KR20120043775A - 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1ｈ-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염, 및 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여함으로써 인간을 비롯한 포유동물에서 중추 신경계(CNS) 장애 및 기타 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 숙시네이트 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1Ｈ-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염 {SUCCINATE SALT OF 2-((4-(1-METHYL-4-(PYRIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-3-YL)PHENOXY)METHYL)QUINOLINE}
본 발명은 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염, 및 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여함으로써 인간을 비롯한 포유동물에서의 중추 신경계(CNS)의 장애 및 기타 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 숙시네이트 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스테라제(PDE)는, 뉴클레오티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)가 이들 각각의 뉴클레오티드 모노포스페이트로 가수분해되는데 관여하는 세포내 효소 부류이다. 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP는 각각 아데닐릴 및 구아닐릴 시클라제에 의해 합성되고, 몇몇 세포내 경로에서 이차 메신저로서의 역할을 한다.
cAMP 및 cGMP는 특히 중추 신경계의 뉴런에서 방대한 세포내 과정의 배열을 조절하는 세포내 이차 메신저로서 기능한다. 뉴런에서, 이 과정은 cAMP 및 cGMP-의존성 키나제의 활성화 및 그에 이어서 시냅스 전달의 예리한 조절 뿐만 아니라 뉴런 분화 및 생존에 관여하는 단백질의 인산화를 포함한다. 시클릭 뉴클레오티드 신호전달의 복잡성은 cAMP 및 cGMP의 합성 및 분해에 관여하는 효소의 분자 다양성에 의해 나타난다. 적어도 10개 뷰류의 아데닐릴 시클라제, 2개의 구아닐릴 시클라제 및 11개의 포스포디에스테라제가 존재한다. 또한, 이러한 부류의 여러 이소자임의 각각을 발현하기 위해 상이한 유형의 뉴런이 알려져 있으며, 주어진 뉴런 내에서 상이한 이소자임에 대한 기능의 구분 및 특이성에 관해 우수한 증거가 존재한다.
시클릭 뉴클레오티드 신호전달을 조절하기 위한 원칙적인 메카니즘은 포스포디에스테라제-촉매된 시클릭 뉴클레오티드 이화작용에 의한 것이다. 21개의 상이한 유전자에 의해 코딩된 11개 공지된 부류의 PDE가 존재한다. 각각의 유전자는 전형적으로 여러 스플라이스 변이체를 생성하며, 이는 이소자임 다양성에 더욱 기여한다. PDE 부류는 시클릭 뉴클레오티드 기질 특이성, 조절 메카니즘(들) 및 억제제에 대한 감수성을 기초로 하여 기능적으로 구별된다. 또한, PDE는 중추 신경계를 비롯한 유기체 전체에 걸쳐서 차등적으로 발현된다. 이러한 별개의 효소 활성 및 국소화의 결과로서, 상이한 PDE의 이소자임이 별개의 생리학적 기능을 제공할 수 있다. 또한, 별개의 PDE 부류 또는 이소자임을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특별한 치료 효과를 제공하거나, 부작용이 거의 없거나 또는 양쪽 모두일 수도 있다.
PDE10은 주요 아미노산 서열 및 별개의 효소 활성을 기초로 하여 독특한 부류로서 동정된다. EST 데이터베이스의 상동성 스크리닝은, 마우스 PDE10A를 PDE의 PDE10 부류의 첫 번째 구성원으로 밝혀내었다 ([Fujishige et al., J.Biol.Chem. 274: 18438-18445, 1999]; [Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999]) 참조. 뮤린 동족체를 클로닝하고 [Soderling,S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 96: 7071-7076, 1999], 래트 및 인간 유전자 양쪽 모두의 N-말단 스플라이스 변이체를 동정하였다 ([Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999]; [Fujishige, K. et al., Eur.J.Biochem. 266: 1118-1127, 1999]). 종들 간에 높은 정도의 상동성이 존재한다. 마우스 PDE10A1은 cAMP 및 cGMP 양쪽 모두를 각각 AMP 및 GMP로 가수분해하는 779개 아미노산 단백질이다. cAMP에 대한 PDE10의 친화도 (Km=0.05 μM)는 cGMP (Km=3 μM)에 대해서보다 더 높다. 그러나, cAMP에 비하여 cGMP에 대해 대략 5배 이상의 Vmax는, PDE10이 특유의 cAMP-억제된 cGMPase임을 제시하였다 [Fujishige et al., J.Biol.Chem. 274:18438-18445, 1999].
