KR101363091B1 - 헤테로아릴 치환된 피리다지논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피리다지논 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011064841717-pct00123

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 PDE10A를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 치환된 피리다지논 유도체{HETEROARYL SUBSTITUTED PYRIDAZINONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피리다지논 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011064841717-pct00001
상기 식에서,
R1은 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 플루오로-저급-알킬-SO2, 할로겐, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노, NO2, 모르폴리닐, NH2-SO2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 피롤리디닐-SO2, 피페리디닐-SO2, 모르폴리닐-SO2, 하이드록시, COOH, COO-저급-알킬, 저급-알킬-C(O)O, CO-저급-알킬, CONH2, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐 및 (N-저급-알킬)-피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 저급-알키닐, 저급-알킬-SO2, COOH, CONH2, NH2-SO2, COO-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 저급-알케닐, 하이드록시, NO2, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (N-저급-알킬)-피페라지닐, 피롤리디닐, 저급-알킬-C(O)O, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 트라이(저급-알킬)실릴-저급-알키닐 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌, 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌, NH-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-저급-알킬렌, NH-C(O)-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, C(O)-NH-저급-알킬렌 또는 C(O)-N(저급-알킬)-저급-알킬렌이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이고;
R4는 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제 및 상기 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 삽화 양성 증상, 예컨대, 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 지속적인 음성 증상, 예컨대, 둔해진 정동, 손상된 주의력 및 사회적 위축, 및 인지 손상을 특징으로 하는 치명적인 진행성 신경 질환이다(Lewis DA 및 Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). 수 십년 동안, 연구는 도파민작용 시스템의 차단을 수반하는 치료 수단을 이끌어내는 "도파민작용 과다활동"에 초점을 맞추어 왔다(Vandenberg RJ 및 Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A 및 Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). 이 약리학적 접근법은 정신분열증 환자에서 양성 증상을 개선시키는 것 이외에 기능적 결과의 최적 예후자인 음성 증상 및 인지 증상도 약간 개선시킨다(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999). 또한, 현재의 항정신병 치료는 불특정 약리기전과 관련된 부작용, 예컨대, 체중 증가, 추체외로 증상 또는 글루코스 및 지질 대사에 대한 효과와 관련되어 있다.
따라서, 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 나타내는 신규 항정신병제의 개발이 여전히 필요하다. 펜사이클리딘(PCP), 및 비-경쟁성 NMDA 수용체 길항제인 관련 약제(케타민)과 같은 화합물의 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병유사 작용에 근거한 정신분열증의 보완적 모델이 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서 PCP-유도된 정신병유사 작용은 양성 증상 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능장애를 수반함으로써 환자에서 정신분열증과 매우 유사하다(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999).
사이클릭 뉴클레오티드인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달제, 광 및 호르몬을 포함하는 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응을 매개하는 역할을 수행하는 편재성 제2 메신저이다. cAMP 및 cGMP는 시냅시스 전달, 신경 분화 및 생존의 조절에 관여하는 단백질을 인산화시키는 cAMP- 및 cGMP-의존성 카이네이즈를 활성화시킴으로써 특히 중추신경계의 신경에서 다양한 세포내 과정을 조절한다.
세포내 사이클릭 뉴클레오티드 수준 및 이에 따른 사이클릭 뉴클레오티드 신호전달을 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스터라제에 의한 3',5,-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통해 달성된다. 포스포다이에스터라제(PDE)는 인간에서 21종의 상이한 유전자에 의해 코딩되는 널리 발현되는 효소의 한 패밀리이고, 상기 유전자는 각각 7종의 스플라이스(splice) 변이체를 코딩한다(Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462).
PDE 패밀리는 사이클릭 뉴클레오티드에 대한 그들의 기질 특이성, 그들의 조절 기작 및 억제제에 대한 그들의 민감성에서 상이하다. 뿐만 아니라, PDE 패밀리는 유기체에서, 한 기관의 세포 사이에서 및 심지어 상기 세포 내에서조차도 차등적으로 편재화되어 있다. 이 차이점은 다양한 생리학적 기능에서 PDE 패밀리의 차등화된 관여를 초래한다.
PDE10A는 3군의 분리된 연구진에 의해 1999년에 보고된 바와 같이 단일 유전자에 의해 코딩되는 이중 기질 PDE이다(Fujishige K., EurJ Biochem (1999) 266(3): 1118-1127; Soderling S.H., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076; Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117). PDE10A는 아미노산 서열(779개 아미노산), 발현의 조직-특이적 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성, 및 특정한 억제제 및 일반적인 억제제에 의한 PDE 활성에 대한 영향 면에서 다중유전자 패밀리의 다른 구성원들과는 구별된다.
PDE10A는 뇌, 특히 핵 측위 및 꼬리 피각에서 주로 발현되는 임의의 PDE 패밀리의 가장 제한된 분포의 하나를 갖는다. 또한, 시상, 후각망울, 해마 및 전두 피질은 중등도의 PDE10A 발현을 보인다. 이 뇌 영역들 모두 정신분열증 및 정신병의 병태생리학에 관여하는 것으로 제안되고 있는데, 이는 이 치명적인 정신 질환에 있어서 PDE10A의 중추적인 역할을 암시한다. 중추신경계 외부에서 PDE10A 전사체 발현은 말초 조직, 예컨대, 갑상선, 뇌하수체, 인슐린 분비 췌장 세포 및 정소에서도 관찰된다(Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005); 국제특허출원 공개 제WO 2005/012485호). 이와 대조적으로, PDE10A 단백질의 발현은 장 신경절, 정소 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213).
선조체에서 mRNA 및 단백질은 GABA(γ-아미노부티르산)-함유 매질 가시 돌출 신경에서만 발현되므로 중추신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적이다(Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). 선조체 매질 가시 돌출 신경은 포유동물 뇌의 기저 신경절 회로에서 정보 통합을 위한 주요 자극 부위 및 제1 부위이다. 기저 신경절은 원치 않거나 관련 없는 패턴을 억제하면서 관련 모터 및 인지 패턴을 계획하고 실행하기 위해 널리 퍼진 피질 자극을 도파민작용 신호전달과 통합시키는 일련의 상호연결된 피질하(subcortical) 핵이다(Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000).
