MXPA05006582A - Complejos de e-2-metoxi -n-(3 -{4-[3 -metil-4 -(6-metilpiridin -3- iloxi) fenilamino] quinazolin -6-il} alil) acetamida, su procedimiento de produccion y uso. - Google Patents

Abstract

Copolimeros de etileno con a-olefinas que tienen una distribucion de masa molar Mw/Mn de 1 a 8, una densidad de 0.85 g/cm3 a 0.94 g/cm3, una masa molar Mn de 10,000 g/mol a 4,000,000 g/mol y un CDBI de menos de 50%, y en los cuales la ramificacion de cadena lateral de los maximos de los picos individuales de la distribucion de ramificacion de cadena corta, es en cada caso mayor de 5 CH3 /1000 atomos de carbono; un procedimiento para prepararlos, un catalizador adecuado para prepararlos y fibras, moldeados, peliculas o mezclas de polimero en los que estan presentes estos copolimeros.

Description

COMPLEJOS DE E-2-METOXI-N-(3-{4-[3-METIL-4-(6-METILPIRIDIN-3- ILOXI)FENILAMINO]QUlNAZOLiN-6-IL}ALlL)ACETAMIDA. SU PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION Y USO ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a complejos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que tienen fórmula I: fórmula I La fórmula I en su forma de base libre se describe en la publicación internacional n° WO 01/98277, publicada el 27 de diciembre de 2001, cuya descripción se incorpora por la presente a la presente memoria como referencia en su totalidad. La solicitud anterior es de cesión común con la presente solicitud. La base libre de fórmula I es útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cánceres. Las formas de sal succinato y malonato, incluyendo las formas de sal sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alíl)acetamida se describieron en la solicitud de patente provisional de EE.UU. n° de serie 60/340885, presentada el 12 de diciembre de 2001. La presente invención se refiere además a complejos particulares de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazol¡n-6-¡I}alil)acetamida. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen estos complejos. Los complejos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos. La invención se refiere también a procedimientos de administración de estos complejos para tratar enfermedades hiperproliferativas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a complejos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que tienen la siguiente fórmula I: fórmula I Los ejemplos de dichos complejos incluyen los complejos maleato (incluyendo dimaleato), clorhidrato (incluyendo monoclorhidrato), succinato (incluyendo sesquisuccinato y monosuccinato), malonato (incluyendo dimalonato), fosfato (incluyendo monofosfato), fumarato (incluyendo monofumarato), hemiedisilato, tartratos (incluyendo tanto las formas racémicas como ópticamente activas), camsilato (incluyendo tanto las formas racémicas como ópticamente activas), besilato, esilato, nitrato y citraconato (incluyendo dicitraconato) de fórmula I. La presente invención se refiere también a un complejo formado poniendo en contacto E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilp¡ridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida con un ácido o un equivalente reactivo de dicho ácido, siendo dicho ácido al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido fosfórico. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del complejo anteriormente citado que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un mamífero que tiene una enfermedad (tal como cáncer) caracterizada por una sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero el complejo anteriormente citado en una cantidad que es eficaz en el tratamiento de la enfermedad. La presente invención se refiere también a un procedimiento para inducir la muerte celular, que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz del complejo anteriormente citado. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un complejo anteriormente citado eficaz para tratar un trastorno hiperpoliferativo en un mamífero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCION DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del monoclorhidrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida, que se preparó y aisló según el ejemplo 5. La Figura 2 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del dimaleato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-met¡l-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}alil)acetamida, que se preparó y aisló según el ejemplo 6. La Figura 3 es un espectro de difracción de rayos X en polvo del monofosfato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilp¡ridin-3-iloxi)fenilam¡no]-quinazolin-6-il}alil)acetamida, (monohidratado), descrito en el ejemplo 7.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a complejos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpin'din-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que tienen la siguiente fórmula I: fórmula I Los ejemplos de dichos compuestos incluyen complejos de maleato (incluyendo dimaleato), clorhidrato (incluyendo monoclorhidrato), succinato (incluyendo sesquisuccinato y monosuccinato), malonato (incluyendo dimalonato), fosfato (incluyendo monofosfato), fumarato (incluyendo monofumarato), hemiedisilato, tartratos (incluyendo tanto formas racémicas como ópticamente activas), camsilato (incluyendo tanto formas racémicas como ópticamente activas), besilato, esilato, nitrato y citraconato (incluyendo dicitraconato) de fórmula I. En una modalidad preferida, la invención se refiere a complejos de clorhidrato, maleato y fosfato de E-2,metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3-ilox¡)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da.

En una modalidad particularmente preferida, el complejo de clorhidrato es un complejo de monoclorhidrato, el complejo de maleato es un complejo de dimaleato y el complejo de fosfato es un complejo de monofosfato. En una modalidad preferida, los complejos de dimaleato, monoclorhidrato y monofosfato son sustancialmente sales. En una modalidad, los complejos de monoclorhidrato, monofosfato y dimaleato descritos actualmente de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida son amorfos, y en una modalidad (preferida) cristalinos, concretamente sustancialmente exentos de material amorfo (concretamente al menos 90% cristalinos, y en una modalidad al menos 95% cristalinos, y en una modalidad al menos 99% cristalinos). Dichos materiales cristalinos pueden proporcionar resultados de dosificación más reproducibles. Tienen propiedades óptimas de solubilidad acuosa, estabilidad química y física y biodisponibilidad para composiciones farmacéuticas. Generalmente, tienen una solubilidad y biodisponibilidad relativamente mayores que la E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida de partida a partir de la que se preparan la estabilidad de estos materiales puede aliviar también los problemas potenciales asociados a cambios de peso de los ingredientes activos durante la fabricación de cápsulas o comprimidos. En una modalidad, el clorhidrato, dimaleato y monofosfato son materiales cristalinos que exhiben un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados (2T) e intensidades relativas (IR) como se describen en los ejemplos 3, 4 y 5, respectivamente. Los complejos de dimaleato, monofosfato y monoclorhidrato de E-2-metox¡-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-ii}alil)acetamida son químicamente estables y son no higroscópicos, lo que puede aliviar los problemas potenciales asociados a cambios de peso del ingrediente activo durante la fabricación de cápsulas o comprimidos. La presente invención se refiere también a un complejo formado poniendo en contacto E-2-metox¡-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-¡Ioxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida con un ácido o un equivalente reactivo de dicho ácido, siendo dicho ácido al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido fosfórico. En una modalidad en la que el ácido es ácido maleico, el complejo es maleato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-¡l}alil)acetamida y preferiblemente dimaleato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-met¡lpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. En una modalidad en la que el ácido es ácido clorhídrico, el complejo es clorhidrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}alil)acetamida, y preferiblemente monoclorhidrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. En una modalidad en la que el ácido es ácido fosfórico, el complejo es fosfato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazol¡n-6-¡l}al¡l)acetamida y preferiblemente monofosfaío de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de los complejos anteriormente citados de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metiIp¡ridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}alil)acetamida que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal. En una modalidad, el crecimiento celular anormal tratado es cáncer. En una modalidad de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCL), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer dérmico, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello del útero, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), cáncer colorrectal (CRC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma de tallo cerebral, adenoma de pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. En una modalidad preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCL), cáncer colorrectal (CRC), cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de esófago. En una modalidad más preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona de carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de ovario En una modalidad más preferida, dicho cáncer se selecciona de cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de ovario. Otra modalidad de la presente invención se refiere al procedimiento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-met¡l-4-(6-metilp¡ridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. En una modalidad preferida, el complejo se combina con un citotóxico. En una modalidad preferida de la presente invención, el citotóxico es Taxol® (paclitaxel). La presente invención se refiere además a un procedimiento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3-iloxi)fen¡lamino]quinazoI¡n-6-il}alil)acetamida que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, tamoxifeno, metilprednisolona, cisplatino, carboplatino, CPT-11 , gemcitabina, paclitaxel y docetaxel.

