TW200301103A - Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production - Google Patents
Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production Download PDFInfo
- Publication number
- TW200301103A TW200301103A TW091135465A TW91135465A TW200301103A TW 200301103 A TW200301103 A TW 200301103A TW 091135465 A TW091135465 A TW 091135465A TW 91135465 A TW91135465 A TW 91135465A TW 200301103 A TW200301103 A TW 200301103A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- methyl
- yloxy
- methoxy
- allyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
200301103 Α7 Β7 五、發明説明(1 ) 發明背景 本發明係關於式I之E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6- 甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-[1奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯 胺的鹽類形式:
〇MeO^A
hr
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I 式I之自由鹽基形式描述於申請中的美國序號 0 9/883,752,申請日期2001年6月18日,該揭示全文在此 倂入參考文獻。前述的申請案已讓渡給本申請案。式I的 自由鹽基可用於治療過度增殖型疾病(例如癌症)。 本發明係提供式I之E-2·甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6· 甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-嘻唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類形式。 本發明亦提供式I之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯 胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽形式。 本發明進一步的係關於式I之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-(4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喧唑啉-6-基卜烯丙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X29*7公釐) -5- 200301103
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(2) 基)-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽形式之製備方 法。本發明亦關於內含式I化合物之倍半琥珀酸鹽及二-丙 二酸鹽的藥學組成物。本發明鹽類可用於治療哺乳類動物 (尤其是人類)過度增殖型疾病(例如癌症)。本發明亦關於投 用式I之鹽類於治療過度增殖疾病的方法。 本發明槪要 本發明係關於式I之E-2-甲氧基-N-(3-{4_[3-甲基-4-(6- 甲基-卩比卩疋-3·基氧基)-本胺基]-喧卩坐琳-6-基}-燒丙'基)_乙釀 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類: 〇
* 式I 在較佳的具體實施例之一中,本發明係關於式I之E -2 -甲氧基-N_(3-{4-[3 -曱基-4-(6 -甲基-啦[1定-3-基氧基)-苯胺 基]奎唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二_ 丙二酸鹽形式。 本發明亦關於製備E-2-甲氧基-Ν-(3-{4·[3•甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯胺基^喹唑啉-6-基}-烯丙基)_乙醯胺 之倍半琥珀酸鹽及二-丙二酸鹽類的方法,其包含在適當的 有機溶劑存在下合倂自由鹽基與上述的一種鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-6 - 200301103 Α7 Β7 •五、發明説明(3) E-2-甲氧基-Ν-(3_{4-[3·甲基-4(6-甲基-吡啶-3-基氧基)- 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽及 二-丙二酸鹽類已經由元素分析確認。 硏究結果意外發現匕2-甲氧基4-(3-{4-[3-甲基-4(6-甲 基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基烯丙基)-乙醯胺 之倍半琥珀酸鹽及二-丙二酸鹽類具有高結晶性,即實質上 不含非結晶形的材料。該鹽類之優點是投服的結果更具再 現性。Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽 及二-丙二酸鹽類有相當的吸濕穩定性,可緩和在製作膠囊 或藥片期間有效成份重量改變的相關問題。 ._線 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳類動物的細胞異常生長之方 法,包含對該哺乳類動物投用一個有效治療細胞異常生長 之劑量的Ε-2 -甲氧基- Ν- (3·{4-[3·甲基- 4- (6 -甲基·啦Β定-3-基 氧基)-苯胺基]_唑啉-6-基卜烯丙基)_乙醯胺琥珀酸鹽或丙 二酸鹽。在較佳的具體實施例之一中,本發明係關於治療 哺乳類動物細胞異常生長之方法,包含對該哺乳類動物投 用一個有效治療細胞異常生長之劑量的Ε-2-甲氧基 {4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-卩比Β定-3 -基氧基)-苯胺基]D奎D坐啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 具體實施例之一中所治療的細胞異常生長是癌症。 具體實施例之一中’癌症係選自:肺癌、非小細胞肺 臟(NS CL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌 症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸 本纸張尺度適用中國國家標準(CN'S ) A4規格(2K)X 297公釐) -7- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明(4) 癌、直腸區域的癌症 '胃癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、 子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰 .戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌 '內分泌系統癌症、甲 狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔軟組織肉瘤、尿道 癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性的白血病、淋巴球 的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎臟細胞的癌症、 腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、結直腸癌(CRC)、原發 性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體 腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 本發明的較佳具體實施例中癌症係選自:乳癌、結腸 癌、卵巢癌、非小細胞肺臟(NSCL)癌症、結直腸癌(CRC)、 前列腺癌、膀胱癌、腎臟的癌症、胃部癌症、子宮內膜癌 •症、頭部以及頸部癌症、及食道癌。 本發明更佳的具體實施例中癌症係選自:腎臟的細胞 癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、及卵巢癌。 更佳的具體實施例中癌症係選自:結腸癌、乳癌或卵 巢癌。