비교적 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-넉아웃 마우스는 이 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 가능한 치료적 유용성을 조사하는 데 사용되어 왔다. 이 효소의 억제는 약리학적으로 또는 유전자 파괴를 통해 활성의 감소 및 정신운동 자극제에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 상기 억제는 임상적 항정신 활성의 전조가 되는 거동 반응인 조건 회피 반응을 감소시킨다(Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385).
또한, PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 증상 및 인지 증상을 개선시키는 잠재력을 갖는다. 실제로, 파파베린은 NMDA 수용체 기능저하의 동물 패러다임인, PCP에 의한 아만성(sub-chronic) 치료에 의해 래트에서 유도된 차원외 이동 학습(extra-dimensional shift learning)에서의 결함을 약화시키는 것으로 밝혀졌다(Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076). 또한, PDE10A2-결핍 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은 기저 신경절의 기능장애, 중추신경계의 다른 부분의 기능장애 및 다른 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 추측되는 질환들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 특히, PDE10A의 억제가 치료 효과를 나타낼 수 있는 질환이 치료될 수 있다.
이 질환들은 일부 정신병적 장애, 예컨대, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 예컨대, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 거동 장애, 예컨대, 파킨슨병 또는 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대, 알쯔하이머병 또는 다발경색 치매, 기분 장애, 예컨대, 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병적 병태, 예컨대, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 cAMP 신호전달 체계를 조절함으로써 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대, 비만의 치료에도 적합하다.
PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 농도를 증가시킴으로써 신경이 아폽토시스 과정을 겪는 것을 예방하는 데에도 유용할 수 있으므로 소염성을 나타낼 것이다. PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애는 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 졸중 또는 척수 손상을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
암세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP를 증가시킴으로써 다양한 고형 종양 및 혈액 악성종양, 예컨대, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피리다지논 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011064841717-pct00002
상기 식에서,
R1은 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 플루오로-저급-알킬-SO2, 할로겐, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노, NO2, 모르폴리닐, NH2-SO2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 피롤리디닐-SO2, 피페리디닐-SO2, 모르폴리닐-SO2, 하이드록시, COOH, COO-저급-알킬, 저급-알킬-C(O)O, CO-저급-알킬, CONH2, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐 및 (N-저급-알킬)-피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 저급-알키닐, 저급-알킬-SO2, COOH, CONH2, NH2-SO2, COO-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 저급-알케닐, 하이드록시, NO2, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (N-저급-알킬)-피페라지닐, 피롤리디닐, 저급-알킬-C(O)O, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 트라이(저급-알킬)실릴-저급-알키닐 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌, 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌, NH-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-저급-알킬렌, NH-C(O)-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, C(O)-NH-저급-알킬렌 또는 C(O)-N(저급-알킬)-저급-알킬렌이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이고;
R4는 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이다.
달리 명시되지 않은 한, 하기 정의는 본 명세서에서 본 발명을 기술하는 데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 기재된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는 데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 구성된 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 하기 저급-알킬 기가 바람직한 알킬 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 더 예시된다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알케닐"은 올레핀성 결합 및 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알케닐"은 올레핀성 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예컨대, 에테닐 또는 2-프로페닐을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알키닐"은 삼중 결합 및 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알키닐"은 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예컨대, 에티닐 또는 2-프로피닐을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급-알킬렌"은 분지쇄 또는 직쇄 이가 저급-알킬 라디킬을 의미한다. 이 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등과 같은 라디칼로 더 예시된다. 용어 "다이옥소-저급-알킬렌"은 -O-저급-알킬렌-O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "플루오로-저급-알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 이가 플루오로-저급-알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 -CF2- 등과 같은 라디칼로 더 예시된다. 용어 "다이옥소-플루오로-저급-알킬렌"은 -O-플루오로-저급-알킬렌-O- 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 일가 탄소환 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 단치환되거나 다치환된 저급-알킬 기를 의미한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예로는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2가 있다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 의미한다. 용어 "저급-알콕시"는 R'가 저급-알킬인 R'-O- 기를 의미한다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"가 플루오로-저급-알킬인 R"-O- 기를 의미한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, 및 CF2H-CF2-O가 있다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않은 한 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, H2NC(O), (H,저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H,저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 시아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닌ㄹ 기를 의미한다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬 및 저급-알콕시일 수 있다. 나아가, 아릴 기는 바람직하게는 하기 설명 침 특허청구범위에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기가 서로 결합되어 고리를 형성하고 상기 2개의 결합된 치환기가 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌, 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌, NH-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-저급-알킬렌, NH-C(O)-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, C(O)-NH-저급-알킬렌 또는 C(O)-N(저급-알킬)-저급-알킬렌인 아릴의 예로는 테트라하이드로나프탈린, 인단, 벤조사이클로헵텐, 벤조[1,3]다이옥솔, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔, 2,3-다이하이드로-1H-인돌, 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌, 1,3-다이하이드로-인돌-2-온, 1,3-다이하이드로-이소인돌-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 바람직하게는, 벤조[1,3]다이옥솔, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9 또는 10-원 바이사이클릭 고리, 예컨대, 푸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이다. 달리 명시되지 않은 한, 헤테로아릴 기는 경우에 따라 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 치환 패턴을 가질 수 있다. 뿐만 아니라, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 설명 및 특허청구범위에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기기 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이때 상기 2개의 결합된 치환기가 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌 또는 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌인 헤테로아릴의 바람직한 예로는 6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, [1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘, 2,2-다이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘, 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘, 바람직하게는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린이 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 광물산, 예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산을 사용하여 형성한 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 의미한다. 산성 기, 예컨대, COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 염기와도 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 염, 토-알칼리 염 및 암모늄 염, 예컨대, Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염도 의미한다. 산의 부가에 의해 수득되는 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모르폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 살아있는 유기체에게 독성을 나타내지 않는 무기산 또는 유기산, 예컨대, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 하이드록시 기가 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물도 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011064841717-pct00003
