KR20050085835A - Ｅ-2-메톡시-ｎ-（3-｛4-［3-메틸-4-（6-메틸-피리딘-3-일옥시）-페닐아미노］-퀴나졸린-6-일｝-알릴）-아세트아마이드의 착물, 및 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물에 관한 것이다:

화학식 I

또한, 본 발명은 화학식 I의 착물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 착물을 투여함으로써 포유동물, 특히 인간에서 과증식 질병, 예를 들어 암을 치료하는 방법; 및 상기 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｅ-2-메톡시-Ｎ-（3-｛4-［3-메틸-4-（6-메틸-피리딘-3-일옥시）-페닐아미노］-퀴나졸린-6-일｝-알릴）-아세트아마이드의 착물, 및 그의 제조방법 및 용도{COMPLEXES OF E-2-METHOXY-N-（3-｛4-［3-METHYL-4-（6-METHYL-PYRIDIN-3-YLOXY）-PHENYLAMINO]-QUINAZOLIN-6-YL｝-ALLYL）-ACETAMIDE, THEIR METHOD OF PRODUCTION, AND USE}

본 발명은 하기 화학식 I을 가지는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물에 관한 것이다:

화학식 I은 이것의 유리 염기 형태로 국제 공개 제 WO01/98277 호(2001년 12월 27일 공개됨)에서 기술되어 있으며, 이의 개시는 본원에서 그 전체가 참조로 혼입되어 있다. 상기 공개는 본원과 함께 양도되었다. 화학식 I의 유리 염기는 과증식 질병, 예컨대 암의 치료에서 유용하다.

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 세스퀴석시네이트 및 다이-말로네이트 염 형태를 포함하는 석시네이트 및 말로네이트 염 형태는 미국 특허원 제 60/340885 호(2001년 12월 12일 출원됨)에 개시되어 있다.

추가로 본 발명은 특히 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 착물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 착물은 포유동물, 특히 인간에서 과증식 질병, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 과증식 질병을 치료하는데 이러한 착물을 투여하는 방법에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물에 관한 것이다:

화학식 I

이러한 착물의 예로는 화학식 I의 말리에이트(다이말리에이트 포함), 하이드로클로라이드(모노하이드로클로라이드 포함), 석시네이트(세스퀴석시네이트 및 모노석시네이트 포함), 말로네이트(다이말로네이트 포함), 포스페이트(모노포스페이트 포함), 푸마레이트(모노푸마레이트 포함), 헤미에다이실레이트, 타르트레이트(라세미 및 광학 활성 형태 둘다 포함), 캠실레이트(라세미 및 광학 활성 형태 둘다 포함), 베실레이트, 에실레이트, 니트레이트 및 시트라코네이트(다이시트라코네이트 포함) 착물이 포함된다.

본 발명은 또한 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드를 말레산, 염산 및 인산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 산 또는 이러한 산의 반응성 등가물과 접촉시킴으로써 형성된 착물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화합물을 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 erbB2의 과다발현에 의해 특징지어지는 질병(예컨대, 암)을 치료하는데 효과적인 양으로 상기 언급된 착물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 erbB2를 과다발현하는 세포를 상기 언급된 착물의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는 세포사멸의 유도방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물에서 과증식 질병을 치료하는데 효과적인 양의 상기 언급된 착물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

도 1은 실시예 5에 따라 제조되고 단리된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노하이드로클로라이드의 X-선 분말 회절 스펙트럼이다.

도 2는 실시예 6에 따라 제조되고 단리된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이말리에이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼이다.

도 3은 실시예 7에서 기술된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노포스페이트(모노하이드레이트)의 X-선 분말 회절 스펙트럼이다.

본 발명은 하기 화학식 I을 가지는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물에 관한 것이다:

화학식 I

그러한 착물의 예로는 화학식 I의 말리에이트(다이말리에이트 포함), 하이드로클로라이드(모노하이드로클로라이드 포함), 석시네이트(세스퀴석시네이트 및 모노석시네이트 포함), 말로네이트(다이말로네이트 포함), 포스페이트(모노포스페이트 포함), 푸마레이트(모노푸마레이트 포함), 헤미에다이실레이트, 타르트레이트(라세미 및 광학 활성 형태 둘다 포함), 캠실레이트(라세미 및 광학 활성 형태 둘다 포함), 베실레이트, 에실레이트, 니트레이트 및 시트라코네이트(다이시트라코네이트 포함) 착물이 포함된다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명은 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 하이드로클로라이드, 말리에이트 및 포스페이트 착물에 관한 것이다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 하이드로클로라이드 착물은 모노하이드로클로라이드 착물이고, 말리에이트 착물은 다이말리에이트 착물이고, 포스페이트 착물은 모노포스페이트 착물이다.

바람직한 양태에서, 다이말리에이트, 모노하이드로클로라이드 및 모노포스페이트 착물은 실질적으로 염이다.

하나의 양태에서, 현재 개시된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 모노하이드로클로라이드, 모노포스페이트 및 다이말리에이트 착물은 비결정형이고; 하나의 (바람직한) 양태에서, 결정형, 즉 실질적으로 비결정형 물질이 없는(즉, 결정형 90% 이상, 및 하나의 양태에서 결정형 95% 이상, 및 하나의 양태에서 결정형 99% 이상) 것이다. 그러한 결정형 물질은 더 재생가능한 투여 결과를 제공할 수 있다. 이들은 수용성, 화학적 및 물리적인 안정성 및 약학 조성물을 위한 생체교합성의 최적 특성을 가진다. 일반적으로 이들은 이들이 제조되는 출발물질인 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드보다 상대적으로 더 높은 용해성 및 생체교합성을 가진다. 이들 물질의 안정성은 또한 캡슐 또는 정제의 제조동안 활성 성분의 중량변화와 관련된 잠재적인 문제를 완화시킬 수도 있다.

하나의 양태에서, 하이드로클로라이드, 다이말리에이트 및 모노포스페이트는 각각 실시예 3, 4 및 5에 개시된 상대적 강도(RI) 및 2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 결정형 물질이다.

