CN1202825A - 蛋白激酶c抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(Ⅰa)的双－吲哚基马来酰亚胺大环衍生物及其溶剂化物。本发明还提供了它们的制备。含有它们的药物制剂以及用于在哺乳动物中抑制蛋白激酶C的方法。

Description

蛋白激酶C抑制剂
蛋白激酶C(PKC)由一族具有丝氨酸/苏氨酸激酶作用的密切相关的酶组成。蛋白激酶C在细胞间信号传递、基因表达以及细胞分化和生长的控制中起重要作用。目前，已知至少有10种其组织分布、酶特异性和调节作用不同的PKC异构酶。Nishizuka Y.生物化学年报综述(Annu.Rev.Biochem.)58：31-44(1989)；Nishizuka Y.科学258：607-614(1992)。
蛋白激酶C异构酶是长度为592-737个氨基酸的单链多肽。该异构酶含有由一接头肽相连的一个调节结构域和一个催化结构域。调节和催化结构域又进一步分成恒定区和可变区。蛋白激酶C的催化结构域与在其它蛋白激酶中所见到的很相似，而调节结构域是PKC异构酶所特有的。PKC异构酶在这一类酶中氨基酸的同源性为40-80％。但是不同种之间单异构酶的同源性通常大于97％。
蛋白激酶C是一种膜相关酶，由许多因素进行变象调节，所述因素包括膜磷脂、钙和特定的膜脂类，例如在应答磷脂酶活性中所释放的二酰基甘油。Bell，R.M.和Burns，D.J.，生物化学杂志266：4661-4664(1991)；Nishizuka，Y.科学258：607-614(1992)。蛋白激酶C异构酶α、β-1、β-2和γ的完全激活需要膜磷脂、钙和二酰基甘油/佛波酯。PKC的δ、ε、η和θ形式在其激活模式中是不依赖钙的。PKC的ζ和λ形式不依赖于钙和二酰基甘油，据信其激活只需要膜磷脂。
可能只有一种或两种蛋白激酶C异构酶与某些疾病有关。例如，糖尿病患者体中所发现的血糖水平升高会导致血管组织中β-2异构酶的异构酶特异性升高。Inoguchi等，美国国家科学院报89：11059-11065(1992)。在人血小板中糖尿病相关的β异构酶升高与血小板对激动剂反应的改变有关。Bastyr III，E.J.和Lu，J.糖尿病42：(Suppl.1)97A(1993)。已经表明人维生素D受体由蛋白激酶Cβ选择性磷酸化。这种磷酸化作用与该受体功能的改变有关。Hsieh等，美国国家科学院报88：9315-9319(1991)；Hsieh等，生物化学杂志268：15118-15126(1993)。此外，最近的研究工作表明β-2异构酶与红白血病细胞的增殖有关，而α异构酶与这些细胞中的巨核细胞分化有关。Murray等，生物化学杂志，268：15847-15853(1993)。
蛋白激酶异构酶无所不在的性质及其在生理学中的重要作用为生产高选择性的PKC抑制剂提供了动力。由于有证据表明特定的异构酶与疾病有关，因此可以设想，相对于其它PKC异构酶及其它蛋白激酶而言，对一种或两种蛋白激酶C异构酶有选择性的抑制剂化合物是优秀的治疗剂。这些化合物由于其特异性而具有更高的效力和更低的毒性。
在Heath等的EP 0657458(U.S.S.N.08/413，735)中公开了一类N，N’-桥接的双吲哚基马来酰亚胺化合物，该专利公开于1995年6月14日，公开号为0657458。在该N，N’-桥接的系列化合物中，优选的化合物包括式I的化合物：
Figure A9619842000051
本发明提供了式I化合物的新的、有效的盐形式。意想不到的是，所要求的盐形式的溶解度得到提高，并显著改善了在患者体内的生物利用度。此外，所述盐很容易以结晶的形式制备和纯化。因此，所要求的盐是更好的药物和具有很大改进的治疗剂。所要求的盐可用于治疗与糖尿病有关的疾病及其并发症、局部缺血、炎症、中枢神经系统疾病、心血管疾病、皮肤病和癌症。
本发明提供了式I化合物的甲磺酸盐。因此本发明提供了式Ia的化合物及其溶剂化物：
本发明的另一方面涉及抑制蛋白激酶C的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用药物有效量的式Ia化合物。本发明还提供了治疗蛋白激酶C在病理学上起作用的疾病(如局部缺血、炎症、中枢神经系统疾病、心血管疾病、皮肤病和癌症)的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用药物有效量的式Ia化合物。
本发明特别适于用作药物，尤其是用于治疗微血管糖尿病并发症，特别是糖尿病性视网膜病、肾病和神经病。因此，本发明还提供了治疗糖尿病及其并发症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用药物有效量的式Ia化合物。
本发明的最后一个方面是含有式Ia化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的药物制剂。
就文中所公开和要求的本发明的目的而言，下列术语和缩写的定义如下：
文中所用的术语“药物有效量”表示能够在哺乳动物中抑制PKC活性的化合物的量。当然，按照本发明施用的所述化合物的具体剂量应根据病例所处的具体环境来确定，包括施用的化合物、给药途径、所治疗的具体疾病等。可将所述化合物通过包括口服、直肠、经皮、皮下、局部、静脉内、肌肉内或鼻内的各种途径进行给药。优选将化合物口服给药。对于所有适应症，一般的每日剂量含有约0.01mg/kg-约20mg/kg的本发明活性化合物。优选的每日剂量为约0.01-约10mg/kg，更优选在1mg/kg以下，最佳为约0.05-约0.5mg/kg。
文中所用术语“治疗”描述了为了抵御疾病而对患者进行的管理和看护，并包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作，缓解症状或并发症，或者消除疾病。
文中所用术语“总相关物质”指在最终产物中杂质的相对量。杂质包括(但不限于)，混在最终产物中的上游反应中间体或不需要的反应副产物。总相关物质是纯度的衡量标准。
如上所述，本发明提供了可选择性抑制蛋白激酶C的式Ia化合物及其溶剂化物：
Figure A9619842000071
式Ia化合物可作为溶剂化物存在，例如与水(水合物)、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂化物。还可以制备所述水合物和溶剂化物的混合物。所述水合物和/或溶剂化物中的水和溶剂可以来自重结晶的溶剂，它们可以是制备或重结晶用的溶剂本身，或是所述溶剂中所包含的外来成分。这些水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围内。优选将式Ia化合物制备成一水合物或三水合物。
