CN1726208A - E－2－甲氧基－n－( 3－{4－[3－甲基－4－( 6－甲基－吡啶－3－基氧基)－苯基氨基]－喹唑啉－6－基}－烯丙基)－乙酰胺的配合物、其制备方法和用途 - Google Patents

E－2－甲氧基－n－( 3－{4－[3－甲基－4－( 6－甲基－吡啶－3－基氧基)－苯基氨基]－喹唑啉－6－基}－烯丙基)－乙酰胺的配合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有下述式I的E－2－甲氧基－N－(3－{4－[3－甲基－4－(6－甲基－吡啶－3－基氧)－苯基氨基]－喹唑啉－6－基}－烯丙基)－乙酰胺的配合物。本发明也涉及包含式I配合物的药物组合物。本发明进一步涉及给予上述配合物，以治疗哺乳动物，特别是人类的，过度增生症例如癌的方法，和制备上述配合物的方法。

Description

E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨 基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物、其制备方法和用途
发明背景
本发明涉及式I的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物：
Figure A20038010650500041
                       式I.
2001年12月27日公开的WO 01/98277中描述了式I的游离碱形式，在此引入其全文作为参考。指定该在先申请和本申请一样。式I的游离碱用于治疗过度增生症，如癌。
2001年12月12日申请的美国临时专利申请No.60/340885中披露了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐和丙二酸盐，包括倍半琥珀酸盐和二丙二酸盐。
本发明进一步涉及E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的特殊配合物。本发明也涉及包含这些配合物的药物组合物。本发明的配合物用于治疗哺乳动物，特别是人类的过度增生症，如癌。本发明也涉及给予这些配合物以治疗过度增生症的方法。
发明概述
本发明涉及下述式I的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物：
                        式I.
所述配合物的实例包括式I的马来酸盐(包括二马来酸盐)、盐酸盐(包括单盐酸盐)、琥珀酸盐(包括倍半琥珀酸盐和单琥珀酸盐)、丙二酸盐(包括二丙二酸盐)、磷酸盐(包括单磷酸盐)、富马酸盐(包括单富马酸盐)、半乙二磺酸盐(hemiedisylate)、酒石酸盐(包括外消旋体和光学活性形式)、右旋樟脑磺酸盐(包括外消旋体和光学活性形式)、苯磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、硝酸盐和柠康酸盐(包括二柠康酸盐)配合物。
本发明也涉及由E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺和酸或所述酸的反应等同物形成的配合物，其中所述酸是选自马来酸、盐酸和磷酸的至少一种。
本发明也涉及一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予所述哺乳动物一定量的上述有效抑制异常细胞生长的配合物。
本发明也涉及一种治疗患有这种特征为erbB2的过度表达的疾病(如癌)的哺乳动物的方法，包括给予哺乳动物有效治疗这种疾病的一定量的上述配合物。
本发明还涉及一种诱导细胞死亡的方法，包括将过度表达erbB2的细胞暴露于有效量的上述配合物。
本发明也涉及一种药物组合物，包含有效治疗哺乳动物的过度增生症的一定量的上述配合物，和药学上可接受的载体。
附图简述
图1是按照实施例5制备和分离得到的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单盐酸盐的X射线粉末衍射图谱。
图2是按照实施例6制备和分离得到的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二马来酸盐的X射线粉末衍射图谱。
图3是如实施例7所述的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单磷酸盐(一水合物)的X射线粉末衍射图谱。
发明详述
本发明涉及具有下列式I的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物：
Figure A20038010650500071
                   式I.
这种配合物的实例包括式I的马来酸盐(包括二马来酸盐)、盐酸盐(包括单盐酸盐)、琥珀酸盐(包括倍半琥珀酸盐和单琥珀酸盐)、丙二酸盐(包括二丙二酸盐)、磷酸盐(包括单磷酸盐)、富马酸盐(包括单富马酸盐)、半乙二磺酸盐、酒石酸盐(包括外消旋体和光学活性形式)、右旋樟脑磺酸盐(包括外消旋体和光学活性形式)、苯磺酸盐、乙磺酸盐、硝酸盐和柠康酸盐(包括二柠康酸盐)配合物。
在一个优选实施方式中本发明涉及E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的盐酸盐、马来酸盐和磷酸盐配合物。
在一个特别优选的实施方式中，所述盐酸盐配合物为单盐酸盐配合物，所述马来酸盐配合物为二马来酸盐配合物和所述磷酸盐配合物为单磷酸盐配合物。
在一个优选实施方式中，所述二马来酸盐、所述单盐酸盐和所述单磷酸盐配合物基本上是盐。
在一个实施方式中，目前披露的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的单盐酸盐、单磷酸盐和二马来酸盐配合物为无定形的，且在一个实施方式(优选)中为晶体，即，基本不含无定形物质(即，至少90％为晶体，和在一个实施方式中，至少95％为晶体，和在一个实施方式中至少99％为晶体)。这种晶体物质能提供更可重现的给药结果。它们具有适于药物组合物的最适宜的水溶性、化学和物理稳定性和生物利用度。与制备它们的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺起始物相比，它们一般具有相对较高的溶解度和生物利用度。这些物质的稳定性也可以减少在胶囊或片剂的制备中与活性成分重量变化有关的潜在问题。
在一个实施方式中，盐酸盐、二马来酸盐和单磷酸盐为晶体物质，其显示具有用度(2θ)和相对强度(RI)表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，分别在实施例3、4和5中披露。
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的二马来酸盐、单磷酸盐和单盐酸盐配合物化学稳定并且不吸湿，这可以减少在胶囊或片剂制备中与活性成分重量变化有关的潜在问题。
本发明也涉及由E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺和酸或所述酸的反应等同物形成的配合物，其中所述酸是选自马来酸、盐酸和磷酸的至少一种。