폴리펩티드의 PDE10 부류는 앞서 동정된 PDE 부류에 비하여 낮은 정도의 서열 상동성을 나타내며, 다른 PDE 부류에 대해 특이적인 것으로 알려진 특정한 억제제에 대해 비감수성인 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 6,350,603 (여기에서 참고문헌으로 포함됨) 참조.
또한, PDE10은 다른 PDE 부류에 비해 포유동물에서 특유하게 국소화된다. PDE10에 대한 mRNA는 고환 및 뇌에서만 고도로 발현된다 ([Fujishige. K. et al., Eur J Biochem. 266: 1118-1127, 1999]; [Soderling, S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci. 96: 7071-7076, 1999]; [Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999]). 이러한 초기 연구는, 뇌에서 PDE10 발현이 줄무늬체 (꼬리핵 및 조가비핵), 중격의지핵 및 후결절에서 최고임을 나타내었다. 더욱 최근에, PDE10 mRNA [Seeger, T.F. et al., Abst.Soc.Neurosci. 26: 345.10, 2000] 및 PDE10 단백질 [Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001]의 설치류 뇌에서의 발현 패턴에 관해 상세히 분석되었다.
폐색성 폐 질환, 알레르기, 고혈압, 앙기나, 울혈성 심부전증, 우울증 및 발기 부전을 포함하여, PDE 억제제의 다양한 치료적 용도가 보고되었다 (WO 01/41807 A2, 여기에서 참고문헌으로 포함됨).
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서의 중추 신경계(CNS)의 장애 및 기타 장애를 치료에 유용한 신규 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염 ("숙시네이트 염")을 제공한다.
Figure pat00001
화학식 1에서 퀴놀린 화합물의 다른 이름은 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린이다. 일반적으로, 숙시네이트 염은 숙신산 염으로서 또한 알려져 있을 수 있다.
본 발명의 숙시네이트 염은 정신분열증 및 기타 CNS 질환의 치료에서 유용한 PDE10 억제제이다.
도 1은 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염의 X-선 분말 회절 패턴이다.
본 발명에서, 용어 "염" 또는 "숙시네이트 염"은 이온 결합 및/또는 수소 결합에 의하여 고체 상태로 결합된 숙신산 및 퀴놀린 화합물 (화학식 1)을 함유하는 모든 고체 상태 형태를 포함하는 것을 의미한다.
약물 개발 과정에서, 약물의 가장 안정한 결정질 형태를 찾아내는 것이 중요한 것으로 일반적으로 추측된다. 가장 안정한 결정질 형태는 최고의 화학적 안정성을 가질 수 있고 따라서 제형에서 최장의 저장 수명을 제공하는 형태이다. 가장 안정한 형태에 관한 연구는 매우 힘들고 결과를 예측할 수 없다.
여기에서 사용된 "결정질"은 정렬되고 긴 범위의 분자 구조를 가진 물질을 의미한다. 결정 형태의 결정질 정도는 예를 들어 분말 X-선 회절, 수분 흡수, 시차 주사 열량법, 용액 열량법, 편광 광 현미경 및 용해 성질을 포함한 많은 기술에 의해 결정될 수 있다.