已发现式Ia化合物可以存在各种立体异构体的形式。优选的本发明化合物是式Ib和Ic的化合物：
然而，外消旋体、单独的对映体及其混合物构成了本发明的一部分。
式I游离碱的制备记载于Heath等的EP 0657458，该专利公开于1995年6月14日，公开号为0657458，该专利引入本文作为参考。优选通过以下方法制备该化合物：
Figure A9619842000091
R1是OMesyl或溴。P1是羟基保护基，优选叔丁基二苯基甲硅烷氧基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBDMS)、三苯甲基(三苯甲游基)、一或二甲氧基三苯甲基或烷基或芳基酯。L是良好的离去基，例如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。优选L是O-甲磺酰基或溴。
形成化合物IV的反应可通过制备N-取代的吲哚的任何已知方法来完成。该反应通常使用约等摩尔量的反应试剂II和III，但也可以使用其它比例量，尤其是烷基化试剂过量的比例量。反应最好是在极性非质子溶剂中并使用碱金属盐的条件下进行，或在本领域熟知的其它烷基化条件下进行。反应条件包括：六甲基二硅烷基氨基钾的二甲基甲酰胺溶液或四氢呋喃溶液、氢化钠的二甲基甲酰胺溶液。反应优选在缓慢逆流添加碳酸铯的乙腈溶液或二甲基甲酰胺(DMF)溶液的条件下进行。反应温度优选约环境温度至约反应混合物的回流温度。
通过本领域熟知的对羟基脱保护的技术将化合物IV转变成化合物V。通过将化合物V与甲磺酸酐和吡啶在THF或二氯甲烷中于氮气下反应，或将醇与溴在三苯膦或亚磷酸三苯酯和吡啶的存在下在二氯甲烷、THF、乙腈或其它适宜的溶剂中反应，可以很方便地将化合物V转变成化合物VI。通过将化合物VI与二甲胺在极性溶剂如DMF、THF/水、二甲基乙酰胺或本领域熟知的其它条件下反应将化合物VI转变成二甲胺，即化合物I。
通过将式I化合物与甲磺酸在非反应性有机溶剂中反应来制备所要求的甲磺酸盐，所述溶剂优选有机溶剂/水的化合物，最优选水-丙酮。也可以使用其它溶剂如甲醇、丙酮、乙酸乙酯以及这些溶剂的混合物。溶剂与水的比例并不重要，通常根据试剂的溶解度来确定。优选的溶剂与水的比例通常为0.1∶1至100∶1(溶剂∶水，体积/体积)。优选该比例为1∶1至20∶1，最优选5∶1至10∶1。最佳的比例取决于所选的溶剂，当选用丙酮时优选溶剂与水的比例为9∶1。反应通常使用约等摩尔量的两种反应试剂，但也可以使用其它比例，尤其是甲磺酸过量的比例。加入甲磺酸的速率对反应并不重要，可以迅速加入(＜5分钟)或在6小时或更长的时间内缓慢加入。反应在0℃至回流的温度下进行。通过X-射线粉末衍射进行确定，将反应液搅拌至成盐结束，反应需5分钟至12小时。本发明的盐优选并可以方便地以结晶的形式进行制备。在干燥或暴露于20-60％的相对湿度下时，盐的三水合物很容易转变成一水合物。该盐基本上是晶体，表现为确定的熔点、双折射和X-射线衍射图。通常，晶体中含有低于10％的非晶形固体，优选低于5％并最优选低于1％的非晶形固体。
通过过滤或本领域熟知的其它分离方法将甲磺酸盐直接同反应混合物分离，收率为50％至100％。如需要，可用重结晶或本领域熟知的其它纯化方法将该盐进一步纯化。
提供以下实施例和制备例仅仅是为了进一步说明本发明。不应解释为本发明的范围仅由以下实施例构成。在以下实施例和制备例中，将熔点、核磁共振谱、质谱、高压液相硅胶色谱、N，N-二甲基甲酰胺、钯炭、四氢呋喃和乙酸乙酯分别缩写为M.Pt、NMR、MS、HPLC、DMF、Pd/C、THF和EtOAc。术语“NMR”和“MS”表明该光谱与所需的结构一致。
制备例1
3-(2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯
将三苯甲基氯(175.2g，0.616mol)在氮气下溶于500mL二氯甲烷。依次加入三乙胺(71.9g，100mL，0.710mol)和R，S-缩水甘油(50.0g，0.648mol)，然后将反应溶液加热至轻微回流(42℃)4小时。将反应液冷却至室温，依次用250mL饱和氯化铵水溶液和250mL盐水萃取两次。将含水层用100mL二氯甲烷反萃取，将有机层干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到油状三苯甲基-缩水甘油，将其用乙醇重结晶得到104.4g(54％)固体状三苯甲基-缩水甘油。
氮气下，将1M乙烯基溴化镁的THF溶液(50mL，50mmol，2.0当量)冷却至-20℃并加入催化量的碘化铜(0.24g，1.26mmol，0.05当量)。将得到的混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在-20℃下于15分钟内滴加三苯甲基-缩水甘油(7.91g，25.0mmol)的40mL无水THF溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后将其升至室温并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-30℃终止反应并缓慢加入125mL饱和氯化铵水溶液。将得到的混合物用200mL乙酸乙酯萃取。然后将有机层用0.93g(2.50mmol，0.1当量)乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)的125mL去离子水溶液萃取以除去所有的金属。将含水层用50mL乙酸乙酯反萃取，将合并的有机层用100mL盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到油状物，将其通过硅胶(76g)过滤，使用1.2L 3/1的己烷/乙酸乙酯洗脱。将滤液真空蒸发得到9.07g(100％)淡黄色油状的1-O-(三苯甲基)-2-羟基-戊醇。
在室温下加入60％氢化钠的矿物油悬浮液(6.13g，0.153mol，1.5当量)在175mL无水THF中的悬浮液。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后通过注射器加入17.7mL(0.204mmol，2.0当量)新蒸的烯丙基溴。将反应液加热至45℃1小时。可通过TLC或HPLC监测反应。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入400mL饱和氯化铵水溶液破坏过量的碱。将得到的混合物用800mL乙酸乙酯萃取并将有机层用500mL水洗涤。将含水层用100mL乙酸乙酯反萃取，将合并的有机层用200mL盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到41.5g(＞100％)黄色油状1，1′，1″-[[[2-(2-丙烯氧基)-4-戊烯基]氧基]次甲基]三[苯]。