在一个实施方式中，其中的酸为马来酸，配合物为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺马来酸盐和优选E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二马来酸盐。
在一个实施方式中，其中的酸为盐酸，配合物为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺盐酸盐和优选E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单盐酸盐。
在一个实施方式中，其中的酸为磷酸，配合物为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺磷酸盐和优选E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单磷酸盐。
本发明也涉及一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予所述哺乳动物一定量的上述E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，其有效抑制异常细胞生长。
在一个实施方式中，被治疗的异常细胞生长为癌。
在这里的一个实施方式中，所述癌选自肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾脏细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、结直肠癌(CRC)、初级的CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌的一种或多种的组合。所述方法的另一个实施方式中，所述异常细胞生长是一种良性的增生性疾病，包括，但不限制为牛皮癣、良性前列腺肥大或restinosis。
在本发明的一个实施方式中，癌选自乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺(NSCL)癌、结肠直肠癌(CRC)、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、子宫内膜癌、头颈癌和食道癌。
在本发明的更多实施方式中，所述癌选自肾脏细胞癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。
在更多优选实施方式中，所述癌选自结肠癌、乳腺癌或卵巢癌。
本发明的另一个实施方式涉及一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予所述哺乳动物以有效抑制异常细胞生长的一定量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，结合选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素药和抗雄性激素药组成的组的抗肿瘤剂。
在一个优选实施方式中，该配合物与细胞毒素结合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述细胞毒素为泰素(紫杉醇)。
本发明进一步涉及一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予所述哺乳动物有效抑制异常细胞生长的一定量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，结合选自由环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、长春碱、长春新碱、柔毛霉素、阿霉素、表柔比星、三苯氧胺、甲基强的松龙、顺铂、卡铂、CPT-11、吉西他滨、紫杉醇和多西他赛组成的组的化合物。
在一个优选实施方式中，上述化合物选自三苯氧胺、顺铂、卡铂、紫杉醇和多西他赛。
本发明进一步涉及一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，包含有效抑制异常细胞生长的一定量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，和药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药和抗雄性激素药的抗肿瘤剂。
本发明也涉及一种治疗有特征为erbB2过度表达的疾病的哺乳动物方法，包括给予所述哺乳动物，有效治疗特征为erbB2过度表达的所述疾病的剂量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物。
在一个优选实施方式中，所述疾病为癌。
本发明也涉及一种诱导细胞死亡的方法，包括将erbB2过度表达的细胞暴露于有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物。在一个实施方式中，所述细胞为哺乳动物优选人类的癌细胞。
本发明涉及一种诱导细胞死亡的方法，包括将erbB2过度表达的细胞暴露于有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，且所述方法进一步包括将细胞暴露于生长抑制剂中。
在一个优选实施方式中，所述细胞暴露于化疗剂或放射线中。
本发明进一步涉及一种治疗人类的癌症的方法，其中所述癌表达erbB2受体，包括给予该人类治疗有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，这可以降低与erbB1受体的亲和力。在本发明的一个优选实施方式中，所述癌不是以erbB1受体过度表达为特征。在另一个优选实施方式中，所述癌的特征为erbB1和erbB2受体的过度表达。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物，包括人类的与血管发生有关的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效治疗所述疾病的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物，或其溶剂化物或前药。所述疾病包括癌性肿瘤，如黑色素瘤；眼科疾病，与年龄有关的黄斑变性、假定的眼组织胞浆菌病综合征、和由增生性糖尿病的视网膜病导致的视网膜新生血管形成；类风湿性关节炎；骨丢失疾病如骨质疏松症、Paget′s病、恶性肿瘤的体液高钙血症，肿瘤转移至骨的高钙血症，和糖皮质激素治疗引起的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄；和包括那些与选自腺病毒、汉坦病毒、博氏疏螺旋体、耶尔森菌、百日咳杆菌，和A族链球菌的微生物病原体有关的某种微生物感染。
这里所用的“配合物”，除非另有说明，指有确定化学计量的酸-碱对，并包括离子化、非离子化和/或部分带电荷的碱和酸，其中从酸(质子供体)至碱(质子受体)的质子传递的程度可从没有、部分、至全部按比例变化。所有配合物可以用后缀为“ate”或“ide”来定义，以表示其名称以“ic”结尾的特定酸的配合物。如，其中琥珀酸与碱性化合物的摩尔比为1.5的带琥珀酸的碱性化合物的配合物，命名为碱性化合物的“倍半琥珀酸盐”。本领域普通技术人员会理解“配合物”的上述定义包括盐，其中质子从酸至碱的传递程度基本为整个比例(即完全的质子传递)。