결정질 유기 화합물은 3-차원 공간으로 주기적 배열로 배열된 다수의 원자로 구성된다. 구조적 주기성은 보통 별개의 물리적 성질, 예컨대 대부분의 분광분석 프로브 (예를 들어, X-선 회절, 적외선 및 고체 상태 NMR)에 의하여 예리하고 명백한 스펙트럼 특징을 나타낸다. X-선 회절(XRD)은 고체의 결정질을 결정하기 위해 가장 민감한 방법 중의 하나인 것으로 인정된다. 브래그(Bragg) 법에 의해 예측되는 바와 같이, 결정은 격자 평면내 간격과 일치하는 특정한 각에서 발생하는 명백한 회절 최대값을 나타낸다. 반대로, 비정질 물질은 긴-범위 질서를 갖지 않는다. 이들은 종종 액체 상태에서와 같이 분자들 간에 추가의 부피를 보유한다. 비정질 고체는 통상, 반복하는 결정 격자의 긴 범위 질서가 부재하기 때문에, 넓게 확산된 할로를 가진 특징없는 XRD 패턴을 드러낸다.
분말 X-선 회절 (PXRD)은 유기 화합물 (예를 들어, 제약 조성물에서 유용한 화합물)의 상이한 결정 형태를 규명하기 위해 사용되는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,504,216 (Holonhan et al.), 5,721,359 (Dunn et al.), 5,910,588 (Wangnick et al.), 6,066,647 (Douglas et al.), 6,225,474 (Matsumoto et al.), 6,239,141 (Allen et al.), 6,251,355 (Murata et al.), 6,288,057 (Harkness), 6,316,672 (Stowell et al.) 및 6,329,364 (Groleau)를 참조한다.
결정질 물질은 많은 제약 응용에서 바람직하다. 결정질 형태는 동일한 물질의 비정질 형태에 비하여 일반적으로 열역학적으로 더욱 안정하다. 이러한 열역학적 안정성은 낮은 용해성 및 결정 형태의 개선된 물리적 안정성에 바람직하게 반영된다. 바람직하게는, 결정질 고체에서 분자의 규칙적인 충진이 화학적 불순물의 혼입을 허용하지 않는다. 따라서, 결정질 물질은 일반적으로 비정질 대응물에 비해 높은 화학적 순도를 갖는다. 결정질 고체에서의 충진은 일반적으로 한정된 격자 위치로 분자를 구속하고 화학적 반응을 위해 필수적인 분자의 이동성을 감소시킨다. 따라서, 현저한 예외사항이 거의 없이, 결정질 고체는 동일한 분자 조성의 비정질 고체에 비해 화학적으로 더욱 안정하다.
본 발명의 숙시네이트 염의 결정질 다형체의 결정 형태는 도 1에 제공된 분말 X-선 회절 프로파일을 갖는다. 여기에서 사용된 특징적인 회절 피크는 형태를 확인하기 위해 특유한 피크를 갖는다. 바람직하게는, 회절 패턴에서 약 20 개의 가장 강한 피크, 더욱 바람직하게는 약 10 개의 가장 강한 피크, 가장 바람직하게는 약 3 내지 5 개의 가장 강한 피크로부터 특징적인 피크가 선택된다.
인간 또는 동물 요법을 위해 실제적으로 유용한 약물 형태를 위하여, 약물 형태가 비-액화성인 것이 바람직하고, 더욱 특별하게는 최소의 흡습성을 나타내는 것이 바람직하다. 높은 흡습성 약물을 함유하는 투여 형태는 보호 포장을 필요로 하고, 습한 환경에서 보관된다면 변경된 용해성을 나타낼 수도 있다. 따라서, 약물의 비-흡습성 결정질 염을 확인하는 것이 바람직하다.