将1，1′，1″-[[[2-(2-丙烯氧基)-4-戊烯基]氧基]次甲基]三[苯](39.3g，0.102mol)溶于390mL无水甲醇和60mL二氯甲烷形成的溶液并冷却至-50℃至-40℃，同时向该粘稠的反应溶液中通入氮气。然后在-50℃至-40℃下向反应混合物中通入80分钟臭氧，直至反应液变为淡蓝色。将得到的反应混合物在氮气下升温至0℃，然后缓慢加入硼氢化钠(23.15g，0.612mol，6当量)在85mL乙醇/85mL水中的溶液终止反应，同时将反应液的温度保持在10℃以下。将反应液在冰浴中搅拌30分钟，然后升至室温搅拌过夜。加热下使温度升至31℃。将反应混合物用400mL饱和氯化铵水溶液稀释并用800mL乙酸乙酯萃取。将有机层用400mL水洗涤并将含水层用150mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用200mL盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到混浊油状物。将该油状物分三批用2/1己烷/乙酸乙酯重结晶得到28.9g(72％)3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇。
将3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇(14.0g，35.7mmol)溶于140mL二氯甲烷，在氮气下冷却至0℃，加入三乙胺(10.8g，14.9mL，0.107mol，3.0当量)。然后在＜5℃下滴加甲磺酰氯(11.0g，7.46mL，96.4mmol，2.7当量)。将得到的反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释并用200mL水和200mL饱和氯化铵水溶液洗涤。将含水层用50mL二氯甲烷反萃取，将合并的有机层用100mL盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到18.4g(94％)白色固体状3-(2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯。
制备例2
(S)三苯甲基缩水甘油
将三苯甲基氯(2866g，10.3mol)在氮气下溶于7L二氯甲烷。加入三乙胺(1189g，1638mL，11.8mol)，然后用1L二氯甲烷冲洗下加入(R)-(+)-缩水甘油(795.0g，10.6mol)。将反应溶液加热至轻微回流(42℃)3-4小时。将反应液冷却至室温，然后加入3L盐水。将有机层干燥(600g硫酸钠)并真空蒸发得到油状标题化合物，将其用乙醇重结晶得到2354g(70％)固体状标题化合物。
制备例3
(S)-3-(2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯
氮气下，将1M乙烯基溴化镁的THF溶液(5.76L，5.76mol，1.96当量)冷却至-20℃并加入催化量的碘化铜(28.2g，0.148mol，0.05当量)。将得到的混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在-20℃下于1.5小时内滴加(S)-三苯甲基-缩水甘油(929.0g，2.94mol)的3.2L无水THF溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-30℃终止反应并缓慢加入5L饱和氯化铵水溶液。然后将有机层用1L10％(重量/体积)乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)溶液萃取两次以除去所有的金属。将有机层用2L盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到1061g(96％)油状(S)-1-O-三苯甲基-4-羟基戊醇。
将60％氢化钠的矿物油悬浮液(268.9g，6.72mol，1.5当量)在氮气下悬浮于2.8L无水THF中，然后在室温下加入(S)-1-O-三苯甲基-4-羟基戊醇(1543g，4.48mol)的5.6L无水THF溶液。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在20分钟内加入770mL(8.89mol，2.0当量)新蒸的烯丙基溴。将反应液加热至45℃1-2小时。将反应混合物冷却至15-20℃并缓慢加入2L饱和氯化铵水溶液分解过量的碱。将得到的混合物用1L乙酸乙酯和1L水稀释并分出有机层。将含水层用500mL乙酸乙酯反萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到1867g(98％)黄色油状(S)-1，1′，1″-[[[2-(2-丙烯氧基)-4-戊烯基]氧基]次甲基]三[苯]。
将(S)-1，1′，1″-[[[2-(2-丙烯氧基)-4-戊烯基]氧基]次甲基]三[苯](1281g，3.33mol)溶于4L无水甲醇和3.6L二氯甲烷形成的溶液中并冷却至-50℃至-40℃，同时向该粘稠的反应溶液中通入氮气。向反应液中加入苏丹III指示剂，然后在-50℃至-35℃下向反应混合物中通入13小时臭氧，直至反应液从桃色变为淡绿/黄色。将得到的反应混合物在氮气下升温至0℃，然后在40分钟内缓慢加入硼氢化钠(754g，19.9mol，6当量)在2.5L乙醇/2.5L水中的溶液，同时保持反应液的温度在30℃以下。然后将反应液在室温下搅拌过夜。可通过HPLC监测反应。将反应混合物冷却至10-15℃，在＜20℃下缓慢加入4L饱和氯化铵水溶液。将终止反应的反应混合物过滤并将固体用3L二氯甲烷洗涤。分出有机层并用3L饱和氯化铵水溶液洗涤，将水层用1L二氯甲烷反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到1361g(＞100％)油状(S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇。
