CN1608062A - E-2-甲氧基-n-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基) -苯氨基]-喹唑啉-6基}-烯丙基)-乙酰胺的盐,其制备和抗癌用途 - Google Patents
E-2-甲氧基-n-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基) -苯氨基]-喹唑啉-6基}-烯丙基)-乙酰胺的盐,其制备和抗癌用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1608062A CN1608062A CNA028248554A CN02824855A CN1608062A CN 1608062 A CN1608062 A CN 1608062A CN A028248554 A CNA028248554 A CN A028248554A CN 02824855 A CN02824855 A CN 02824855A CN 1608062 A CN1608062 A CN 1608062A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- cancer
- carcinoma
- pyridin
- phenylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐和丙二酸盐。更确切地,本发明涉及式(I)倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐。本发明还涉及含有式(I)琥珀酸盐和丙二酸盐的药物组合物。本发明进一步涉及治疗哺乳动物、尤其人类过度增殖性疾病,例如癌症的方法,该方法将上述盐给药;和制备上述盐的方法。
Description
发明背景
本发明涉及式(I)E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的盐:
式I
式I游离碱形式描述于2001年6月18日提交的未审查的美国专利申请序号09/883,752号,全文在此引用作为参考。上述申请与本申请是共同申请。式I游离碱可用于治疗过度增殖性疾病,例如癌症。
本发明提供E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐和丙二酸盐。
本发明还提供E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐(di-malonate)。
本发明进一步涉及制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐的方法。本发明还涉及含有式I化合物的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐的药物组合物。本发明的盐可用于治疗哺乳动物,尤其人类的过度增殖性疾病,例如癌症。本发明还涉及将式I盐给药以治疗过度增殖性疾病的方法。
发明概述
本发明涉及式I的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐和丙二酸盐:
式I
在一种优选的实施方案中,本发明涉及E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐。
本发明还涉及制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐的方法,包括在适合的有机溶剂的存在下将该游离碱与上述盐之一混合。
已经通过元素分析表征了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐。
已经意外地发现,E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐具有高的结晶性,也就是基本上不含无定形物。这类盐的优点是它们提供更加可再现的给药结果。E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐基本上是吸湿性稳定的,这减轻了与胶囊剂或片剂制备期间活性成分重量改变有关的潜在问题。
本发明还涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐或丙二酸盐。在一种优选的实施方案中,本发明涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐。
在一种实施方案中,所治疗的异常细胞生长是癌症。
在本发明的一种实施方案中,癌症选自肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性与急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、结肠直肠癌(CRC)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。
在优选的本发明实施方案中,癌症选自乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺(NSCL)癌、结肠直肠癌(CRC)、前列腺癌、膀胱癌、直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、头颈癌和食道癌。
在本发明更优选的实施方案中,癌症选自肾细胞癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。
在更优选的实施方案中,所述癌症选自结肠癌、乳腺癌或卵巢癌。
本发明的另一种实施方案涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐或丙二酸盐与抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
本发明的另一种实施方案涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐与抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
本发明的另一种实施方案涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐或丙二酸盐与细胞毒素的组合。
在一种优选的本发明实施方案中,细胞毒素是Taxol(紫杉醇)。
本发明进一步涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐与一种化合物的组合,该化合物选自由环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、长春花碱、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、他莫昔芬、甲泼尼龙、顺铂、卡铂、CPT-11、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉组成的组。
在一种优选的实施方案中,本发明涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐与一种化合物的组合,该化合物选自由他莫昔芬、顺铂、卡铂、紫杉醇和多西紫杉组成的组。
优选的发明实施方案涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐或丙二酸盐与细胞毒素的组合。
在一种优选的本发明实施方案中,细胞毒素是Taxol(紫杉醇)。