En una modalidad preferida, el compuesto anterior se selecciona del grupo constituido por tamoxifeno, cisplatino, carboplatino, paclitaxei y docetaxel. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad del complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metiIpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéutica mente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar un mamífero que tiene una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero el complejo de ?-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida en una cantidad que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad caracterizada por la sobreexpresión de erbB2. En una modalidad preferida, la enfermedad es cáncer.

La invención se refiere también a un procedimiento de inducción de muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz del complejo de E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3-iioxi)fenilamino]quinazolin-6-¡l}alil)acetamida. En una modalidad la célula es una célula cancerígena en un mamífero, preferiblemente un ser humano. La invención se refiere también a un procedimiento de inducción de muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz del complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]qu¡nazolin-6-il}alil)acetamida, y dicho procedimiento comprende además exponer la célula a un agente inhibidor del crecimiento. En una modalidad preferida, la célula se expone a un agente quimioterapéutico o radiación. La invención se refiere además a un procedimiento de tratamiento de cáncer en un ser humano, en el que el cáncer expresa al receptor erbB2, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-qu¡nazol¡n-6-il}alil)acetamida que tiene una afinidad reducida por el receptor erbBl. En una modalidad Preferida de la presente invención, el cáncer no se caracteriza por la sobreexpresión del receptor erbBl . En otra modalidad preferida, el cáncer se caracteriza por la sobreexpresión del receptor erbBl y erbB2.

Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado a la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero el complejo de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da, o un solvato o profármaco del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de supuesta hístoplasmosis ocular y neovascularización retiniana por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral por malignidad, hipercalcemia por tumores metastásicos al hueso y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaría y ciertas infecciones microbianas, incluyendo las asociadas a patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus de grupo A. "Complejo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa un par ácido-base que tiene una estequiometría definida y contiene especies básicas y ácidas ionizadas, no ionizadas y/o parcialmente cargadas, en las que la extensión de la transferencia de protón desde el ácido (donante de protón) a la base (aceptor de protón) puede variar en proporciones de ninguna, parcial a total. Todos los complejos pueden denominarse con el sufijo "ato" o "uro" para representar un complejo de un ácido específico cuyo nombre termina en "ico". Por ejemplo, un complejo de un compuesto básico con ácido succínico en el que la relación molar de ácido succínico al compuesto básico es 1.5 se denomina un «sesquisuccinato" del compuesto básico. Un experto en la técnica apreciará que la definición anterior de "complejo» incluye sales en las que la extensión de la transferencia de protón desde el ácido hasta la base es sustancialmente de proporción total (concretamente transferencia de protón completa). "Sustancialmente sal", como se utiliza en la presente memoria, designa un complejo en el que la extensión de la transferencia de protón desde el ácido hasta la base es de al menos aproximadamente 90%, y en una modalidad al menos aproximadamente 95%, y en una modalidad al menos aproximadamente 99%. "Equivalente reactivo de un material", como se utiliza en la presente memoria, designa cualquier compuesto o composición química distinta del material mismo que reacciona como el material mismo en las condiciones de reacción. Por tanto, los equivalentes reactivos de los ácidos carboxílicos incluirán derivados productores de ácido tales como anhídridos, haluros de ácilo y mezclas de los mismos, a menos que se indique específicamente en forma. Un experto en la técnica reconocerá que la expresión "sintón" es sinónima de "equivalente reactivo". "Crecimiento celular anormal", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa el crecimiento celular, que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de ia inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre una activación aberrante de Ras; y (4) cualquier tumor que prolifere en virtud de la farnesil proteína transferasa. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir la progresión o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa el acto de tratar como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. La expresión "un compuesto que tiene una afinidad reducida por el receptor erbB1", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa cuando el compuesto es un inhibidor de erbB2 y tiene un intervalo de selectividades por el receptor erbB2 frente al receptor erbB1 entre 50-1500, concretamente el compuesto es de 50 a 1500 veces más selectivo por el receptor erbB2 frente al receptor erbB1. En una modalidad preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por el receptor erbB2 frente a erbB1 entre 60-1200. En una modalidad más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB2 frente a erbB1 entre 80-1000. En una modalidad aún más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB2 frente a erbB1 entre 90-500. En una modalidad más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB2 frente a erbB1 entre 100-300. En la modalidad más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB2 frente a erbB1 entre 110-200. La selectividad del inhibidor de erbB2 frente al inhibidor de erbB1 se mide utilizando el ensayo de célula entera (intacta) descrito a continuación. Cada uno de los documentos designados en la presente memoria se incorpora como referencia en su totalidad, para cualquier propósito. Excepto en los ejemplos, o cuando se indique explícitamente otra cosa, todas las cantidades numéricas en esta memoria descriptiva que especifican cantidades de materiales, grado de cristalinidad, grado de transferencia de protón desde el ácido hasta la base en la descripción de "complejo" anteriormente en la presente invención, condiciones de reacción y proceso (tales como temperatura, tiempo, presión) y similares se ha de entender que están modificadas con la palabra "aproximadamente". La actividad in vitro de los complejos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iIoxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. La actividad in vitro de los complejos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida como inhibidores de erbB quinasa en células intactas puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. Se siembran células, por ejemplo células 3T3 transfectadas con EGFR humano (Cohén et aL, J. Virology 67: 5303, 1993) o con EGFR/erbB2 quinasa quimérica (EGFR extracelular/erbB2 intracelular, Fazioli et al., Mol. Cell. Biol. 11 : 2040, 1991) en placas de cultivo de 96 pocilios a 12,000 células por pocilio en 100 pl de medio (medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) con 5% de suero bovino fetal, 1% de penicilina/estreptomicina, 1% de L-glutamina) y se incuban a 37°C, 5% de C02. Los compuestos de ensayo se solubilizan en DMSO a una concentración 10 mM, y se ensayan a concentraciones finales de 0, 0.3 µ?, 1 µ?, 0.3 µ?, 0.1 µ? y 10 µ? en el medio. Las células se incuban a 37°C durante 2 h. Se añade EGF (40 ng/ml final) a cada pocilio y las células se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de aspiración del medio, después se añaden 100 µ?/pocillo de fijador frío (50% de etanol/50% de acetona que contiene ortovanadato de sodio 200 µ?). La placa de cultivo se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de lavado con tampón de lavado (0.5% de Tween 20 en solución salina tamponada con fosfato). Se añade tampón de bloqueo (3% de seroalbúmina bovina, 0.05% de Tween 20, ortovanadato de sodio 200 µ? en solución salina tamponada con fosfato, 100 µ?/pocillo), seguido de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de dos lavados con tampón de lavado. Se añade anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina PY54 conjugado directamente a peroxidasa de rábano picante (50 µ?/pocillo, 1 pg/ml en tampón de bloqueo) o conjugado bloqueado (1 pg/ml con fosfotirosina 1 mM en tampón de bloqueo, para comprobar la especificidad), y las placas de cultivo se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Los pocilios de la placa de cultivo se lavan después 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica se revela mediante la adición de sustrato de peroxidasa TMB Microwell (Kirkegaard y Perry, Gaithersburg, MD), 50 µ? por pocilio, y se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico 0.09 M, 50 µ? por pocilio. La absorbancia a 450 nm representa el contenido de fosfotirosina de las proteínas. El aumento de la señal en células tratadas con EGF frente al control (no tratadas con EGF) representa la actividad de EGFR o EGFR/quimera, respectivamente. La potencia de un inhibidor se determina mediante la medida de la concentración de compuesto necesaria para inhibir el aumento de fosfotirosina un 50% (CI5o) en cada línea celular. La selectividad de los compuestos por erbB2 frente a EGFR se determina por comparación de la Cl50 para el transfectante EGFR frente a la del transfectante quimera erbB2/EGFR. Por tanto, por ejemplo, un compuesto con una Cl50 de 100 nM por el transfectante EGFR y 10 nM por el transfectante quimera erbB2/EGFR se considera 10 veces selectiva por la erbB2 quinasa. La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante en la presente memoria "los compuestos activos") puede efectuarse mediante cualquier procedimiento que posibilite la liberación de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen la vía oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal.