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 다이말리에이트, 모노포스페이트 및 모노하이드로클로라이드 착물은 화학적으로 안정하고 습기가 잘 차지 않아서, 캡슐 또는 정제의 제조동안 활성 성분의 중량변화와 관련된 잠재적인 문제를 완화시킬 수도 있다.

본 발명은 또한 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드를 말레산, 염산 및 인산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 산 또는 이러한 산의 반응성 등가물과 접촉시킴으로써 형성된 착물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 산은 말레산이고, 착물은 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 말리에이트 및 바람직하게는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이말리에이트이다.

하나의 양태에서, 산은 염산이고, 착물은 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 하이드로클로라이드 및 바람직하게는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노하이드로클로라이드이다.

하나의 양태에서, 산은 인산이고, 착물은 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 포스페이트 및 바람직하게는 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노포스페이트이다.

본 발명은 또한 상기 언급된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물을 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 치료된 비정상적인 세포 성장은 암이다.

본 발명의 하나의 양태에서 암은 폐암, 비-소세포폐(NSCL)암, 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안내 멜라닌종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부 암, 벼야 위암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 홋킨스병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신세포암, 신우암, 중추신경계(CNS) 종양, 결장직장암(CRC), 1차 중추신경계 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체샘종, 또는 상기 언급된 암들의 하나 이상의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 언급된 방법의 다른 하나의 양태에서, 언급된 비정상적인 세포성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 축소증(restinosis)을 포함하나 이로써 제한되지는 않는 양성 증식 질병이다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 암은 유방암, 결장암, 난소암, 비-소세포폐암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 자궁내막암, 머리 및 목암, 및 식도암으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 양태에서, 암은 신세포암, 위암, 결장암, 유방암 및 난소암으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 양태에서, 암은 결장암, 유방암 및 난소암으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 다른 하나의 양태는 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물을 축동 저해제, 알킬화제, 항대사 물질, 중격 항생제, 성장인자 저해제, 방사선, 세포 주기 저해제, 효소, 국소이성화효소 저해제, 생물학적 반응조절 물질, 항체, 세포독성 물질, 항호르몬 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 조합으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법에 관한 것이다.

바람직한 양태에서, 착물은 세포독성제와 결합한다.

본 발명의 하나의 바람직한 양태에서 세포독성제는 택솔(Taxol, 등록상표)(파클리택셀(paclitaxel))이다.

또한, 본 발명은 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물을 사이클로포스프아마이드, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 겜시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 타목시펜, 메틸프레드니졸론, 시스플라틴, 카보플라틴, CPT-11, 겜시타빈, 파클리택셀 및 도세택셀로 구성된 군에서 선택된 화합물과 조합으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법에 관한 것이다.

바람직한 양태에서, 상기 화합물은 타목시펜, 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리택셀 및 도세택셀로 구성된 군에서 선택된다.

추가로 본 발명은 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장을 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 약학 조성물은 축동 저해제, 알킬화제, 항대사 물질, 중격 항생제, 성장인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 국소이성화효소 저해제, 생물학적 반응조절 물질, 항호르몬 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제를 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 erbB2의 과다발현에 의해 특징지어지는 질병을 치료하는데 효과적인 양으로 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, erbB2의 과다발현에 의해 특징지어지는 질병을 가진 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 양태에서, 질병은 암이다.

본 발명은 또한 erbB2를 과다발현하는 세포를 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는 세포사멸의 유도방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 세포는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 암세포이다.

본 발명은 erbB2를 과다발현하는 세포를 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물의 유효량에 노출시키는 것, 및 추가로 세포를 성장 저해제에 노출시키는 것을 포함하는, 세포사멸의 유도방법에 관한 것이다.

하나의 바람직한 양태에서, 세포는 화학요법제 또는 방사선에 노출된다.

추가로 본 발명은 erbB1 수용체에 대한 친화도를 감소시키는 치료 효과량의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 erbB2 수용체를 발현하는 암의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 암은 erbB1 수용체의 과다발현을 특징으로 하지 않는다. 다른 하나의 바람직한 양태에서, 암은 erbB1 및 erbB2 수용체의 과다발현에 의해 특징지어진다.

또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 혈관 형성과 관련된 질병을 치료하는데 효과적인 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물, 또는 그의 용매화합물 또는 전구약물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료방법에 관한 것이다. 그러한 질병으로는 암과 같은 종양, 예컨대 멜라닌종, 눈의 질병, 예컨대 노화-관련 반점 변질, 추정 눈의 히스토플라즈마증 증후군, 및 증식 당뇨병 망막증으로부터 망막 신혈관형성, 류머티스성 관절염, 골 소실 질병, 예컨대 골다공증, 파짓 질병, 악성 종양의 체액성 고칼슘혈증, 종양이 뼈로 전이된 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 치료에 의해 유도된 골다공증, 재협심증, 및 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 버그도페리(Borrelia burgdorferi), 예시니아(Yersinia) 종, 보데텔라 페투시스(Bordetella pertussis), 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus) A군에서 선택된 미생물 병원체와 관련된 것을 포함한 특정 미생물 감염이 포함된다.

본원에서 사용된 "착물"은 달리 지시되지 않는 한, 정의된 화학량론 및 이온화된, 비이온화된 및/또는 부분적으로 하전된 염기 및 산 종을 함유한 산-염기 쌍을 지칭하며, 본원에서 산(양성자 공여체)으로부터 염기(양성자 수용체)로 전달된 양성자의 양은 비율이 없는 것 또는 부분적인 것 내지 모든 것으로 변화될 수 있다. 모든 착물은 접미사 "에이트(ate)" 또는 "아이드(ide)"로 끝나 "익(ic)"으로 끝나는 특정 산의 착물을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 석신산 대 염기 화합물의 몰비가 1.5인 석신산과 염기 화합물의 착물은 염기 화합물의 "세스퀴석시네이트"로 명명된다. 당업자는 "착물"의 상기 정의는 산으로부터 염기로 전달되는 양성자의 양이 실질적으로 전체 비율(즉, 완전한 양성자 전달)인 염을 포함하는 것임을 인지할 수 있다.

본원에서 사용된 "실질적인 염"은 산으로부터 염기로 전달되는 양성자의 양이 약 90% 이상, 및 하나의 양태에서 약 95% 이상, 및 하나의 양태에서 약 99% 이상인 착물을 지칭한다.