将(S)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇(500g，1.27mol)溶于4.8L二氯甲烷，在氮气下冷却至0℃，然后加入三乙胺(386.4g，532mL，3.81mol，3.0当量)。然后在＜5℃下于30分钟内滴加甲磺酰氯(396.3g，268mL，3.46mol，2.7当量)。将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌1-2小时，通过HPLC监测反应。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用2L水和2L饱和氯化铵水溶液洗涤两次。将含水层用1L二氯甲烷反萃取，将合并的有机层用干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到固体粗品，将其用1/1庚烷/乙酸乙酯重结晶，分3批得到615g(88％)固体状(S)-3-[2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯。NMR.MS.
制备例4
3-[2-碘乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-碘丁烷
将3-(2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯(5.0g，9.10mmol)在500mL试剂级丙酮中的溶液用碳酸氢钠(0.0770g，0.910mmol，0.1当量)和碘化钠(34.2g，0.228mol，25当量)处理。将得到的混合物在50℃及氮气下搅拌约16小时。可通过HPLC监测反应。真空蒸除反应混合物中的丙酮，将得到的固体提取到300mL乙酸乙酯/200mL水的混合物中。将有机层再用200mL水洗涤，将合并的含水层用100mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用200mL10％亚硫酸钠水溶液(该洗涤液可除去黄色)和100mL盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空蒸发得到5.45g(98％)透明油状3-[2-碘乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-碘丁烷。MS.NMR.
制备例5
(S)-10，11，14，15-四氢-13-[甲磺酰氧基(甲基)]-4，9：16，21-二甲烯桥
(dimetheno)-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H]，[3，4，13]-
氧杂二氮杂十六碳因-1，3-二酮
将3，4-(双)-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基马来酰亚胺(10.04g，29.4mmol)和(S)-3-(2-碘乙氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-碘丁烷(17.9g，29.4mmol)混合并溶于无水DMF(80mL)。将该溶液通过注射器泵加样器在50℃及氮气下于72小时内加入到碳酸铯(38.3g，118mmol)的无水DMF(1.7L)悬浮液中。真空蒸除DMF。将残余物在氯仿/1N盐酸之间进行分配。将酸性层用氯仿和乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用1N盐酸(1次)、水(2次)和盐水(2次)洗涤，硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到洋红色固体。该反应混合物粗品不经纯化直接使用。
将反应混合物粗品悬浮在乙醇(700mL)中并用5N氢氧化钾(800mL)处理。反应温度上升至80℃。72小时后真空蒸除乙醇；将含水悬浮液冷却至0℃，用5N盐酸酸化。收集紫色沉淀并将其通过一硅胶短柱，用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液浓缩得到8.7g洋红色固体状部分甲硅烷基化的马来酰亚胺，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
氮气及环境温度下，向上述酸酐(8.7g，19.7mmol)的DMF(1L)溶液中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(41.6mL，197mmol)和甲醇(4mL，98.5mmol)。40小时后，将反应液真空浓缩，加入2∶1(v/v)MeCN/1N盐酸溶液(100mL)。将该残余物搅拌1小时。蒸除有机溶剂，将含水悬浮液用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂得到8.9g马来酰亚胺，该产物不经纯化直接使用。
氮气及环境温度下，向上述马来酰亚胺(8.9g，20mmol)的二氯甲烷(800mL)悬浮液中加入吡啶(4.85mL，60mmol)和稍微过量的甲磺酸酐(4.21g，24mmol)。16小时后，将反应混合物用0.1N盐酸和盐水洗涤，然后将有机层浓缩。将残余物通过一短的硅胶柱，用慢梯度的0-10％MeCN的二氯甲烷溶液洗脱。将含有所需甲磺酸酯的洗脱液馏分浓缩得到2.8g洋红色固体状标题化合物。按二碘化物计总收率为18％。MS。
制备例6
(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-
1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H]，[1，4，13]-
氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮
将2，3-二-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基马来酰亚胺(114.7g，0.336mol)和(S)-3-(2-[(甲磺酰)氧基]乙氧基]-4-(三苯甲氧基)-1-丁醇甲磺酸酯(220.0g，0.401mol，1.2当量)溶于4.3L DMF。将该反应试剂溶液于70小时内(以约1mL/分钟速率)缓慢加入到50℃的碳酸铯(437.8g，1.34mol，4.0当量)在7L DMF的浆液中。70-72小时后，将反应液冷却并过滤，真空蒸除DMF得到残余物，将该残余物溶于4.6L二氯甲烷中。将有机层用1.15L 1N盐酸水溶液萃取，然后用4.6L盐水萃取。将合并的含水层用1.1L二氯甲烷反萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并过滤。真空蒸除大部分溶剂，将得到的溶液用2Kg硅胶过滤，用4-5加仑二氯甲烷除去原料物质。真空蒸除溶剂，将得到的红紫色固体在7体积的乙腈(基于(S)-10，11，14，15-四氢-2-甲基-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H]，[1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮粗品的重量)中研制，干燥后得到150.2g(57％)(S)-10，11，14，15-四氢-2-甲基-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H]，[1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(经HPLC与标准比较，纯度为89％)。