La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se esté tratando, de la gravedad del trastorno o la afección, de la tasa de administración y del criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis única o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sería aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente citado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, a condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. El compuesto activo puede aplicarse como terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo las seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores de factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomlcina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofen¡lsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(tr¡fluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral en forma de un comprimido, cápsula, pastilla, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión; para inyección parenteral, en forma de solución, suspensión o emulsión estéril; para administración tópica en forma de un ungüento o crema o para administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones acusas de propilenglicol de dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea. Los vehículos farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con propósitos de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo en estos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 1521 edición (1975).

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos de preparación de dichos compuestos. Ha de entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se observe otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se observe otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica de diastereoisómeros. Los enantiómeros/diastereoisómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se indica cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos a continuación, las condiciones generales utilizadas, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes. La columna utilizada es una columna RXC18 ZORBAX™ (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4.6 mm de diámetro interno. Las muestras se corren en un sistema Hewlett-Packard 1100. Se utiliza un procedimiento de gradiente de disolvente que varía desde 100% de tampón de acetato de amonio/ácido acético (0.2 M) a 100% de acetonitrilo durante 10 minutos. El sistema procede después a un ciclo de lavado con 100% de acetonitrilo durante 1.5 minutos y después 100% de solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este periodo es constante a 3 ml/minuto.

En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "AcOEt" significa acetato de etilo, "THF" significa tetrahidrofurano y "Bu" significa butilo. Los espectros en las Figuras 1-3 se registraron utilizando un difractómetro Bruker1 D5000 equipado con radiación de cobre, ranuras fijas (1.0, 1.0, 0.6 mm) y un detector en estado sólido Kevex. Los datos se recogieron de 3.0 a 40.0 grados dos teta utilizando un tamaño de incremento de 0.04 grados y un tiempo de incremento de 1.0 segundos. Las condiciones experimentales en las que se realizó la difracción de rayos X en polvo son las siguientes: ánodo de Cu, longitud de onda 1 : 1.54056 ángstrom, longitud de onda 2: 1.54439 ángstrom (intensidad relativa: 0.500), intervalo n°1 - acoplado: 3.000 a 40.000, tamaño de incremento: 0.040, tiempo de incremento: 1.00, anchura de suavizamiento: 0.300 y umbral: 1.0. Para el análisis de rayos X de cristal único, la recogida de datos se realizó mediante un difractómetro Bruker CCD. Ánodo de cobre: longitud de onda 1.54178 ángstrom, temperatura ambiente. Los siguientes detalles pertenecen al análisis de datos. Los factores de dispersión atómica se tomaron de las "International Tables for X-ray Crystallography" (vol. IV, pág. 55, 99, 149, Birmingham Kynoch Press, 1974). Todos los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistema SHELXTL, G.M. Sheldrick, SHELXTL, Manual del usuario, Nicholet Instrument Co., 1981). Se obtuvo una estructura de ensayo mediante procedimientos directos. Cálculo del patrón PXRD a partir de datos de cristal único: Para comparar los resultados entre un cristal único y una muestra en polvo, puede calcularse un patrón de rayos X en polvo basado en los datos estructurales del cristal único. El cálculo puede realizarse utilizando el programa informático SHELXTL Plus, Manual de Referencia del instrumento analítico de rayos X de Siemens, capitulo 10, pág. 179-181 , 1990. Los datos estructurales de cristal único proporcionan las dimensiones celulares, el grupo espacial y las posiciones atómicas de una forma cristalina. Estos parámetros se utilizan como base para calcular un patrón de polvo perfecto de esa forma cristalina. La comparación del patrón PXRD calculado y el patrón experimental confirmará si una muestra en polvo corresponde a una estructura cristalina única asignada. Este procedimiento se ha realizado en las formas cristalinas de azitromicina A, D, F, G y J. Los resultados se muestran en los patrones de difracción de rayos X en polvo superpuestos, con el patrón inferior como el calculado a partir de los datos de cristal individual y el superior como un patrón experimental representativo. Un cotejo entre los dos patrones indica el acuerdo entre la muestra en polvo y la correspondiente estructura cristalina única.