본원에서 사용된 "물질의 반응성 등가물"은 물질 자체 이외의, 반응조건 하에서 물질 그 자체처럼 반응하는 임의의 화합물 또는 화학 조성물을 지칭한다. 그러므로, 카복실산의 반응성 등가물은 특별히 달리 언급되지 않는 한 산 생성 유도체, 예컨대 무수화물, 아실 할라이드, 및 그의 혼합물을 포함한다. 당업자는 "신톤"이 "반응성 등가물"과 동의어임을 인식할 것이다.

본원에서 사용된 "비정상적 세포성장"은 달리 지시되지 않는 한 정상적인 조절 기전(즉, 접촉저해의 손실)과 무관한 세포성장을 지칭한다. 이는 다음의 비정상적인 성장을 포함한다: (1) 활성화된 Ras 종양발생유전자를 발현하는 종양세포 (종양); (2) 다른 유전자에서 종양발생유전자 돌연변이의 결과로 활성화된 Ras 단백질을 가진 종양세포; (3) 변종 Ras 활성이 일어나는 다른 증식 질병의 양성 및 악성 종양세포; 및 (4) 파네실 단백질 전이효소에 의해 증식하는 임의의 종양.

본원에서 사용된 "치료하다"는 달리 지시되지 않는 한, 그러한 용어가 적용되는 질병 또는 상태, 또는 그러한 질병 또는 상태의 징후 하나 이상을 반대로 하는 것, 경감시키는 것, 또는 그 과정을 저해하는 것, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 달리 지시되지 않는 한, 바로 상기에서 정의된 "치료하다"의 치료하는 행위를 지칭한다.

본원에서 사용된 "erbB1 수용체에 대한 친화도를 감소시키는 화합물"이란 달리 지시되지 않는 한, erbB2 저해제이고 erbB1 수용체에 대한 erbB2 수용체의 선택적 범위가 50 내지 1500인, 즉 erbB1 수용체보다 erbB2 수용체에 대한 선택성이 50 내지 1500배인 화합물을 의미한다. 바람직한 양태에서, erbB2 저해제는 erbB1에 대한 erbB2의 선택성이 60 내지 1200 범위이다. 더 바람직한 양태에서, erbB2 저해제는 erbB1에 대한 erbB2의 선택성이 80 내지 1000 범위이다. 심지어 더 바람직한 양태에서, erbB2 저해제는 erbB1에 대한 erbB2의 선택성이 90 내지 500 범위이다. 하나의 가장 바람직한 양태에서, erbB2 저해제는 erbB1에 대한 erbB2의 선택성이 100 내지 300 범위이다. 가장 바람직한 양태에서, erbB2 저해제는 erbB1에 대한 erbB2의 선택성이 110 내지 200 범위이다. erbB1 저해제에 대한 erbB2 저해제의 선택성은 하기 기술된 전체 세포(그대로) 분석물에 의해 측정된다.

본원에서 언급된 문헌 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 혼입되었다. 실시예에서를 제외하고 또는 달리 지시된 경우를 제외하고, 본 명세서에서 물질의 양, 결정형의 정도, 상기 본원에서 "착물"의 기술시 산으로부터 염기로 전달되는 양성자의 양, 반응 및 공정 조건(예컨대 온도, 시간, 압력) 등을 특정하는 모든 수량은 "약"이라는 단어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다.

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물의 생체외 활성은 하기 과정으로 결정될 수도 있다.

손상되지 않은 세포에서 erbB2 카이네이즈 저해제로서 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 착물의 생체외 활성을 하기 과정으로 결정할 수도 있다. 세포, 예를 들어 인간 EGFR(문헌[Cohen et al., J. Virology 67:5303, 1993]), 또는 키메릭 EGFR/erbB2 카이네이즈(세포외 EGFR/세포내 erbB2, 문헌[Fazioli et al. Mol. Cell. Biol. 11: 2040, 1991])로 형질감염된 3T3 세포를 100㎕ 배지(5% 태아 송아지 혈청, 1% 펜/스트렙토마이신 및 1% L-글루타민을 함유한 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지(DMEM))에서 웰당 12000 세포로 96-웰 플레이트에 넣는다. 시험 화합물을 10mM의 농도의 DMSO에서 용해하고, 배지중 0, 0.3 μM, 1 μM, 0.3μM, 0.1μM 및 10μM의 최종 농도로 시험한다. 세포를 37℃에서 2시간동안 배양한다. EGF(40 ng/ml 최종)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 15분동안 배양한 후 배지를 흡출한 후, 100㎕/웰 냉 고정액(200마이크로몰의 나트륨 오르쏘바나데이트를 함유한 50% 에탄올/50% 아세톤)을 첨가한다. 플레이트를 실온에서 30분동안 배양한 후 세척 완충제(0.5% 트윈(Tween) 20 포스페이트 완충 염수)로 세척한다. 차단 완충제(3% 소 혈청 알부민, 0.05% 트윈 20, 포스페이트 완충 염수중 나트륨 오르쏘바나데이트 200μM, 100㎕/웰)를 첨가한 후 실온에서 2시간동안 배양한 후 세척 완충제로 2회 세척한다. 양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제(50 ㎕/웰, 차단 완충제중 1㎍/ml)에 직접 접합되거나 차단 접합(차단 완충제중 1mM 포스포타이로신으로 1㎕/ml, 특이성을 확인하기 위함)된 PY54 모노클로날 항-포스포타이로신 항체를 첨가하고 플레이트를 실온에서 2시간동안 배양한다. 이어서, 플레이트 웰을 세척 완충제로 4회 세척한다. 비색계 신호를 TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질(키르케가드 및 페리(Kirkegaard and Perry), 미국 메릴랜드주 게이더츠버그 소재)을 웰당 50㎕로 첨가하여 현상하고 0.09M 황산을 웰당 50㎕로 첨가하여 중단한다. 450nM에서의 흡광도는 단백질의 포스포타이로신 함량을 나타낸다. 대조군(EGF처리되지 않음)에 대한 EGF-처리된 세포에서 신호의 증가는 EGFR 또는 EGFR/키메라 각각의 활성을 나타낸다. 저해제의 잠재력은 각각의 세포주에서 포스포타이로신의 증가를 50% 만큼 저해하는데 필요한 화합물의 농도(IC₅₀)를 측정하여 결정된다. EGFR에 대한 erbB2를 위한 화합물의 선택성은 erbB2/EGFR 키메라 형질감염제에 대한 EGFR 형질감염제의 IC₅₀을 비교하여 결정된다. 그러므로, 예를 들어 EGFR 형질감염제 100nM 및 erbB2/EGFR 키메라 형질감염제 10nM의 IC₅₀을 가진 화합물은 erbB2 카이네이즈에 대해 10배 선택적인 것으로 여겨진다.