这里所用的“实质上的盐”指配合物，其中从酸到碱的质子传递的程度为至少约90％，而在一个实施方式中，至少约95％，而在一个实施方式中，至少约99％。
这里所用的“物质的反应等同物”，指除了物质本身之外，可以像该物质本身一样在反应条件下反应的任何化合物或化学组合物。因此，羧酸的反应等同物应包括酸产生的衍生物，如酐，酰基卤化物和其混合物，除非另有特别说明。本领域普通技术人员应认识到惯用语“合成子”为“反应等同物”的同义词。
这里所用的“异常细胞生长”，除非另有说明，指独立于正常调控机制的细胞生长(如接触抑制的丧失)。这包括异常生长：(1)表达活化的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)作为在另一基因中癌基因突变的结果，Ras蛋白被活化的肿瘤细胞；(3)其它增生性疾病的良性和恶性细胞，其中发生异常Ras活化；和(4)由于法呢基蛋白转移酶增殖的任何肿瘤。
这里所用的术语“治疗”，除非另有说明，意思为逆转、减轻、抑制发展，或预防此术语应用的疾病或状态，或所述疾病或状态的一种或多种症状。这里所用的术语“治疗”，除非另有说明，指如上述定义的“治疗”的治疗行为。
这里所用的术语“降低对erbB1受体亲和力的化合物”，除非另有说明，意思为其中的化合物是erbB2抑制剂并且对erbB2受体的选择性超出erbB1受体50-1500之间，即，化合物对erbB2受体的选择性超出erbB1受体50-1500倍。在一个优选实施方式中，erbB2抑制剂对erbB2的选择性超出erbB160-1200之间。在更优选实施方式中，erbB2抑制剂对erbB2的选择性超出erbB180-1000之间。甚至在更优选实施方式中，erbB2抑制剂对erbB2的选择性超出erbB190-500之间。在最优选实施方式中，erbB2抑制剂对erbB2的选择性超出erbB1100-300之间。在该最优选实施方式中，erbB2抑制剂对erbB2的选择性超出erbB1110-200之间。用如下所述的整个细胞(完整)测定法测定erbB2抑制剂超出erbB1抑制剂的选择性。
为达到所有目的，此处引用每份文件的全文作为参考。除了实施例，或除了另有特别说明，在该说明书中特定的物质量、结晶度、上述“配合物”中描述的质子从酸至碱传递的程度、反应和过程条件(所述温度、时间、压力)等等的所有数量应理解通过词汇“大约”来改变。
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物的体外活性可以用下列步骤测定。
作为在完整细胞中的erbB激酶抑制剂，E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的配合物的体外活性可以由下列步骤测定。细胞，例如用人类EGFR(Cohen等.J.Virology 67：5303，1993)或用嵌合体EGFR/erbB2激酶(EGFR细胞外/erbB2细胞内，Fazioli等.Mol.Cell.Biol.11：2040，1991)转染的3T3细胞置于96孔板上，于100μl培养基(含5％胎牛血清的Dulbecco′s最小量必要培养基(DMEM)，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺)中，每孔12,000个细胞并在37℃，5％CO2中培养。待测化合物以10mM的浓度溶于DMSO，而且在培养基中的最终浓度为0、0.3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和10μM测试。细胞在37℃培养2小时。EGF(40ng/ml最终)加入每个孔中且细胞在室温培养15分钟，随后吸出培养基，然后加入100μl/孔的冷固定剂(包含200微摩尔原钒酸钠的50％乙醇/50％丙酮)。培养板在室温培养30分钟，随后用清洗缓冲液(磷酸盐缓冲生理盐水中0.5％Tween 20)清洗。加入封闭缓冲液(在磷酸盐缓冲生理盐水中，含3％牛血清白蛋白，0.05％Tween 20，200μM原钒酸钠，100μl/孔)，随后在室温培养2小时，之后用清洗缓冲液清洗两遍。加入直接结合(在封闭缓冲液中，50μl/孔，1μg/ml)或包被结合(在封闭缓冲液中含1mM磷酸酪氨酸的1μg/ml，以检查特异性)于辣根过氧化物酶的PY54单克隆抗磷酸酪氨酸抗体，且该培养板在室温培养2小时。然后用清洗缓冲洗培养板孔4次。通过每孔加入50μl的TMB微孔过氧化物酶基质(Kirkegaard和Perry，Gaithersburg，MD)增强色度法信号，并每孔加入50μl 0.09M硫酸终止。在450nM的吸光度表示蛋白中磷酸酪氨酸含量。EGF处理的细胞比对照(非EGF处理)的信号增强分别表示EGFR或EGFR/嵌合体的活性。通过测定在每个细胞系中抑制磷酸酪氨酸增加50％(IC50)所需化合物的浓度来确定抑制剂的活性。通过比较EGFR转染子对erbB2/EGFR嵌合体转染子的IC50来确定化合物对erbB2对EGFR的选择性。因此，例如，具有对EGFR转染子的IC50为100nM和对erbB2/EGFR嵌合体转染子的IC50为10nM的化合物被认为对erbB2激酶的选择性高10倍。
给予本发明的化合物(以下的“活性化合物”)受任何能将该化合物递送至反应位点的方法的影响。这些方法包括经口途径、经十二指肠途径、非胃肠道外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给予。
活性化合物的给药量依赖于被治疗的个体、疾病或状态的严重程度、给药速率和处方医师的判断。然而，有效剂量为每天每kg体重约0.001至约100mg，优选约1至约35mg/kg/天，单独或分次给药。对于一个70kg的人，这个可能的剂量为约0.05至约7g/天，优选约0.2至约2.5g/天。在一些实例中，低于在上述范围下限的剂量水平可以是更合适量，而在其它情况中，假如首先将所述较大剂量分成一些小剂量用于全天给予，则可以使用较大的剂量但不引起任何有害的副作用。
该活性化合物可以用作单独治疗或可以包括一种或多种其它抗肿瘤物质，如选自：例如有丝分裂抑制剂，如长春碱；烷化剂，如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或如欧洲专利申请No.239362中披露的一种优选的抗代谢物，如N-(5-[ N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)- N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，如阿霉素和博来霉素；酶，如干扰素；和抗激素药，如抗雌激素，如NolvadexTM(三苯氧胺)或，如抗雄性激素药，如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。可以通过同时、连续或分开给予各治疗成份的方式达到这种联合治疗。
该药物组合物可以例如以如片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液、混悬液的适当形式口服给药，以灭菌溶液、混悬液或乳液非胃肠道外注射，以膏剂或霜剂局部给药或以栓剂直肠给药。药物组合物可以是适于以精确药量单独给药的单位剂量。药物组合物将包括常规药学载体或赋型剂和作为活性成分的本发明的化合物。此外，它可以包括其它医学或药学试剂、载体、助剂等。
非胃肠道外给药形式的实例包括在灭菌水溶液，如含水丙二醇或葡萄糖溶液中的活性化合物的溶液或混悬液。如果需要，所述剂量形式可以被适当地缓冲。