将(S)-10，11，14，15-四氢-2-甲基-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H]，[1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(32.7g，46.9mmol)悬浮在1.6L乙醇和1.6L 10N氢氧化钾水溶液中。将得到的混合物加热至轻微回流(78℃)19小时。大部分固体在开始回流后溶解。将反应溶液冷却至10-15℃，然后在＜15℃下缓慢加入10N盐酸水溶液(1.2L)将酸度调至pH＝1。在酸化时形成红色浆液。将反应混合物用500mL二氯甲烷稀释，搅拌20分钟后过滤以除去大部分的盐。将盐用二氯甲烷(1.5L)洗涤，将滤液用1L水萃取两次。将合并的含水层用1L二氯甲烷反萃取，然后将有机层干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到36.0(＞100％)红紫色固体状(S)-10，11，14，15-四氢-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-13H-二苯并[E，K]呋喃并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3-二酮(经HPLC面积确定，纯度为80％)。
将(S)-10，11，14，15-四氢-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-13H-二苯并[E，K]呋喃并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3-二酮(36.0g，估计为46.9mmol)在氮气下溶于320mL无水DMF，然后用预混合的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(99mL，75.7g，0.469mol，10当量)和甲醇(9.5mL，7.51g，0.235mol，5当量)的溶液处理。将得到的溶液加热至45℃7小时。可通过HPLC监测反应。真空蒸除大部分DMF，将得到的残余物萃取到200mL乙酸乙酯中，用200mL水洗涤，然后用100mL5％氯化锂水溶液洗涤两次。将含水层用100mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用200mL饱和氯化铵水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到35.9g(＞100％)红紫色固体状(S)-10，11，14，15-四氢-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮粗品。
将(S)-10，11，14，15-四氢-13-[(三苯甲氧基)甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(34.0，估计为46.8mmol)溶于350mL二氯甲烷并在氮气下冷却至-25℃。在＜0℃下向反应溶液中通入无水氯化氢气体约1-2分钟。将得到的浆液升至室温并搅拌1小时。可通过HPLC监测反应。将浆液过滤并将固体用200mL二氯甲烷洗涤。将固体在真空烘箱内于50℃下干燥，得到18.6g(90％)红紫色固体状(S)-10，11，14，15-四氢-13-(羟甲基)-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(经HPLC面积确定，纯度为93％)粗品。
将(S)-10，11，14，15-四氢-13-(羟甲基)-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(18.2g，41.2mmol)的900mLTHF悬浮液用吡啶(9.78g，10.0mL，0.124mmol，3当量)和甲磺酸酐(14.3g，80.4mmol，2当量)处理并在氮气下加热至回流(67℃)16小时。可通过HPLC监测反应。将反应液冷却并用600mL乙酸乙酯稀释，用300mL1N盐水萃取两次并用600mL水萃取一次。将含水层用300mL乙酸乙酯反萃取并将有机层干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到19.0g(S)-10，11，14，15-四氢-13-[[(甲磺酰)氧基]甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮，将其在190mL热(40℃)二氯甲烷中研制，热过滤并用100mL室温下的二氯甲烷洗涤，得到17.3g(81％)红紫色固体状(S)-10，11，14，15-四氢-13-[[(甲磺酰)氧基]甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(经HPLC面积确定，纯度为96％)。
将(S)-10，11，14，15-四氢-13-[[(甲磺酰)氧基]甲基]-4，9：16，21-二甲烯桥-1H；13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(9.50g，18.3mmol)溶于475mLTHF，然后加入172mL40％二甲胺(0.173mol，75当量)水溶液，将得到的溶液在密封的反应器(8-10磅/平方英寸)中于65℃加热19小时。将反应液冷却并用900mL乙酸乙酯稀释，将有机层用450mL水萃取两次并用200mL盐水萃取一次。将含水层用250mL乙酸乙酯反萃取，将有机层干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂得到7.82g(91％)(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮。
实施例1
甲磺酸盐