본 발명의 화합물(이하, "활성 화합물"로 나타냄)의 투여는 화합물을 작용부위로 운반 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법으로는 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 정맥주입), 국부 및 직장 투여가 포함된다.

활성 화합물의 투여량은 치료될 대상, 질병 또는 상태의 경중도, 투여속도 및 처방하는 의사의 판단에 의존한다. 그러나, 효과적인 투여량은 1회 또는 분할 투여량으로 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35mg/kg/일의 범위 내이다. 70㎏ 인간의 경우는 약 0.05 내지 약 7g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5g/일이다. 몇몇 예에서, 투여량은 상기 언급된 범위의 하한선 아래의 수준이 충분한 것 이상이 될 수도 있으나, 다른 경우에선 여전히 더 많은 투여량이 어떠한 해로운 부작용 없이도 처방될 수도 있으며 단 더 많은 투여량은 하루의 투여동안 여러 개의 작은 투여량으로 나누어져 복용되어야 한다.

활성 화합물은 단 1회 요법으로 적용되거나, 예를 들어, 축동 저해제, 예컨대 빈블라스틴; 알킬화제, 예컨대 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스프아마이드; 항대사 물질, 예컨대 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아, 또는 예컨대 유럽 특허원 제 239362 호에서 개시된 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸]-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 바람직한 항대사 물질중 하나; 성장인자 저해제; 세포 주기 저해제; 중격 항생제, 예컨대 아드리아마이신 및 벨로마이신; 효소; 예컨대 인터페론; 및 항-호르몬, 예컨대 항-에스트로겐(예: 놀바덱스(Nolvadex, 상표)(타목시펜)) 또는 예컨대 항-안드로겐(예: 카소덱스(Casodex, 상표)(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피오나닐라이드))으로 구성된 군에서 선택된 다른 항종양제 물질 하나 이상을 포함할 수도 있다. 그러한 결합된 치료는 치료의 성분 각각의 투여량을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다.

약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 알약, 가루, 서방제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여; 멸균용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 투여; 연고 또는 크림으로서 국부 투여; 또는 좌약으로서 직장 투여에 적절한 형태로 존재할 수도 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여형태로 존재할 수도 있다. 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 통상적인 약학 담체 또는 부형제를 포함한다. 추가로 다른 의학적 또는 약학 작용제, 담체, 보조약 등을 포함할 수도 있다.

비경구 투여 형태의 예로는 멸균 수용액, 예컨대 수성 프로필렌 글라이콜 또는 덱스트로스 용액중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 포함된다.

적절한 약학 담체는 비활성 희석액 또는 충진제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은 필요에 따라 추가적 성분, 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수도 있다. 그러므로, 경구투여를 위해서 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 실리케이트 착물, 및 결합제 예컨대 자당, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수도 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 비슷한 부류의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에서 사용될 수도 있다. 그러므로, 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 요구될 때, 본원의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁제와 희석액, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 결합될 수도 있다.

다양한 약학 조성물을 활성 화합물의 특정 양으로 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조한다.

하기 제공된 실시예 및 제조방법은 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 추가로 설명하고 예증하고 있다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제조방법의 범위로 제한되지 않음은 물론이다. 하기의 실시예에서 달리 지시되지 않는 한, 하나의 키랄 중심을 가진 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 지시되지 않는 한, 둘 이상의 키랄 중심을 가진 분자는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 하나의 거울상 이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수도 있다.

하기 제조방법 및 실시예에서 언급된 HPLC 크로마토그래피에서, 사용된 일반적인 조건은 달리 지시되지 않는 한 다음을 따른다. 사용된 컬럼은 길이 150mm 및 내부 직경 4.6mm인 조르박스(ZORBAX, 상표) RXC18 컬럼(휴렛 패커드(Hewlett Packard)에 의해 제조됨)이다. 휴렛 패커드-1100 시스템에서 시료를 운영한다. 100% 암모늄 아세테이트/아세트산 완충제(0.2M) 내지 100% 아세토니트릴을 운행하는 구배 용매 방법을 10분에 걸쳐 사용한다. 시스템을 100% 아세토니트릴을 사용한 세척 주기로 1.5분동안 처리한 후 100% 완충 용액을 3분동안 처리한다. 이 기간에 걸친 유속은 일정한 3ml/분이다.

하기 실시예 및 제조방법에서, "Et"는 에틸을 의미하고, "AC"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "ETOAC" 또는 "ETOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미한다.

도 1 내지 3의 스펙트럼은 구리 방사선, 고정 슬릿(1.0, 1.0, 0.6mm) 및 케벡스(Kevex) 고체 상태 검출기를 장착한 브루커(Bruker¹) D5000 회절측정기를 사용함으로써 기록되었다. 데이터는 단계 크기 0.04 정도 및 단계 시간 1.0초를 사용하는 2개의 θ에서 3.0 내지 40.0 정도로 수집되었다.

수행된 분말 X-선 회절에서의 실험 조건은 다음과 같다: Cu 애노드; 파장길이 1: 1.54056Å; 파장길이 2: 1.54439Å(상대적 강도: 0.500); 범위 #1-짝: 3.000 내지 40.000; 단계 크기: 0.040; 단계 시간: 1.00; 활주 폭: 0.300; 및 역치: 1.0.

단일 결정 X-선 분석을 위해, 데이터는 브루커(Bruker) CCD 회절측정기를 통해 수집된다. Cu 애노드: 파장길이 1.54178Å; 실온.