결정질 또는 비-결정질 약물은 무수 형태로 존재할 수도 있거나, 또는 수화물 또는 용매화물 또는 수화물/용매화물로서 존재할 수도 있다. 약물의 수화 상태 및 용매화 상태는 그의 용해도 및 용해 거동에 영향을 미친다. 여기에서 용어 "용매화물"은 활성 제약 성분(API) 분자 및 용매 분자의 고체 상태 결합을 설명하기 위해 사용된다. 전형적으로, 용매 분자는 용액으로부터 API를 결정화하기 위해 사용되는 고체 상태 결정 격자에 혼입되지만 이 제조 방법에 제한되지는 않는다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
또한, 융점은 약물 제조에서의 중요한 물리적 측면이다. 통상적인 타정법으로 정제를 제조할 수 있도록, 정제 제조 동안에 약물 용융을 막기 위하여 약물 융점이 약 60 ℃ 초과, 바람직하게는 100 ℃ 초과, 더욱 바람직하게는 120 ℃ 초과인 것이 바람직하다. 이러한 경우에 바람직한 약물 형태는 최고로 높은 융점을 갖는 것이다. 추가로, 직접적인 태양광 및 적도 부근과 같은 지리적 지역에서 발생하는 높은 환경 저장 온도에서, 고체 투여 형태로 고체 약물의 화학적 안정성을 보장하기 위하여 높은 융점을 갖는 것이 바람직하다.
2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 숙시네이트 염은 제약으로서 제형될 수 있기 위해 필요한 성질을 갖고 있다는 장점을 가진 것을 알아내었다. 다시 말해서, 이것은 비-액화성이고 높은 융점을 갖고 비-흡습성이고 결정 형태이다.
화학식 1의 숙시네이트 염은 상이한 다형체 형태로 존재할 수도 있고, 이들은 모두 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은, 하나 이상의 원자를 동일한 원자수를 갖지만 원자량 또는 질량과는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체한, 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 염의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지화 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 숙시네이트 염은 무수 형태 및 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 염은 이에 한정되지 않지만 물, 아세톤, 및 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌 글리콜 등과 같은 용매와 용매화물 또는 수화물을 형성할 수도 있다.
바람직하게는, 화학식 1의 숙시네이트 염은 무수이다.
본 발명의 실시양태에서, 숙시네이트 염은 2-세타±0.1°의 구리 방사선으로 측정시 12.2, 15.8, 16.7, 21.0, 24.2 및/또는 26.6의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
다른 실시양태에서, 숙시네이트 염은 2-세타±0.1°의 구리 방사선으로 측정시 15.8, 21.0 및 26.6의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
다른 실시양태에서, 숙시네이트 염은 2-세타±0.1°의 구리 방사선으로 측정시 15.8, 16.7, 21.0, 24.2 및 26.6의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화학식 1의 숙시네이트 염은 도 1의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
추가의 실시양태에서, 화학식 1의 숙시네이트 염은 184±3 ℃의 용융 개시 온도를 갖는다.
다른 실시양태에서, 숙시네이트 염은 대략 1％ 내지 90％ (±2％) 습도에서 수행된 등온 (25.1±0.1 ℃) 수분 흡수 시험에서 90±2％ 상대 습도에서 0.5％ 미만 만큼 중량이 증가되었다.
본 발명은 화학식 1의 숙시네이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 제약 조성물의 숙시네이트 염은 결정질이다.