상기 식에서,
R1은 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 플루오로-저급-알킬-SO2, 할로겐, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노, NO2, 모르폴리닐, NH2-SO2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 피롤리디닐-SO2, 피페리디닐-SO2, 모르폴리닐-SO2, 하이드록시, COOH, COO-저급-알킬, 저급-알킬-C(O)O, CO-저급-알킬, CONH2, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐 및 (N-저급-알킬)-피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 저급-알키닐, 저급-알킬-SO2, COOH, CONH2, NH2-SO2, COO-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 저급-알케닐, 하이드록시, NO2, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (N-저급-알킬)-피페라지닐, 피롤리디닐, 저급-알킬-C(O)O, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬, 트라이(저급-알킬)실릴-저급-알키닐 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌, 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌, NH-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-저급-알킬렌, NH-C(O)-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, C(O)-NH-저급-알킬렌 또는 C(O)-N(저급-알킬)-저급-알킬렌이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이고;
R4는 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염도 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 저급-알키닐, 저급-알킬-SO2, COOH, CONH2, NH2-SO2, COO-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, CON(H,저급-알킬), CON(저급-알킬)2, N(H,저급-알킬)-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 저급-알케닐, 하이드록시, NO2, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (N-저급-알킬)-피페라지닐, 피롤리디닐, 저급-알킬-C(O)O, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-CO-N(저급-알킬), NH2-CO-저급-알킬, NH(저급-알킬)-CO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-CO-저급-알킬, CO-저급-알킬, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, NH2-저급-알킬, N(H,저급-알킬)-저급-알킬, N(저급-알킬)2-저급-알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기가 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 결합된 2개의 치환기가 저급-알킬렌, 다이옥소-저급-알킬렌, 다이옥소-플루오로-저급-알킬렌, NH-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-저급-알킬렌, NH-C(O)-저급-알킬렌, N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-NH-C(O)-저급-알킬렌, 저급-알킬렌-N(저급-알킬)-C(O)-저급-알킬렌, C(O)-NH-저급-알킬렌 또는 C(O)-N(저급-알킬)-저급-알킬렌인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 할로겐, 시아노, 모르폴리닐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리디닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 할로겐, 모르폴리닐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는, R1은 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메탄설포닐-피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-하이드록시-피리딘-4-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일 또는 2-메틸-피리딘-4-일이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2가 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴, 또는 피리디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, COOH, NH2-SO2, COO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-SO2, 피페라지닐, (N-저급-알킬)-피페라지닐, 저급-알키닐 및 트라이(저급-알킬)실릴-저급-알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 다이옥소-저급-알킬렌이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2가 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴, 또는 피리디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화합물이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, COOH, NH2-SO2, COO-저급-알킬, N(저급-알킬)2-SO2, 피페라지닐 및 (N-저급-알킬)-피페라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 다이옥소-저급-알킬렌이다.
바람직하게는, R2는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴, 또는 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 및 저급-알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 다이옥소-저급-알킬렌이다. 보다 바람직하게는, R2는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴, 또는 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 다이옥소-저급-알킬렌이다.
다른 바람직한 화합물은 R2가 나프탈렌-1-일, 퀴놀린-4-일, 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 3-플루오로-페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 3-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-브로모-페닐, 3-에티닐-페닐 또는 이소퀴놀린-5-일인 화합물, 특히 R2가 나프탈렌-1-일, 퀴놀린-4-일, 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 3-플루오로-페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 3-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐 또는 이소퀴놀린-5-일인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R3이 수소인 상기 정의된 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R4가 수소인 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별 화합물로서 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터이다. 나아가, 하기 구체적인 실시예에 기재된 치환기는 본 발명의 별개의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
3-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산,
3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
4-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드,
3-[2-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터,
1-피리딘-4-일-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,8-비스-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2H-피라졸-3-일}-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
N,N-다이메틸-3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드,
3-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-3-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
4-{3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온,
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-3-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-니코티노니트릴, 및
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온,
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온, 및
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
4-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
1-피리딘-4-일-3-[2-(3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온,
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온, 및
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온, 및
3-[2-(3-에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-NH-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112011064841717-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물과 화학식 R2-NH-NH2의 화합물의 반응은 실시예에 기재된 조건 하에 또는 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 대기압 또는 승압에서 승온, 예를 들어, 100 내지 200℃에서 DMF, 아세트산, 에탄올, 물, 에탄올과 염산의 혼합물 등과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 개개의 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있거나, 밀봉된 튜브 및 마이크로파 조사 조건을 이용함으로써 비등점보다 높은 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 R2-NH-NH2의 화합물은 당분야에 공지된 또는 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않은 한, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 피리다지논은 화학식 2의 아닐린으로부터 출발하여 제조될 수 있다(하기 반응식 1 참조). 화학식 2의 아닐린은 상업적으로 입수될 수 있거나 환원 방법에 의해 시판되는 전구체, 예를 들어, 상응하는 니트로 화합물로부터 제조될 수 있다. 또 다른 방법은 시판되는 아닐린을 당분야에 공지된 표준 방법으로 화학식 2의 원하는 아닐린으로 전환시키는 것이다. 화학식 2의 아닐린을 화학식 3의 상응하는 다이아조늄 염으로 전환시키는 것은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어, 광물산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 중 아닐린을 아질산나트륨으로 처리하는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 형성된 화학식 3의 다이아조늄 염은 화학식 5의 다이아조 화합물을 생성시키는 화학식 4의 적절한 1,3-다이케톤과의 축합을 위해 임의의 추가 정제 없이 사용될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 적절한 염기성 염, 예컨대, 아세트산암모늄을 첨가함에 의해 달성될 수 있는 거의 중성 pH 값(pH 5 내지 6)에서 저온(0 내지 5℃)에서 알코올/물 혼합물 중에서 수행된다. 화학식 5의 다이아조 화합물은 상응하는 하이드라존으로 호변이성질체화될 수 있다.