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法,其包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞 異常生長之劑量的E-2-甲氧基-Ν-(3-{4·[3_甲基-4-(6-甲基-口比Π定-3 -基氧基)苯胺基]-喹II坐啉-6 -基}-嫌丙基)-乙醯胺之號 珀酸鹽或丙二酸鹽與抗腫瘤藥劑,抗腫瘤藥劑係選自:有 絲分裂抑制劑、院基化試劑、抗代謝物、插入抗生素、生 長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ΙΟΧ 297公釐) ~ -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 200301103 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(5) 構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾 蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異 常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-口比 啶-3-基氧基)苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺之倍半 琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與抗腫瘤藥劑,抗腫瘤藥劑係選 自:有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生 素、生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、 拓樸異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、 抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明另一具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞異 常生長之方法,包含對該哺乳類動物投用一個有效治療細 胞異常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲 基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺琥 珀酸鹽或丙二酸鹽與細胞毒性劑。 本發明的較佳具體實施例中細胞毒性劑是Taxol®(紫杉 醇)。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽與化合物,該化合物 係選自:環磷醯胺' 5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他濱、長 春花鹼、長春新鹼、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、他莫 昔芬、甲基脫氫皮(甾)醇、順氯氨鉑、卡鉑、CPT-11、吉 —--------裝;-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) •9- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(6) 西他濱、紫杉醇、及多西紫杉醇。 較佳的具體實施例中,本發明係關於治療哺乳類動物 細胞異常生長之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療 細胞異常生長之劑量的式I之號拍酸鹽或丙二酸鹽與化合 物’該化合物係選自:他莫昔芬、順氯氨鉑、卡鉑、紫杉 醇及多西紫杉醇。 本發明的較佳具體實施例係關於治療哺乳類動物細胞 異常生長之方法,包含對該哺乳類動物投用一個有效治療 細胞異常生長之劑量的E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -曱基-4-(6- 甲基-啦卩定-3-基氧基)-苯胺基]哇D坐啉-6-基卜烯丙基)-乙驢胺 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與細胞毒性劑。 本發明的較佳具體實施例中細胞毒性劑是 Taxol®(紫杉 醇)。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽與化合物,該 化合物係選自:環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他 濱、長春花驗、長春新_、柔紅霉素、阿霉素、表柔比 星、他莫昔芬 '甲基脫氫皮(甾)醇、順氯氨鉑、卡軸、 CPT-11、吉西他濱、紫杉醇、及多西紫杉醇。 較佳的具體實施例中,本發明係關於治療晡乳類動物 細胞異常生長之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療 細胞異常生長之劑量的式〗之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽 與化合物,該化合物係選自··他莫昔芬、順氯氨鉑、卡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -10- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(7) 鉑、紫杉醇及多西紫杉醇。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之藥學組成物,包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 琥珀酸鹽或丙二酸鹽、及醫藥學上可接受的載體。 本發明進一步的係關於治療哺乳類動物細胞異常生長 之藥學組成物,包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、及醫藥學上可接受的載 體。 本發明亦關於治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長 之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 的劑量之式I倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或 前藥物。本方法具體實施例之一中,細胞異常生長是指癌 症’包括(但非限於):肺癌、非小細胞肺臟(NSCL)癌症、 骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內 / 的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、直腸區域的癌 症、胃癌、胃部癌症、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管 癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金 病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲 狀腺癌、腎上腺癌、柔軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前 列腺癌、慢性的或急性的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱 癌、腎臟或輸尿管癌、腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神 經系統(CNS)腫瘤、結直腸癌(CRC)、原發性CNS淋巴癌、 脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或 多種前述癌症的組合。該方法之另一具體實施例中,該細 --I I I I I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -11 - 2003*01103 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明(8) 胞異常生長是指良性的增殖型疾病,包括(但非限於):牛皮 '廯 '良性的前列腺的肥大或血管再狹窄。 本發明亦關於治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長 之方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長 之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物 或前藥物與抗腫瘤藥劑,抗腫瘤藥劑係選自:有絲分裂抑 制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長因子抑 制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制 劑、生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長 之藥學組成物,包含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異 常生長的劑量之式I倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶 合物或前藥物,以及醫藥學上可接受的載體。