适当的药学载体包括惰性的稀释剂或填充剂，水和各种有机溶剂。如果需要，该药物组合物可以包含附加成分，如矫味剂、粘合剂、赋型剂等。因此，为口服给药，包括各种赋型剂，如柠檬酸的片剂可以与各种分散剂如淀粉、藻酸和某种复合硅酸盐一起使用，和与粘合剂，如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常用于制备片剂。相似类型的固体组合物也可以装入软和硬的填充明胶胶囊中使用。因此，优选物质包括乳糖或乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要用于口服给予其中活性化合物的含水混悬液或酏剂时，可以结合各种甜味剂或矫味剂、着色物质或颜料和，如果需要，乳化剂或混悬剂，与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起使用。
含特定含量活性化合物的各种药物组合物的制备方法已为本领域技术人员所知，或是显而易见的。如，参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
下述实施例和制备例进一步说明和举例说明本发明的化合物和制备所述化合物的方法。可以理解本发明的范围不受任何下列实施例和制备例范围的限制。在下列实施例中，有一个手性中心的分子，除非另有注解，为消旋体混合物。那些有两个或多个手性中心的分子，除非另有注解，为非对映异构体的消旋体混合物。单一的对映异构体/非对映异构体可以用本领域技术人员已知的方法获得。
在下述制备例和实施例中提到的HPLC色谱，所用常规条件如下所述，除非另有说明。所用的色谱柱是150mm长和4.6mm内径的ZORBAXTMRXC18色谱柱(Hewlett Packard制造)。样品用Hewlett Packard-1100系统操作。使用梯度溶剂法，用100％醋酸铵/醋酸缓冲液(0.2M)到100％乙腈洗脱10分钟。然后，用100％乙腈进行冲洗循环1.5分钟，和然后用100％缓冲溶液冲洗3分钟。这一阶段的流速为3ml/分钟恒流。
在下列各实施例和制备例中，“Et”意为乙基，“AC”意为乙酰基，“Me”意为甲基，“ETOAC”或“ETOAc”意为乙酸乙酯，“THF”意为四氢呋喃，和“Bu”意为丁基。
图1-3光谱用带铜射线、固定狭缝(1.0、1.0、0.6mm)、和Kevex固态检测器的Bruker1 D5000衍射计记录。用步长0.04度和步时1.0秒收集2θ为3.0-40.0度的数据。
粉末X射线衍射的试验条件为：Cu靶；波长1：1.54056埃；波长2：1.54439埃(相对强度：0.500)；范围#1-耦合：3.000到40.000；步长：0.040；步时：1.00；平滑宽度：0.300；和阈值：1.0。
对于单晶X射线分析，用Bruker CCD衍射计收集数据。Cu靶：波长1.54178埃；室温；
以下细节涉及数据分析：X射线结晶学的国际表格(Vol.IV，pp.55，99，149Birmingham：Kynoch Press，1974)得到原子散射因子。所有晶体学计算借助SHELXTL系统G.M.Sheldrick，SHELXTL，User Manual，Nicholet Instrument Co.，1981)。用直接法得到试验结构。
根据单晶数据的PXRD模式计算：为比较单晶和粉末样品之间的结果，可以计算出基于单晶结构数据的粉末X射线模式。可以用SHELXTL加合计算机程序计算，见Siemens Analytical X-ray Instrument，Chapter 10，p.179-181，1990的参考手册。单晶结构数据提供了晶型的晶胞尺寸、空间群和原子位置。这些参数作为计算晶型的正确粉末模式的基础。比较计算PXRD模式和实验模式将进一步证实粉末样品是否符合指定的单晶结构。这个程序已经用于阿奇霉素A、D、F、G和J的晶型。在由单晶数据计算的较低模式和作为代表性实验模式的较高模式的叠加粉末X射线衍射模式中显示结果。两个模式之间的匹配显示粉末样品和相应的单晶结构之间的一致性。
实施例1
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱
用PCT公开的WO 01/98277中披露的程序G，根据实施例182(LMRS：470.1，HPLC RT：5.05)制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱，这里引入其披露的全文参考。WO 01/98277中程序G如下所示。
方法G：合成E-N-(3-4-3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺(7)：
E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯：于0℃，将5.0g固体(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯加入7.53ml在90ml四氢呋喃中的二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠盐(Red-Al，24.2mmol)的65％重量甲苯溶液中。于0℃搅拌反应2小时，用10％含水碳酸钾终止反应并用乙酸乙酯抽提。干燥并蒸发组合的有机物。粗提物在115g硅胶上纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR：(CDCl3)δ8.66(s，1)，8.24(m，1)，8.03(m，2)，7.77-7.65(m，3)，7.13(m，2)，6.97(d，J＝8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9)。
E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺。将21ml的2N盐酸加入在21ml四氢呋喃溶液中的4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯。混合物于60℃加热3小时，冷却至室温并用10％含水碳酸钾碱化。将二氯甲烷加入该含水混合物中，且固体沉淀。该固体过滤并干燥，得到2.98g E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺。1H-NMR(d6DMSO)：δ8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m，2)，7.99(m，1)，7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m，2)，3.44(m，2)，2.47(s，3)。
E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺。将在2ml二氯甲烷中的14.4μL(0.25mmol)的醋酸与40.3mg(0.33mmol)的二环己基碳二亚胺的混合物搅拌10分钟并且用100.3mg的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺处理。反应在室温搅拌过夜。将形成的沉淀物过滤并在硅胶柱上色谱分离，用6-10％甲醇/氯仿洗脱，得到106mg标题化合物；m.p.254-256℃；1H-NMR(d6DMSO)：δ9.88(s，1)，8.58(s，1)，8.48(m，1)，8.20(m，3)，7.95(m，1)，7.83(m，1)，7.71(d，J＝8.7Hz，1)，7.24(m，2)，7.19(d，J＝8.7Hz，1)，6.61(d，J＝16.2Hz，1)，6.48(m，1)，3.90(m，2)。