本发明进一步涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐与一种化合物的组合,该化合物选自由环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、长春花碱、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、他莫昔芬、甲泼尼龙、顺铂、卡铂、CPT-11、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉组成的组。
在一种优选的实施方案中,本发明涉及哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐与一种化合物的组合,该化合物选自由他莫昔芬、顺铂、卡铂、紫杉醇和多西紫杉组成的组。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物,包括治疗异常细胞生长有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物,包括治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及哺乳动物,包括人异常细胞生长的治疗方法,包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐或者其溶剂化物或药物前体。在本方法的一种实施方案中,异常细胞生长是癌症,包括但不限于肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性与急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、结肠直肠癌(CRC)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。在所述方法的另一种实施方案中,所述异常细胞生长是良性增生性疾病,包括但不限于牛皮癣、良性前列腺增生或再狭窄。
本发明还涉及哺乳动物、包括人异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐或者其溶剂化物或药物前体与抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的药物组合物,包括治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐或者其溶剂化物或药物前体和药学上可接受的载体。在所述组合物的一种实施方案中,所述异常细胞生长是癌症,包括但不限于肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性与急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、结肠直肠癌(CRC)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。在所述药物组合物的另一种实施方案中,所述异常细胞生长是良性增生性疾病,包括但不限于牛皮癣、良性前列腺增生或再狭窄。
本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的药物组合物,该组合物包括治疗异常细胞生长有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐或者其溶剂化物或药物前体与药学上可接受的载体和抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的药物组合物,该组合物包括治疗异常细胞生长有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐或者其溶剂化物或药物前体与药学上可接受的载体和抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
本发明还涉及治疗患有以erbB2过度表达为特征的癌症的哺乳动物的方法,包括对该哺乳动物给药治疗所述以erbB2过度表达为特征的癌症有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐。
优选的本发明实施方案涉及治疗患有以erbB2过度表达为特征的癌症的哺乳动物的方法,包括对该哺乳动物给药治疗所述以erbB2过度表达为特征的癌症有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐。
本发明还涉及治疗患有以erbB2过度表达为特征的疾病的哺乳动物的方法,包括对该哺乳动物给药治疗所述以erbB2过度表达为特征的疾病有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐。
优选的本发明实施方案涉及治疗患有以erbB2过度表达为特征的疾病的哺乳动物的方法,包括对该哺乳动物给药治疗所述以erbB2过度表达为特征的疾病有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐。
本发明还涉及诱导细胞死亡的方法,包括使过度表达erbB2的细胞与有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐接触。在一种实施方案中,该细胞是哺乳动物、优选人的癌细胞。
优选的本发明实施方案涉及诱导细胞死亡的方法,包括使过度表达erbB2的细胞与有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐接触。在一种实施方案中,该细胞是哺乳动物、优选人的癌细胞。
本发明涉及诱导细胞死亡的方法,包括使过度表达erbB2细胞与有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐接触,所述方法进一步包括使该细胞与生长抑制剂接触。
在另一种实施方案中,本发明涉及诱导细胞死亡的方法,包括使过度表达erbB2的细胞与有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐接触,所述方法进一步包括使该细胞与生长抑制剂接触。
在一种优选的实施方案中,使该细胞暴露于化疗剂或放射线。
本发明进一步涉及治疗人类癌症的方法,其中该癌表达erbB2受体,该方法包括对人给药治疗有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐。在优选的实施方案中,本发明涉及治疗人类癌症的方法,其中该癌表达erbB2受体,该方法包括对人给药治疗有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐。在一种优选的本发明实施方案中,癌症不是以erbB1受体的过度表达为特征的。在另一种优选的实施方案中,癌症是以erbB1和erbB2受体的过度表达为特征的。
本发明还涉及哺乳动物、包括人与血管生成有关的疾病的治疗方法,包括对所述哺乳动物给药治疗所述疾病有效量的式I的琥珀酸盐或丙二酸盐,或其溶剂化物或药物前体。在优选的实施方案中,本发明涉及哺乳动物、包括人与血管生成有关的疾病的治疗方法,包括对所述哺乳动物给药治疗所述疾病有效量的式I的倍半琥珀酸盐或二-丙二酸盐。这类疾病包括癌性肿瘤,例如黑瘤;眼部疾病,例如衰老相关性黄斑变性、推定的眼组织胞浆菌病综合征和由增殖性糖尿病性肾病引起的视网膜新血管形成;类风湿性关节炎;骨损失症,例如骨质疏松、佩吉特氏病、恶性肿瘤的体液性血钙过多、由骨肿瘤转移引起的血钙过多和由糖皮质激素疗法诱发的骨质疏松;冠脉再狭窄;和某些微生物感染,包括与选自腺病毒、汉滩病毒、布氏疏螺旋体、耶尔森氏菌、百日咳博德特氏菌和A族链球菌的微生物病原体有关的那些。