該組成物之 具體實施例一中,細胞異常生長是指癌症,包括(但非限 .於)··肺癌、非小細胞肺臟(NSCL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮 膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮 癌、卵巢癌、直腸癌、直腸區域的癌症、胃癌、胃部癌 症、結腸癌 '乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子 宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、 內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔 軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性 的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、 腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、結直 ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) " ' -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(9) 腸癌(CRC)、原發性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經 膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 '該藥學組成物之另一具體實施例中,該細胞異常生長是指 良性的增殖型疾病,包括(但非限於):牛皮癖、良性的前列 腺的肥大或血管再狹窄。 本發明亦關於治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長 之藥學組成物,包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之琥珀酸鹽或丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物及醫藥學上 可接受的載體與抗腫瘤藥劑,抗腫瘤藥劑係選自:有絲分 裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長因 子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶 _抑制劑、生物反應修改劑、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長 之藥學組成物,包含有效治療細胞異常生長之劑量的式I 之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物及醫 藥學上可接受的載體與抗腫瘤藥劑,抗腫瘤藥劑係選自: 有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、 生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸 異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷 爾蒙。 本發明亦關於治療哺乳類動物erbB2過度表現之癌症 •的方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療erbB2過度表 現之癌症劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽。 本發明的較佳具體實施例亦關於治療哺乳類動物erbB2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐^ "" -13- i·—^— ^ϋϋ ϋϋ^ n^— —l·— · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明( .過度表現之癌症的方法,包含對該哺乳類動物投用有效治 療erbB2過度表現之癌症劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 本發明亦關於治療哺乳類動物erbB2過度表現之疾病 的方法,包含對該哺乳類動物投用有效治療erbB2過度表 現疾病之劑量的式I之琥珀酸鹽或丙二酸鹽。 本發明的較佳具體實施例亦關於治療哺乳類動物erbB2 過度表現之疾病的方法,包含對該哺乳類動物投用有效治 療erbB2過度表現疾病之劑量的式I之倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。 ’ 本發明亦關於誘導細胞死亡之方法,包含使erbB2過 度表現之細胞暴露於有效量之式I的琥珀酸鹽或丙二酸 鹽。細胞的具體實施例之一爲哺乳類動物(較佳者爲人類)的 癌細胞。 本發明的較佳具體實施例係關於誘導細胞死亡之方 法,包含使erbB2過度表現之細胞暴露於有效量之式I的倍 半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。細胞的具體實施例之一爲哺乳 類動物(較佳者爲人類)的癌細胞。 本發明係關於誘導細胞死亡之方法,包含使erbB2過 度表現的細胞暴露於有效量之式I的琥珀酸鹽或丙二酸鹽 且該方法進一步的包含使細胞暴露於生長抑制劑。 本發明另一具體實施例係關於誘導細胞死亡之方法, 包含使erbB2過度表現的細胞暴露於有效量之式I的倍半琥 珀酸鹽或二-丙二酸鹽且該方法進一步的包含使細胞暴露於 --------裝,--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -14- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(11) 生長抑制劑。 較佳的具體實施例中細胞係暴露於化學治療劑或輻射 線。 本發明進一步的係關於治療表現erbB2受體之人類癌 症的方法,包含對人類投用有效治療量之式I的琥珀酸鹽 或丙二酸鹽。本發明的較佳具體實施例係關於治療表現 erbB2受體之人類癌症的方法,包含對人類投用有效治療量 之式I的倍半琥珀酸鹽或二-丙二酸鹽。本發明的較佳具體 實施例中,該癌症不會過度表現erbBl受體。另一較佳的 具體實施例中,該癌症係過度表現erbBl及erbB2受體。 本發明亦關於治療與哺乳類動物(包括人類)之血管生成 作用相關的病症之方法,包含對該哺乳類動物投用治療該 病症的有效劑量之式I琥珀酸鹽或丙二酸鹽、或其溶合物 或前藥物。本發明的較佳具體實施例係關於治療哺乳類動 物(包括人類)與血管生成作用相關的病症之方法,包含對該 哺乳類動物投用治療該病症的有效劑量之式I倍半琥珀酸 鹽或二-丙二酸鹽、或其溶合物或前藥物。該病症包括癌症 腫瘤例如黑色素瘤;眼睛的病症,例如與年齡相關的視網 膜黃斑變性、假性眼睛組織胞獎菌病症候群、及增殖型糖 尿病性視網膜病變造成的視網膜新血管形成;類風濕性關 節炎;骨骼流失病症例如骨質疏鬆症、變形性骨炎、惡性 腫瘤的體液高鈣血症、腫瘤遷移至骨的高鈣血症、及糖皮 質激素治療誘發的骨質疏鬆症;冠狀動脈再狹窄症;以及 某些微生物的感染,涉及的相關微生物病原體係選自:腺 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ----------訂-- ------ n n n n m n m m n 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】OX297公釐) -15- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(θ 病毒、漢他病毒、波雷爾氏螺旋體、假性結核菌、百曰咳 博德氏菌、及Α型鏈球菌。 本文之’’細胞異常生長”,除非特別說明,意指細胞生 長與正常調節機制無關(例如喪失接觸性抑制作用)。此異常 生長係包括:(1)表現活化的Ras致癌基因之腫瘤細胞; (2) Ras蛋白質活化使另一基因產生致癌突變的腫瘤細胞; (3) 發生異常Ras活化的其它增殖性疾病的良性以及惡性細 胞;以及(4)起因於法呢基蛋白轉移酶而增殖之任何腫瘤。 本文術語之”治療”,除非特別說明,係指逆轉、緩 和、抑制應用於該術語之病症的進展,或預防應用於該術 語之病症或症狀,或該病症或症狀之一個或多個症狀。本 文術語之’’治療”,除非特別說明,意指上述定義之”治療"的 治療行爲。 本文術語之"erbB 1受體親和力較小的化合物",除非特 別說明,係指該化合物爲erbB2抑制劑且其對erbB2受體 之選擇性是erbBl受體之50- 1 500倍,亦即該化合物對 erbB2受體的選擇性是erbBl受體的50至1 500倍。較佳的 具體實施例中,erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是erbBl之 60- 1 200倍。更佳的具體實施例中,erbB2抑制劑對erbB2 的選擇性是erbB 1之80- 1 000倍。於更佳的具體實施例中, erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是erbBl之90-500倍。