데이터 분석과 관련한 세부사항은 다음과 같다: 원자성 산재 요소는 X-선 결정학자의 국제표에 나타나있다(문헌[Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974]). 모든 결정학자 계산은 문헌[SHELXTL system G.B. sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicholet instrument Co., 1981)에 의해 용이하게 된다. 실험 구조는 바로 방법에 의해 수득된다.

단일 결정 데이터로부터 PXRD 패턴의 계산: 단일 결정 및 분말 시료의 결과를 비교하기 위해, 단일 결정 구조의 데이터에 기초한 분말 X-선 회절 형식이 계산될 수 있다. SHELXTL 플러스 컴퓨터 그로그램[Referance Manual by Siemens Analytical X-ray Instrument, 10 장, 179-181(1990년)]을 사용하여 계산할 수 있다. 단일 결정 구조 데이터는 세포 치수, 공간 그룹 및 결정 형태의 원자 위치를 제공한다. 이러한 매개변수는 결정 형태의 완벽한 분말 패턴을 계산하는데 기초로서 사용된다. 계산된 RXTD 패턴과 실험 패턴을 비교하여 분말 시료가 주어진 단일 결정 구조인지 아닌지를 확인한다. 이 과정은 아지트로마이신, A, D, F, G 및 J의 결정 형태에 대해 수행되었다. 단일 결정 데이터로부터 계산된 하부 패턴 및 대표적인 실험 패턴으로서 상부 패턴과 중첩된 분말 X-선 회절 패턴에서 결과가 나타난다. 2개의 패턴 사이의 일치는 분말 시료와 상응하는 단일 결정 구조의 일치를 시사한다.

실시예 1

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기를 PCT 공개 WO 01/98277(본원에서 전체가 참조로 혼입되어 개시됨)에서 기술된 공정 G를 사용하여 실시예 182(LMRS: 470.1, HPLC RT:5.05)에 따라 제조한다. WO 01/98277의 공정 G를 하기에 나타내었다.

공정 G: E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드(7)의 합성

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 t-부틸 에스터

0℃에서 테트라하이드로푸란 90ml중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al, 24.2 mmol)의 용액의 톨루엔 65중량% 7.53ml의 용액에 고체로서 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 t-부틸 에스터 5.0g을 첨가한다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 10% 수성 칼륨 카보네이트로 식히고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기물을 건조시키고 증발시킨다. 조질 물질을 실리카 겔 115g에서 정제하여 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 E-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 t-부틸 에스터 4.42g을 수득한다.

E -[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]아민

테트라하이드로푸란 21ml중의 E-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 t-부틸 에스터 4.42g의 용액에 2N 염산 21ml를 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 60℃로 가열하고 실온에서 냉각하고 10% 수성 칼륨 카보네이트로 염기화한다. 메틸렌 클로라이드를 수성 혼합물에 첨가하여 고체를 침전시킨다. 고체를 여과하고 건조하여 E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 2.98g을 수득한다.

E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드

메틸렌 클로라이드 2ml중의 아세트산 14.4㎕(0.25mmol) 및 다이클로헥실카보다이이미드 40.3mg(0.33mmol)의 혼합물을 10분동안 교반하고 E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 100.3mg으로 처리한다. 반응물을 실온에서 하루동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메테인올/클로로포름 6 내지 10%로 용출하여 표제 화합물 106mg을 수득한다: 용점 254 내지 256℃;

실시예 2

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기를 제조하는 하기 공정은 2001년 11월 30일에 출원된 미국 특허원 제 60/334647 호에 개시되어 있다:

6-이오도-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린의 합성

3목 둥근 바닥 플라스크에 교반기계를 장착하고 이를 N₂하에 유지한다. 플라스크를 6-요오도-4-클로로퀴나졸린(10.0g, 34.43mol) 및 무수 THF(35ml)로 채운다. 그 후, 3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아민(7.38g, 34.43mmol) 및 무수 THF(45ml)를 첨가하고 황색 현탁액을 가열 환류한다. 15분 후에 대부분의 반응물이 용액으로 되었고 미세한 황색 현탁액을 수득한다. 25분 후에, 반응 혼합물의 내부 온도는 56℃로 되고, 목적 생성물이 침전하기 시작한다. 추가로 2시간 동안 가열을 계속하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 오일욕에 잔량이 남는다. 황색 결정을 여과로 수거하고 냉각 (0℃) THF(1×10ml)로 세척하고 압력 200mbar 미만에서 50℃에서 건조시킨다. 표제 화합물을 밝은 황색 결정(15.75g, 98%)으로 수득한다. Rf=0.45(EtOAc/MeOH=9/1).

표제 화합물은 다음의 RP-HPLC 조건 하에서 t_R(분) 12.13을 가진다: 대칭 차폐(Shield) RP18, 75×4.6mm; 유량 1.0ml/분; 205/210/220/245 nm; 온도 25℃; 주입량: ACN/H₂O 9/1에서 약 0.5% 용액 10㎕; 용출액: B: ACN, C: H₂O에서 NH₄OAc 0.01mmol pH=6.0; 및 구배: 0분: B=30%, C=70%; 및 20분: B=85%, C=15%.

2-메톡시-아세트산 프로파길아마이드의 합성

N₂하에서 유지된 무수 CH₂Cl₂(45ml)중의 메톡시 아세틸 클로라이드(12.5ml, 0.137mol, 1.2 당량)의 용액을 -40℃로 냉각한다. 무수 CH₂Cl₂(40ml)중의 프로파길아민(7.98ml, 0.125mol, 1.0 당량)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하고 이때 온도를 -25℃ 미만으로 유지한다. 15분 후, 트라이에틸아민(17.4ml, 0.125mol, 1.0당량)을 45분간에 걸쳐 첨가하고 이때 온도를 -25℃ 미만으로 유지한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 3시간 후 TLC는 전환 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 H₂O(50ml)로 냉각하고 유기상을 반-포화 NaCl 용액으로 세척하여 면 양모를 통해 여과하고 40℃의 온도 및 650mbar 초과의 압력에서 농축한다. 조질 화합물을 짧은 경로 증류(비점 49℃ 및 압력 0.09mbar)로 정제한다. 표제 화합물을 정치시 결정화하는 무색 액체(7.84g, 50%)로 수득한다.