피리다진-4-온 고리는 화학식 5의 중간체 다이아조 화합물을 C1-등가물, 예컨대, 포름알데하이드, N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 형성할 수 있다. N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과의 반응은 1,3-다이케톤 등가물을 측쇄로서 보유하는 화학식 6의 피리다지논 중간체를 제공한다.
화학식 6의 피리다지논의 측쇄인 1,3-다이케톤 등가물은 화학식 6의 피리다지논을 화학식 7의 적절한 하이드라진과 축합시켜 화학식 I의 최종 생성물을 형성하는 데 사용된다. 이 반응은 통상적으로 승온에서 DMF, 아세트산, 에탄올, 물, 에탄올과 염산의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 개개의 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있거나, 밀봉된 튜브 및 마이크로파 조사 조건을 이용함으로써 비등점보다 높은 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 7의 하이드라진은 상업적으로 입수될 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 시판되는 전구체로부터 출발하는 직접적인 합성법은 아질산나트륨 및 염화주석(II)을 사용하여 상응하는 아닐린을 전환시키는 것 및 하이드라진 수화물을 방향족/헤테로방향족 할라이드로 처리하는 것을 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112011064841717-pct00005
화학식 I의 피리다지논은 하기 반응식에 따라 화학식 2의 아닐린으로부터 출발하여 제조할 수도 있다(하기 참조).
[반응식 2]
Figure 112011064841717-pct00006
화학식 3의 상응하는 다이아조늄 염으로의 화학식 2의 아닐린의 전환은 전술한 바와 같이 수행될 수 있다. 형성된 화학식 3의 다이아조늄 염은 화학식 9의 다이아조 화합물을 생성시키는 화학식 8의 적절한 케토에스터와의 축합을 위해 임의의 추가 정제 없이 사용될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 적절한 염기성 염, 예컨대, 아세트산암모늄을 첨가함에 의해 달성될 수 있는 거의 중성 pH 값(pH 5 내지 6)에서 저온(0 내지 5℃)에서 알코올/물 혼합물 중에서 수행된다. 화학식 9의 다이아조 화합물은 상응하는 하이드라존으로 호변이성질체화될 수 있다.
피리다진-4-온 고리는 화학식 9의 중간체 다이아조 화합물을 C1-등가물, 예컨대, 포름알데하이드, N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 형성할 수 있다. N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과의 반응은 에스터 등가물을 측쇄로서 보유하는 화학식 10의 피리다지논 중간체를 제공한다.
화학식 10의 피리다지논의 측쇄인 에스터 등가물은 가장 편리하게는 예를 들어, 비-양성자성 용매, 예컨대, THF 또는 헥산 중에서 유기금속 종, 가장 통상적으로 화학식 12의 그리그나드 시약으로 치환되기 쉬운 적절한 활성화된 종, 예컨대, 화학식 11의 웨인렙(Weinreb) 아미드로의 작용기화(functionalisation)에 의해 케톤으로 전환되어 화학식 13의 상응하는 케톤을 제공할 수 있다. 이것은 C1-등가물, 예컨대, 포름알데하이드, N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과 다시 반응할 수 있다. N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과의 반응은 화학식 7의 적절한 하이드라진과 축합시킴으로써 화학식 I의 최종 생성물을 형성하는 데 사용되는 화학식 14의 다이케톤 등가물을 제공한다. 이 반응은 통상적으로 승온에서 DMF, 아세트산, 에탄올, 물, 에탄올과 염산의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 개개의 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있거나, 밀봉된 튜브 및 마이크로파 조사 조건을 이용함으로써 비등점보다 높은 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 7의 하이드라진은 상업적으로 입수될 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 시판되는 전구체로부터 출발하는 직접적인 합성법은 아질산나트륨 및 염화주석(II)을 사용하여 상응하는 아닐린을 전환시키는 것 및 하이드라진 수화물을 방향족/헤테로방향족 할라이드로 처리하는 것을 포함한다. 기 R1, R2, R3 및 R4 상의 일부 치환기들은 전술된 합성 순서의 조건에 대해 불활성을 나타내지 않을 수 있으므로 당분야에 공지된 표준 보호기에 의한 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 하이드록실 기는 아세틸 또는 tert-부톡시카보닐 유도체로서 보호될 수 있다. 대안적으로, 일부 치환기들은 반응 순서의 말기에 다른 치환기들로부터 유도될 있다. 예를 들어, R1, R2, R3 및 R4 치환기 상에 니트로, 에톡시카보닐, 에테르 또는 설폰산 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물이 합성될 수 있고, 상기 치환기들은 (예를 들어, 니트로 기의 환원 또는 적절한 아미노 보호기의 절단(예를 들어, TFA에 의한 Boc 기의 제거)에 의해) 아미노 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 아미노 기의 환원성 아민화에 의해) 알킬아미노 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 아미노 기의 알킬화, 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 적절한 아실아미노 기의 환원, 또는 적절한 아미노 또는 알킬아미노 기와의 에슈웨일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 반응에 의해) 다이알킬아미노 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, CDI, EDC 등을 사용한 활성화 후 적절한 아실 할라이드 또는 적절한 카복실산을 사용하여 아미노 기로부터 아미드를 형성함에 의해) 아실아미노 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 아미노 기와 설포닐 클로라이드의 반응에 의해) 알킬설포닐아미노로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 아미노 기와 설포닐 클로라이드의 반응에 의해) 아릴설포닐아미노 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (적절한 하이드록시 보호기의 절단(예를 들어, 벤질 에테르의 수소분해 제거 또는 p-메톡시 벤질 에테르의 산화 절단)에 의해) 하이드록실 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 하이드록실 기로부터의 윌리암슨 에테르 합성에 의해) 에테르 치환기로 최종 전환될 수 있거나, (예를 들어, 카복실산 기를 CDI, EDC 등으로 활성화시킨 후 적절한 아민을 사용하여 카복실산 기로부터 아미드를 형성함에 의해 또는 아실 클로라이드로의 전환에 의해) 카복스아미드 치환기로 최종 전환될 수 있거나, 표준 방법에 의해 설폰아미드 치환기로 최종 전환될 수 있다.