在 極佳的具體實施例中,erbB2抑制劑對erbB2的選擇性是 efbBl之1 00-3 00倍。在最佳的具體實施例中,erbB2抑制 劑對erbB2的選擇性是erbBl之1 1 0-200倍。erbB2抑制劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -16- 200301103 A7 B7 五、發明説明( 對erbB 1抑制劑之選擇性係使用以下描述之全部細胞(完整 的)測定加以測量。 發明之詳細描述 本發明係關於式1之匕2-甲氧基-1^(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯 胺的琥珀酸鹽及丙二酸鹽類。 在較佳的具體實施例之一中,本發明係關於式1之E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基)·苯胺 基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽。 本發明進一步的係關於E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6_甲基-吡啶-3_基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6·基}-烯丙基)-乙 醯胺的倍半琥珀酸鹽以及二-丙二酸鹽之製備方法。本發明 鹽類形式可用於治療哺乳類動物(尤其是人類)過度增殖型疾 病(例如癌症),以及製作內含該化合物之藥學組成物。 式I化合物之鹽類形式可使用元素分析確認。 式I化合物之活體外活性可用下列步驟測定。 式I化合物在完整的細胞中作爲erbB磷激酶抑制劑的 活體外活性可用下列步驟測定。將細胞,例如轉染人類 EGFR(Cohen et al. J. Virology 67:5 3 03,1 993)或轉染嵌合的 EGFR/erbB2磷激酶(細胞外的EGFR/細胞內的 erbB2, Fazioli et al· Mol· Cell. Biol. 11:2040,1991)之 3T3 細胞種 植入96孔微量滴定盤,每孔1 2,000個細胞,100微升培養 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -Ϊ1 1 I I —.Hi ·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明(Μ 液(Dulbecco’s Minimum Essential Medium(DMEM),內含 5%胎牛血淸、1%青/鏈黴素、1%L-麩胺醯胺酸)以及在37 • °C、5%C02下反應。測試化合物係溶解於DMSO,濃度爲 1 〇毫莫耳濃度,測試之最終濃度爲〇、〇. 3微莫耳濃度、1 微莫耳濃度、0.3微莫耳濃度、0.1微莫耳濃度以及10微莫 耳濃度之培養液。細胞在3 7°C下反應2小時。在各孔中加 入EGF(最終濃度爲40毫微克/毫升),細胞在室溫下反應 1 5分鐘再吸出培養液,然後加入1 00微升/孔的冷卻固定劑 (5 0%乙醇MO%丙酮,其中內含200微莫耳原釩酸鈉)。平板 在室溫下反應30分鐘,接著用緩衝液淸洗(〇.5%Tween 20 之磷酸鹽緩衝生理食鹽水)。加入阻塞緩衝液(3 %牛血淸白 蛋白、0.05 %T ween 20 ' 200微莫耳濃度原釩酸鈉之磷酸鹽 緩衝的生理食鹽水,1 〇〇微升/孔),接著在室溫下培育2 小時,接著用淸洗緩衝液淸洗二次。加入直接聯結辣根過 氧化酶的PY54單株抗·磷酸酪胺酸抗體(50微升/孔,1微克 /毫升之阻塞緩衝液)或阻塞共軛聯結物(1微克/毫升之1毫 莫耳濃度磷酸酪胺酸之阻塞緩衝液,以檢查專一性)並將平 板在室溫下反應2小時。然後平板之各孔用淸洗緩衝液淸 洗4次。添加 TMB微孔過氧化酶受質(Kirkegaard and Perry,Gaithersburg,MD)(每孔50微升)產生比色法的信號 以加入〇.〇9莫耳濃度硫酸(每孔50微升)停止反應。450 nm .之吸光度代表蛋白質中磷酸酪胺酸之含量。經EGF-處理的 細胞較對照組(未經EGF處理的)增加之信號,即分別代表 EGFR或EGFR/嵌合體之活性。抑制劑之藥效係以測量在各 本纸張尺度適用中國國家標準(CN’S ) A4規格(210X297公釐) "" ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝I---1---訂----
r !! —II - —i— I II-1 I I 11 II i-i -I — !-1 I I 200301103 A7 __ B7 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 細胞株抑制磷酸酪胺酸增加量50%(IC5〇)所需要之化合物濃 度測定。比較EGFR轉染株與erbB2/EGFR嵌合體轉染株之 IC5〇以測定化合物對erbB2相較於EGFR之選擇性。医! 此,例如,化合物對EGFR轉染株之1C5 0爲1〇〇毫微莫耳 濃度,而對erbB2/EGFR嵌合體轉染株爲1〇毫微莫耳濃 度,則表示對er*bB2磷激酶有10倍的選擇性。 本發明之化合物(以下稱爲π活性化合物”)可使用任何能 傳送化合物至作用位點之投藥方法。此類方法包括:□月g 路徑、十二指腸內的路徑、非經腸的注射(包括靜脈內的、 皮下的、肌肉內的、血管內之或灌入注射)、塗覆的、及直 腸的投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性化合物之投用量取決於受治療的患者、病症或症 狀之嚴重性、投藥速率及開藥方醫師之判斷。然而,有效 劑量約爲0.001至約100毫克/公斤體重/天,較佳者約1至 約35毫克/公斤/天之單一或分劑量。以70公斤的人類爲 例,此劑量約爲 〇.〇5至約7克/天,較佳者約0.2至約2.5 克/天。在一些實例中,劑量低於上述範圍之下限可能更爲 適當,而在其它的案例中可使用更大的劑量而不會造成任 何有害的副作用,其限制條件爲該較大的劑量要先分成數 個小劑量在一天內投用。 可單獨施用活性化合物進行治療或可包含一個或多個 其它抗-腫瘤物質,例如:有絲分裂抑制劑,例如長春花 鹼;烷基化試劑,例如順-奧沙利鉑、卡鉑以及環磷醯胺; 抗-代謝劑,例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷以及羥基 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -19- 200301103 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 尿素,或例如較佳的抗-代謝劑之一係揭示於歐洲專利申 請案第239362號,例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-噚喹 唑啉-6-基甲基)-Ν·甲胺基]-2-噻吩甲醯基)-1-麩胺酸,·生長 因子抑制劑;細胞週期抑制劑;插入抗生素,例如亞德里 亞黴素以及博來霉素;酵素例如干擾素;以及抗-荷爾蒙, 例如抗-動情激素例如N〇WadexTM(他莫昔芬)或,例如抗-男 性荷爾蒙例如〇&8〇(^\^(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥 基-2-甲基-3’(三氟甲基)丙醯苯胺)。達成該聯合治療之方法 可爲同時、依序或分別投用此治療的個別成份。 藥學組成物可爲例如適用於口服投藥形式的藥片、膠 囊、藥九、粉末、延釋調配物、溶液、懸浮液,非經腸注 射用的滅菌溶液、懸浮液或乳劑,塗覆用投藥之藥膏或乳 油或直腸投藥用的栓劑。藥學組成物可爲適於投用精確劑 量之單位劑量形式。藥學組成物將可包括習見的醫藥學載 體或賦形劑和以本發明化合物作爲有效成份。此外,彼可 包括其它藥用的或醫學的藥劑、載體、佐劑等。 典型的不經腸道方法給藥形式包括··活性化合物於滅 菌水溶液之溶液或懸浮液,例如:丙二醇或葡萄糖水溶 液。視需要該劑型可適當地緩衝。 適當的醫藥學載體可包括惰性稀釋劑或塡充劑、水以 及各種有機溶劑。藥學組成物可視需要含有其它成分,例 如調味劑、結合劑、賦形劑等。因此在口服投藥時,藥片 可內含各種賦形劑,例如檸檬酸與各種崩解劑,例如澱 粉、藻酸及某些矽酸鹽錯合物以及黏結劑,例如:蔗糖、 ^^裝 J--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) •20- 200301103 A7 B7 經濟部智懇財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 明膠及阿拉伯膠。此外,爲了製錠目的,亦經常使用潤滑 藥劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉以及滑石粉。相似類型 的固體組成物亦可用於軟式及硬充塡的明膠膠囊。因此, 較佳的材料包括乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇。當須要 以懸浮水溶液或酏劑口服活性化合物時,彼可合倂各種增 甜劑或調味劑、著色劑或染料,視需要可含乳化劑或懸浮 劑,和稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油、或其組合。 對熟悉此技藝的專家而言,各種藥學組成物與特定量 活性化合物之製備方法爲習知的,或將是顯而易見的。