将(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮(3.0g，6.4mmol)悬浮在90mL试剂级的丙酮中。向该碱/丙酮浆液中加入甲磺酸(0.62g，1当量)在10mL去离子水中的溶液。将得到的淡红色-橙色浆液搅拌并过滤，用25mL丙酮冲洗，干燥后得到2.92g(81％)甲磺酸盐。所有操作，包括冲洗，均在室温下进行。
实施例2
一盐酸盐
通过将碱(3.0g，6.4mmol)悬浮在120mL(1当量)甲醇中来制备(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮的一盐酸盐。加入1N盐酸水溶液。将得到的混合物搅拌约16小时，过滤并用25mL甲醇冲洗。将得到的盐在真空烘箱中于50℃下干燥过夜得到2.65g(82％)盐酸盐。所有操作，包括冲洗，均在室温下进行。
实施例3-8
盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐
通过本领域熟知的方法，用甲醇/水溶剂混合物来制备盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐。各种盐均是通过将酸的水溶液加入到(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮的甲醇悬浮液中制备的。
意想不到的是，所要求的盐形式的溶解度得到了提高，并显著改善了在患者体内的生物利用度。该盐很容易以单一晶形进行制备，从而使杂质大大减少。以下实施例对于说明所要求盐的意想不到的优越特性提供了比较分析。
实施例9
收率、总相关物质和残留溶剂的比较
总相关物质是指在最终产物中杂质的相对量，因此是纯度的衡量标准。对于所制备的盐，在制备硫酸盐时得到最高收率，为82％(表I)，制备琥珀酸盐时收率最低，为52％。尽管在制备各种盐时总相关物质(TRS)均减少，但在制备甲磺酸盐时减少得最多，为5.26％。在真空烘箱中于50℃干燥约16小时后，盐酸盐是唯一含有残留甲醇(0.62重量％)的盐。GC分析表明，琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐含有0.18-1.32％的THF，该THF可能是从合成的倒数第二步(在含水THF中进行的)带入盐中的。
表I：不同盐形式的收率、％TRS和％残留溶剂
盐 收率(％)   TRS(％，HPLC)a 残留溶剂，(％)b
HCl硫酸盐酒石酸盐甲磺酸盐琥珀酸盐c乙酸盐磷酸盐d   69827763526879     9.127.288.954.727.868.056.28     0.62 MeOH无无无1.32 THF1.12 THF0.18 THF
a用于制备这些盐的游离碱含有9.98％的总相关物质。b检测的分真空烘箱在50℃下干燥约16小时。c经X-射线粉末衍射测定，琥珀酸盐和乙酸盐在制备条件下未完全滴定。d经X-射线粉末衍射测定，磷酸盐被部分滴定。
实施例10
通过X-射线衍射进行比较
还通过偏光显微镜对盐进行了比较以确定结晶度(双折射)。粉末X-射线衍射表明，仅盐酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和乙酸盐是结晶状的，能够产生唯一的X-射线图形。琥珀酸盐和乙酸盐的X-射线粉末图形非常相似，并且与游离碱的图形有关。硫酸盐、酒石酸盐和磷酸盐的结晶性很差，具有明显的非晶形特征。优选结晶状的盐，因为它们易于纯化和处理。
实施例11
溶解度比较
通过UV分析测定各种盐在水中的溶解度(表II)并进行比较。意想不到的是，甲磺酸盐在水中的溶解度最大，为1.76mg/mL。甲磺酸盐的溶解度明显高于其它的盐。表II中的数据表明，所要求的盐在水中的溶解度是常用可药用盐、即盐酸盐(0.268mg/mL)的6倍以上。随后的研究同样表明溶解度增加了2-6倍。用琥珀酸盐和乙酸盐观察到的高pH值表明存在未滴定的游离碱。
表II：在水中溶解度。
盐 溶解度(μg盐/mL H2O) 溶解度(μg碱/mL H2O) pH(饱和水溶液)
HCl硫酸盐甲磺酸盐琥珀酸盐酒石酸盐乙酸盐磷酸盐   2681417600.5711736   2491214600.4540.9609   4.982.574.697.723.777.803.78
甲磺酸盐的在水中的溶解度受pH值的影响很大，在pH4.0-5.0观察到最高溶解度，优选pH4.5(2.25mg/mL)。在更高或较低的pH下，溶解度显著下降。溶解度除了取决于pH值外，甲磺酸盐在水中的溶解溶解度显著下降。溶解度除了取决于pH值外，甲磺酸盐在水中的溶解度还随着加入氯化钠形式的氯化物而显著下降，其原因是形成了盐酸盐。
实施例12
热重量分析法(TGA)、差示扫描热量法(DSC)和Mettler温阶显微镜测定法
的比较
通过TGA、DSC和Mettler温阶显微镜测定法对各种盐进行分析和比较(表III)。当从20℃加热至100℃时，盐的重量损失为0.73-5.50％。硫酸盐、酒石酸盐和磷酸盐的重量损失最大，均为5.50％。当从100℃加热至200℃时，仅盐酸盐、琥珀酸盐和乙酸盐进一步表现出重量损失。DSC分析表明，甲磺酸盐在261.6℃产生明确的吸热熔融峰。硫酸盐在267.4℃表现出略宽的吸热峰。盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐和磷酸盐在DSC分析中不表现熔融吸热。琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐在约245℃表现出DSC放热。还使用Mettler温阶显微镜通过温阶显微镜测定法对样品进行了检测。盐酸盐在高达300℃的温度下不表现出任何真正的熔融。其它检测的盐在215℃至270℃下表现出液化的迹象。
表III：TGA、DSC和Mettler温阶显微镜测定法的结果。
盐   TGA(重量损失％)20-100℃   TGA(重量损失％)100-200℃    DSC吸热最大值(℃)   温阶显微镜测定法(℃)
HCl硫酸盐甲磺酸盐琥珀酸盐酒石酸盐乙酸盐磷酸盐     1.425.503.970.735.500.775.50     0.9--1.90-1.44-     无熔点267.4261.6无熔点无熔点无熔点无熔点   无熔点260-270230-264230-270215-255245-265230-250
实施例13
收湿性比较
在27％、35％、65％和80％的相对湿度(RH)下检测盐的收湿性，结果见表IV。首先对样品抽真空以建立RH数据的参考点。还通过Karl-Fisher分析(库仑分析)测定了各种盐中的含水量。
表IV：收湿性和Karl-Fisher分析(K.F.)的结果。