EJEMPLO 1 Base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-13-metil-4-(6-metilpiridin-3- iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida La base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida se prepara según el ejemplo 182 (EMBR: 470.1 , Tr de HPLC: 5.05) utilizando el procedimiento G descrito en la publicación PCT WO 01/98277, cuya descripción se incorpora por la presente a la presente memoria como referencia en su totalidad. El procedimiento G de WO 01/98277 se muestra a continuación.

Procedimiento G: Síntesis de E-N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin- 3- ¡lox¡)fenilam¡nojquinazolin-6-¡l}alil)acetamida (7): Ester terc-butílico, del ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpir¡din-3- ¡loxi)fenilamino]quinazol¡n-6-¡l}al¡l)carbám¡co Se añadieron 5.0 g de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[3-cloro- 4- (6-metilpirid¡n-3-iloxi)fenilam¡no]-quinazolin-6-il}prop-2-inil)carbámico en, forma de un sólido a una solución de 7.53 mi de una solución en tolueno al 65% en peso de hidruro de bis-(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (rojo Al, 24.2 mmol) en 90 mi de tetrahidrofurano a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se inactivo con carbonato de potasio acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El material bruto se purificó con 115 g de gel de sílice, eluyendo con 80% de acetato de etilo/hexanos, proporcionando 4.42 g de éster terc-butílico del ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)carbámico. 1H-R N (CDCI3): d 8.66 (s, 1), 8.24 (m, 1), 8.03 (m, 2), 7.77-7.65 (m, 3), 7.13 (m, 2), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 1), 6.54 (d, 1 ), 6.35 (m, 1), 4.9 (m, 1), 3.90 (m, 2), 2.52 (s, 3), 1.46 (s, 9).

E-[6-(3-Aminopropenil)quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina Se añadieron 21 mi de ácido clorhídrico 2 N a una solución de 4.42 g de éster terc-butílico del ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iIoxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)carbámico en 21 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se alcalinizó con carbonato de potasio acuoso al 10%. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla acuosa y precipitó un sólido. El sólido se filtró y se secó, proporcionando 2.98 g de E-[6-(3-aminopropenil)quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina. H-RMN (d8 DMSO): d 8.62 (s, 1 H), 8.53 (m, 1), 8.26 (m, 2), 7.99 (m, 1 ), 7.89 (m, 1 ), 7.77 (m, 1 ), 7.30 (m, 3), 6.67 (m, 2), 3.44 (m, 2), 2.47 (s, 3).

E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazo in-6-¡l}alil)acetamida. Se agitó una mezcla de 14.4 µ? (0.25 mmol) de ácido acético y 40.3 mg (0.33 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en 2 mi de cloruro de metiieno durante 10 minutos, y se trató con 100.3 mg de E-[6-(3-aminopropenil)quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-met¡lpiridin-3-¡Ioxi)fen¡l]amina. La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado que se formó se filtró y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 6-10% de metanol/cloroformo, proporcionando 106 mg del compuesto del titulo: p.f.: 254-256°C; 1H-RMN (d6-DMSO): d 9.88 (s, 1 H), 8.58 (s, 1), 8.48 (m, 1), 8.20 (m, 3), 7.95 (m, 1 ), 7.83 (m, 1), 1.71 (d, J= 8.7 Hz, 1), 7.24 (m, 2), 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1), 6.61 (d, J= 16.2 Hz, 1), 6.48 (m, 1), 3.90 (m, 2).

EJEMPLO 2 Base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metHpiridin-3- ¡loxi)fenilamino1qu¡nazolin-6-il alil acetam¡da El siguiente procedimiento para preparar la base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida se describe en la solicitud provisional de EE.UU. n° de serie 60/334647, presentada el 30 de noviembre de 2001 : Síntesis de 6-yodo-[3-met¡l-4-(6-metilpir¡din-3-ilox¡)fenilamino]-quinazolina Se ajustó a un matraz de fondo redondo de 3 bocas un agitador mecánico y se mantuvo en atmósfera de N2. El matraz se cargó con la 6-yodo-4-cloroquinazoIina (10.0 g, 34.43 mmol) y THF seco (35 mi). Después de ello, se añadieron 3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamina (7.38 g, 34.43 mmol) y THF seco (45 mi) y la suspensión amarilla se calentó a reflujo. Después de 15 minutos, la mayoría de los reactivos se disolvió y se obtuvo una fina suspensión amarilla. Después de 25 minutos, la temperatura interna de la mezcla de reacción fue de 56°C, y empezó la precipitación del producto deseado. Se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales y la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, permaneciendo en el baño de aceite. Se recogieron cristales amarillos mediante filtración, se lavaron con THF frío (0°C) (1 x 10 mi) y se secaron a 50°C, P < 20 kPa. El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales amarillo claro (15.75 g, 98%). Rf= 0.45 (AcOEt/MeOH= 9/1 ). 1H-RMN (CDCI3,300 MHz): d= 1 .40 (s a, 1H, NH), 9.29 (d, J= Hz, 1H, H-2), 8.91 (s, 1H, H-2"), 8.36-8.32 (m, 2H, H-7, H-8), 7.74-7.73 (m, 2H, H-4", H-5), 7.62 (dd, Ji= 8.7 Hz, J2= 2.6 Hz, 1H, H-5"), 7.49-7.46 (m, 2H, H-6', H-5), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H, H-7), 2.54 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3). 1áC-RMN (CDCI3 + D6-DMSO, 75 MHz): d= 159.51 , 153.63, 153.17, 152.82, 152.70, 145.26, 141.37, 138.01 , 134.75, 134.65, 131.05, 129.10, 128.74, 126.77, 124.86, 124.43, 120.41 , 116.98, 94.89, 23.54, 17.67. El compuesto del titulo tenía un tR (min) de 12.13 en las siguientes condiciones HPLC-FI: Symmetry Shield, RP18.75 . x 4.6 mm, flujo: 1.0 ml/min, 205/210/2201245 nm, temperatura: 25°C, volumen de inyección: 10 µ? de una solución aproximadamente al 0.5% en ACN/H20 9/1, eluyente: B: ACN, C: 0.01 mmol de NH4OAc en H20, pH= 6.0 y gradiente: 0 min: B= 30%, C= 70% y 20 min: B= 85%, C= 15%.