例 如,參閱 Reminqton’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Easter,Pa.,1 5th Edition( 1 975)。 以下提供之實施例以及製備方法可進一步的說明本發 明之化合物及該化合物之製備方法。本發明範圍不應受限 於下列實施例及製備之範圍。除非另行說明,以下實施例 的單一不對稱中心分子,係以外消旋混合物的形式存在。 具有兩個或多個不對稱中心的分子,除非另行說明,係以 非鏡像異構物之外消旋混合物形式存在。單一的鏡像異構 物/非鏡像異構物可用熟悉此技藝的專業人士習知的方法得 在以下之製備以及實施例中提到HPLC色層分析時, 除非特別說明,一般係使用以下之條件。使用之管柱爲 ZORBAXTM RXC18 管柱(產自 Hewlett Packard),長 150 毫 米以,內徑4.6毫米。樣品係以Hewlett Packard-1 1 00系統 操作。梯度溶劑方法係在]0分鐘內自1 00%乙酸銨/乙酸緩 --------裝----ί · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】0X 297公缝) -21 - 200301103 A7 B7 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衝液(0.2莫耳濃度)提升至100%乙腈。系統先進行1.5分鐘 100%乙腈之淸洗週期,然後進行3分鐘之100%緩衝液。此 期間之流速爲固定的3毫升/分鐘。 • 以下實施例及製備中,”Et”係指乙基、"AC”係指乙釀 基、”Me”係指甲基、”ETOAC"或"ETOAc”係指乙酸乙酉旨、 ”THF”係指四氫呋喃、及”ΒιΓ係指丁基。 實施例1 自由鹽基之Ed-甲氧基-Ν-(3-{4_[3-甲基-4-(6-甲基比 啶-3-基氧基)-苯胺基]-D奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺 自由鹽基之Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基·(]比 啶-3-基氧基)苯胺基]-喹唑啉-δ-基卜烯丙基乙醯胺,其製 備係依據描述於美國序號第09/8 83,752號,申請日斯2〇()1 年 6 月 18 曰,實施例 182(LMRS : 470.1,HPLC RT : 5.〇5) 之步驟G,該文全文在此倂入參考文獻。美國序號第 09/883,752號之步驟 G展示於下: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 G ··合成E-N-(3{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)苯胺基]-喹唑啉_6_基}-烯丙基)-乙醯胺(7): Ε·(3-{4-[3 -氣- 4- (6 -甲基-卩比Π定-3-基氧基)-苯胺基]-π奎口坐 啉-6-基}烯丙基)-胺基甲酸第三丁酯:於下,在7.53毫 升65%重量之雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al,24.2 毫莫耳)甲苯溶液於90毫升四氫呋喃溶液中加入5.0克(3 _ • {4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯胺基]-嗤唑啉-6-基卜 丙_2_炔基)-胺基甲酸第三丁酯之固體。反應在〇°C下攪袢2 I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】〇x29?公釐) '----- -22 - 200301103 Α7 Β7 五、發明説明( 小時’用1 〇 %碳酸鉀水溶液終止反應,用乙酸乙酯萃取。 乾燥及揮發合倂的有機相。粗材料用1 1 5克矽膠純化,以 80°/。乙酸乙酯/己烷溶析,得到4.42克之E-(3-{4-[3-氯-4-(6 -甲基-吡啶-3_基氧基 >苯胺基μ鸣唑啉-6_基卜烯丙基)胺 基甲酸第三 丁酯。1Η NMR(CDC13): δ 8.66(s, 1), 8.24(m? 1), 8.03(m5 2)? 7.777.65 (m5 3)? 7.13(m, 2), 6.97(d, J = 8.7 Hz, 1),6.54(d,1), 6.35(m,1),4.9(m,1),3.90(m5 2), 2.52(s,3),1.46(s, 9)。 E-[ 6-(3-胺基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡 啶-3-基氧基)苯基]-胺。在4.42克之E-(3-{4-[3-氯-4·(6-甲 基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-胺基甲 酸第三丁酯於21毫升四氫呋喃溶液中加入21毫升2當量 之鹽酸。混合物在60 °C下加熱3小時,冷卻至室溫以及用 1 〇%碳酸鉀水溶液鹼化。在水溶性混合物中加入二氯甲烷並 產生固體沈澱。過濾固體,乾燥所產生之2.98克E-[6-(3-胺基·丙烯基)-鸣唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)苯基]-胺。1H NMR(d6 DMSO): δ 8.6 2 ( s,1 ),8 · 5 3 (m, 1),8.26(m,2),7.99(m,1),7.89(m,1),7.77(m5 1),7.30(m, 3),6.67(m,2),3.44(m,2), 2.47(s,3)。 E-N-(3-{4-[3-氯- 4-(6-甲基-吡啶-3·基氧基)-苯胺基]-D奎 唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺。將14.4微升(0.25毫莫耳)乙 酸及40.3毫克(0.33毫莫耳)之二環己基氰胺混合物於2毫 升二氯甲烷中攪拌1〇分鐘,用100.3毫克之Ε-[6-(3·胺基-丙傭基)-卩奎Π坐啉-4 -基]-[3 -氯甲基舭卩疋_3_基氧基)-苯 +紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I---I I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 200301103 A7 B7 五、發明説明(2〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基;l·胺處理。反應在室溫下攪拌過夜。過濾所形成之沉澱 物,進行矽膠色層分析,用6-10%甲醇/氯仿溶析’得到 106 毫克標題化合物;mp 254-256°C ; 1H NMR(d6 DMSO): 5 9.88(s,1),8.58(s,1),8.48(m,1),8.20(m,3),7.95(m, 1), 7.83(m,1),7.71(d5 J= 8.7 Hz,1),7.24(m,2),7.19(d,J = 8.7 Hz, 1), 6.61(d,J = 16.2 Hz,1),6.48(m,1),3.90(m, 2) 〇 •實施例 2 E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺之倍半琥珀酸鹽 在Ε·2-甲氧基- N-(3-{4-[3-甲基- 4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺於THF/丙酮 (5/1 00)熱溶液中加入2當量的琥珀酸。當溶液冷卻後會緩 慢形成結晶。於淤漿化過夜之後,過濾結晶並用丙酮沖 洗。分離產物成白色固體,經CHN分析証實其爲E-2-甲氧 基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喹 唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽。計算値爲: C = 61.295 H = 5.61,N=10.83,實驗値爲:C = 61.04,H = 5.61, ISi= 1 0.8 5 〇 實施例3 E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧 基苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之二-丙二酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -24 - 200301103 /κΊ __Β7_
五、發明説明(2D 在;^2-甲氧基->^(3-{4-[3-甲基-4气6-甲基-吡啶-3-基氧 基)-苯胺基]·喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺(ig)之丙酮(100 亳升)熱溶液中加入2當量的丙二酸(443毫克)。待冷卻2 小時之後溶液形成結晶,於淤漿化過夜之後過濾結晶並用 丙酮沖洗。淡黃色固體(1.36克,94%),經CHN分析証實 其爲E-2-甲氧基-N-(3-{4_[3 -甲基-甲基-吡啶基氧 基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺的一-丙一酸鹽。 計算値爲:C = 5 8.49,H = 5.21,N=l〇.33,貫驗値爲· C_58·30 H = 5. 12, Ν=10·33 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) Ad規格(21〇χ297公釐)