상응하는 산 부가 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, 다이옥산 또는 THF에 용해시키고 적정량의 상응하는 산을 첨가함에 의해 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 상기 화합물을 염기로 처리하여 달성할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 한 가지 가능한 방법은 예를 들어, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대, M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 상기 화합물 용액에 첨가하고 증발 또는 동결건조를 이용하여 용매를 제거하는 방법이다.
약학적으로 허용가능한 에스터로의 화학식 I의 화합물의 전환은 예를 들어, 이 화합물 분자에 존재하는 적절한 카복시 기를 예를 들어, 축합제, 예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트라이스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸유로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 이용하여 적절한 알코올로 처리함으로써, 또는 산성 조건 하에, 예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 강한 광물산의 존재 하에 적절한 알코올과 직접 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 유사한 방법으로 적절한 산을 사용하여 에스터로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 이들의 제조가 실시예에 기재되어 있지 않은 경우 전술된 방법과 유사한 방법 또는 전술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수될 수 있거나, 당분야에 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 단독으로 또는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 이 질환은 일부 정신병적 장애, 예컨대, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 예컨대, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대, 파킨슨병 또는 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대, 알쯔하이머병 또는 다발경색 치매, 기분 장애, 예컨대, 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병적 병태, 예컨대, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 장애는 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 졸중 또는 척수 손상, 고형 종양 및 혈액 악성종양, 예컨대, 신장 세포 암종 또는 유방암이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.
유사하게, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 알쯔하이머병, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 병태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액 악성종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 알쯔하이머병, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 병태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액 악성종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 알쯔하이머병, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 병태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액 악성종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 정신병적 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지불편증후군, 인지 결핍 장애, 알쯔하이머병, 다발경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병적 병태, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액 악성종양, 신장 세포 암종 및 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 용도이다. 나아가, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성은 이미 공지된 방법(Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707)과 유사한 신틸레이션 근접 분석(SPA)-기재 방법을 이용하여 측정한다.
PDE10A1 및 PDE10A2는 PDE10A의 2종의 스플라이스 변이체이다. 이 공지된 2종의 스플라이스 변이체는 단백질의 N-말단 부분에서 상이하다. PDE10A1 및 PDE10A2의 촉매활성 도메인은 동일하다. 따라서, 하기 PDE10A2에 대한 분석은 PDE10A1에 대한 분석을 대표하고 일반적으로 PDE10A에 대한 분석도 대표한다.
PDE10A2 분석은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 2-단계 절차로 수행되었다. 80 ㎕의 반응 혼합물은 특정한 시험 화합물과 함께 또는 이 시험 화합물 없이 20 mM HEPES/10 mM MgCl2/0.05 mg/㎖ 완충제(pH 7.5), 50 nM cGMP(시그마), 50 nM [3H]-cGMP(지이 헬쓰케어) 및 0.25 nM PDE10A2를 함유하였다. 일정한 농도의 잠재적인 억제제를 사용하여 50% 효과를 억제하는 억제제의 농도(예를 들어, IC50, PDE10A2 활성 50%를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 수득하였다. 비-특이적 활성은 효소 없이 시험되었다. 반응은 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가하여 개시하였고 실온에서 30분 동안 진행시켰다. 반응은 50 ㎕의 반응 혼합물을 18 mM 황산아연 용액(정지 시약) 중에 25 ㎕의 YSi-SPA 신틸레이션 비드(지이 헬쓰케어)를 함유하는 옵티플레이트(퍼킨 엘머)로 옮김으로써 종결시켰다. 1시간 동안 진탕한 후, 상기 플레이트를 1,000 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 비드가 가라앉게 하였다. 그 후, 방사성 수치를 퍼킨 엘머 탑카운트 신틸레이션 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
인간 PDE10A2의 촉매활성 도메인인 잔기 세린 449 내지 아스파르테이트 789는 게이트웨이(Gateway) 재조합 부위를 부여하는 올리고뉴클레오티드 5'-GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGC TTAGTACCTAGAGGATCAAGCATTTGTACTTCAGAAG-3'(진하게 표시된 AttB1 재조합 부위 및 이탤릭체로 표시된 트롬빈 단백질분해효소 절단 부위를 가짐) 및 5'-GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTCAATCTTCAGATGCAGCTG-3'(진하게 표시된 AttB2 재조합 부위를 가짐) 및 cDNA(오리진)를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. PCR 생성물은 검증된 후 pET11a의 게이트웨이 변경된 형태와의 LR 재조합 반응에 사용되는 DNA 서열인 pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)를 생성하기 위한 pDONR221과의 BP 재조합 반응에 사용되었다. 생성된 발현 벡터인 placT7.2 H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)는 확인된 후 이. 콜라이 균주 BL21(DE3) pLysS 내로 형질전환되는 DNA 서열이었고, 재조합 단백질은 600 nm에서 1.0의 광학 밀도에서 0.5 mM의 최종 IPTG 농도로 20시간 동안 유도함으로써 20℃에서 TB 배지 중에서 생성시켰다. 상기 단백질의 약 30%는 세포 균질화물의 가용성 분획에 존재하였다. 상기 단백질은 Ni-NTA 및 하이트랩큐(HiTrapQ)/하이트랩에스(HiTrapS) 상의 순차적 크로마토그래피로 정제하였다. 실온에서 트롬빈 분해를 수행한 후, 하이트랩킬레이팅/하이트랩 벤즈아미딘 크로마토그래피로 불순물, 절단되지 않은 단백질 및 트롬빈을 제거하였다. PDE10A2(S449-D789)의 최종 정제는 25 mM HEPES(pH 8.4) 및 0.15 M NaCl로 평형화된 수퍼덱스 75 크기 배제 크로마토그래피 상에서 수행하였다. 순수한 단백질의 수율은 1 리터의 배양액 당 2 mg으로서 비교적 낮았다. 상기 단백질의 순도는 SDS-PAGE, HPLC 및 분석 한외원심분리에 의해 입증되는 바와 같이 95%를 초과하는 단분산 단량체이었다.