기체 크로마토그래피를 하기 표 1에 나타낸 조건 하에서 6.42의 t_R(분)을 결정하기 위해 사용한다.

스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 사용하여 6-(N-메톡시아세틸-3-아미노-프로펜-1-일)-4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린(이는 E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드임)의 제조

2-메틸-2-부텐(0.59ml, 5.60mmol, 2.8당량)을 1시간에 걸쳐 N₂하에 유지된 BH₃ ^*TFT 착물(1.0 M 용액, 3.0ml, 3.0mmol, 1.5당량)의 차가운(0 내지 5℃) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분동안 교반한 후 무수 THF(1ml)중에 용해된 2-메톡시-아세트산 프로파길아마이드(255mg, 2mmol, 1.0당량)를 15분간에 걸쳐 첨가한다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온한다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간동안 35℃로 가열한다. 기체를 제거한 H₂O(1.2ml)중에 용해된 K₂CO₃(0.55g, 4mmol, 2.0당량)를 30분간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한다. 처음 반의 첨가 동안 추가의 첨가동안 잡힌 기체 발생이 관찰된다. 6-요오도-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린(1.41g, 3mmol, 1.5당량)을 3회 분량으로 첨가하여 황색 현탁액을 수득한다. PPh₃(21mg, 0.08mmol, 4몰%) 및 Pd(OAc)₂(4.5mg, 0.02mmol, 1몰%)를 각각 1회 분량으로 첨가하고 반응 혼합물을 환류온도(65 내지 68℃)로 가열한다. 약 30분 후에 황색 용액을 수득하고 반응물을 HPLC 분석으로 모니터한다. 18시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 반-포화 NaCl 용액(10ml) 및 EtOAc (10ml)를 첨가한다. 유기상을 분리하고 H₂O(5ml)로 세척하고 50℃ 및 200mbar 미만의 압력에서 농축한다. 여과 마개, SiO₂, EtOAc/MeOH 9/1로 정제한다. 표제 화합물을 밝은 황색 결정(0.55g, 59%)으로 수득한다.

역상 고 성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 하기 표 2에 나타낸 조건 하에서 표제 화합물의 t_R(분)을 측정한 결과 6.02이었다.

실시예 3

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 유리 염기 형태는 또한 상응하는 다이메실레이트 염의 중성화에 의해 제조될 수 있다.

다이메실레이트 염은 다음의 방법으로 제조된다:

실온에서 EtOH 400ml 및 CH₂Cl₂ 100ml중의 유리 염기 형태의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드(상기 실시예 1에 따라 제조됨) 67.33g에 아세토니트릴 100ml중의 메테인설폰산(CH₃SO₃H) 19.17ml(2.05당량) 용액을 적가한다. 혼합물을 15분동안 실온에서 슬러리화한 뒤, 메틸렌 클로라이드(약 100ml)를 제거한다. 완전한 결정에 추가로 아세토니트릴 600ml를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 슬러리화한다. 결정을 질소 대기 하에서 여과하고 아세토니트릴 100ml로 세척한다. 다이메실레이트 염 (94.48g)을 99% 수율로 수득한다.

선행 단락의 방법에 따라 생산된 다이메실레이트 염(99g)을 물(약 550ml)에 용해시킨다. 용액에 클로로포름(약 500ml)을 첨가한 후 1N NaOH를 백색 현탁액/침전이 관찰될 때까지(pH 약 13 내지 14) 첨가한다. NaOH 전에 클로로포름을 첨가하면 침전이 형성됨에 따라 고무액이 형성되는 것이 감소한다. 혼합물을 분리관 (2L)으로 옮기고 유리 염기를 클로로포름(약 300ml)의 3회 분량으로 추출한다. 추출액을 합하고(약 1.3L), 물(약 500ml)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 여과한다. 클로로포름 여과액을 진공에서 농축하고 황색 비결정형 고체/오일을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트에서 하루동안 재슬러리화하여 백색 고체를 수득한다. 그 후, 이 물질을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 오븐에서 45℃에서 건조하여 백색 결정형 고체(약 59g)를 수득한다. 유리 염기를 편광 광 현미경검사(PLM), 분말 X-선 회절(PXRD), 및 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 특성화한다. 이것은 침상형이고 DSC에서 3개 흡열 반응(DSC 융점: 125℃, 160℃ 및 167℃)을 나타낸다.

실시예 4

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노하이드로클로라이드의 합성

실시예 1, 2 또는 3의 공정을 사용하여 아이소프로판올 50ml중에 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 500mg을 교반하에 용해시켜 아이소프로필 알콜중의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 용액을 제조한다. 용액을 75℃로 가열한다. 그 후, 농축된 염산(1.1 당량; 115mg)을 아이소프로판올 6ml로 희석한다. 희석된 염산 용액을 고온 유리 염기 용액에 교반하에 적가한다. 첨가 완료 후에, 용액으로부터 열을 제거하고 미세결정의 침전을 수득하여 상온에서 약 3시간 이상 냉각한다. 진한 황색 슬러리를 하루동안 교반하고 여과한다. 미세한 황색 분말을 진공 여과를 통해 수거하고 진공 건조시킨다. 수율은 약 79%이다.

하이드로클로라이드 염은 연소 분석법에 의해 무수 모노하이드로클로라이드 염인 것으로 결정된다. 화합물은 222℃에서 DSC에 의해 가열속도 5℃/분에서 용융 흡열반응을 나타낸다. 이의 PXRD 패턴을 도 1에 나타낸다. 특징적인 X-선 분말 회절 피크(2-θ(±0.1°)[% 상대적 강도]는 다음과 같다:

실시예 5

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이말리에이트의 합성

말레산 2.2당량을 CHCl₃/EtOH 7:3(부피/부피)중에 용해시켜 말레산 용액을 제조한다. E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드(실시예 1, 2 또는 3에 따라 제조됨)를 CHCl₃/EtOH 70:30(부피/부피)중에 용해시키고 말레산 용액에 교반하에 적가한다. 약 2일 후에, 백색 결정형 분말 침전을 수득한다.