本文所用的“异常细胞生长”除非另有说明,表示与正常调节机理无关的细胞生长(例如接触抑制的丧失)。这包括下列异常生长:(1)表达活化Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤);(2)其中Ras蛋白因另一基因的致癌突变而被活化的肿瘤细胞;(3)其他增生性疾病中的良性与恶性细胞,其中发生迷乱的Ras活化;和(4)任何由法尼基蛋白转移酶增生的肿瘤。
本文所用的术语“治疗”除非另有说明,表示逆转、减轻、抑制该术语适用的疾病或病症的进展或者预防该疾病或病症、或者该疾病或病症的一个或多个症状。除非另有说明,本文所用的术语“治疗”表示如上定义的“治疗”的治疗作用。
本文所用的术语“对erbB1受体具有减少的亲合性的化合物”除非另有说明,意味着该化合物是一种erbB2抑制剂,对erbB2受体优于erbB1受体的选择性范围在50-1500之间,也就是说该化合物对erbB2受体的选择性优于erbB1受体50-1500倍。在优选的实施方案中,erbB2抑制剂对erbB2优于erbB1的选择性范围在80-1000之间。在进而更优选的实施方案中,erbB2抑制剂对erbB2优于erbB1的选择性范围在90-500之间。在最优选的实施方案中,erbB2抑制剂对erbB2优于erbB1的选择性范围在100-300之间。在最优选的实施方案中,erbB2抑制剂对erbB2优于erbB1的选择性范围在110-200之间。erbB2抑制剂优于erbB1抑制剂的选择性是利用下述全细胞(完整)测定法测量的。
发明的详细说明
本发明涉及E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐和丙二酸盐。
在一种优选的实施方案中,本发明涉及E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐。
本发明进一步涉及制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐和二-丙二酸盐的方法。本发明的盐可用于治疗哺乳动物、尤其人类过度增殖性疾病,例如癌症,还涉及含有这类化合物的药物组合物。
已经利用元素分析表征了式I化合物的盐。
用下列方法可以测定式I化合物的体外活性。
用下列方法可以测定式I化合物作为erbB激酶抑制剂在完整细胞中的体外活性。将细胞、例如被人EGFR转染(Cohen et al.J.Virology 67:5303,1993)或者被嵌合EGFR/erbB2激酶转染(EGFR细胞外/erbB2细胞内,Fazioli等,Mol.Cell Biol.11:2040,1991)的3T3细胞平板接种在96孔平板中,每孔12,000个细胞,培养基为100μl Dulbecco氏极限必需培养基(DMEM),含有5%胎牛血清、1%青霉素/链霉素、1%L-谷氨酰胺,培养在37℃、5%CO2下。使供试化合物增溶在DMSO中,浓度为10mM,测试时在培养基中的最终浓度为0、0.3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和10μM。将细胞在37℃下培养2小时。向每孔加入EGF (最终40ng/ml),将细胞在室温下培养15分钟,继之以吸出培养基,然后加入100μl/孔冷固定剂(50%乙醇/50%丙酮,含有200微摩尔原钒酸钠)。将平板在室温下培养30分钟,继之以用洗涤缓冲液(含0.5%吐温20的磷酸盐缓冲盐水)洗涤。加入阻滞缓冲液(含3%牛血清白蛋白、0.05%吐温20、200μM原钒酸钠的磷酸盐缓冲盐水,100μl/孔),继之以在室温下培养2小时,继之以用洗涤缓冲液洗涤两次。加入直接与辣根过氧化物酶缀合的PY54单克隆抗磷酸酪氨酸抗体(50μl/孔,含1μg/ml的组织缓冲液)或被组织的缀合物(1μg/ml,含1mM磷酸酪氨酸的阻滞缓冲液,以检查特异性),将平板在室温下培养2小时。然后将平板小孔用洗涤缓冲液洗涤4次。加入50μl每孔的TMBMicrowell过氧化物酶底物(Kirkegaard and Perry,Gaithersburg,MD)生成比色信号,加入50μl每孔的0.09M硫酸终止之。在450nM下的吸光度代表了蛋白质的磷酸酪氨酸含量。经过EGF处理的细胞比对照(无EGF处理)的信号增加分别代表EGFR或EGFR/嵌合体的活性。通过测量化合物抑制每种细胞系中磷酸酪氨酸达50%所需的浓度,测定抑制剂的效力。通过比较对EGFR转染体的IC50与对erbB2/EGFR嵌合转染体的IC50,测定化合物对erbB2优于EGFR的选择性。因而,例如,对EGFR转染体的IC50为100nM、对erbB2/EGFR嵌合转染体的IC50为10nM的化合物被视为对erbB2激酶具有10倍的选择性。
本发明化合物(下称“活性化合物”)的给药可以用能够释放化合物至作用部位的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。
活性化合物的给药量将依赖于受治疗者、疾病或病症的严重性、给药的速率和主治医师的判断。不过,有效剂量在约0.001至约100mg每kg体重每天的范围内,优选约1至约35mg/kg/天,按单剂或多剂给药。就70kg人而言,剂量将达到约0.05至约7g/天,优选约0.2至约2.5g/天。在有些情形中,低于上述范围下限的剂量水平可能更适合,而在其他情况下,可以不会导致任何有害的副作用的采用更大的剂量,只要这类更大的剂量首先被分为若干小剂量,在全天内给药即可。
活性化合物可以用作单一疗法,或者可以包括一种或多种其他抗肿瘤物质,例如选自有丝分裂抑制剂,例如长春花碱;烷基化剂,例如顺铂、卡铂和环磷酰胺;抗代谢剂,例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖苷和羟基脲,或者例如公开在欧洲专利申请239362号中的优选抗代谢剂之一,例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸;生长因子抑制剂;细胞周期抑制剂;插入性抗生素,例如阿霉素和博莱霉素;酶,例如干扰素;和抗激素,例如抗雌激素,例如NolvadexTM(他莫昔芬),或者例如抗雄激素,例如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。这类联合疗法可以通过各个治疗组分的同时、先后或单独给药来实现。
药物组合物例如可以是适合于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬液,适合于肠胃外注射的无菌溶液、悬液或乳剂,适合于局部给药的软膏剂或霜剂,或者适合于直肠给药的栓剂。药物组合物可以是单元剂型,适合于精确剂量的单次给药。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂,和根据本发明的化合物作为活性成分。另外,它可以包括其他医用或药用试剂、载体、助剂等。
示范性肠胃外给药剂型包括活性化合物在无菌水溶液例如含水丙二醇或葡萄糖溶液中的溶液或悬液。如果需要的话,这类剂型可以被适当缓冲。