화학식 I의 화합물의 IC50 값은 10 μM 미만, 바람직하게는 5 μM, 보다 바람직하게는 1 μM이다. 바람직하게는, 상기 IC50 값들은 0.1 nM 초과, 보다 바람직하게는 0.1 nM 초과, 보다 더 바람직하게는 1 nM 초과이다. 하기 표 1은 몇몇 실시예에 대한 데이터를 보여준다:
[표 1]
Figure 112011064841717-pct00007
Figure 112011064841717-pct00008
Figure 112011064841717-pct00009
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 장 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있거나, 예를 들어, 좌약제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어, 주사 용액, 주사 현탁액 또는 관주 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 약학 제제의 제조는 경우에 따라 다른 치료적으로 귀중한 물질과 조합된 상기 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 무독성 불활성 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상의 약학 보조제와 함께 생약 투여 제형으로 제제화함으로써 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 폴리올 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약제에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 글리세라이드, 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 경도 개선제, 향미 개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 항산화제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개체 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개체 요건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 0.1 내지 2,000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로파일에 따라 화합물은 1회 내지 수회 1일 투여 유니트, 예를 들어, 1 내지 3회 투여 유니트로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.5 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 하기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
[실시예]
A. 출발 물질 및 중간체:
A-1. 3-((E)-3-다이메틸아미노-아크릴오일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온의 제조
a) 3-(피리딘-4-일아조)-펜탄-2,4-다이온
85% 인산(30 ㎖) 및 65% 질산(20 ㎖) 중 피리딘-4-일아민(4.5 g, 47.81 mmol) 용액을 -10℃로 냉각시키고 고체 아질산나트륨(3.3 g, 47.8 mmol)으로 20분 동안 처리하였다. 얼음(50 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 EtOH(280 ㎖) 중 2,4-펜타다이온(4.79 g, 47.8 mmol) 및 아세트산칼륨(40 g)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 20% 수성 Na2CO3(300 ㎖)을 pH가 7에 도달할 때까지 0℃에서 첨가하고, 용액을 다이클로로메탄(3회, 400 ㎖)으로 추출하고 건조하고 농축하고 다이클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(5.3 g, 54% 수율).
MS: M = 206.1 (M+H)+
b) 3-((E)-3-다이메틸아미노-아크릴오일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
3-(피리딘-4-일아조)-펜탄-2,4-다이온(2.3 g, 11.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(16 ㎖)에 용해시키고 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 농축 후, 유성 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 주황색 고체로서 A-1의 화합물을 수득하였다(1.68 g, 55% 수율).
MS: M = 271.2 (M+H)+
A-1의 화합물의 합성에 대해 전술된 방법과 유사한 방법으로 하기 중간체들을 제조하였다:
[표 2]
Figure 112011064841717-pct00010
Figure 112011064841717-pct00011
Figure 112011064841717-pct00012
B. 최종 생성물:
실시예 1: 3-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00013
EtOH(2 ㎖) 중 3-((E)-3-다이메틸아미노-아크릴오일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온(A-1의 화합물; 0.075 g; 0.3 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 (6-클로로피리딘-2-일)-하이드라진(0.048 g, 0.3 mmol)으로 처리하고 100℃에서 30분 동안 조사 하에 두었다. 아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 100℃에서 15분 동안 조사 하에 두었다. 반응 혼합물의 용매를 제거하고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 0.0122 g(12 %)의 최종 생성물을 수득하였다.
MS: M = 351.1 (M+H)+
실시예 2: 1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00014
1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 피리딘-2-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 371.1 (M+H)+
실시예 3: 3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴
Figure 112011064841717-pct00015
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-하이드라지노-벤조니트릴로부터 수득하였다.
MS: M = 341.1 (M+H)+
실시예 4: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00016
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 334.0 (M+H)+
실시예 5: 3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산
Figure 112011064841717-pct00017
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-하이드라지노-벤조산으로부터 수득하였다.
MS: M = 359.8 (M+H)+
실시예 6: 3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00018
3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 4-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 349.9 (M+H)+
실시예 7: 3-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00019
3-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 4-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 334.0 (M+H)+
실시예 8: 4-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드
Figure 112011064841717-pct00020
4-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드를 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 4-하이드라지노-벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
MS: M = 395.0 (M+H)+
실시예 9: 3-[2-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00021
3-[2-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (3,5-다이클로로피리딘-4-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 386.7 (M+H)+
실시예 10: 3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터
Figure 112011064841717-pct00022
3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터를 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-다이하이드라지노-벤조산 메틸 에스터로부터 수득하였다.