Síntesis de propargilamida del ácido 2-metoxiacético Se enfrió a -40°C una solución de cloruro de metoxiacetilo (12.5 mi, 0.137 mol, 1.2 equiv.) en CH2CI2 seco (45 mi) mantenido en atmósfera de N2. Se añadió durante 45 minutos una solución de propargilamina (7.98 mi, 0.125 mol, 1.0 equiv.) en CH2Cl2 seco (40 mi)- manteniendo la temperatura inferior a -25°C. Después de 15 minutos, se añadió trietilamina ( 7.4 mi, 0.125 mol, 1.0 equiv.) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura inferior a -25°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La TLC después de 3 horas mostró completada la conversión. La mezcla de reacción se inactivo con H20 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con una solución semisaturada de NaCl, se filtró a través de lana de algodón y se concentró a una temperatura de 40°C y una presión superior a 65 kPa. El compuesto bruto se purificó mediante destilación de recorrido corto (punto de ebullición de 49°C y presión de 0.009 kPa). El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro (7.84 g, 50%) que cristalizó en reposo. Rf= 0.36 (heptano/AcOEt= 7/3). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d= 6.72 (s a, 1 H, N-H), 4.09 (dd, J-,= 5.5 Hz, J2= 2.6 Hz, 2H, CH2-NH), 3.92 (s, 2H, CH2-OMe), 3.43 (s, 3H, OCH3), 2.24 (t, J= 2.6 Hz, 1 H, CH de alquino). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): d= 169.14 (C=0), 79.11 (C-21), 71.63 (C-2), 71.41 (C-3'), 59.04 (OCH3), 28.26 (C-1'). Se utilizó la cromatografía de gases para determinar un tR (min) de 6.42 en las condiciones mostradas en el cuadro 1 siguiente.

CUADRO 1 Columna DB-5 (30 m x 0.32 mm, 0.25 pm de espesor de película) Inyector División, temperatura inicial 250°C Relación de separación 60.243:1 Flujo de separación 108.3 ml/min, tipo de gas: hidrógeno Estufa 60°C, 1 min, 10°C/min, 290°C, 10 min T. de inyección 250°C Detector (FID) Temperatura de detector 250°C Flujo de detector H2:40.0 ml/min, aire: 450 ml/min Flujo de compensación N2: 45.0 ml/min Preparación de 6-(N-metox¡acetil-3-aminopropen-1 -il)-4-[3-metil- 4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolina (que es E-2-metoxi-N-(3-{4-[3- metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida) utilizando la reacción de acoplamiento de Suzuki: Se añadió 2-metil-2-buteno (0.59 mi, 5.60 mmol, 2.8 eq.) durante 1 hora a una solución fría (0-5°C) de complejo BH3-THF (sol. 1.0 M, 3.0 mi, 3.0 mmol, 1.5 equiv.) mantenida en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, seguido de la adición de propargilamida del ácido 2-metoxiacético (255 mg, 2 mmol, 1.0 equiv.) disuelta en THF seco (1 mi) durante 15 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó después a 35°C durante 1 hora. Se añadió K2CO3 (0.55 g, 4 mmol, 2.0 equiv.) disuelto en H2O desgasificada (1.2 mi) durante 30 minutos a la mezcla de reacción. Durante la adición de la primera mitad, se observó un desprendimiento de gas que se detuvo durante la adición posterior. Se añadió 6-yodo-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3- iloxi)fenilamino]quinazolina (1.41 g, 3 mmol, 1.5 equiv.) en tres porciones, proporcionando una suspensión amarilla. Se añadieron PPh3 (21 mg, 0.08 mmol, 4% en moles) y Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol, 1 % en moles) cada uno de una vez y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (65-68°C). Después de aproximadamente 30 minutos, se obtuvo una solución amarilla y la reacción se controló mediante un ensayo HPLC. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución semisaturada de NaCl (10 mi) y AcOEt (10 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con H20 (5 mi) y se concentró a 50°C a una presión de menos de 20 kPa. Purificación mediante filtración por tapón, S1O2, AcOEt/MeOH= 9/1. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de cristales amarillo claro (0.55 g, 59%). Rf= 0.16 (AcOEt/MeOH= 9/1). H-RMN (CDCI3, 250 MHz): d= 8.71 (s, 1 H, H-2), 8.25 (d, J= 1.7 Hz, 1 H, H-8), 7.90 (s, 1H, H-7), 7.82 (s, 1 H, NH), 7.79 (s, 1 H, H-5), 7.66 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, H-4"), 7.54 (dd, Ji= 8.7 Hz, J2= 2.6 Hz, 1H, H-5"), 7.15-7.07 (m, 2H, H-5',H-6'), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 1 H, H-2'), 6.83 (t a, 1 H, NH), 6.65 (d, J= 5.9 Hz, 1 H, H-9), 6.34 y 6.29 (dt, J-,= 15.9 Hz, J2= 6.1 Hz, 1 H, H-10), 4.14 (dt, J= 6.1 Hz, 2H, CH2OMe), 3.97 (s, 2H, CH2NH), 3.45 (s, 3H, OCH3), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): d= 169.76 (C=0), 157.90, 154.93, 152.367, 152.23, 150.90, 149.74, 139.34, 134.73, 134.63, 131.16, 130.77, 130.36, 128.85, 129.98, 125.47, 124.66, 123.65, 121.32, 119.51 , 119.13, 1 15.39, 71.96, 59.26, 40.84, 23.57, 16.41.

Utilizando cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa, se encontró que el tR (min) era 6.02 para el compuesto del título en las condiciones mostradas en el siguiente cuadro 2: CUADRO 2 EJEMPLO 3 Base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-met¡l-4-(6-metilpiridin-3 iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamída La forma base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazoIin-6-il}alil)acetamida puede prepararse también mediante neutralización de la correspondiente sal dimesilato. La sal dimesilato se prepara de la siguiente manera: Se añadió gota a gota una solución de 19.17 mi (2.05 eq.) de ácido metanosulfónico (CH3SO3H) en 100 mi de acetonitrilo a 67.33 g de la forma base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3- iIoxi)fen¡lam¡no]-quinazol¡n-6-il}alil)acetamida (preparada según el ejemplo 1 anterior) en 400 mi de EtOH y 100 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. La mezcla se suspendió a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se retiró el cloruro de metileno (-100 mi). Se añadieron 600 mi adicionales de acetonitrilo para completar la cristalización y la mezcla se suspendió durante 2 horas. Los cristales se filtraron en atmósfera de nitrógeno y se lavaron con 100 mi de acetonitrilo. La sal dimesilato (94.48 g) se produjo con 99% de rendimiento. La sal dimesilato producida según el procedimiento del párrafo precedente (90 g) se disolvió en agua (-550 mi). Se añadió cloroformo (-500 mi) a la solución, seguido de NaOH 1 N hasta que se observó una sus pensión/precipitado blanco (pH -13-14). La adición de cloroformo antes de NaOH redujo la formación de goma a medida que se formaba el precipitado. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación (2 I) y la base libre se extrajo con tres porciones de cloroformo (-300 mi). Los extractos se combinaron (-1 ,3 I), se lavaron con agua (-500 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y después se filtraron. El filtrado de cloroformo se concentró a vacío, proporcionando un sólido/aceite amorfo amarillo. Este material se résuspendió en acetato de etilo durante una noche, dando como resultado un sólido blanco. Este material se filtró después, se lavó con acetato de etilo frío, y después se secó en una estufa a vacío a 45°C, proporcionando un sólido cristalino blanco (-59 g). La base libre se caracterizó mediante microscopía de luz polarizante (PLM), difracción de rayos X en polvo (PXRD) y calorimetría de barrido diferencial (DSC). Está en forma de agujas y presenta tres eventos endotérmicos por DSC (puntos de fusión de DSC: 125°C, 160°C y 167°C).