适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要的话,药物组合物可以含有另外的成分,例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因而就口服给药而言,可以采用片剂,其中含有多种赋形剂,例如枸橼酸,以及多种崩解剂,例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐,和粘合剂,例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外,出于压片目的,润滑剂经常是有用的,例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。在填充的软与硬明胶胶囊剂中还可以采用相似类型的固体组合物。因此,优选的材料包括乳糖或奶糖和大分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液或酏剂时,可以将活性化合物与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染剂混合,如果需要的话,还可以混合乳化剂或悬浮剂,以及稀释剂,例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
制备含有特定量活性化合物的多种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的或者将是本领域技术人员所显而易见的。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
下列实施例和制备例进一步阐述和举例说明本发明化合物和制备这类化合物的方法。可以理解,本发明的范围决不受下列实施例和制备例的范围所限。下列实施例中,具有单一手性中心的分子除非另有注释,以外消旋混合物形式存在。具有两个或多个手性中心的分子除非另有注释,以非对映体的外消旋混合物形式存在。用本领域技术人员已知的方法可以得到单一的对映体/非对映体。
若在下列制备例和实施例中提到HPLC色谱法,则所用一般条件如下,另有说明除外。所用柱子是ZORBAXTM RXC18柱(由Hewlett Packard制造),长150mm,内径4.6mm。样本是在Hewlett Packard-1100系统上试验。梯度溶剂法使用100%乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)至100%乙腈,历经10分钟。系统然后进行洗涤周期,先用100%乙腈洗涤1.5分钟,再用100%缓冲溶液洗涤3分钟。该阶段的流速恒定在3ml/分钟。
下列实施例和制备例中,“Et”表示乙基,“AC”表示乙酰基,“Me”表示甲基,“ETOAC”或“ETOAc”表示乙酸乙酯,“THF”表示四氢呋喃,“Bu”表示丁基。
实施例1
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的游离碱是利用2001年6月8日提交的美国专利申请序号09/883,752所述方法G、按照实施例182制备的(LMRS:470.1,HPLC RT:5.05),全文在此引用作为参考。美国专利申请序号09/883,752所述方法G如下所示:
方法G:E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺(7)的合成
E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯:在0℃下,向7.53ml 65重量%氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(Red-Al,24.2mmol)的甲苯溶液在90ml四氢呋喃中的溶液加入5.0g(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯固体。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,用10%碳酸钾水溶液猝灭,用乙酸乙酯萃取。合并有机层,干燥,蒸发。粗产物用115g硅胶纯化,用80%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3):δ8.66(s,1),8.24(m,1),8.03(m,2),7.77-7.65(m,3),7.13(m,2),6.97(d,J=8.7Hz,1),6.54(d,1),6.35(m,1),4.9(m,1),3.90(m,2),2.52(s,3),1.46(s,9)。
E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。向4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁酯在21ml四氢呋喃中的溶液加入21ml2N盐酸。将混合物在60℃下加热3小时,冷却至室温,用10%碳酸钾水溶液碱化。向含水混合物加入二氯甲烷,有固体沉淀出来。将固体过滤,干燥,得到2.98g E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。1H NMR(d6 DMSO):δ8.62(s,1),8.53(m,1),8.26(m,2),7.99(m,1),7.89(m,1),7.77(m,1),7.30(m,3),6.67(m,2),344(m,2),2.47(s,3)。
E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺。将14.4μl(0.25mmol)乙酸与40.3mg(0.33mmol)二环己基碳二亚胺在2ml二氯甲烷中的混合物搅拌10分钟,用100.3mg E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所生成的沉淀过滤,经过硅胶色谱纯化,用6-10%甲醇/氯仿洗脱,得到106mg标题化合物;mp 254-256℃。1H NMR(d6 DMSO):δ9.88(s,1),8.58(m,1),8.20(m,3),7.95(m,1),7.83(m,1),7.71(d,J=8.7Hz,1),7.24(m,2),7.19(d,J=8.7Hz,1),6.61(d,J=16.2Hz,1),6.48(m,1),3.90(m,2)。
实施例2
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐
向E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺在热THF/丙酮(5/100)中的溶液加入两当量琥珀酸。随着溶液冷却,缓慢生成结晶。搅拌过夜后,过滤出结晶,用丙酮冲洗。分离产物,为白色固体,用CHN分析证实为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐。计算值:C=61.29,H=5.61,N=10.83,实验值:C=61.04,H=5.61,N=10.85。
实施例3
E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的二-丙二酸盐(di-malonate)
向E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺(1g)的热丙酮(100ml)溶液加入两当量丙二酸(443mg)。2小时后,随着溶液冷却,生成结晶,搅拌过夜后,过滤出结晶,用丙酮冲洗。用CHN分析确认浅黄色固体(1.36g,94%)为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的二-丙二酸盐。计算值:C=58.49,H=5.21,N=10.33,实验值:C=58.30,H=5.12,N=10.33。
Claims (15)