편광 광 현미경검사법에 의해, 다이말리에이트 결정은 강한 복굴절을 가진 침상 경향을 가진다. 고온 상태의 편광 광 현미경검사법(PLM)에서, 결정은 약 170℃에서 용융되거나 분해된다. DSC 온도기록도는 약 170℃에서 흡열한 직후 발열하는 것을 보여준다. 흡열 및 발열은 고온 단계 PLM에 의한 용융/분해 과정에 상응한다. 흡습성: 상대적 습도 90%에서 0.6중량%. PXRD를 도 2에 나타낸다. 특징적인 X-선 분말 회절 피크(2-θ(±0.1°)[% 상대적 강도]:

X-선 회절 피크(단일 결정형으로부터)의 계산치(2-θ(±0.1°)[% 상대적 강도]:

단일 결정 X-선 데이터를 하기 표 3에 나타낸다.

실시예 6

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노포스페이트의 합성

모노포스페이트는 하기에 따라 제조한다. 에탄올 300ml중에 실시예 1, 2 또는 3의 방법에 따라 제조한 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 5.022g을 용해시킴으로써 유리 염기 용액을 제조하고 맑은 용액이 되게 35℃로 가열한다. 인산(87%, 0.77ml) 1몰당량을 에탄올 20ml로 희석한다. 산 용액을 유리 염기 에탄올 용액에 교반하에 적가하고 가열한다(약 45 내지 55℃). 황색 침전이 즉시 나타난다. 슬러리는 시간이 지날수록 진해지고, 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고 슬러리를 상온에서 냉각한다. 황색 결정 분말을 여과를 통해 수거하고 진공 하에 2시간동안 건조시킨다. 모노포스페이트 생성물의 수율은 약 84%이다. 모노포스페이트는 1 내지 3%의 물을 함유할 수 있다.

모노포스페이트(모노하이드레이트)의 분말 X-선 회절 패턴을 도 3에 나타낸다. 모노포스페이트(모노하이드레이트)의 특징적인 X-선 분말 회절 피크(2-θ(±0.1°)[% 상대적 강도]:

실시예 7

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-일}-알릴)-아세트아마이드 다이시트라코네이트의 합성

실시예 1, 2 또는 3의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 104mg을 THF 5ml중에 맑은 용액이 되게 교반하에 용해시킴으로써 THF 유리 염기 용액을 제조한다. 시트라콘산 64mg(약 2.2당량)을 THF 1ml중에 용해시킴으로써 시트라콘산 용액을 제조한다. 시트라콘산 용액을 유리 염기 용액에 교반하에 적가한다. 첨가 완료 후, 침전은 일어나지 않는다. 질소젯 하에서 용매부피를 감소시킨 후 둘러싸는 동안 교반한다. 약 15분 후에, 침전 흔적이 발생한다. 1시간 후에, 용액은 진한 슬러리로 변하고 이 슬러리를 하루동안 교반한다. 그 후, 침전물을 진공 여과에 의해 0.45㎛ 나일론-66막 여과기로 단리한다. 생성된 고체를 THF의 수 ml로 헹구고 질소 하에서 건조시킨다. 수율은 약 62%이다.

연소 분석에 기초해서, E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이시트라코네이트를 수득한다.

실시예 8

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노말레이트의 합성

실시예 1, 2 또는 3중 하나의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드(1g)를 고온 THF 25ml에 용해시킨다. 말산 571mg(유리 염기의 2몰당량)을 유리 염기 용액에 첨가한다. 혼합물을 하루동안 교반하고, 그 시간동안 고체가 침전한다. 추가적인 THF 25ml를 첨가하여, 슬러리를 하루 더 교반하고 고체를 진공 여과를 통해 수거하여 생성물로서 모노말리에이트를 수득한다.

물질은 분말 X-선 회절에 의해 지시된다.

실시예 9

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노푸마레이트의 합성

실시예 1, 2 또는 3의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 (2g)를 에틸 아세테이트(160ml)/다이클로로메테인(10ml) 16:1(부피/부피) 혼합물 환류액중에 용해시킨다. 푸마르산 1g(2당량)을 고온 에탄올(12ml)중에 용해시킴으로써 푸마르산 용액을 제조한다. 이러한 산 용액을 고온으로 유리 염기 환류액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 교반하고 약 10분동안 환류한 후, 실온으로 냉각한다. 헥세인(약 100ml)을 반응 혼합물이 혼탁해질 때까지 첨가한다. 그 후, 혼합물을 결정이 나타날 때까지 초음파 처리한다. 반응 혼합물을 약 70℃로 가열하고 하루동안 교반하여 슬러리를 생성한다. 그 후, 고체를 냉각 여과를 통해 수거하여 생성물을 수득한다.

푸마레이트는 원소 분석법에 의해 결정된 모노푸마레이트 헤미펜타하이드레이트(2.5 H₂O)였다.

실시예 10

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 헤미에다이실레이트의 합성

1,2-에테인 설폰산 0.5당량을 메틸 에틸 케톤(MEK)/메테인올(MeOH) 80:20(부피/부피)중에 용해시킴으로써 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 에다이실레이트 착물을 합성한다. 실시예 1, 2 또는 3의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기를 MEK/MeOH 약 60:40(부피/부피)중에 용해시키고 1,2-에테인다이설폰산 용액에 교반하에 적가한다. 처음에는 오일을 형성하고 후에는 결정화되어 고체 분말을 형성한다.

이 물질은 원자 분석법으로 무수 헤미다이실레이트로 결정되었다.

실시예 11

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 타르트레이트의 합성

몇 개의 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 타르트레이트를 제조한다. 모노타르트레이트 헤미하이드레이트 및 헤미타르트레이트 헤미하이드레이트의 합성은 무수 물질의 제조와 함께 개시한다. 이 물질은 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기 3g을 에탄올(EtOH)/다이클로로메테인(약 50ml) 20:3(부피/부피)중에 용해시킴으로써 합성한다. D,L-타르타르산 2g을 물 10ml중에 용해시킴으로써 D,L-타르타르산 용액을 수득한다. 두 용액을 합하고 약 30분동안 실온에서 교반한다. 용매를 제거하여 비결정형 물질을 수득한다.

실시예 12

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 캠실레이트의 합성

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 라세미 및 (+)-10-캄포설폰산 착물 둘 다를 합성한다.

