) 20 až 100 °C | TGA (% hmotn. úbytku) 100 až 200 °C | DSC endotherm max. (°c) | mikroskopie ve vyhřívaném bloku (°C) | |
| HCX | 1,42 | 0,9 | žádná | t.t. | žádná t.t. |
| síran | 5,50 | - | 267,4 | 260 až 270 | |
| mesylat | 3,97 | - | 261,6 | 230 až 264 | |
| jantaran | 0,73 | 1,90 | žádná | t.t. | 230 až 270 |
| vinan | 5,50 | - | žádná | t.t. | 215 až 255 |
| octan | 0,77 | 1,44 | žádná | t.t. | 245 až 265 |
| fosfo- | |||||
| rečnan | 5,50 | — | žádná | t.t. | 230 až 250 |
Příklad 13
Porovnání hygroskopických vlastností
Uvedené soli byly hodnoceny z hlediska jejich hygroskopičnosti při relativních vlhkostech (RH) 27 %, 35 %, 65 % a 80 % a výsledky jsou uvedeny v tabulce IV. Vzorky byly nejprve vystaveny vakuu pro získání referenčního stavu pro další hodnocení při relativní vlhkosti (RH). Obsah vody 10 v každé soli byl také stanoven způsobem podle Karl-Fischera (coulometricky).
Tabulka IV. Výsledky stanovení hygroskopičnosti a stanovení podle Karí-Fishera (K..F.)
| sůl | hygroskopičnost (hmotn.% původní) | vakuum | RH 27 | RH % 35 | RH % 65 | RH % 80 % | K.F (%) |
| HC1 | 100 | 98,7 | 98,2 | 99,3 | 100,4 | 100,6 | 1,3 |
| síran | 100 | 98,9 | 98,4 | 99,8 | 100,9 | 101,9 | 4,9 |
| mesylat | 100 | 99,0 | 98,5 | 99,4 | 100,7 | 104,4 | 3,6 |
| jantaran | 100 | 99,3 | 98,5 | 99,1 | 100,0 | 100,5 | 0,2 |
| vinan | 100 | 97,9 | 98,2 | 101,3 | 103,8 | 105,4 | 5,1 |
| octan | 100 | 99,4 | 98,6 | 99,2 | 100,2 | 100,6 | 0,3 |
| fosfo- | 100 | 98,2 | 98,6 | 102,6 | 105,5 | 106,6 | 4,6 |
| rečnan |
RH = relativní vlhkost
Soli při srovnání hmotností po expozici vakuu a expozici 80% relativní vlhkosti získaly od 1,2 do
8,4 % přírůstků hmotnosti. Nejvíce hygroskopická je fosforečnanová sůl, potom následuje
-15CZ 297524 B6 vinanová sůl, mesylat, síran, octan, hydrochlorid a jantaran. Výsledky stanovené způsobem podle Karl-Fishera se celkem dobře shodují s hygroskopickými výsledky u solí obsahujících nejvíce vody, tj. vinanu, síranu a fosforečnanu. Mesylatová sůl obsahuje nejvíce vody.
Příklad 14
Rozpouštědla pro přípravu soli
Mesylatová sůl byla připravena v methanolu/vodě, 100% acetonu, acetonu/vodě 9:1, acetonu/vodě 3:1a acetonu/vodě 1:1. Báze, která byla použita k přípravě těchto solí, obsahovala 9,98 % celkových příbuzných sloučenin. Výtěžky a celkové obsahy příbuzných sloučenin pro každou z těchto solí jsou uvedeny v tabulce V. Pro srovnání jsou uvedeny i údaje týkající se HC1 soli. Označení N.A. v tabulce V znamená, že údaj není k dispozici.
Tabulka V. Výtěžek a % TRC pro HC1 sůl a mesylatovou sůl
| sůl | rozpouštědlo výtěžek (%) TRS (%, HPLC)a | zbytková rozpouštědla (%)c | |||
| HC1 | 30:1 | MeOH/H2O | 69 | 9,12a | 0,62 MeOH |
| HC1 | 9:1 | aceton/H20 | 83 | 4,73a | N.A. |
| HC1 | 20:1 | Me0H/H20 | 82 | 2,23b | 0,05 MeOH |
| mesylat | 7:1 | MeOH/H20 | 63 | 4,72a | žádná |
| mesylat | aceton | 85 | 9,80a | N.A. | |
| mesylat | 9:1 | aceton/voda | 73 | 2,00a | N.A. |
| mesylat | 5:1 | aceton/voda | 39 | 0,69a | N.A. |
| mesylat | 1:1 | aceton/voda | 29 | 4,12a | N.A. |
| mesylat | 9:1 | aceton/voda | 81 | 0,91b | 0,69 aceton |
a) Báze použitá k přípravě těchto solí obsahovala 9,98 celkových příbuzných sloučenin.
b) Báze použitá k přípravě těchto solí obsahovala 7,03 celkových příbuzných sloučenin c) Limit detekce pro stanovení je 0,1 % (1000 ppm).