MS: M = 374.0 (M+H)+
실시예 11: 1-피리딘-4-일-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00023
1-피리딘-4-일-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 4-메틸-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 330.1 (M+H)+
실시예 12: 3-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00024
3-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 2-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 349.9 (M+H)+
실시예 13: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00025
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 나프탈렌-1-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 400.1 (M+H)+
실시예 14: 3-[2-(2,8- 비스 - 트라이플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)-2H- 피라졸 -3-일]-1-피리딘-4-일-1H- 피리다진 -4-온
Figure 112011064841717-pct00026
3-[2-(2,8-비스-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (2,8-비스-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 502.8 (M+H)+
실시예 15: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00027
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 374.0 (M+H)+
실시예 16: 1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00028
1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-3의 화합물 및 나프탈렌-1-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 443.9 (M+H)+
실시예 17: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00029
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-3의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 451.8 (M+H)+
실시예 18: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00030
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 350.1 (M+H)+
실시예 19: 3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00031
3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (2-메틸피리딘-4-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 331.1 (M+H)+
실시예 20: 1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00032
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 21: 3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00033
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 이소퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 22: 1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00034
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 23: 3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00035
3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 351.1 (M+H)+
실시예 24: 3-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2H-피라졸-3-일}-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00036
3-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2H-피라졸-3-일}-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 415.2 (M+H)+
실시예 25: 3-[2-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00037
3-[2-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 2-피페라진-1-일-피리딘-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.2 (M+H)+
실시예 26: 1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00038
1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 퀴놀린-8-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 27: 3-(2-이소퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00039
3-(2-이소퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 이소퀴놀린-8-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 28: N,N-다이메틸-3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드
Figure 112011064841717-pct00040
N,N-다이메틸-3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드를 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-하이드라지노-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드로부터 수득하였다.
MS: M = 423.1 (M+H)+
실시예 29: 3-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00041
3-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 2,3-다이플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 352.1 (M+H)+
실시예 30: 3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00042
3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 316.1 (M+H)+
실시예 31: 1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00043
1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 피리딘-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 317.1 (M+H)+
실시예 32: 3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00044
3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 360.2 (M+H)+
실시예 33: 1-피리딘-3-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00045
1-피리딘-3-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 피리딘-2-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 317.2 (M+H)+
실시예 34: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00046
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 374.1 (M+H)+
실시예 35: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00047
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 334.3 (M+H)+
실시예 36: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00048
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-5의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 388.2 (M+H)+
실시예 37: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00049
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-5의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 348.2 (M+H)+
실시예 38: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00050
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 388.1 (M+H)+
실시예 39: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00051
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 348.2 (M+H)+
실시예 40: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00052
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-7의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 364.0 (M+H)+
실시예 41: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00053
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-8의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 459.3 (M+H)+
실시예 42: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00054
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-8의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 419.1 (M+H)+
실시예 43: 4-{3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112011064841717-pct00055
4-{3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-9의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 399.2 (M+H)+
실시예 44: 4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112011064841717-pct00056
4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-9의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 359.0 (M+H)+
실시예 45: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00057
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-10의 화합물 및 3-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 412.3 (M+H)+
실시예 46: 3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00058
3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-7의 화합물 및 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 390.0 (M+H)+
실시예 47: 3-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00059
3-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 2,5-다이플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 352.3 (M+H)+
실시예 48: 3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00060
3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-5의 화합물 및 6-플루오로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 399.1 (M+H)+
실시예 49: 1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00061
1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-11의 화합물 및 6-플루오로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 403.2 (M+H)+
실시예 50: 3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00062
3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 6-플루오로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 385.1 (M+H)+
실시예 51: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00063
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 52: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00064
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 6-플루오로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 419.2 (M+H)+
실시예 53: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00065
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 384.1 (M+H)+
실시예 54: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00066
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 55: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00067
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 6-플루오로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 419.2 (M+H)+
실시예 56: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00068
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 384.8 (M+H)+
실시예 57: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00069
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 2-클로로-피리딘-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 385.0 (M+H)+
실시예 58: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00070
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 59: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00071
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 이소퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 60: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00072
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 61: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00073
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 6-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.2 (M+H)+
실시예 62: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00074
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 6-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.2 (M+H)+
실시예 63: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00075
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 368.0 (M+H)+
실시예 64: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00076
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 368.0 (M+H)+
실시예 65: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00077
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-13의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 384.1 (M+H)+
실시예 66: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00078
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-13의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 400.2 (M+H)+
실시예 67: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00079
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-14의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 418.1 (M+H)+
실시예 68: 3-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-1-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-1H- 피리다진 -4-온
Figure 112011064841717-pct00080
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-14의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 402.2 (M+H)+
실시예 69: 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00081
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-2의 화합물 및 7-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.2 (M+H)+
실시예 70: 1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00082
1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-12의 화합물 및 7-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.2 (M+H)+
실시예 71: 3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00083
3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-14의 화합물 및 퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.3 (M+H)+
실시예 72: 3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00084
3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 6-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 73: 3-(2-이소퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00085
3-(2-이소퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 이소퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.0 (M+H)+
실시예 74: 1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00086
1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-15의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 400.1 (M+H)+
실시예 75: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00087
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-16의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 402.2 (M+H)+
실시예 76: 5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112011064841717-pct00088
5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-17의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 359.1 (M+H)+
실시예 77: 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00089
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-18의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 368.0 (M+H)+
실시예 78: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00090
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-19의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 384.1 (M+H)+
실시예 79: 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00091
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 80: 3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00092
3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-16의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.3 (M+H)+
실시예 81: 3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00093
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-16의 화합물 및 이소퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 435.3 (M+H)+
실시예 82: 3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00094
3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-5의 화합물 및 7-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 415.2 (M+H)+
실시예 83: 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00095
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 84: 1-피리딘-3-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00096
1-피리딘-3-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.1 (M+H)+
실시예 85: 3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00097
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 이소퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 381.3 (M+H)+
실시예 86: 3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00098
3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-4의 화합물 및 이소퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 367.0 (M+H)+
실시예 87: 5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-니코티노니트릴
Figure 112011064841717-pct00099
5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-니코티노니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-20의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 359.1 (M+H)+
실시예 88: 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00100
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-18의 화합물 및 2-메틸-피리딘-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 365.1 (M+H)+
실시예 89: 1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00101
1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-15의 화합물 및 퀴놀린-5-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 433.2 (M+H)+
실시예 90: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00102
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-5의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 348.2 (M+H)+
실시예 91: 3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00103
3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 7-클로로-퀴놀린-4-일-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 401.1 (M+H)+
실시예 92: 3-[2-(3-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00104
3-[2-(3-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 (3-메틸-피리딘-4-일)-하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 331.1 (M+H)+
실시예 93: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00105
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-6의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 348.2 (M+H)+
실시예 94: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00106
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-21의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 402.1 (M+H)+
실시예 95: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00107
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-21의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 418.1 (M+H)+
실시예 96: 4-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112011064841717-pct00108
4-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-9의 화합물 및 2-플루오로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 359.1 (M+H)+
실시예 97: 3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00109
3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-1의 화합물 및 3-브로모-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 394.3 (M+H)+
실시예 98: 1-피리딘-4-일-3-[2-(3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00110
DMF(1.0 ㎖) 중 3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온(실시예 97, 81 mg, 0.21 mmol), 에티닐트라이메틸실란(44 ㎕, 0.31 mmol), CuI(2 mg, 0.01 mmol), (PPh3)2PdCl2(9 mg, 0.01 mmol), PPh3(113 mg, 0.41 mmol) 및 다이메틸아민(421 ㎕, 3.1 mmol의 에탄올 중 용액)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제한 후 33 mg(39% 수율)의 생성물을 고체 물질로서 수득하였다.