1、E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐。
2、权利要求1的化合物,其中该琥珀酸盐是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐。
3、治疗哺乳动物异常细胞生长的方法,包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的倍半琥珀酸盐。
4、根据权利要求3的方法,其中所述异常细胞生长是癌症。
5、根据权利要求4的方法,其中所述癌症选自肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性与急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、结肠直肠癌(CRC)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱枢椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤,或者一种或多种上述癌症的组合。
6、哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的权利要求1化合物与抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
7、权利要求6的方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的权利要求1化合物与细胞毒素的组合。
8、哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的权利要求1化合物与一种化合物的组合,该化合物选自由环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、长春花碱、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、他莫昔芬、甲泼尼龙、顺铂、卡铂、CPT-11、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉组成的组。
9、药物组合物,包括治疗哺乳动物过度增殖性疾病有效量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10、E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的丙二酸盐。
11、权利要求10的化合物,其中该丙二酸盐是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的二-丙二酸盐。
12、治疗哺乳动物异常细胞生长的方法,包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的二-丙二酸盐。
13、哺乳动物异常细胞生长的治疗方法,该方法包括对所述哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的权利要求12化合物与抗肿瘤剂的组合,该抗肿瘤剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素组成的组。
14、制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的琥珀酸盐的方法,包括使E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺与琥珀酸反应。
15、制备E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的丙二酸盐的方法,包括使E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺与丙二酸反应。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34088501P | 2001-12-12 | 2001-12-12 | |
US60/340,885 | 2001-12-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1608062A true CN1608062A (zh) | 2005-04-20 |
Family
ID=23335337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028248554A Pending CN1608062A (zh) | 2001-12-12 | 2002-11-11 | E-2-甲氧基-n-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基) -苯氨基]-喹唑啉-6基}-烯丙基)-乙酰胺的盐,其制备和抗癌用途 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6844349B2 (zh) |
EP (1) | EP1456199A1 (zh) |
JP (1) | JP4202926B2 (zh) |
KR (1) | KR20040065259A (zh) |
CN (1) | CN1608062A (zh) |
AP (1) | AP2004003059A0 (zh) |
AR (1) | AR037772A1 (zh) |
AU (1) | AU2002366581A1 (zh) |
BR (1) | BR0214876A (zh) |
CA (1) | CA2469889A1 (zh) |
DO (1) | DOP2002000544A (zh) |
EA (1) | EA007412B1 (zh) |
EC (1) | ECSP045148A (zh) |
GE (1) | GEP20063872B (zh) |
GT (1) | GT200200272A (zh) |
HR (1) | HRP20040530A2 (zh) |
HU (1) | HUP0402662A2 (zh) |
IL (1) | IL161915A0 (zh) |
IS (1) | IS7227A (zh) |
MA (1) | MA27095A1 (zh) |
MX (1) | MXPA04005678A (zh) |
NO (1) | NO20042925L (zh) |
NZ (1) | NZ532436A (zh) |
OA (1) | OA12735A (zh) |
PA (1) | PA8561401A1 (zh) |
PE (1) | PE20030716A1 (zh) |
PL (1) | PL370858A1 (zh) |
RS (1) | RS46404A (zh) |
TN (1) | TNSN04112A1 (zh) |
TW (1) | TW200301103A (zh) |
UA (1) | UA75482C2 (zh) |
UY (1) | UY27572A1 (zh) |
WO (1) | WO2003050108A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200402995B (zh) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002339687A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