Claims (1)
- 200301103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 1 1. 一種E-2 -甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶- 3 -基氧基)-苯胺基]-D奎唑啉-6 -基}-烯丙基)-乙醯胺的琥珀酸 鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該琥珀酸鹽 是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)· 苯胺基]_喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺的倍半琥珀酸鹽。 3. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法,其包含 對該哺乳類動物投用一種有效治療細胞異常生長劑量的E- 甲氧基-Ν·(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺 基]D奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之琥珀酸鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之方法,其中該細胞異常生 長是癌症。 5 .如申請專利範圍第4項之方法,其中該癌症係選 自:肺癌、非小細胞肺臟(NSCL)癌症、骨癌、胰腺癌、皮· 膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚的或眼內的黑色素瘤、子宮 癌、卵巢癌' 直腸癌、直腸區域的癌症、胃癌、胃部癌 症、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子 宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、 內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、柔 軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性的或急性 的白血病、淋巴球的淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、 腎臟細胞的癌症、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、結直 腸癌(CRC)、原發性CNS淋巴癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經 膠質瘤、腦下垂體腺瘤、或一種或多種前述癌症的組合。 本I張尺度適用巾gl國家標準(CNS ) Α4驗(21GX:297公羡) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、11 - 26- 200301103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 6. —種治療哺乳類動物(包括人類)細胞異常生長之方 法,其包含對該晡乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑 量的申請專利範圍第1項之化合物與抗腫瘤藥劑,該抗腫 瘤藥劑係選自:有絲分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝 劑、插入抗生素、生長因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑 制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修改劑、抗 體、細胞毒素、抗-荷爾蒙、及抗-男性荷爾蒙。 7. 如申請專利範圍第6項之方法,其包含對該哺乳類 動物投用有效治療細胞異常生長之劑量的申請專利範圍第1 項之化合物與細胞毒性劑。 8. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法,其包含 對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑量的申請專 利範圍第1項之化合物與選自下列之化合物:環磷醯胺、 5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他濱、長春花鹼、長春新鹼、 柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、他莫昔芬、甲基脫氫皮(甾) 醇、順氯氨鉑、卡鉑、CPT-1 1、吉西他濱、紫杉醇、及多 西紫杉醇。 9. 一種藥學組成物,其包含有效治療哺乳類動物過度 增殖病症劑量的申請專利範圍第1項之化合物,及醫藥學 上可接受的載體。 10. —種E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶- 3-基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺的丙二酸 鹽0 11. 如申請專利範圍第1 0項之化合物,其中該丙二酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 200301103 ABCD 六、申請專利範圍 3 鹽是E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧 基)-苯胺基]-D奎唑啉-6_基}-烯丙基)-乙醯胺的二-丙二酸鹽。 1 2. —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法,其包 含對該哺乳類動物投用一種有效治療細胞異常生長劑量的 E_2_甲氧基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯 胺基]D奎唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醯胺之二-丙二酸鹽。 1 3 . —種治療哺乳類動物細胞異常生長之方法,其包 含對該哺乳類動物投用有效治療細胞異常生長劑量的申請 專利範圍第1 2項之化合物與選自下列之抗腫瘤藥劑:有絲 分裂抑制劑、烷基化試劑、抗-代謝劑、插入抗生素、生長 因子抑制劑、輻射線、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構 酶抑制劑 '生物反應修改劑、抗體、細胞毒素、抗-荷爾 蒙、及抗-男性荷爾蒙。 14. 一種製備E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基- 吡啶-3-基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-乙醯胺之琥 珀酸鹽之方法,其包含將E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基Μα- 甲基 ·吡啶 -3-基氧基 )·苯胺基 ]-喹唑啉 -6-基 } 烯丙基 )- 乙 醯胺與琥珀酸反應。 15. —種製備Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基- 吡啶-3 -基氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6 -基}-烯丙基)-乙醯胺之丙 二酸鹽之方法,其包含將Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3_甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基)-苯胺基]·喹唑啉-6-基}烯丙基)-乙 醯胺(1克)與丙二酸反應。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 200301103 本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式: 2003011033
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34088501P | 2001-12-12 | 2001-12-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200301103A true TW200301103A (en) | 2003-07-01 |
Family
ID=23335337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW091135465A TW200301103A (en) | 2001-12-12 | 2002-12-06 | Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6844349B2 (zh) |
EP (1) | EP1456199A1 (zh) |
JP (1) | JP4202926B2 (zh) |
KR (1) | KR20040065259A (zh) |