EJEMPLO 4 Síntesis de monoclorhidrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6- metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-SI}alil)acetamida Se preparó una solución de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida en alcohol isopropílico disolviendo 500 mg de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)feniIamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da, utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , 2 ó 3 en 50 mi de isopropanol con agitación. La solución se calentó a 75°C. Después, se diluyó ácido clorhídrico concentrado (1.1 equivalentes, 115 mg) con 6 mi de isopropanol. La solución diluida de HCI se añadió gota a gota a la solución de base libre en caliente con agitación. Después de completar la adición, se retiró el calor de la solución y apareció un precipitado microcristalino tras enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente tres horas. La suspensión densa amarilla se agitó un día y se filtró. El polvo amarillo fino se recogió mediante filtración a vacío y se secó a vacío. El rendimiento fue de aproximadamente 79%. Se determinó que la sal clorhidrato era una sal monoclorhidrato anhidra mediante análisis de combustión. El compuesto exhibió una endotermia de fusión a 222°C por DSC a una velocidad de calentamiento de 5°C/min. Su patrón PXRD se muestra en la Fig. 1. Picos de difracción de rayos X en polvo característicos (2-teta (±0.1 °) [% de intensidad relativa]): 4.6 [100], 9.3 [20.9], 1 .4 [10.6], 15.6 [3.4], 16.4 [2.8], 17.1 [1 .8], 18.4 [34.8], 8.8 [5.9], 20.1 [3.8], 20.4 [8.6], 22.6 [8.2], 23.0 [5.1], 24.0 [3.3], 25.4 [2.7], 25.8 [3.7], 27.5 [10.7] y 28.3 [3.2].

EJEMPLO 5 Síntesis de dimaleato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3 ¡loxi)fenilamino]quinazol¡n-6-il}al¡l)acetamida Se preparó una solución de ácido maleico disolviendo 2,2 eq. de ácido maleico en CHCI3/EtOH 7:3 (v/v). Se disolvió E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-met¡lpiridin-3-iloxi)fen¡lam¡no]qu¡nazolin-6-il}al¡I)acetamida (preparada según el ejemplo 1 , 2 ó 3 anterior) en CHCI3/EtOH 70:30 (v/v), y se añadió gota a gota a la solución de ácido maleico con agitación. Después de aproximadamente 2 días, precipitó un polvo cristalino blanco. Por microscopía de luz polarizada, los cristales de dimaleato tenían una forma de aguja con una alta birrefringencia. En microscopia de luz polarizante (PLM) en estado fundido, los cristales se fundieron/descompusieron a ~170°C. El termograma DSC mostró una endotermia a ~170°C seguida inmediatamente por una exotermia. La endotermia y exotermia corresponden a los eventos de fusión/descomposición observados con la PLM en estado fundido. Higroscopicidad: 0.6% (en peso) a 90% de humedad relativa. El PXRD se muestra en la Figura 2. Picos de difracción de rayos X en polvo característicos (2-teta (±0.1°), [% de intensidad relativa]): 4.6 [20.4], 6.0 [41.9], 7.2 [13.1], 9.4 [33], 9.7 [32], 11.2 [27.7], 12.0 [5.2], 14.1 [20], 14.2 [53], 15.5 [63.7], 15.7 [51.2], 18.4 [55], 18.7 [93.4], 19.3 [5], 19.6 [21.9], 20.2 [22.9], 20.4 [16.2], 20.8 [15.5], 21.2 [37.6], 22.4 [22.7], 22.8 [68.7], 23.2 [49.2], 23.4 [62.5], 23.8 [18.8], 24.5 [8.7], 24.8 [34.3]. 25.2 [100], 25.7 [18.4], 26.4 [11.5], 26.9 [29.5], 27.1 [10.8], 27.4 [57.4], 27.7 [14.3], 27.9 [29.2], 28,4 [9.4], 28.6 [22.4], 29.2 [24], 29.6 [18.9], 29.9 [17.2], 30.7 [13.9] y 31.4 [23.7]. Picos de difracción de rayos X calculados (a partir de un cristal único) (2-teta (±0.1 °), [% de intensidad relativa]): 4.7 [21], 6.0 [34.5], 7.2 [18.3], 9.5 [32.3], 9.7 [25.9], 11.3 [32], 12.1 [1.7], 14.0 [20.3], 14.2 [37.8], 15.6 [37.5], 15.8 [42.1], 18.4 [59.7], 18.8 [100], 19.3 [15.9], 19.7 [22.9], 20.2 [22.9], 20.5 [16.5], 20.8 [18.6], 21.3 [58.8], 22.4 [29.5], 22.8 [75.9], 23.3 [48.3], 23.5 [55.7], 23.9 [18.4], 24.6 [18.1], 24.8 [30.3], 25.3 [94.5], 25.8 [14.6], 26.5 [5.1], 26.9 [22.4], 27.1 [20.8], 27.5 [48.4], 27.8 [22.8], 28.0 [23.2], 28.3 [10], 28.7 [15.4], 29.3 [16.3], 29.7 [8.6], 29.9 [8.7], 30.8 [8.3] y 31.5 [ 1.6]. Los datos de rayos X de cristal único se muestran en el Cuadro 3.