WO2004054585A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
BR0317259A (pt) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Pfizer Prod Inc | Complexos de e-2-metóxi-n-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-ilóxi)-fenil amino]- quinazolin-6-il}-alil)-acetamida, seus métodos de produção e utilização |
ATE490788T1 (de) | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
CN1838959A (zh) * | 2003-08-18 | 2006-09-27 | 辉瑞产品公司 | Erbb2抗癌剂的给药方案 |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
BRPI0415836A (pt) * | 2003-10-27 | 2007-01-02 | Merck & Co Inc | composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica |
US20050192298A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Pfizer Inc | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide |
WO2005121124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Pfizer Products Inc. | Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same |
ES2720618T3 (es) | 2004-07-27 | 2019-07-23 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH |
US20080194596A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Frizer Inc. | Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor |
JP2008542356A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖の治療用の二環式誘導体 |
CN101442994B (zh) * | 2006-05-16 | 2013-03-06 | 吉里德科学公司 | 用于治疗恶性血液病的方法和组合物 |
JPWO2008072634A1 (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
ES2360014T3 (es) * | 2006-12-21 | 2011-05-31 | Pfizer Products Inc. | Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol-3-il)-fenoxi)metil)quinolina. |
WO2008124824A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myriad Genetics, Inc. | Dosages and methods for the treatment of cancer |
WO2009113560A1 (ja) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
UA103329C2 (ru) | 2008-07-08 | 2013-10-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Соли соединений-ингибиторов вич |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US9265739B2 (en) | 2010-06-02 | 2016-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex |
WO2011153049A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
CA3099440A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6884418B1 (en) | 1989-08-04 | 2005-04-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AR007857A1 (es) * | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
MXPA02012870A (es) * | 2000-06-22 | 2003-05-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
-
2002
- 2002-11-11 UA UA20040604566A patent/UA75482C2/uk unknown
- 2002-11-11 IL IL16191502A patent/IL161915A0/xx unknown
- 2002-11-11 GE GE5562A patent/GEP20063872B/en unknown
- 2002-11-11 HU HU0402662A patent/HUP0402662A2/hu unknown
- 2002-11-11 WO PCT/IB2002/004708 patent/WO2003050108A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 CN CNA028248554A patent/CN1608062A/zh active Pending
- 2002-11-11 JP JP2003551132A patent/JP4202926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-11 RS YU46404A patent/RS46404A/sr unknown
- 2002-11-11 AP APAP/P/2004/003059A patent/AP2004003059A0/en unknown
- 2002-11-11 CA CA002469889A patent/CA2469889A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 MX MXPA04005678A patent/MXPA04005678A/es active IP Right Grant