MS: M = 412.3 (M+H)+
실시예 99: 3-[2-(3-에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00111
1-피리딘-4-일-3-[2-(3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온(실시예 98, 33 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 THF(1 ㎖)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄플루오라이드 삼수화물(51 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 이내에 주위 온도로 가온하였다. 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 수득된 조질 생성물을 EtOAC/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제함으로써 22 mg(81% 수율)의 생성물을 수득하였다.
MS: M = 340.1 (M+H)+
실시예 100: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00112
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-22의 화합물 및 2-플루오로페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 384.2 (M+H)+
실시예 101: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00113
3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-22의 화합물 및 3-플루오로페닐하이드라진으로부터 수득하였다.
MS: M = 384.1 (M+H)+
실시예 102: 3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00114
3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-23의 화합물 및 2-플루오로페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 384.1 (M+H)+
실시예 103: 3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온
Figure 112011064841717-pct00115
3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 중간체인 A-23의 화합물 및 3-클로로-페닐하이드라진 HCl로부터 수득하였다.
MS: M = 400.1 (M+H)+
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 피복된 정제를 보편적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011064841717-pct00116
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시킨다. 과립물을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코트의 수용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 보편적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011064841717-pct00117
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액의 조성은 다음과 같을 수 있다:
Figure 112011064841717-pct00118
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용수(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 오버레이지(overage)를 이용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 보편적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011064841717-pct00119
활성 성분을 다른 성분들의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 샤쉐를 보편적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011064841717-pct00120
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립물을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 샤쉐 내로 충전시킨다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112013056417821-pct00121

    상기 식에서,
    R1은 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고, 상기 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린은 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-7-알킬-설포닐, C1-7알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-치환된 C1-7-알콕시, 시아노, 모르폴린 또는 하이드록시로 치환되며;
    R2는 피리딘, 페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 나프틸이고, 상기 피리딘, 페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-7-알콕시카르보닐, C1-7-알킬, 할로겐-치환된 C1-7-알킬, 피페라진, C1-7-알킬-치환된 피페라진, 아미노설포닐, C1-7-알킬 아미노설포닐, 트리(C1-7-알킬)실릴-C1-7-알키닐 또는 C1-7-알키닐로 치환되거나; 또는 상기 페닐의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기는 서로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기는 다이옥소-메틸렌 또는 다이옥소-에틸렌이고;
    R3 및 R4는 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 할로겐, 모르폴리닐 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리디닐 또는 퀴놀리닐인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-메탄설포닐-피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-하이드록시-피리딘-4-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일 또는 2-메틸-피리딘-4-일인, 화합물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, 이때 상기 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 할로겐 또는 C1-7-알키닐로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 상기 페닐의 인접하는 위치에 있는 2개의 치환기가 서로 결합되어 고리를 형성하고, 상기 2개의 결합된 치환기가 다이옥소-메틸렌 또는 다이옥소-에틸렌인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 나프탈렌-1-일, 퀴놀린-4-일, 페닐, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 3-플루오로-페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 3-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-브로모-페닐, 3-에티닐-페닐 또는 이소퀴놀린-5-일인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R3이 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    3-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산,
    3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    4-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드,
    3-[2-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터,
    1-피리딘-4-일-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,8-비스-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2H-피라졸-3-일}-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-피페라진-1-일-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-8-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    N,N-다이메틸-3-[5-(4-옥소-1-피리딘-4-일-1,4-다이하이드로-피리다진-3-일)-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드,
    3-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-3-일-3-(2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    4-{3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
    4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-플루오로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(6-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
    1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-3-일-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    5-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-니코티노니트릴, 및
    1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-메탄설포닐-피리딘-4-일)-3-(2-나프탈렌-1-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-3-일-1H-피리다진-4-온,
    1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온, 및
    3-(2-이소퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    1-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-(2-퀴놀린-5-일-2H-피라졸-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-피리다진-4-온,
    4-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-옥소-4H-피리다진-1-일}-피리딘-2-카보니트릴,
    3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    1-피리딘-4-일-3-[2-(3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-이소퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온,
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온, 및
    3-[2-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-퀴놀린-6-일-1H-피리다진-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    3-[2-(3-브로모-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온, 및
    3-[2-(3-에티닐-페닐)-2H-피라졸-3-일]-1-피리딘-4-일-1H-피리다진-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-NH-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112013056417821-pct00122

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  17. 제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 정신병적 장애, 정신분열증, 또는 정신분열증과 관련된 양성, 음성 또는 인지 증상의 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  18. 제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  19. 제1항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.


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