Mesylatová sůl připravená z acetonu/vody 5:1 má 0,7 % celkových příbuzných sloučenin, což znamená snížení o 9,3 % vůči obsahu TRS ve volné bázi, nicméně výtěžek byl nízký 39 %. Výtěžek se zvýšil na 73 % s 2,0 % TRS při použití acetonu/vody 9:1. Obsah TRS hydrochloridové soli byl také snížen, na 4,7 %, tj. snížení o 5,3 %, nicméně zůstává přítomna neznámá příbuzná sloučenina v množství 2,4 %. Množství přípravy solí podle vynálezu s významně sníženým obsahem nečistot (TRS) vede k účinnější přípravě a omezuje nákladná postupná přečišťování.
Protože hydrochloridová sůl je nejběžnější farmaceuticky přijatelná sůl a je specificky uvedena v práci Heath a sp., 08/413735, publikované 14. června 1995 jako EP 0 657 458 (příklad 5) bylo provedeno biologické porovnání mesylatové a HC1 soli. Nanejvýš nečekaně se ukázalo, že mesylatová sůl podle vynálezu má významně vyšší biologickou dostupnost než HC1 sůl. Biologická dostupnost solných forem byla stanovena ve čtyřech psech (samcích) rasy beagle, kterým byla orálně podána jedna 20 mg/kg dávka HC1 soli a mesylatové soli podle vynálezu v 10 % suspenzi arabské gumy. Mezi dávkami bylo ponecháno jednotýdenní odbourávací období. Dávky byly
-16CZ 297524 B6 podávány podle zkříženého návrhu (2 psi/sůl/studie psa). Byla sledována koncentrace účinné složky rovněž jako aktivního metabolitu v plasmě. U každého psa bylo po podání orální dávky mesylatové soli podle vynálezu dosaženo vyšších koncentrací (S)-13-[(dimethylamino)methyl]10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimetheno-1 Η, 13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H] [ 1,4,13]oxadiazacyklohexadecin-l,3(2H)-dionu a metabolitu v plasmě než po podání ekvivalentní dávky FICI soli. Střední maximální koncentrace v plasmě (cmax ± směrodatná odchylka) po podání HC1 soli byl 400±142 ng/ml (pro sloučeninu) a 862±255 ng/ml (pro metablit). Střední maximální koncentrace v plasmě (cmax ± směrodatná odchylka) po podání mesylatu podle vynálezu byla 896±243 ng/ml (pro sloučeninu) a 24551930 ng/ml (pro metabolit). To představuje přibližně 260% zvýšení koncentrací sloučeniny a metabolitu v plasmě.
Koncentrace sloučeniny rovněž jako metabolitu v plasmě byly ve studii vyhodnocovány také jako funkce času. Poměr plochy pod koncentrační křivkou (AUC) představuje míru biologické dostupnosti sloučeniny pro pacienta. Byl vypočten AUC poměr pro HC1 sůl a mesylat podle vynálezu a je uveden v tabulce VI.
Tabulka VI: AUC poměry po jedné orální 20mg/kg dávce podané ve formě HC1 soli a mesylatové soli
| pes # | metabolit mesylat:HC1 | sloučenina mesylat:HC1 |
| 1 | 2,77 | 3,89 |
| 2 | 2,97 | 1,62 |
| 3 | 2,02 | 2,14 |
| 4 | 2,74 | 2,56 |
| průměr | 2,62 | 2,55 |
| směrodatná odchylka | 0,21 | 0,49 |
Podle tabulky VI lze nanejvýš nečekaně prokázat, že mesylatová sůl má 2,58-krát větší biologickou dostupnost než HC1 sůl. Toto významné zvýšení biologické dostupnosti umožňuje, že pacientovi může být podávána nižší dávka s dosažením stejného farmaceutického účinku. Minimalizuje se tak expozice pacienta. Navíc, nižší jednotková dávková forma snižuje cenu sloučeniny a snižuje množství sloučeniny potřebné pro výrobu. Předpokládá se proto, že dávka mesylatové soli podle vynálezu bude 0,5 mg/kg/dávka až 0,25 mg/kg/dávka, výhodněji 0,1 až 0,2 mg/kg/dávka. Tato dávka je podstatně nižší než dávka HC1 soli, která vede ke stejným hladinám v krvi.