본 발명은, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포함하는, 정신분열증, 망상 장애 및 약물 유발 정신병과 같은 정신 장애 및 상태; 공황 장애 및 강박-반응성 장애와 같은 불안 장애; 및 파킨슨병 및 헌팅턴병을 포함한 운동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
여기에서 사용된 용어 "PDE10을 억제하는"은 PDE10 활성을 예방하거나 치료적으로 상당히 감소시킴을 의미한다. 당업자라면, 화합물이 PDE10 활성을 억제하는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, PDE10 억제를 평가하기 위해 편리하게 사용될 수도 있는 분석은 미국 특허 공개 2006/0154931 (USSN 11/326,221) (2006년 7월 13일 공개) (여기에서 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 경감시키거나, 억제하거나 또는 이들을 예방하는 것을 가리킨다. 여기에서 사용된 용어 "치료"는 치료하는 행동을 가리키고 여기에서 "치료하는"은 바로 위에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 정신분열증, 망상 장애 및 약물 유발 정신병과 같은 정신 장애 및 상태; 공황 장애 및 강박-반응성 장애와 같은 불안 장애; 및 파킨슨병 및 헌팅턴병을 포함한 운동 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포함하는, 정신분열증, 망상 장애 및 약물 유발 정신병과 같은 정신 장애 및 상태; 공황 장애 및 강박-반응성 장애와 같은 불안 장애; 및 파킨슨병 및 헌팅턴병을 포함한 운동 장애 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신 장애의 예는 이에 한정되지 않지만 정신분열증, 예를 들어 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 정신분열증; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 정신분열정동장애; 망상 장애; 물질 유발 정신 장애, 예를 들어 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 운동 장애의 예는 이에 한정되지 않지만 헌팅턴병 및 도파민 효능제 요법과 연관된 운동이상증, 파킨슨병, 하지 불안 증후군 및 본태성 진전증으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 장애는 강박반응성 장애, 뚜렛 증후군 및 기타 틱 장애이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 불안 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 불안 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 불안 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 불안 장애의 예는 이에 한정되지 않지만 공황 장애; 광장 공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애를 포함한다.
본 발명은 또한, 약물 중독을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편습관성 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편습관성 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 "약물 중독"은 비정상적인 약물 욕구를 의미하고, 일반적으로 원하는 약물을 섭취하려는 강박충동 및 심한 약물 갈망 증상과 같은 욕구 혼란을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로서 포함하는 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로 포함하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로 포함하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로서 포함하는 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 "주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로서 포함하는 장애"에서 어구 "주의력 및/또는 인지력 결핍"이란 동일한 일반 연령 집단 내에서 다른 개인에 비해 특정한 개인에서 기억력, 지각력 또는 학습력 및 논리 능력과 같은 하나 이상의 인지 측면의 기능이 정상 이하임을 나타낸다. 또한 "주의력 및/또는 인지력 결핍"이란 예를 들어 연령-관련 인지 저하 발생과 같이 어떤 특정한 개인에 있어서 하나 이상의 인지 측면에서의 기능 감소를 가리킨다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 주의력 및/또는 인지력 결핍을 증상으로서 포함하는 장애의 예는 치매, 예를 들어 알쯔하이머 병, 다발경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 상실; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 및 연령-관련 인지 저하이다.
본 발명은 또한, 기분 장애 또는 기분 에피소드를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 기분 장애 또는 기분 에피소드의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 기분 장애 또는 기분 에피소드의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 에피소드의 예는 이에 한정되지 않지만, 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울증 에피소드, 조증 또는 조울증 기분 에피소드, 경조증 기분 에피소드; 비정형 특징을 가진 우울증 에피소드; 우울성 특징을 가진 우울증 에피소드; 긴장성 특징을 가진 우울증 에피소드; 분만후 개시 기분 에피소드; 뇌졸중-후 우울증; 주요 우울 장애; 기분 부전 장애; 경증 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열증의 정신병-후 우울 장애; 정신 장애에 수반되는 주요 우울 장애, 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증; 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애를 포함한다.
본 발명은 또한, 신경퇴행성 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 신경퇴행성 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 신경퇴행성 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한 "신경퇴행성 장애 또는 상태"는 중추 신경계에서 뉴런의 기능이상 및/또는 사멸에 의해 유발되는 장애 또는 상태를 가리킨다. 이러한 장애 및 상태의 치료는, 이러한 장애 또는 상태에서 위험에 처한 뉴런의 기능이상 또는 사멸을 방지하고/하거나 위험에 처한 뉴런의 기능이상 또는 사멸에 의해 유발되는 기능 상실을 상쇄하는 방식으로 손상되거나 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 약제를 투여함으로써 촉진될 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "향신경성 약제"는 이러한 성질의 일부 또는 전부를 가진 물질 또는 약제를 가리킨다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애 및 상태의 예는 이에 한정되지 않지만 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알쯔하이머 병, 다발-경색 치매, AIDS-관련 치매 및 전측두엽치매; 대뇌 외상과 연관된 신경퇴행성; 뇌졸중과 연관된 신경퇴행성; 대뇌 경색과 연관된 신경퇴행성; 저혈당 유발 신경퇴행성; 간질경련과 연관된 신경퇴행성; 신경독 중독과 연관된 신경퇴행성; 및 다발성 계통 위축증을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 신경퇴행성 장애 또는 상태는 인간을 비롯한 포유동물에서 선조 중형돌기 뉴런의 신경퇴행성을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 신경퇴행성 장애 또는 상태는 헌팅턴병이다.