盐    吸湿性(最初的重量％)   真空 RH 27％  RH 35％   RH 65％   RH 80％ K.F.(％)
HCl硫酸盐甲磺酸盐琥珀酸盐酒石酸盐乙酸盐磷酸盐     100100100100100100100   98.798.999.099.397.999.498.2   98.298.498.598.598.298.698.6   99.399.899.499.1101.399.2102.6   100.4100.9100.7100.0103.8100.2105.5   100.6101.9104.4100.5105.4100.6106.6   1.34.93.60.25.10.34.6
与暴露于真空中的盐相比，暴露于80％RH下的盐重量增加了1.2-8.4％。磷酸盐是收湿性最强的，其次是酒石酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、盐酸盐和琥珀酸盐。Karl-Fisher分析的数据与收湿性的数据完全吻合，表现为酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐含的水最多。
实施例14
制备盐的溶剂
分别在甲醇/水、100％丙酮、9∶1丙酮/水、3∶1丙酮/水和1∶1丙酮/水中制备甲磺酸盐。用于制备这些盐的游离碱含有9.98％的总相关物质。这些盐的收率以及其中所含的总相关物质列于表V。为了进行比较，还列出了盐酸盐的数据。表V中的N.A.表示该数据未测定。
表V：盐酸盐和甲磺酸盐的收率及％TRS。
 盐     溶剂 收率％ TRS(％，HPLC)a   残留溶剂(％)c
 HClHClHCl甲磺酸盐甲磺酸盐甲磺酸盐甲磺酸盐甲磺酸盐甲磺酸盐  30∶1 MeOH/H2O9∶1 丙酮/H2O20∶1 MeOH/H2O7∶1 MeOH/H2O丙酮9∶1丙酮/H2O5∶1丙酮/H2O1∶1丙酮/H2O9∶1丙酮/H2O     698382638573392981     9.12a4.73a2.23b4.72a9.80a2.00a0.69a4.12a0.91b     0.62 MeOHN.A.0.05 MeOH无N.A.N.A.N.A.N.A.0.69丙酮
a用于制备这些盐的碱含有9.98％的总相关物质。b用于制备这些盐的碱含有7.03％的总相关物质。c检测的分析极限为0.1％(1000ppm)。
用5∶1丙酮/水制备的甲磺酸盐含有0.7％的总相关物质，比游离碱的TRS减少了9.3％，但收率很低，仅有39％。如果使用9∶1的丙酮∶水，收率可增加到73％，TRS为2.0％。盐酸盐的TRS也下降到了4.7％，减少了5.3％，但出现了2.4％未知的相关物质。这种能够生产杂质(TRS)含量显著减少的所要求的盐的能力使得制备的效率更高，同时避免了昂贵的下一步纯化过程。
因为盐酸盐是最常用的药物盐并且已具体公开在Heath等的08/413735(1995年6月14日公开，公开号为0657458)中(实施例5)，因此对甲磺酸盐和盐酸盐进行了生物学比较。意想不到的是，所要求的甲磺酸盐的生物利用度显著高于盐酸盐。在4只雄性Beagle狗中测定盐形式的生物利用度，通过口服施用单一的20mg/kg剂量的盐酸盐和所要求的甲磺酸盐的10％阿拉伯胶悬浮液。两次给药间隔1周的洗净期。以交叉设计进行给药(2只狗/盐/研究的狗)。测定活性化合物以及活性代谢物的血浆浓度。在口服给药所要求的甲磺酸盐后，从各只狗得到的(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮以及代谢物的血浆浓度高于同等剂量的盐酸盐。施用盐酸盐后的平均最大血浆浓度(Cmax±误差)为400±142ng/mL(化合物)和862±255ng/mL(代谢物)。施用所要求的甲磺酸盐后的平均最大血浆浓度(Cmax±误差)为896±243ng/mL(化合物)和2455±930ng/mL(代谢物)。这表明化合物和代谢物的血浆浓度增加了约260％。
还将化合物及代谢物的血浆浓度作为研究过程中时间的函数绘制了曲线。浓度曲线下面积(AUC)的比例表示化合物在患者体内生物利用度的衡量标准。计算了盐酸盐和所要求的甲磺酸盐的AUC比并列于表VI中。
表VI：一次口服20mg/kg剂量的盐酸盐和甲磺酸盐的AUC比
                              AUC  比例
    狗#1234均值标准误差   代谢物甲磺酸盐：HCl2.772.972.022.742.620.21   化合物甲磺酸盐：HCl3.891.622.142.562.550.49
意想不到的是，表VI中的数据表明甲磺酸盐的生物利用度是盐酸盐的2.58倍。这种生物利用度的显著增加使得可以向患者给予较低的剂量而达到相同的药物效果。因此，患者所接受的剂量减至最少。此外，低的单位剂量形式降低了化合物的消耗，从而减少了需要生产的化合物量。因此，预期本发明甲磺酸盐的剂量为0.5mg/kg/剂至0.25mg/kg/剂，优选0.1-0.2mg/kg/剂。该剂量明显低于产生相同血液浓度的盐酸盐的剂量。
对7种盐物理数据的概述表明，甲磺酸盐的物理性质比Heath等在EP 0657458中研究和公开的盐有了显著改善。最明显的是，所要求的盐和盐酸盐生物利用度的比较证实了所要求的甲磺酸盐是显著改善了的治疗剂。因此，所要求的甲磺酸盐的优点包括：
(1)高水溶性；
(2)HPLC分析中总相关物质的大大减少；
(3)GC分析未发现残余的溶剂；
(4)X-射线粉末衍射和偏光显微镜证实的结晶性；
(5)DSC所示的明确熔点；以及
(6)生物利用度是盐酸盐的2.5倍以上。
如上所述，本发明的化合物是选择性的蛋白激酶C抑制剂。该化合物的活性公开于Heath等的EP 0657458中，该专利公开于1995年6月14日。该活性在钙调素依赖型蛋白激酶试验、酪蛋白蛋白激酶II试验、cAMP依赖型蛋白激酶催化亚单位试验和蛋白-酪氨酸激酶试验中进行测定。这些试验证实，甲磺酸盐在低于10μM的IC50值下有活性并且是异构酶选择性的。具有这些药理学活性的化合物可用于治疗已证实蛋白激酶C在病理学上起作用的疾病。本领域已知的疾病包括：糖尿病及其并发症(包括性视网膜病、神经病和肾病)、局部缺血、炎症、中枢神经系统疾病、心血管疾病、早老性痴呆、皮肤病和癌症。
优选在给药前将所要求的化合物配成制剂。因此，本发明的另一个实施方案是含有式Ia化合物和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋性剂的药物制剂。