CN (1) | CN1608062A (zh) |
AP (1) | AP2004003059A0 (zh) |
AR (1) | AR037772A1 (zh) |
AU (1) | AU2002366581A1 (zh) |
BR (1) | BR0214876A (zh) |
CA (1) | CA2469889A1 (zh) |
DO (1) | DOP2002000544A (zh) |
EA (1) | EA007412B1 (zh) |
EC (1) | ECSP045148A (zh) |
GE (1) | GEP20063872B (zh) |
GT (1) | GT200200272A (zh) |
HR (1) | HRP20040530A2 (zh) |
HU (1) | HUP0402662A2 (zh) |
IL (1) | IL161915A0 (zh) |
IS (1) | IS7227A (zh) |
MA (1) | MA27095A1 (zh) |
MX (1) | MXPA04005678A (zh) |
NO (1) | NO20042925L (zh) |
NZ (1) | NZ532436A (zh) |
OA (1) | OA12735A (zh) |
PA (1) | PA8561401A1 (zh) |
PE (1) | PE20030716A1 (zh) |
PL (1) | PL370858A1 (zh) |
RS (1) | RS46404A (zh) |
TN (1) | TNSN04112A1 (zh) |
TW (1) | TW200301103A (zh) |
UA (1) | UA75482C2 (zh) |
UY (1) | UY27572A1 (zh) |
WO (1) | WO2003050108A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200402995B (zh) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0214499A (pt) * | 2001-12-12 | 2005-05-10 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinazolina para o tratamento do crescimento anormal das células |
JP4703183B2 (ja) | 2002-07-15 | 2011-06-15 | シンフォニー エボルーション, インク. | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
RU2005119172A (ru) * | 2002-12-18 | 2006-01-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Производные 4-анилинхиназолина для лечения патологического роста клеток |
KR20050085835A (ko) * | 2002-12-19 | 2005-08-29 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | E-2-메톡시-n-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아마이드의 착물, 및 그의 제조방법 및 용도 |
ATE490788T1 (de) | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
CA2536140A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Pfizer Products Inc. | Dosing schedule for erbb2 anticancer agents |
AU2004275842B2 (en) | 2003-09-26 | 2010-09-02 | Exelixis Inc. | c-MET modulators and methods of use |
CN1870998B (zh) * | 2003-10-27 | 2010-10-20 | 默沙东公司 | Ccr-2拮抗剂盐 |
US20050192298A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Pfizer Inc | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide |
WO2005121124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Pfizer Products Inc. | Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same |
DE602005027466D1 (de) | 2004-07-27 | 2011-05-26 | Gilead Sciences Inc | Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel |
CA2610491A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP1896030A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-03-12 | Pfizer Products Incorporated | Combinations of erbb2 inhibitors with other therapeutic agents in the treatment of cancer |
WO2007136650A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
KR20090090336A (ko) | 2006-12-12 | 2009-08-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 융합된 헤테로시클릭 화합물 |
KR20120043775A (ko) * | 2006-12-21 | 2012-05-04 | 화이자 프로덕츠 인크. | 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1h-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염 |
CA2720987A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Dosages and methods for the treatment of cancer |
PE20091580A1 (es) | 2008-03-12 | 2009-11-05 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto heterociclico fusionado |
US8658617B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
KR20210151988A (ko) | 2009-01-16 | 2021-12-14 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 n-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
WO2011153050A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
US8993634B2 (en) | 2010-06-02 | 2015-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
ES2892402T3 (es) | 2017-08-01 | 2022-02-04 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales |
WO2019241327A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6884418B1 (en) | 1989-08-04 | 2005-04-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1998002434A1 (en) * | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
CZ20023951A3 (cs) * | 2000-06-22 | 2004-01-14 | Pfizer Products Inc. | Substituované bicyklické deriváty pro léčení abnormálního buničného růstu |
-
2002
- 2002-11-11 HU HU0402662A patent/HUP0402662A2/hu unknown