CUADRO 3 Datos de rayos X de cristal único para dimaleato de E-2-metoxi-N-(3-{4- [3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamid Dimaleato Fórmula empírica C27H29N503^ .2(C4H30 ) Peso de la fórmula 701.68 Tamaño de cristal (mm) 0.03 x 0.04 x 0.20 Grupo espacial P-1 tricíclico Dimensiones de la celda unitaria a = 4.7763(4) A b = 19.0308 (14) A c = 19.1520 (14) A a= 100.4° ß= 90.2° ?= 95.3° Z (por fórmula) 2 Densidad (g/cm3) 1.367 R 0.0648 EJEMPLO 6 Síntesis de monofosfato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin- 3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}al¡l)acetamida Se preparó el monofosfato como se indica a continuación. Se realizó una solución de base libre disolviendo 5.022 g de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]qu¡nazol¡n-6-il}alil)acetamida, realizada según el procedimiento del ejemplo 1 , 2 ó 3, en 300 mi de etanol y se calentó a 35°C hasta una solución transparente. Se diluyó un mol equivalente de ácido fosfórico (87%, 0.77 mi) con 20 mi de etanol. La solución ácida se añadió gota a gota a la solución en etanol de base libre con agitación y calor (-45 a 55°C). Apareció inmediatamente un precipitado amarillo. La suspensión se volvió densa con el tiempo, se añadieron 50 mi de acetato de etilo y la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente. El polvo cristalino amarillo se recogió mediante filtración y se secó a vacío durante 2 horas. El rendimiento del producto monofosfato fue de aproximadamente 84%. El monofosfato puede contener 1-3% de agua. Se muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del monofosfato (monohidratado) en la Figura 3. Picos de difracción de rayos X en polvo característicos del monofosfato (monohidratado) (2-teta (±0.1°), [% de intensidad relativa]): 4.9 [100], 6.5 [2.7], 10.8 [2.6], 13.1 [3], 14.3 [2], 14.9 [4.8], 15.5 [25.1], 16.3 [2.5], 16.7 [2.9], 17.2 [4.5], 17.9 [2.1], 19.9 [17.3], 20.6 [8.2], 21.7 [4.5], 22.1 [2], 22.8 [2.4], 23.7 [3.1], 24.3 [1.9], 25.0 [8.7], 26.0 [3], 26.5 [3.9], 27.5 [2.2], 28.3 [1.8], 29.1 [2.1], 30.1 [2.2], 35.5 [1.6] y 37.7 [1.6].

EJEMPLO 7 Síntesis de dicitraconato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-met¡lpiridin- 3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida Se preparó una solución de base libre en THF disolviendo 104 mg de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-met¡l-4-(6-metilpirid¡n-3-iloxi)fenilam¡no]quinazol¡n-6-il}alil)-acetamida, preparada según el procedimiento del ejemplo 1 , 2 ó 3, en 5 mi de THF con agitación hasta una solución transparente. La solución de ácido citracónico se preparó disolviendo 64 mg de ácido citracónico (aproximadamente 2.2 equivalentes) en 1 mi de THF. La solución de ácido citracónico se añadió a la solución de base libre gota a gota con agitación. Tras la terminación de la adición, no se observó precipitado. Se redujo el volumen de disolvente con un chorro de nitrógeno, y después se permitió agitar tapado. Después de aproximadamente 15 minutos, ocurrió una precipitación de trazas. Después de una hora, la solución se volvió una suspensión densa y se permitió agitar la suspensión durante una noche. El precipitado se aisló después utilizando un filtro de membrana de nailon 66 de 0.45 pm mediante filtración a vacío. Los sólidos producidos se aclararon con varios mililitros de THF, y se permitieron secar en atmósfera de nitrógeno. El rendimiento fue de aproximadamente 62%. Basándose en el análisis de combustión, el producto era dicitraconato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida.

EJEMPLO 8 Síntesis de monomalato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3- iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida Se disolvió E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fen¡lamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida (1 g), preparada según el procedimiento de cualquier ejemplo 1 , 2 ó 3, en 25 mi de THF caliente. Se añadió ácido málico (571 mg, 2 equivalentes molares de la base libre) a la solución de base libre. La mezcla se agitó durante una noche, durante este tiempo precipitaron sólidos. Con la adición de 25 mi de THF adicional, la suspensión se agitó un día adicional y los sólidos se recogieron mediante filtración a vacío, proporcionando el complejo monomalato en forma de producto. Se indicó que el material era cristalino mediante difracción de rayos X en polvo.

EJEMPLO 9 Síntesis de monofumarato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6- metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}al¡l)acetamida Se disolvió E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}aIil)acetamida (2 g), preparada según el procedimiento del ejemplo 1 , 2 ó 3, en una mezcla a reflujo de acetato de etilo (106 ml)/diclorometano (10 mi) 16:1 (v/v). Se preparó una solución de ácido fumárico disolviendo 2 equivalentes (1 g) de ácido fumárico en etanol caliente (12 mi). Esta solución ácida se añadió en caliente a la solución de base libre a reflujo. La mezcla resultante se agitó y mantuvo a reflujo durante aproximadamente diez minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hexano (-100 mi) hasta que la mezcla de reacción se volvió turbia. La mezcla se sometió después a ultrasonidos hasta que se observaron cristales. La mezcla de reacción se calentó aproximadamente a 70°C y se agitó durante una noche produciendo una suspensión. Los sólidos se recogieron después mediante filtración en frío, proporcionando el producto. El fumarato era un monofumarato hemipentahidratado (2.5 H20) como determina el análisis elemental.

EJEMPLO 10 Síntesis de hemiedisilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin- 3-iloxi)fenilamino]quinazoíin-6-il}alil)acetam¡da Se sintetizó el complejo de edisilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida disolviendo 0.5 equivalentes de ácido 1 ,2-etanodisulfónico en metiletilcetona (MEK)/metanol MeOH) 80:20 (v/v). La base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida, preparada según el procedimiento del ejemplo 1, 2 ó 3, se disolvió en aproximadamente 60:40 de MEK/MeOH (v/v), y se afíadió gota a gota a la solución de ácido 1 ,2-etanodisulfónico con agitación. Inicialmente, se formó un aceite que cristalizó después en polvos sólidos. Se determinó que el material era un hemiedisilato anhidro por análisis elemental.

EJEMPLO 11 Síntesis de tartrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-met¡l-4-(6-metilp¡ridin-3- ¡loxi)fenilamino]qu¡nazolin-6-il}alil)acetamida Se produjeron diversos tartratos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil- 4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida racémicos. La síntesis del monotartrato hemihidratado y el hemitartrato hemihidratado se produjo empezando con la producción de material amorfo. Este material se sintetizó disolviendo 3 g de base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida en etanol (EtOH)/d ¡cloro metano (-50 mi) 20:3 (v/v). Se preparó una solución de ácido D,L-tartárico disolviendo 2 g de ácido D,L-tartárico en 10 mi de agua. Las dos soluciones se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante -30 minutos. El disolvente se redujo, proporcionando el material amorfo.