본 발명은 또한, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애; 운동 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애 및 약물 중독을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 포함하는, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애; 운동 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애 및 약물 중독 치료용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애; 운동 장애, 기분 장애 및 신경퇴행성 장애로부터 선택된 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애; 운동 장애, 기분 장애 및 신경퇴행성 장애로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치매, 알쯔하이머 병, 다발-경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 대뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 상실; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 연령-관련 인지 저하, 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울증 에피소드; 조증 또는 조울증 기분 에피소드; 경조증 기분 에피소드; 비정형 특징을 가진 우울증 에피소드; 우울성 특징을 가진 우울증 에피소드; 긴장성 특징을 가진 우울증 에피소드; 분만후 개시 기분 에피소드; 뇌졸중-후 우울; 주요 우울 장애; 기분 부전 장애; 경증 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열증의 정신병-후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증을 포함한 정신 장애에 수반되는 주요 우울 장애; 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 알쯔하이머 병, 다발-경색 치매, AIDS-관련 치매, 전측두엽치매; 대뇌 외상과 연관된 신경퇴행성; 뇌졸중과 연관된 신경퇴행성; 대뇌 경색과 연관된 신경퇴행성; 저혈당 유발 신경퇴행성; 간질경련과 연관된 신경퇴행성; 신경독 중독과 연관된 신경퇴행성; 다발성 계통 위축증; 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 정신분열증; 정신분열형 장애; 망상형 또는 우울형의 정신분열정동장애; 망상 장애; 물질 유발 정신 장애, 예를 들어 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 1의 숙시네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애; 운동 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애 및 약물 중독의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 숙시네이트 염 (이하, "활성 화합물")은 경구, 경피 (예를 들어, 패치 사용을 통해), 비내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 치료될 피험자의 체중 및 상태 및 선택된 특정한 투여 경로에 의존하여 필요에 따라 달라질 수 있지만, 활성 화합물은 가장 바람직하게는 1일 당 약 0.25 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 1일 당 약 0.25 내지 약 300 mg 범위의 투여량을 1회 용량 또는 분할 용량으로 투여된다. 그러나, 1일 당 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료될 개인의 체중 및 상태 및 상기 약제에 대한 개별 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형 및 투여가 수행되는 기간 및 그 간격에 의존하여 달라질 수도 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 더 적절할 수도 있는 반면, 다른 경우에는, 더욱 큰 용량을 하루에 걸쳐 투여하기 위해 더욱 작은 여러 개의 용량으로 분할한다는 전제 조건 하에서, 어떠한 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 더욱 큰 용량이 사용될 수도 있다.
미리 표시된 여러 경로 중의 어느 경로에 의하여, 활성 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여할 수 있다. 더욱 특별하게는, 활성 화합물은 다양한 종류의 상이한 투여 형태로 투여될 수 있고, 예를 들어 이것은 정제, 캡슐, 경피 패치, 함당정제, 트로키제, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수용액, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수도 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 무균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 추가로, 경구 제약 조성물을 적절히 감미 및/또는 향미를 부여할 수도 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 투여 형태에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여를 위하여, 미정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께, 그리고 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아라비아고무와 같은 입상화 결합제와 함께 사용할 수도 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 타정 목적을 위해 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수도 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 바람직할 때, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미 또는 향미제, 색소 물질 및 원한다면 유화 및/또는 현탁제와 조합할 수도 있다.