本发明的药物制剂通过已知的方法用熟知且易得的成分制备。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或用载体包封，包封用的载体可以是胶囊、香囊、纸囊或其它容器的形式。当载体作为稀释剂时，该载体可以是固体、半固体或液体物质，它们对活性成分起载体、赋性剂或溶媒的作用。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体形式或在液体溶媒中)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装的粉末。
适宜载体、赋性剂和稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂中还可以含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂和矫味剂。可将本发明的组合物配制成能够在向患者给药后迅速释放、缓释或延迟释放活性成分的形式。优选将组合物配制成单位剂量形式，每一剂含有约1-约20mg，通常为约2-约10mg活性成分。然而，应当理解，所施用的治疗剂量可由医生根据有关情况进行确定，包括所治疗的疾病、所施用化合物的选择以及所选择的给药途径，因此，上述剂量范围并不是想以任何方式限制本发明的范围。术语“单位剂量形式”是指适于作为人类对象和其它哺乳动物的单位剂量的、物理上分散的单位，每一单位含有为产生所需治疗效果而计算出的预定量的活性物质和适宜的药物载体。
以下配方例仅仅是说明性的，并不是想以任何方式限制本发明的范围。
配方1
使用如下成分制备硬明胶胶囊：
        数量(mg/胶囊)活性成分         5干燥淀粉         85硬脂酸镁         10总计             100mg
将以上成分混合并填充到硬明胶胶囊中，重100mg。
配方2
使用如下成分制备片剂：
                          数量(mg/胶囊)活性成分                            7微晶纤维素                          78发烟硅石                            10硬脂酸                              5总计                                100mg
将以上成分混合并压成每片重100mg的片剂。
配方3
按照如下方法制备每片含10mg活性成分的片剂：
                           数量(mg/胶囊)活性成分                           10mg淀粉                               45mg微晶纤维素                         35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)       4mg羧甲基淀粉钠                       4.5mg硬脂酸镁                           0.5mg滑石                               1mg总计                               100mg
将活性成分、淀粉和纤维素过45目(U.S.)筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其过14目(U.S.)筛。将制得的颗粒于50℃下干燥，然后过18目(U.S.)筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先过60目(U.S.)筛，然后加入到上述颗粒中，混合后将其用压片机压成每片重100mg的片剂。
配方4
按照如下方法制备每粒含8mg药物的胶囊：
                              数量(mg/胶囊)活性成分                               8mg淀粉                                   95mg微晶纤维素                             95mg硬脂酸镁                               2mg总计                                   200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45目(U.S.)筛，然后填充到硬明胶胶囊中，重200mg。
在以上说明书中对本发明的原理、优选实施方案和操作方法进行了描述。然而，不应认为所要保护的本发明仅限于所公开的具体形式，因为这些具体形式应当理解为仅仅是说明性而非限定性的。在不超出本发明实质的条件下，本领域技术人员可进行修改和改变。

Claims (17)

1.下式的盐及其溶剂化物
Figure A9619842000021
2.权利要求1下式的盐及其溶剂化物
Figure A9619842000022
3.权利要求1或2的盐，所述盐基本是结晶状的。
4.权利要求3的盐，所述盐是(S)-13-[(二甲氨基)甲基]-10，11，14，15-四氢-4，9：16，21-二甲烯桥-1H，13H-二苯并[E，K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]-氧杂二氮杂十六碳因-1，3(2H)-二酮甲磺酸盐一水合物。
5.权利要求1至4中任一项所述的盐，所述盐中含有低于约5％的总相关物质。
6.治疗微血管糖尿病并发症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物。
7.权利要求6的方法，其中的药物有效量是0.05mg/kg/天至0.25mg/kg/天。
8.含有权利要求1至5中任一项所述的盐和一种或多种可药用稀释剂、赋性剂或载体的药物制剂。
9.权利要求8的药物制剂，其中所述制剂含有约1至约20mg所述盐。
10.用作药物的权利要求1至5中任一项所述的盐。
11.用于治疗微血管糖尿病并发症的权利要求1至5中任一项所述的盐。
12.权利要求1至5中任一项所述盐的制备方法，该方法包括将下式化合物与甲磺酸在非反应性有机溶剂中反应。
Figure A9619842000031
13.权利要求12的方法，其中的溶剂是丙酮-水。
14.权利要求13的方法，其中的溶剂是体积比为约5∶1至约10∶1的丙酮∶水。
15.权利要求14的方法，其中的溶剂是体积比为约9∶1的丙酮∶水。
16.根据权利要求12至15中任一项所述方法制备的化合物。
17.参照任何实施例基本如上所述的化合物。
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