Ze souhrnu fyzikálních údajů uvedených sedmi solí vyplývá, že mesylatová sůl má významně zlepšené fyzikální vlastnosti vzhledem solím studovaným a uvedeným v práci Heath a sp., EP 0 657 458. Nejdůležitější je srovnání biologické dostupnosti soli podle vynálezu a HC1 soli, ze kterého vyplývá, že mesylatové soli podle vynálezu jsou výrazně zlepšenými terapeutickými prostředky. Výhody mesylatových solí podle vynálezu zahrnují:
(1) vysokou rozpustnost ve vodě;
(2) velké snížení celkových příbuzných sloučenin stanovených HPLC;
(3) žádná zbytková rozpouštědla stanovená GC;
-17CZ 297524 B6 (4) krystalickou strukturu stanovenou práškovou rentgenovou difrakční analýzou a polarizační mikroskopií;
(5) úzké rozmezí teploty tání stanovené DSC; a (6) více než 2,5 násobnou biologickou dostupnost vůči HC1 soli.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní jako selektivní inhibitor proteinkinázy C. Aktivita sloučeniny je uvedena v práci Heath a sp., EP 0 657 458, publikované 14. června 1995. Tato aktivita byla stanovena v testech „Calcium Calmodulin Dependent Protein Kinase Assay, Casein Protein Kinase II Assay, cAMP-Dependent Protein Kinase Catalytic Subunit Assay a Protein-Tyrosin Kinase Assay“. Při těchto testech bylo zjištěno, že mesylatová sůl je účinná a isozym-selektivní při hodnotách IC5o menších než 10 μΜ. Sloučeniny s takto prokázanou farmakologickou účinností jsou vhodné pro léčení stavů, ve kterých je prokázána patologická úloha proteinkinázy C. Tyto stavy, známé v oboru, zahrnují: diabetes mellitus a jeho komplikace (včetně retinopatie, neuropatie a nefropatie), ischemii, zánět, choroby centrálního nervového systému, kardiovaskulární chorobu, Alzheimerovu chorobu, dermatologické onemocnění a rakovinu.
Výhodné je sloučeniny podle vynálezu před podáváním zpracovat do formy přípravků. Dalším provedením podle vynálezu je tedy farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce Ia a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad.
Tyto farmaceutické přípravky se připraví známými postupy s použitím velmi dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě kompozic podle vynálezu se účinná složka obvykle smísí s nosičem, nebo se zředí s nosičem, nebo se obklopí nosičem který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Jestliže nosič má funkci ředidla, může být pevný, polotuhý nebo tekutý, a může působit jako vehikulum, přísada nebo médium pro účinnou složku. Tyto kompozice pak mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, tinktur, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (v pevném stavu nebo v tekutém médiu), měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních rozplněných prášků.
Dále jsou uvedeny některé příklady vhodných nosičů, přísad a ředidel, které zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, manitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, alginaty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, sirup na bázi vody, methylcelulosu, methyl- a propylhydroxybenzoat, talek, stearan vápenatý a minerální olej. Tyto přípravky mohou navíc obsahovat kluzné prostředky, smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, konzervační prostředky, sladidla a čichová a chuťová korigens. Kompozice podle vynálezu lze také formulovat tak, aby umožňovaly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky po podání pacientovi. Výhodně se tyto kom pozice zpracují do jednotkové dávkové formy, kde každá dávka obsahuje od asi 1 do asi 20 mg, obvykleji od asi 2 do asi 10 mg účinné složky. Nicméně je nutné si uvědomit, že podávanou terapeutickou dávku určí lékař na základě důležitých okolností vztahujících se ke stavu určenému k léčení, k výběru sloučeniny určené k podávání, k zvolenému způsobu podání, a proto výše uvedená rozmezí dávek rozsah vynálezu nijak neomezují. Výraz Jednotková dávková forma“ se týká fyzikálně oddělených jednotek, vhodných pro jednotné dávkování lidským subjektům a dalším savcům, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky odpovídající vyvolání požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem.