비경구 투여를 위하여, 이에 한정되지 않지만 참깨씨유, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜과 같은 제약상 허용되는 유성 또는 수성 부형제 중의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면, 수용액을 적절히 완충해야 하고, 액체 희석제를 먼저 등장화한다. 용액의 제조는 무균 상태 하에서 이루어지고 당업자에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성된다.
비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 근육내 및 피하 형태를 포함한 주사에 의해 행해질 수 있다. 정맥내 주사 목적을 위하여 수용액이 적절하다. 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적을 위하여 유성 용액이 적절하다.
또한, 활성 화합물을 국소 투여할 수도 있고, 이것은 표준 제약 실행에 따라서 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등에 의해 수행될 수 있다.
자유 염기 화합물의 제조 방법은 미국 특허 출원 공개 2006/0154931 (USSN 11/326,221) (2006년 7월 13일 공개, 여기에서 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예증한다. 그러나, 여기에서 충분히 설명되고 청구범위에 언급된 것과 같은 본 발명은 하기 실시예의 세부 사항에 의해 한정되는 것으로 해석해서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
<실시예>
실시예 1: 2-((4-(1- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일) 페녹시 ) 메틸 )퀴놀린의 숙시네이트 염의 제조
25 ℃의 에틸 아세테이트 (75 ml) 중에 용해된 2-((4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린 (3.0 g, 7.6 밀리몰)의 자유 염기 화합물의 용액에 25 ℃의 에틸 아세테이트 75 ml에 용해된 900 mg (7.6 밀리몰)의 숙신산을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 프리즘 형태 결정으로서 3.13 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00002
무수 숙시네이트 염에 대해 계산된 원소 분석치 C, 68.22; H, 5.13; N 10.97.
실측치: C, 68.05; H, 4.99; N, 10.87.
융점 184 ± 3 ℃
2-((4-(1- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일) 페녹시 ) 메틸 )퀴놀린의 숙시네이트 염에 대한 분말 X-선 회절 수집 방법
분말 X-선 회절 ( PXRD ) 패턴
구리 방사선 공급원, 고정 슬릿 (디버전스 슬릿 1.0 mm, 산란방지 슬릿 1.0 mm, 및 수광슬릿 0.6 mm) 및 케벡스(Kevex) 고체-상태 검출장치가 장착된 브루커(Brucker) D5000 회절계 (매디슨 위스콘신)을 사용하여 실시예 1의 염에 대해 분말 X-선 회절 패턴을 수집하였다. 0.040 도의 스텝 크기 및 1 초의 스텝 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0도 2-세타로부터 구리 파장 Kα1=1.54056 및 Kα2=1.54439 (상대 강도 0.5)에서 평판 샘플 고정장치로부터 세타-2 세타 측각기 배치에서 데이터를 수집하였다. X-선 관 전압 및 암페어 수를 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 데이터를 수집하고 브루커 디프랙(Bruker DIFFRAC) 플러스 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 이것을 석영 고정장치에 위치시킴으로써 샘플을 준비하였다. (브루커 D5000 회절계는 지멘스 모델 D5000과 작동 면에서 유사함을 주목한다). 결과를 표 1에 요약하고, 이것은 0.30의 반사 폭 및 1.0의 역치를 사용하여 6％ 이상의 상대 강도를 가진 모든 반사 (선)에 대한 2-세타 값 및 상대 강도를 제공한다.
Figure pat00003
Figure pat00004
이러한 실시양태들은 본 발명의 여러 측면들을 예증한 것으로 해석되기 때문에, 여기에 기재되고 청구된 본 발명은 본 명세서에 개시된 특정한 실시양태에 의해 범위가 제한되어서는 안 된다. 어떠한 균등한 실시양태라도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 해석된다. 실제로, 여기에 나타내고 설명된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 이러한 변형들은 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것으로 해석된다.

Claims (1)

  1. PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 하기 화학식 1의 숙시네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 신경 퇴행성 장애 및 약물 중독의 치료 방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00005
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