实施例2
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱
在2001年11月30日申请的U.S.临时申请60/334647中披露了制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱的下述步骤：
6-碘-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉的合成：
Figure A20038010650500211
将机械搅拌子装入三颈圆底烧瓶内保持在N2中。烧瓶中加入6-碘-4-氯喹唑啉(10.0g，34.43mol)和无水THF(35ml)。然后，加入3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯胺(7.38g，34.43mmol)和无水THF(45ml)，而且将黄色混悬液加热回流。15分钟后，大部分反应物溶入溶液，且得到精细黄色悬浮物。25分钟后，反应混合物内部温度为56℃，所需产物开始沉淀。再继续加热2小时，而且将反应混合物冷却至室温并在油浴中保温。过滤收集黄色晶体，用冷(0℃)THF(1×10ml)洗涤并于50℃，p＜200mbar干燥。得到的标题化合物为淡黄色晶体(15.75g，98％)。Rf＝0.45(EtOAc/MeOH＝9/1)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝11.40(br，s，1H，NH)，9.29(d，J＝Hz，1H， H-2)，8.91(s，1H， H-2″)，8.36-8.32(m，2H， H-7， H-8)，7.74-7.73(m，2H， H-4″， H-5)，7.62(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H， H-5″)7.49-7.46(m，2H，H-6′， H-5)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H， H-2′)，2.54(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)。13C NMR(CDCl3+D6-DMSO，75MHz)：δ＝159.51，153.63，153.17，152.82，152.70，145.26，141.37，138.01，134.75，134.65，131.05，129.10，128.74，126.77，124.86，124.43，120.41，116.98，94.89，23.54，17.67。
标题化合物在下列RP-HPLC条件下的tR(分钟)为12.13：对称屏蔽RP18，75×4.6mm；流速1.0ml/min；205/210/220/245nm；温度25℃；进样体积：ACN/H2O 9/1中大约0.5％溶液10μL；洗脱液：B：ACN，C：在H2O中0.01mmol的NH4OAc，pH＝6.0；和梯度：0分钟：B＝30％，C＝70％；和20分钟：B＝85％，C＝15％。
2-甲氧基-醋酸炔丙基酰胺的合成：
在N2中，将在无水CH2Cl2(45ml)中的甲氧基乙酰氯溶液(12.5ml，0.137mol，1.2当量)冷却至-40℃。保持低于-25℃加入在无水CH2Cl2(40ml)中的炔丙基胺溶液(7.98ml，0.125mol，1.0当量)历经45分钟。15分钟后，保持低于-25℃加入三乙基胺(17.4ml，0.125mol，1.0当量)历经45分钟。反应混合物升温至室温。3小时后TLC显示转化完全。用H2O(50ml)终止反应混合物，而且有机相用半饱和NaCl溶液洗涤，用棉绒过滤并在大于650mbar的压力和40℃下浓缩。化合物粗品用短颈蒸馏法纯化(沸点49℃和压力0.09mbar)。用常规方法结晶，得到的标题化合物为无色液体(7.84g，50％)。
Rf＝0.36.(庚烷/乙酸乙酯＝7/3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝6.72(br，s，1H，N-H)，4.09(dd，J1＝5.5Hz，J2＝2.6Hz，2H，CH2-NH)，3.92(s，2H，CH2-OMe)，3.43(s，3H，OCH3)，2.24.(t，J＝2.6Hz，1H，炔CH)
13C-NMR：(CDCl3，75MHz)δ＝169.14(C＝O)，79.11( C-2′)，71.63( C-2)，71.41( C-3′)，59.04(OCH3)，28.26.( C-1′)。
在如下表所示的条件下用气相色谱法测定tR(分钟)为6.42。
  色谱柱   DB-5(30m×0.32mm，0.25μm膜厚)
  进样器   分流，初始温度250℃
  分流比   60.243：1
  分流流体   108.3ml/min，载气类型：氢气
  柱温箱   60℃，1min，10℃/min，290℃，10min
  进样温度   250℃
  检测器(FID)   检测温度250℃
  检测流体   H2：40.0ml/min，空气：450ml/min
  补充流体   N2：45.0ml/min
制备6-(N-甲氧基乙酰基-3-氨基-丙烯-1-基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉(其为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺)
使用Suzuki偶合反应：
Figure A20038010650500231
历经1小时将2-甲基-2-丁烯(0.59ml，5.60mmol，2.8当量)加入冷(0-5℃)BH3*THF复合物溶液(1.0M溶液，3.0ml，3.0mmol，1.5当量)，在N2中保持。
反应混合物在这个温度下搅拌30分钟，随后历经15分钟加入溶于无水THF(1ml)中的2-甲氧基-醋酸炔丙基酰胺(255mg，2mmol，1.0当量)。移除冰浴，而且将反应混合物升温至室温20分钟以上。然后反应混合物在35℃加热1小时。将溶于脱气H2O(1.2ml)中的K2CO3(0.55g，4mmol，2.0当量)历经30分钟加入反应混合物中。在加入第一半时观察到气体发出，在进一步加入时停止。在三部分中加入6-碘-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉(1.41g，3mmol，1.5当量)得到黄色悬浮物。将PPh3(21mg，0.08mmol，4mol％)和Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol，1mol％)加入每一部分，而且将反应混合物加热回流(65-68℃)。在大约30分钟之后，得到黄色溶液，而且反应物用HPLC检测法检测。18小时后，冷却反应混合物至室温，随后加入半饱和NaCl溶液(10ml)和EtOAc(10ml)。分离有机相，用H2O(5ml)洗涤并于50℃和小于200mbar的压力下浓缩。经塞子过滤纯化，SiO2，EtOAc/MeOH＝9/1纯化。