Následující příklady těchto formulací jsou určeny pouze pro názornost a rozsah vynálezu tím nijak neomezují.
-18CZ 297524 B6
Formulace 1
Tvrdé želatinové tobolky se připraví s použitím následujících složek: množství (mg/tobolka) účinná složka5 škrob, sušený85 stearan hořečnatý10 celkem 100mg
Výše uvedené složky se smísí a rozplní se po lOOmg množstvích do tvrdých želatinových tobolek.
Formulace 2
Tableta se připraví s použitím následujících složek:
množství (mg/tobolka) účinná složka7 celulosa mikrokrystalická78 oxid křemičitý, koloidní10 kyselina stearová5 celkem 100 mg
Složky se smísí a slisují do formy tablet o hmotnosti každé z nich 100 mg.
Formulace 3
Tablety s obsahem účinné složky 10 mg v jedné teplotě se připraví následujícím způsobem: množství (mg/tobolka) účinná složka10 mg škrob 45mg celulosa mikrokrystalická 35mg polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4mg sodná sůl karboxymethylškrobu 4,5 mg stearan hořečnatý 0,5 mg talek 1mg celkem 100 mg
Účinná složka, škrob a celulosa se prošijí přes síto č. 45 mesh U.S. (rozměr částice 0,300 mm) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a pak se práškovitá směs prošije přes síto č. 14 mesth U.S. (rozměr částice 1,168 mm). Tyto granule se pak suší při 50 °C a prošijí se přes síto č. 18 mesh U.S. (rozměr částice 0,900 mm). Ke granulím se pak přidá sodná sůl karboxymethylškrobu, stearan hořečnatý a talek, které byly předem prosety sítem č. 60 mesh U.S. (rozměr částice 0,246 mm), promísí se a směs se slisuje na tabletovacím lisu a získají se tablety o hmotnosti každé tablety 100 mg.
-19CZ 297524 B6
Formulace 4
Tobolky s obsahem 8 mg léčiva v jedné tobolce se připraví následujícím způsobem:
| účinná složka škrob mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý celkem | množství (mg/tobolka) 8 mg 95 mg 95 mg 2 mg 200 mg |
Účinná složka, celulosa, škrob a stearan hořečnatý se smísí, prošijí se sítem č. 45 mesh U.S. (rozměr částice 0,300 mm) a rozplní se po 200 mg do tvrdých želatinových tobolek.
Principy, výhodná provedení a způsoby provedení podle vynálezu jsou uvedeny v předcházejícím popisu. Není však myšleno, aby tento vynálezu určený k patentové ochraně byl omezen jen na tyto jednotlivé formy, které je nutné podkládat spíše za ilustrativní než za restriktivní. Pracovníci v oboru mohou provádět variace a změny aniž by se odchýlili od podstaty vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
1.
Claims (11)
- Sůl bis-indolylmaleimidu vzorce Ia (Ia) a její solváty.
- 2. Sůl podle nároku 1, vzorce Ia . CH3SO3H (Ia)-20CZ 297524 B6 a její solváty.
- 3. Sůl podle nároku 1 nebo 2, která je v podstatě krystalická.
- 4. Sůl podle nároku 3, kterou je (S)-13-[(dimethylamino)methyl]-10,l 1,14,15-tetrahydro4,9:16,21-dimetheno-l H,13H-dibenzo[E,K]pyrrolo[3,4-H][l ,4,13]oxadiazacyklohexadecinl,3(2H)-dion-methansulfonát-monohydrát.
- 5. Methansulfonátová sůl bis-indolylmaleimidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro léčbu mikrovaskulámích komplikací diabetů.
- 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, přísadami nebo nosiči.