- 2002-11-11 NZ NZ532436A patent/NZ532436A/en unknown
- 2002-11-11 PL PL02370858A patent/PL370858A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 MX MXPA04005678A patent/MXPA04005678A/es active IP Right Grant
- 2002-11-11 AU AU2002366581A patent/AU2002366581A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 AP APAP/P/2004/003059A patent/AP2004003059A0/en unknown
- 2002-11-11 KR KR10-2004-7009073A patent/KR20040065259A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 WO PCT/IB2002/004708 patent/WO2003050108A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 EP EP02804543A patent/EP1456199A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-11 CN CNA028248554A patent/CN1608062A/zh active Pending
- 2002-11-11 IL IL16191502A patent/IL161915A0/xx unknown
- 2002-11-11 RS YU46404A patent/RS46404A/sr unknown
- 2002-11-11 EA EA200400674A patent/EA007412B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 UA UA20040604566A patent/UA75482C2/uk unknown
- 2002-11-11 JP JP2003551132A patent/JP4202926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-11 OA OA1200400161A patent/OA12735A/en unknown
- 2002-11-11 GE GE5562A patent/GEP20063872B/en unknown
- 2002-11-11 CA CA002469889A patent/CA2469889A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 BR BR0214876-5A patent/BR0214876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 TW TW091135465A patent/TW200301103A/zh unknown
- 2002-12-09 UY UY27572A patent/UY27572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 US US10/315,862 patent/US6844349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-10 PE PE2002001185A patent/PE20030716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 DO DO2002000544A patent/DOP2002000544A/es unknown
- 2002-12-10 AR ARP020104779A patent/AR037772A1/es unknown
- 2002-12-12 PA PA20028561401A patent/PA8561401A1/es unknown
- 2002-12-12 GT GT200200272A patent/GT200200272A/es unknown
-
2004
- 2004-04-19 IS IS7227A patent/IS7227A/is unknown
- 2004-04-20 ZA ZA200402995A patent/ZA200402995B/en unknown
- 2004-06-08 MA MA27730A patent/MA27095A1/fr unknown
- 2004-06-09 HR HR20040530A patent/HRP20040530A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-11 EC EC2004005148A patent/ECSP045148A/es unknown
- 2004-06-11 TN TNP2004000112A patent/TNSN04112A1/fr unknown
- 2004-07-09 NO NO20042925A patent/NO20042925L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200301103A (en) | Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production | |
US10988456B2 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
TWI249528B (en) | Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof | |
US7037915B2 (en) | Fused heteroaryl derivatives | |
JP3330706B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 | |
PT823900E (pt) | Derivados de quinazolina | |
CN111051300B (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物 | |
JPWO2002062775A1 (ja) | 2−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 | |
WO2021098859A1 (zh) | 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
TW200424190A (en) | Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
CN112312901B (zh) | Ras癌蛋白抑制剂及其制备方法和使用方法 | |
JP2006512355A (ja) | E−2−メトキシ−n−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドの複合体、それらの製造方法および使用 | |
KR102606167B1 (ko) | 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 | |
EP0966460A1 (en) | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors | |
CN104016983B (zh) | 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 | |
WO2016127949A1 (zh) | 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 | |
WO2010083649A1 (zh) | 双芳基脲类衍生物及用途 | |
WO2019149128A1 (zh) | 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物 | |
WO2008046242A1 (fr) | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations | |
TW202416984A (zh) | 化合物i或其鹽的固體形式 | |
RU2797694C2 (ru) | О-аминогетероарилалкинилсодержащее соединение, способ его получения и его применение | |
CA3188077A1 (en) | Egfr inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
WO2024046366A1 (zh) | 选择性parp1抑制剂 | |
CN116655599A (zh) | 一类egfr别构抑制剂的合成及其用途 | |
JP2022506289A (ja) | インダゾールキナーゼ阻害剤及びその使用 |