得到的标题化合物为淡黄色晶体(0.55g，59％)。Rf＝0.16(EtOAc/MeOH＝9/1)。1H-NMR：(CDCl3，250MHz)δ＝8.71(s，1H， H-2)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H， H-8)，7.90(s，1H， H-7)，7.82(s，1H，NH)，7.79(s，1H， H-5)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H， H-4″)，7.54(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H， H-5″)，7.15-7.07(m，2H， H-5′， H-6′)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H， H-2′)，6.83(bt，1H，NH)，6.6(d，J＝15.9Hz，1H， H-9)，6.34和6.29(dt，J1＝15.9Hz，J2＝6.1Hz，1H， H-10)，4.14(dt，J＝6.1Hz，2H，CH2OMe))，3.97(s，2H，CH2NH)，3.45(s，3H，OCH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝169.79(C＝O)，157.90，154.93，152.367，152.23，150.90，149.74，139.34，134.73，134.63，131.16，130.77，130.36，128.85，129.98，125.47，124.66，123.65，121.32，119.51，119.13，115.39，71.96，59.26，40.84，23.57，16.41。
在如下表所示的条件下，用反相高效液相色谱法测定标题化合物的tR(min)为6.02
  对称屏蔽RP18   75×4.6mm
  流速   1.0ml/min
  波长   205/210/220/245nm
  温度   25℃
  进样体积   在ACN/H2O 9/1中大约0.5％溶液10μL
  洗脱液B   ACN
  洗脱液C   在H2O中0.01mmol NH4OAc，pH＝6.0
  梯度0min   B＝30％，C＝70％
  梯度20min   B＝85％，C＝15％
实施例3
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱：
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱形式也可以用中和相应二甲磺酸盐来制备。
二甲磺酸盐制备如下：
于室温，将67.33克在400ml EtOH和100ml CH2Cl2中的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱(按照上述实施例1制备)滴加入19.17ml(2.05)equivs在100ml乙腈中的甲磺酸(CH3SO3H)溶液。在室温将混合物匀浆15分钟，然后除去二氯甲烷(～100ml)。另加入600ml乙腈至完全结晶，并将混合物匀浆2小时。晶体在氮气氛中过滤并且用100ml乙腈洗涤。二甲磺酸盐(94.48克)产率为99％。
将按照前面段落的方法制备的二甲磺酸盐(90g)溶于水(～550ml)。将氯仿(～500ml)加入溶液，随后加1N NaOH，直至观察到白色的悬浮物/沉淀物(pH～13-14)。在NaOH之前加入氯仿，以减少因沉淀物形成变粘。将混合物移至分液漏斗(2L)，并用三份氯仿(～300ml)提取游离碱。提取物合并(～1.3L)，用水(～500ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。真空浓缩氯仿过滤物，得到黄色无定形固体/油状物。这种物质在乙酸乙酯中重复匀浆过夜，产生白色固体。然后将这种物质过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，然后在真空烘箱中于45℃烘干，产生白色晶状固体(～59g)。游离碱用偏振光显微镜(PLM)，粉末X射线衍射(PXRD)，和差示热扫描(DSC)鉴定。它是针状，且DSC显示三个吸热点(DSC熔点：125℃，160℃和167℃)。
实施例4
E-2-甲氧基-N-(3-(4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺单盐酸盐的合成：
用实施例1，2或3的步骤，在50ml异丙醇中，搅拌下，溶解500mg E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺来制备在异丙醇中的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺溶液。溶液加热至75℃。然后，用6ml异丙醇稀释浓盐酸(1.1当量；115mg)。稀释的HCl溶液搅拌滴加入热游离碱溶液。在完全加入后，不加热溶液，而且冷却至室温约3小时以上，产生微小晶状沉淀。搅拌深黄色浆液一天并且过滤。真空抽滤收集黄色细粉并真空干燥。产率约79％。
用燃烧分析测定盐酸盐为无水单盐酸盐。用DSC，升温速率为5℃/min测定显示化合物的熔化吸热曲线在222℃。其PXRD模式如图1所示。特征X射线粉末衍射峰(2θ(±0.1°)[％相对强度])：4.6[100]，9.3[20.9]，11.4[10.6]，15.6[3.4]，16.4[2.8]，17.1[11.8]，18.4[34.8]，18.8[5.9]，20.1[3.8]，20.4[8.6]，22.6[8.2]，23.0[5.1]，24.0[3.3]，25.4[2.7]，25.8[3.7]，27.5[10.7]，和28.3[3.2]。
实施例5
E-2-甲氧基-N-(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺二马来酸盐的合成：
马来酸溶液用在7∶3(v/v)CHCl3/EtOH中溶解2.2当量马来酸来制备。E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺(按照上述实施例1、2或3制备)溶于70∶30CHCl3/EtOH(v/v)中，并搅拌滴加入所述马来酸溶液。约2天后，白色晶体粉末沉淀。