- 7. Methansulfonátová sůl bis-indolylmaleimidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
- 8. Způsob přípravy soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina vzorce I s kyselinou methansulfonovou v nereaktivním organickém rozpouštědle.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je vodný aceton.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je aceton s vodou v objemovém poměru od 5:1 do 10:1.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je aceton s vodou v objemovém poměru 9:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697095P | 1995-11-20 | 1995-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ150298A3 CZ150298A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ297524B6 true CZ297524B6 (cs) | 2007-01-03 |
Family
ID=21723527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0150298A CZ297524B6 (cs) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5710145A (cs) |
| EP (1) | EP0776895B1 (cs) |
| JP (1) | JP3348859B2 (cs) |
| KR (1) | KR100304210B1 (cs) |
| CN (1) | CN1093759C (cs) |
| AR (2) | AR004336A1 (cs) |
| AT (1) | ATE172199T1 (cs) |
| AU (1) | AU711125B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611724A (cs) |
| CA (1) | CA2237221C (cs) |
| CO (1) | CO4750823A1 (cs) |
| CY (1) | CY2103B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297524B6 (cs) |
| DE (1) | DE69600784T2 (cs) |
| DK (1) | DK0776895T3 (cs) |
| EA (1) | EA000967B1 (cs) |
| EG (1) | EG23871A (cs) |
| ES (1) | ES2122764T3 (cs) |
| HU (1) | HU226821B1 (cs) |
| IL (1) | IL124417A (cs) |
| MX (1) | MX9803792A (cs) |
| MY (1) | MY118068A (cs) |
| NO (1) | NO310196B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ323571A (cs) |
| PE (1) | PE22798A1 (cs) |
| PL (1) | PL184715B1 (cs) |
| RO (1) | RO120074B1 (cs) |
| SI (1) | SI0776895T1 (cs) |
| TR (1) | TR199800759T2 (cs) |
| TW (1) | TW403754B (cs) |
| UA (1) | UA61897C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997018809A1 (cs) |
| YU (1) | YU49315B (cs) |
| ZA (1) | ZA969646B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US6093740A (en) * | 1997-04-30 | 2000-07-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for skin disorders |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| CA2319418A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Daiso Co., Ltd. | Processes for preparing butanetriol derivatives |
| US6225301B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-05-01 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for renal dysfunction |
| US6103712A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for asthma |
| US6103713A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for autoimmune diseases |
| US6291446B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-09-18 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection |
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| WO1999047522A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-23 | The University Of British Columbia | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6284783B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-04 | The Uab Research Foundation | Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis |
| US6399780B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
| US6852510B2 (en) | 2000-07-03 | 2005-02-08 | Gala Design Inc | Host cells containing multiple integrating vectors |
| CA2413156C (en) * | 2000-07-03 | 2009-08-18 | Gala Design, Inc. | Expression vectors |
| US20030224415A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-12-04 | Gala Design, Inc. | Selection free growth of host cells containing multiple integrating vectors |
| US6300106B1 (en) * | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| US20040038304A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-02-26 | Gala Design, Inc. | Antibody libraries |
| US7384738B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-06-10 | Bremel Robert D | Retrovirus-based genomic screening |
| EP1501511A4 (en) * | 2002-05-06 | 2006-06-07 | Univ Washington | METHODS OF TREATING GLAUCOMA AND OTHER CONDITIONS INDUCED BY EXPRESSION OF NOS-2 BY INHIBITING THE EGFR PATHWAY |
| DE10244453A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-01 | Phenomiques Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten |
| US7232842B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-06-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| EP2210612B1 (en) | 2003-06-18 | 2016-10-05 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| US20050152942A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| US20050221429A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-10-06 | Cardinal Health Pts, Llc | Host cells containing multiple integrating vectors comprising an amplifiable marker |
| KR20070011379A (ko) * | 2004-03-17 | 2007-01-24 | 라스 미카엘 라르센 | 시각 사이클 억제에 의한 망막증의 예방 |
| DE102004019413A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Phenos Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2006071451A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-07-06 | The Regents Of The University Of California | Compounds that prevent macrophage apoptosis and uses thereof |
| US20070281988A1 (en) * | 2004-12-20 | 2007-12-06 | Cameron Norman E | Combination Therapy for Vascular Complications Associated with Hyperglycemia |
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006108270A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Pharmagap Inc. | Inhibitors of protein kinases and uses thereof |
| WO2008027619A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Intermec Ip Corp. | Rfid tag system with block coding, such as space-time block coding |