EJEMPLO 12 Síntesis de camsilatos de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3- iloxi)fenilamino]qu¡nazolin-6-il}alil)acetamida Se sintetizaron tanto los complejos racémicos como el ácido (+)- 0-alcanforsulfónico de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metiI-4-(6-metilpirid¡n-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida.

El complejo de ácido (+)-10-alcanforsulfónico se sintetizó disolviendo 2 g de base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da, preparada según el procedimiento del ejemplo 1 , 2 ó 3, en EtOH/diclorometano 5:2 (v/v). La solución de ácido (+)-10-alcanforcanfosulfónico se produjo disolviendo 1 g de ácido (+)-10-alcanforsulfónico en 5 mi de EtOH. La solución ácida se añadió a la solución de base libre a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante veinte minutos a temperatura ambiente, y el volumen de disolvente se redujo después proporcionando un sólido bruto. Se disolvió una parte del sólido bruto producido en AcOEt caliente. Se añadieron hexanos hasta turbidez, y después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La solución se sometió a ultrasonidos hasta que se observó un precipitado, y después se permitió suspender a temperatura ambiente durante una noche. El material se aisló mediante filtración, proporcionando un sólido amarillo. El resto de sólido bruto citado anteriormente se disolvió en AcOEt caliente (75 mi). La solución se enfrió y se añadieron los cristales de siembra del sólido amarillo anteriormente citado. La mezcla de reacción se calentó después a ~75°C y se suspendió durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se filtró y se aclaró con AcOEt, produciendo (+)-camsilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazol¡n-6-il}alil)acetamida.

El complejo de camsilato racémico se sintetizó disolviendo 1 g de base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}alil)acetamida, preparada según el procedimiento de cualquier ejemplo 1 ó 2, en AcOEt a reflujo. La solución se dejó calentar a reflujo durante una noche. La solución ácida se produjo disolviendo 1 g de ácido (+)-10-alcanforsulfónico en 15 mi de AcOEt. La solución ácida se añadió a la solución de base libre a reflujo, y después se aisló mediante filtración. Los sólidos se lavaron después con AcOEt y se secaron, proporcionando camsilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida racémico. Tanto las muestras racémicas como de (+)-camsilato eran higroscópicas hasta el punto de delicuescencia.

EJEMPLO 13 Síntesis de monobesilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin- 3-iloxnfenilamino1auinazolin-6-ií>alinacetamida Se preparó el monobesilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}aliI)acetamida de la manera siguiente. Se disolvieron 500 mg de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida, base libre, preparada según el procedimiento de cualquier ejemplo 1 , 2 ó 3, en THF. Se añadió ácido bencenosulfónico (168 mg, 1 equivalente molar) a la solución de base libre. Se añadió después gota a gota dietiléter a la solución hasta que se observó turbidez. Después de agitar durante una noche, el precipitado formó un aceite sobre las paredes del matraz. El material oleoso se liberó por rascado y se permitió agitar durante un día adicional. Se recogió material cristalino después de dos días. El monobesilato tenía un inicio de fusión a 135°C por DSC, y un pico de p.f. de 137°C. Se evaluó la higroscopicidad del material en cámaras de humedad relativa. Después de 16 horas en la cámara de HR al 75%, no hubo una absorción de agua significativa. La cámara de HR al 94% causó un aumento de peso de un 6.7% después del mismo periodo de tiempo, y se observó delicuescencia después de 16 horas en una cámara de humedad relativa al 100%.

EJEMPLO 14 Síntesis de diesilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-f3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3- iloxi)fenilam¡no1auinazolin-6-¡l alil)acetam¡da Se disolvió base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-ilox¡)fenilamino]qu¡nazolin-6-il}alil)acetamida, preparada según el procedimiento de cualquier ejemplo 1 , 2 ó 3 (3.00 g), en 40 mi de etanol y 6 mi de cloruro de metileno. Se añadieron 2.05 equivalentes molares de ácido etanosulfónico, disueltos en 10 mi de etanol, a la solución de base libre. La solución se concentró y se recogió en un volumen mínimo de etanol, después se añadió acetato de etilo como no disolvente hasta que ocurrió la precipitación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se aisló en forma de diesilato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)fenilam¡no]quinazolin-6-il}alil)acetamida. El complejo de diesilato era cristalino por PXRD. La DSC mostró un claro inicio de fusión a 146°C y un pico a 149.5°C. Higroscopicidad: 45% (en peso) a una humedad relativa de 90%.

EJEMPLO 15 Síntesis de dinitrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-rnetilpirid¡n-3- iloxnfenilamino1auinazolin-6-il1-alinacetamida: Se disolvió base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida (100 mg), preparada según el procedimiento de cualquier ejemplo 1 , 2 ó 3, en THF, y se añadieron 2 equivalentes molares de ácido nítrico. Precipitó un sólido amarillo claro y se aisló como producto. La muestra de dinitrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iioxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida se encontró que era cristalina por PXRD. Su termograma DSC exhibió una aguda exotermia a la temperatura de inicio de 148°C, y tenia una temperatura pico de 151°C.

Higroscopicidad: -7% (en peso) a una humedad relativa de 90%.

Aunque la invención se ha explicado con relación a sus realizaciones preferidas, ha de entenderse que diversas modificaciones de la misma resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la memoria descriptiva. Por lo tanto, ha de entenderse que la invención descrita por la presente se pretende que cubra dichas modificaciones como incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Un complejo seleccionado de clorhidrato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida, maleato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida o fosfato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida.

2. - El complejo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho complejo es cristalino.

3. - El complejo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho complejo es amorfo.

4. - El complejo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho complejo es un dimaleato.

5. - El complejo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el dimaleato exhibe un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos característicos expresados en grados (2T) aproximadamente a: 2T: 6.0, 25.2, 27.1 , 27.7, 31.4.

6. - El complejo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho complejo es un monoclorhidrato.

7. - El complejo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el monoclorhidrato exhibe un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados (2T) aproximadamente a: 2T: 4.6, 9.3, 17.1 , 8.4, 27.5. 8.- El complejo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho complejo es un monofosfato. 9.- El complejo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el monofosfato exhibe un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados (2T) aproximadamente a: 2T: 4.9, 15.5, 19.9, 20.6, 25.0. 10 - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero. 11. - El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho crecimiento celular anormal es cáncer. 12. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos, para preparar un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero. 13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , eficaz para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- Un complejo formado poniendo en contacto ?-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida con un ácido o un equivalente reactivo de dicho ácido, siendo dicho ácido al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido fosfórico.