用偏振光显微镜，二马来酸盐晶体是具有强的双折射的针晶。在热态偏振光显微镜(PLM)中，晶体在～170℃熔化/分解。DSC热曲线显示在～170℃吸热曲线，随即是放热曲线。用热态PLM观察到与熔化/分解相符合的吸热曲线和放热曲线。吸湿性：在90％相对湿度，0.6％(重量)。PXRD如图2所示。特征X射线粉末衍射峰(2θ(±0.1°)，[％相对强度])：4.6[20.4]，6.0[41.9]，7.2[13.1]，9.4[33]，9.7[32]，11.2[27.7]，12.0[5.2]，14.1[20]，14.2[53]，15.5[63.7]，15.7[51.2]，18.4[55]，18.7[93.4]，19.3[5]，19.6[21.9]，20.2[22.9]，20.4[16.2]，20.8[15.5]，21.2[37.6]，22.4[22.7]，22.8[68.7]，23.2[49.2]，23.4[62.5]，23.8[18.8]，24.5[8.7]，24.8[34.3]，25.2[100]，25.7[18.4]，26.4[11.5]，26.9[29.5]，27.1[10.8]，27.4[57.4]，27.7[14.3]，27.9[29.2]，28.4[9.4]，28.6[2.4]29.2[24]，29.6[18.9]，29.9[17.2]，30.7[13.9]，和31.4[23.7]。计算的X射线衍射峰(由单晶)(2θ(±0.1°)，[％相对强度])：4.7[21]，6.0[34.5]，7.2[18.3]，9.5[32.3]，9.7[25.9]，11.3[32]，12.1[1.7]，14.0[20.3]，14.2[37.8]，15.6[37.5]，15.8[42.1]，18.4[59.7]，18.8[100]，19.3[15.9]，19.7[22.9]，20.2[22.9]，20.5[16.5]，20.8[186]，21.3[58.8]，22.4[29.5]，22.8[75.9]，23.3[48.3]，23.5[55.7]，23.9[18.4]，24.6[18.1]，24.8[30.3]，25.3[94.5]，25.8[14.6]，26.5[5.1]，26.9[22.4]，27.1[20.8]，27.5[48.4]，27.8[22.8]，28.0[23.2]，28.3[10]，28.7[15.4]，29.3[16.3]，29.7[8.6]，29.9[8.7]，30.8[8.3]，和31.5[11.6]。
单晶X射线数据如表3所示。
表3-E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基}-乙酰胺二马来酸盐的单晶X射线数据
  二马来酸盐
  实验式分子量晶体大小(mm)空间群单位晶胞尺寸Z(每一结构式)密度(g/cm3)R   C27H29N5O3 2+·2(C4H3O4 -)701.680.03×0.04×0.20P-1三斜晶的a＝4.7763(4)b＝19.0308(14)c＝19.1520(14)α＝100.4°β＝90.2°γ＝95.3°21.3670.0648
实施例6
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单磷酸盐的合成：
单磷酸盐制备如下。将按照上述实施例1、2或3中的方法制备的5.022g E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺溶于30ml乙醇并加热至35℃至得到澄清溶液，以制备游离碱溶液。用20ml乙醇稀释1当量摩尔的磷酸(87％，0.77ml)。将酸溶液搅拌滴加入游离碱乙醇溶液，并加热(～45至55℃)。立即出现黄色沉淀。随时间延长浆液变粘稠，加入50ml乙酸乙酯并将浆液放冷至室温。过滤收集黄色晶状粉末并在真空中干燥2小时。单磷酸盐产物的产率为约84％。单磷酸盐可以包括1-3％的水。
单磷酸盐(单水合物)粉末X射线衍射模式如图3所示。单磷酸盐的特征X射线衍射峰(单水合物)(2θ(±0.1°)，[％相对强度])：4.9[100]，6.5[2.7]，10.8[2.6]，13.1[3]，14.3[2]，14.9[4.8]，15.5[25.1]，16.3[2.5]，16.7[2.9]，17.2[4.5]，17.9[2.1]，19.9[17.3]，20.6[8.2]，21.7[4.5]，22.1[2]，22.8[2.4]，23.7[3.1]，24.3[1.9]，25.0[8.7]，26.0[3]，26.5[3.9]，27.5[2.2]，28.3[1.8]，29.1[2.1]，30.1[2.2]，35.5[1.6]和37.7[1.6]。
实施例7
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二柠康酸盐的合成：
THF游离碱溶液的制备是通过将按照实施例1，2或3的方法制备的104mg E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺搅拌溶于5ml THF得到澄清溶液。将64mg柠康酸(约2.2当量)溶于1ml THF制备柠康酸溶液。将柠康酸溶液搅拌滴加到游离碱溶液中。加完后，没有沉淀物产生。在喷氮气中溶液体积减少，然后加盖时搅拌。约15分钟后，痕量沉淀产生。1小时后，溶液变成粘稠浆液，并将浆液搅拌过夜。然后用0.45μm尼龙-66膜滤器，真空抽滤分离沉淀物。
制备的固体用几毫升THF冲洗，而且在氮气下干燥。产率大约62％。
根据燃烧分析，产物为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二柠康酸盐。
实施例8
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单苹果酸盐的合成：
将按照实施例1，2或3的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺(1克)溶于25ml热THF。将苹果酸(571mg；游离碱的2摩尔当量)加入游离碱溶液。混合物搅拌过夜，其间固体沉淀。另加25ml THF，再搅拌浆液一天，且真空抽滤收集固体，产生产物单苹果酸盐配合物。
经粉末X射线衍射显示该物质为晶体。
实施例9
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单富马酸盐的合成：
将按照实施例1，2或3的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺(2克)溶于回流的16∶1(v/v)乙酸乙酯(160ml)/二氯甲烷(10ml)混合物。将2当量(1克)富马酸溶于热乙醇(12ml)来制备富马酸溶液。趁热将酸溶液加入回流的游离碱溶液。
搅拌产生的混合物而且回流大约十分钟，然后冷却至室温。加入己烷(～100ml)直到反应混合物变浑浊。然后混合物超声直到晶体产生。反应混合物加热至约70℃而且搅拌过夜产生浆液。然后冷过滤收集固体，得到产物。
经元素分析测定，富马酸盐为单富马酸盐半五水合物(2.5H2O)。
实施例10
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺半乙二磺酸盐的合成：
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺乙二磺酸盐配合物由0.5当量的1，2-乙烷二磺酸溶于80∶20甲乙酮(MEK)/甲醇(MeOH)(v/v)中制备。将按照实施例1，2或3的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱溶于约60∶40MEK/MeOH(v/v)，和搅拌滴加入1，2-乙烷二磺酸溶液。最初形成油，稍后结晶成固体粉末。
元素分析测定物质为无水半乙二磺酸盐。
实施例11
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺酒石酸盐的合成：
制备几种外消旋E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺酒石酸盐。用无定形物质的制备开始合成单酒石酸盐半水合物和半酒石酸盐半水合物。将3g E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱溶于20∶3(v/v)乙醇(EtOH)/二氯甲烷(～50ml)中合成这种物质。将2克D，L-酒石酸溶于10ml水中制备D，L-酒石酸溶液。两种溶液合并并且在室温搅拌～30分钟。减少溶剂，产生无定形物质。