실시예 1, 2 또는 3의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기(2g)를 EtOH/다이클로로메테인 5:2(부피/부피)중에 용해시킴으로써 (+)-10-캄포설폰산 착물을 제조한다. (+)-10-캄포설폰산 1g을 EtOH 5ml에 용해시킴으로써 (+)-10-캄포설폰산 용액을 제조한다. 산 용액을 유기 염기 용액에 실온에서 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하고 용매 부피를 감소시켜 조질 고체를 수득한다. 수득된 조질 고체의 일부를 고온 EtOAc에 용해시킨다. 탁해질 때까지 헥세인을 첨가한 뒤, 혼합물을 실온으로 냉각한다. 침전이 나타날 때까지 용액을 초음파 처리한 후, 슬러리를 실온에서 하루동안 둔다. 여과를 통해 물질을 단리하여 황색 고체물을 수득한다.

상기 언급된 조질 고체의 나머지를 고온 EtOAc(75ml)에 용해시킨다. 용액을 냉각하고 상기 언급된 황색 고체의 종자 결정을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 75℃로 가열하고 하루동안 슬러리화한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고 EtOAc로 헹구어 (+)-E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 캠실레이트를 수득한다.

환류 EtOAc중에 실시예 1 또는 2중 하나의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기 1g을 용해시킴으로써 라세미 캠실레이트 착물을 합성한다. EtOAc 15ml중에 (±)-10-캄포설폰산 1g을 용해시킴으로써 산 용액을 생성한다. 산 용액을 유리 염기 용액의 환류액에 첨가한다. 이 용액을 하루동안 환류한 뒤, 여과에 의해 단리한다. 고체를 EtOAc로 세척하고 건조하여 라세미 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 캠실레이트를 수득한다. 라세미 및 (+)-캠실레이트 시료 둘 다 조해점에서 습기차기 쉬운 것이다.

실시예 13

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노베실레이트의 합성

E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 모노베실레이트를 다음과 같이 제조한다. 실시예 1, 2 또는 3중 하나의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기 500mg을 THF중에 용해시킨다. 벤젠설폰산(168mg, 1몰당량)을 유리 염기 용액에 첨가한다. 그 후, 다이에틸 에테르를 혼탁해질 때까지 용액에 적가한다. 하루동안 교반한 후에, 침전 오일이 플라스크 옆면에 나타난다. 오일성 물질을 긁어내어 추가적인 하루동안 교반한다. 결정형 물질을 2일 후에 수거한다.

모노베실레이트는 DSC에 의해 135℃에서 용융 개시하고 137℃에서 피크 융점을 나타낸다. 이 물질은 상대 습도 방에서 흡습도에 대해 평가된다. 상대 습도 75% 방에서 16시간 후에 유의한 흡수가 없다. 상대 습도 94% 방은 같은 시간 후에 6.7중량%의 증가를 야기하고, 100% 상대 습도 방에서 16시간 후에 조해가 관찰된다.

실시예 14

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이에실레이트의 합성

실시예 1, 2 또는 3중 하나의 방법으로 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기(3.00g)를 에탄올 40ml 및 메틸렌 클로라이드 6ml에서 용해시킨다. 에테인설폰산의 2.05몰당량(에탄올 10ml에서 용해시킴)을 유리 염기의 용액에 첨가한다. 용액을 농축하고 에탄올의 최소 부피에서 팽팽하게 한 뒤, 침전이 일어날 때까지 비용매로서 에틸 아세테이트를 첨가한다. 슬러리를 48시간 이상 상온에서 교반하고 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이에실레이트로서 단리한다.

PXRD에 의해 다이에실레이트 착물은 결정형이었다. DSC는 146℃에 깨끗한 용융 개시점 및 149.5℃에서 피크점을 나타낸다. 흡습성: 상대습도 90%에서 45중량%.

실시예 15

E -2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이니트레이트의 합성

실시예 1, 2 또는 3중 하나의 방법에 따라 제조된 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 유리 염기(100mg)를 THF에서 용해시키고 질산 2몰당량을 첨가한다. 밝은 황색 고체가 침전하고 생성물로서 단리된다.

PXRD에 의해 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 다이니트레이트의 시료는 결정형인 것으로 나타났다. 이의 DSC 온도기록도는 148℃의 개시 온도에서 급격한 발열을 나타내고 151℃에서 피크를 갖는다. 흡습성: 상대 습도 90%에서 약 7중량%.

본 발명은 바람직한 양태에 관해서 설명되었지만, 본 명세서에 의거하여 당업자가 다양하게 변형할 수 있음은 물론이다. 그러므로, 본원에서 개시된 본 발명이 첨부된 청구의 범위내에 속하는 변형을 모두 포함하는 것임은 물론이다.

Claims (14)

1. E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,

   E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 말리에이트, 및

   E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드 포스페이트

   로 구성된 군에서 선택된 착물.
2. 제 1 항에 있어서,

   결정형인 착물.
3. 제 1 항에 있어서,

   비결정형인 착물.
4. 제 1 항에 있어서,

   다이말리에이트인 착물.
5. 제 4 항에 있어서,

   다이말리에이트가 대략 하기 2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 착물:
6. 제 1 항에 있어서,

   모노하이드로클로라이드인 착물.
7. 제 6 항에 있어서,

   모노하이드로클로라이드가 대략 하기 2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 착물:
8. 제 1 항에 있어서,

   모노포스페이트인 착물.
9. 제 8 항에 있어서,

   모노포스페이트가 대략 하기 2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 착물:
10. 제 1 항에 따른 화합물을 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법.
11. 제 10 항에 있어서,

    비정상적인 세포성장이 암인 방법.
12. 비정상적인 세포성장을 저해하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 축동 저해제, 알킬화제, 항대사 물질, 중격 항생제, 성장인자 저해제, 방사선, 세포 주기 저해제, 효소, 국소이성화효소 저해제, 생물학적 반응조절 물질, 항체, 세포독성 물질, 항호르몬 및 항-안드로겐으로 구성된 군에서 선택된 항종양제와 조합으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포성장의 저해방법.
13. 포유동물에서 과증식 질병을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
14. E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드를 말레산, 염산 및 인산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 산 또는 이러한 산의 반응성 등가물과 접촉시킴으로써 형성된 착물.