| PE20091522A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| US9265764B2 (en) * | 2009-02-27 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of chemicals to modulate GSK-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders |
| MX2012011341A (es) | 2010-03-30 | 2012-11-12 | Novartis Ag | Inhibidores de pkc para el tratamiento de linfoma de celulas-b que tenga señalizacion activa cronica de receptores de celulas-b. |
| BR112015012497B1 (pt) | 2012-11-29 | 2022-05-17 | Novartis Ag | Combinações e composições farmacêuticas, seus usos, preparação combinada, e embalagem comercial |
| WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| EP3554498A1 (en) | 2016-12-19 | 2019-10-23 | Chromaderm, Inc. | Methods of treating hyperpigmentation disorders |
| WO2018175340A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
| WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
| IL272246B1 (en) | 2017-07-28 | 2025-09-01 | Applied Therapeutics Inc | History of 2-(4-oxo/thioketone/azo-3-((substituted)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)- 3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid for use as an aldose reductase inhibitor for the treatment of galactosemia or prevention of galactosemia-related complications |
| CA3176768A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Shoshana SHENDELMAN | Aldose reductase inhibitors for treating sorbitol dehydrogenase deficiency |
| KR20230128175A (ko) * | 2022-02-25 | 2023-09-04 | 주식회사 온코크로스 | 루복시스타우린을 포함하는 항암용 조성물 |
| KR20250024938A (ko) | 2022-05-20 | 2025-02-20 | 덤바이온트, 인코포레이티드 | 피부 질환, 병태 및 장애의 예방, 치료 및 개선을 위한 pk 억제제의 사용을 위한 조성물 및 제제 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0657458A1 (en) * | 1993-12-07 | 1995-06-14 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US5589472A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-31 | Vice; Susan F. | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
-
1996
- 1996-11-18 CZ CZ0150298A patent/CZ297524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 AU AU10548/97A patent/AU711125B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 DE DE69600784T patent/DE69600784T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 EP EP96308318A patent/EP0776895B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 CA CA002237221A patent/CA2237221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018512 patent/WO1997018809A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-18 KR KR1019980703622A patent/KR100304210B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 CN CN96198420A patent/CN1093759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 RO RO98-00955A patent/RO120074B1/ro unknown
- 1996-11-18 EA EA199800374A patent/EA000967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 HU HU9903377A patent/HU226821B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 BR BR9611724A patent/BR9611724A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 ZA ZA9609646A patent/ZA969646B/xx unknown
- 1996-11-18 NZ NZ323571A patent/NZ323571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 YU YU60996A patent/YU49315B/sh unknown
- 1996-11-18 TW TW085114103A patent/TW403754B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 IL IL12441796A patent/IL124417A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 UA UA98052515A patent/UA61897C2/uk unknown
- 1996-11-18 SI SI9630038T patent/SI0776895T1/xx unknown
- 1996-11-18 JP JP51983697A patent/JP3348859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 ES ES96308318T patent/ES2122764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 PL PL96326754A patent/PL184715B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 TR TR1998/00759T patent/TR199800759T2/xx unknown
- 1996-11-18 US US08/749,607 patent/US5710145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 PE PE1996000829A patent/PE22798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 DK DK96308318T patent/DK0776895T3/da active
- 1996-11-18 AT AT96308318T patent/ATE172199T1/de active
- 1996-11-19 MY MYPI96004799A patent/MY118068A/en unknown
- 1996-11-19 EG EG102296A patent/EG23871A/xx active
- 1996-11-19 CO CO96060835A patent/CO4750823A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105254A patent/AR004336A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 AR ARP960105255A patent/AR004717A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-11-07 US US08/966,081 patent/US6015807A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-13 NO NO19982182A patent/NO310196B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 MX MX9803792A patent/MX9803792A/es unknown
- 1998-11-19 CY CY9800046A patent/CY2103B1/xx unknown
-
1999
- 1999-12-07 US US09/455,697 patent/US6117861A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0657458A1 (en) * | 1993-12-07 | 1995-06-14 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297524B6 (cs) | Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy | |
| EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| KR20210034082A (ko) | 2,6-디아미노 피리딘 화합물 | |
| JP5355551B2 (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| EP0648771A1 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0327127B1 (en) | Pyranobenzoxadiazole derivatives, preparation, use and compositions comprising them | |
| JP2008138006A (ja) | Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途 | |
| US5641772A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| EP1864984A1 (en) | Tricyclic spiro compound comprising acyl group bound to nitrogen atom in the ring | |
| US5721272A (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| KR20250086775A (ko) | 파타틴-유사 인산지질분해효소 도메인-함유 단백질 3(pnpla3) 개질제 | |
| EP0313081A2 (en) | 2-Oxa-isocephem compounds, compositions containing the same and processes for preparing the same | |
| KR20240158251A (ko) | 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121118 |