实施例12
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺右旋樟脑磺酸的合成：
同时合成E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的消旋体的和(+)-10樟脑磺酸配合物。
(+)-10-樟脑磺酸配合物的合成是通过将2克按照实施例1，2或3的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱溶于5∶2(v/v)EtOH/二氯甲烷。(+)-10樟脑磺酸溶液的制备由1克(+)-10樟脑磺酸溶于5mL EtOH。在室温搅拌下，将酸溶液加入游离碱溶液。反应混合物在室温搅拌二十分钟，而且然后减少溶液体积产生粗品固体。将产生的部分粗品固体溶于热EtOAc。加入己烷直到浑浊，然后将混合物冷却至室温。溶液经超声降解，直到沉淀物产生，然后浆液在室温过夜。过滤分离物质，产生黄色固体。
将剩余的上述粗品固体溶于热的EtOAc(75ml)。冷却溶液，而且加入上述黄色固体的晶种。然后将反应混合物加热至～75℃，而且浆液过夜。混合物冷却到RT，过滤并用EtOAc冲洗，产生(+)-E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺右旋樟脑磺酸。
消旋右旋樟脑磺酸配合物由1克按照实施例1或2的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱溶于回流EtOAc制备。酸溶液由1克(±)-10樟脑磺酸溶于15ml EtOAc制备。酸溶液加入回流的游离碱溶液。溶液回流过夜，然后过滤分离。然后固体用EtOAc洗涤并且干燥，产生外消旋E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺右旋樟脑磺酸。消旋和(+)-右旋樟脑磺酸样品均吸湿至潮解点。
实施例13
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单苯磺酸盐的合成：
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺单苯磺酸盐制备如下。按照实施例1，2或3任一的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱500mg溶于THF。苯磺酸(168mg，1摩尔当量)加入该游离碱溶液。然后将二乙醚滴加入溶液直到观察到浑浊。搅拌过夜后，沉淀物在烧瓶边上油状析出。刮下油状物质并再搅拌一天。两天后收集晶体物质。
用DSC，单苯磺酸盐在135℃开始熔化，且熔点峰为137℃。在相对湿度室评估物质的吸湿性。在75％RH室中，16小时后，吸水不显著。在94％RH室，在相同时间后重量增加6.7％，和在100％相对湿度室，16小时后观察到潮解。
实施例14
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二乙磺酸盐的合成：
将按照实施例1，2或3任一的方法制备的(3.00克)E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱溶于40ml乙醇和6ml二氯甲烷中。将溶于10mL乙醇的2.05摩尔当量的乙磺酸加入该游离碱溶液。浓缩溶液，在最小体积的乙醇中处理，然后加入作为非溶剂的乙酸乙酯直到沉淀产生。在室温搅拌浆液48小时以上，且分离得到E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二乙磺酸盐。
通过PXRD测定二乙磺酸盐配合物是晶体。DSC显示在146℃开始完全熔化且峰值在149.5℃。吸湿性：在90％相对湿度中，45％(重量)。
实施例15
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二硝酸盐的合成：
按照实施例1，2或3任一的方法制备的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺游离碱(100mg)溶于THF并加入2摩尔当量硝酸。淡黄色固体沉淀并分离得到产物。
经PXRD测定，样品E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺二硝酸盐是晶体。其DSC温度记录图显示在148℃初始温度有尖锐的放热曲线，而且有151℃温度峰。吸湿性：在90％相对湿度，～7％(重量)。
由于本发明的优选实施方式阐明了本发明，可以理解：在阅读说明书的基础上，其中的各种改变对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，可以理解本发明中所披露的内容意思是涵盖均落入附属的权利要求的范围内的这类改变。

Claims (14)

1.一种选自E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺盐酸盐、E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺马来酸盐、或E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺磷酸盐的配合物。
2.权利要求1的配合物，其中所述配合物为晶体。
3.权利要求1的配合物，其中所述配合物为无定形的。
4.权利要求1的配合物，其中所述配合物为二马来酸盐。
5.权利要求4的配合物，其中所述二马来酸盐显示X射线粉末衍射图谱具有约在下面的度(2θ)表达的特征峰：
2θ
6.0
25.2
27.1
27.7
31.4
6.权利要求1的配合物，其中所述配合物为单盐酸盐。
7.权利要求6的配合物，其中所述单盐酸盐显示X射线粉末衍射图谱具有约在下面的度(2θ)表达的特征峰：
2θ
4.6
9.3
17.1
18.4
27.5
8.权利要求1的配合物，其中所述配合物为单磷酸盐。
9.权利要求8的配合物，其中所述单磷酸盐显示X射线粉末衍射图谱具有约在下面的度(2θ)表达的特征峰：
2θ
4.9
15.5
19.9
20.6
25.0
10.一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予所述哺乳动物一定量的有效抑制异常细胞生长的权利要求1的化合物。
11.按照权利要求10的方法，其中所述异常细胞的生长为癌。
12.一种抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括给予所述哺乳动物有效抑制异常细胞生长量的权利要求1的化合物，联合选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素药和抗雄性激素药的抗肿瘤剂。
13.一种药物组合物，包含有效治疗哺乳动物过度增生症的一定量的权利要求1的化合物，以及药学上可接受的载体。
14.一种由E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺与酸或所述酸的反应等同物接触形成的配合物，其中所述酸选自马来酸、盐酸和磷酸的至少一种。
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