- 2002-11-11 EP EP02804543A patent/EP1456199A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-11 AU AU2002366581A patent/AU2002366581A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 KR KR10-2004-7009073A patent/KR20040065259A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 EA EA200400674A patent/EA007412B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 OA OA1200400161A patent/OA12735A/en unknown
- 2002-11-11 NZ NZ532436A patent/NZ532436A/en unknown
- 2002-11-11 BR BR0214876-5A patent/BR0214876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 PL PL02370858A patent/PL370858A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 TW TW091135465A patent/TW200301103A/zh unknown
- 2002-12-09 UY UY27572A patent/UY27572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 AR ARP020104779A patent/AR037772A1/es unknown
- 2002-12-10 DO DO2002000544A patent/DOP2002000544A/es unknown
- 2002-12-10 PE PE2002001185A patent/PE20030716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 US US10/315,862 patent/US6844349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 GT GT200200272A patent/GT200200272A/es unknown
- 2002-12-12 PA PA20028561401A patent/PA8561401A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-19 IS IS7227A patent/IS7227A/is unknown
- 2004-04-20 ZA ZA200402995A patent/ZA200402995B/en unknown
- 2004-06-08 MA MA27730A patent/MA27095A1/fr unknown
- 2004-06-09 HR HR20040530A patent/HRP20040530A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-11 EC EC2004005148A patent/ECSP045148A/es unknown
- 2004-06-11 TN TNP2004000112A patent/TNSN04112A1/fr unknown
- 2004-07-09 NO NO20042925A patent/NO20042925L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1608062A (zh) | E-2-甲氧基-n-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基) -苯氨基]-喹唑啉-6基}-烯丙基)-乙酰胺的盐,其制备和抗癌用途 | |
KR102356212B1 (ko) | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염 | |
CN109843873B (zh) | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
TWI307339B (en) | Quinazoline ditosylate salt comprounds | |
CN103626742B (zh) | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 | |
JP6473828B2 (ja) | キナゾリン複素環式化合物、その製造方法及び癌を治療する上皮成長因子受容体阻害剤としての応用 | |
CN104230827B (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮作为parp抑制剂及其应用 | |
CN102858765B (zh) | 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂 | |
CN104203242B (zh) | 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN1237177A (zh) | 稠合的二环嘧啶衍生物 | |
CN101573348A (zh) | 作为pde-4和pde-10的抑制剂的二苯并呋喃衍生物 | |
CN105473588B (zh) | 作为mek抑制剂的化合物和组合物 | |
CN104987324B (zh) | 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物 | |
CN1829713A (zh) | 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法 | |
CN102647904A (zh) | 新型三环蛋白激酶调节剂 | |
EP3002285A1 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
CN105209455A (zh) | 3-杂芳基取代的吲唑 | |
JP2015520143A (ja) | 癌を治療するためのbub1阻害薬としての置換されているシクロアルケノピラゾール類 | |
CN101454294A (zh) | 用于pdk1抑制的喹唑啉 | |
CN102625803A (zh) | 药学上有用的杂环-取代的内酰胺 | |
WO2022206723A1 (zh) | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 | |
CN1298396A (zh) | N-(乙炔苯氨基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物 | |
CN108026095A (zh) | 新化合物 | |
WO2011153814A1 (zh) | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途 | |
CN104761541A (zh) | Mdm2与p53间相互作用的抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1071743 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1071743 Country of ref document: HK |