JP5629322B2 - ホスホジエステラーゼ10a阻害剤としてのイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、NまたはC(R6)であり;
R1は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R2は、ハロゲン、C(O)NR7R8またはC(O)OR9であり;
R3は、水素、NR10R11、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R4は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R5は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH2−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NH2C(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、R7およびR8は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)、NH2、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
R9は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される新規イミダゾピリジン誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
[式中、
Aは、NまたはC(R6)であり;
R1は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R2は、ハロゲン、C(O)NR7R8またはC(O)OR9であり;
R3は、水素、NR10R11、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R4は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R5は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH2−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NH2C(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、R7およびR8は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)、NH2、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
R9は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチル−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド、
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
で表される化合物を、式(III):
で表される化合物と反応させることを含む。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAは、上記で定義されるとおりである]
実施例1
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル(5g、32mmol)、ω−ブロモアセトフェノン(6.47g、32mmol)、NaHCO3(2.95g、35mmol)およびメタノール(30ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(20ml)を添加し、混合物を室温で撹拌して(15分間)、濾過した。得られた固体を洗浄して(水、メタノール、ジエチルエーテル)、真空下で乾燥させた。生成物(6.8g、85%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=253.2[M+H+]
NaOH水溶液(1N、54ml、54mmol)を、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6.8g、27mmol)のエタノール(50ml)および水(25ml)混合懸濁液に添加した。混合物を加熱還流した(2時間)。得られた清澄な溶液を冷却し、砕いた氷(50g)に注ぎ;HCl(25%、10ml)を添加した。次に、混合物を濾過して、沈殿物を洗浄し(エタノール)、真空下で乾燥させた。得られた固体(6.36g、99%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=239.1[M+H+]
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド(8.16g、27mmol)を、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸(6.36g、27mmol)およびトリエチルアミン(5.40g、53mmol)のtert−ブタノール(100ml)溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈した。混合物を濾過して、濾液を洗浄し(飽和NH4Cl、水、ブライン)、乾燥させた(Na2SO4)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(4.81g、55%)を単離した。MS(m/e)=254.2[M−Boc+H+]
トリフルオロ酢酸(30ml)を、(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.81g、15mmol)のCH2Cl2(30ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して(水、2×50ml)、乾燥させて(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(2.25g、73%)を得た。MS(m/e)=210.1[M+H+]
窒素雰囲気下、N−N−ジイソプロピルエチルアミン(749mg、6mmol)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、744mg、1.94mmol)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(310mg、1.94mmol、Art-Chem B000148)のDMF(5ml)溶液に添加した。30分後、2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(404mg、1.94mmol)を添加し、褐色の溶液を週末にかけて撹拌した(室温)。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により標記化合物(170mg、25%)を単離した。MS(m/e)=352.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程5で、4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B025769)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=361.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=389.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}
標記化合物を、工程1で、4−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=407.2[M+H+]
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程1で、2−ブロモ−1−チアゾール−2−イル−エタノンを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=359.0[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
メチルアミン(2Nメタノール溶液、2ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例10、100mg、0.26mmol)のTHF(2ml)溶液に添加した。明褐色の懸濁液を、3日間室温で維持した。次に、溶媒を蒸発させ、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(46mg、49%)を単離した。MS(m/e)=375.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}
標記化合物を、工程1で、3−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=407.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程1で、2−ブロモ−1−チアゾール−2−イル−エタノンを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem, B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=396.1[M+H+]
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程1で、α−ブロモプロピオフェノンを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=366.1[M+H+]
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
工程1: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、メチルヒドラジン(1.15g、25mmol)およびHCl(36,5%水溶液、2.5ml)を、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(6.07g、25mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た)のエタノール(200ml)溶液に添加した。混合物を、HPLC分析により出発物質の消失が確認されるまで60℃で加熱した(2時間)。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(2.06mg、36%)を単離した(位置異性体の1−メチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、NOE−1H−NMRにより所望の生成物と区別することができる)。MS(m/e)=227.2[M+H+]
(この化合物は、Perez et al., Spanish patent appl. ES 493459の方法と同様にして調製した)2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(2.06g、9.1mmol)を、NaOH溶液(0.5M水溶液、20ml、10mmol)に懸濁し、加熱還流した(30分間)。HPLC検査から、この時点で変換が完了していない場合、少量のNaOHを30分間隔で添加した。反応混合物を冷却し、HClを添加して、さらに30分間撹拌した(室温)。沈殿物を濾過して、洗浄して(水、少量)、真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て(1.27g、70%)、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=198[M+H+]
標記化合物を、工程5で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステルを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=390.3[M+H+]
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程1で、ヒドラジン一水和物塩酸塩を使用して、実施例10と同様にして調製した。MS(m/e)=376.4[M+H+]
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
工程1: 2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、ヒドラジン一水和物塩酸塩(1.91g、28mmol)およびHCl(36,5%水溶液、2.8ml)を、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−コハク酸ジエチルエステル(6.8g、28mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た)のエタノール(100ml)溶液に添加した。混合物を60℃で加熱した(3時間)。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(1.81mg、31%)を単離した。MS(m/e)=383.3[M+H+]
ナトリウム(240mg)をエタノール(30ml)に溶解させて、ナトリウムエトキシド溶液を新たに調製した。2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(800mg、3.77mmol)を、このナトリウムエトキシド溶液(11ml)に溶解させ、10分間撹拌(室温)した後、ヨウ化エチル(1.4g、9mmol)を滴下した。添加終了後、出発物質が全て消費されるまで(1時間)、混合物を加熱還流した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(280mg、31%)を単離した(位置異性体の1−エチル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、NOE−1H−NMRにより所望の生成物と区別することができる)。MS(m/e)=241.1[M+H+]
2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(280mg、1.2mmol)を、NaOH溶液(0.5M水溶液、2.8ml)に懸濁し、HPLC分析から出発物質が消費されたことが確認されるまで室温で撹拌した(4時間)。HCl(1N、1ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、混合物から標記化合物(200mg、81%)を単離した。MS(m/e)=211.1[M−H+]
標記化合物を、工程5で、2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステルを使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=404.4[M+H+]
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(1.67g、26mmol)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例10、6.65g、17mmol)のエタノール(150ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(4時間)。溶媒を蒸発させ、水およびエタノール(粘性の沈殿物が生じるのを避けるための必要最小量)を添加した。濃HCl(12ml)を添加し、白色の懸濁液を30分間撹拌し(室温)、濾過した。沈殿した標記化合物(7.19g、99%)を単離し、真空下で乾燥させた。MS(m/e)=362.2[M+H+]
TBTU(75mg)およびジイソプロピルエチルアミン(75mg)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(70mg)のDMF(2ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(30分間)。ピロリジン(14mg)を褐色の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(43mg、54%)を単離した。MS(m/e)=415.3[M+H+]
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
工程1: 7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
2−ブロモアセトフェノン(1.11g、5.6mmol)およびNaHCO3(470mg)を、3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(500mg、3.7mmol)のメタノール(7.5ml)溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却して、水(4ml)を添加し、沈殿物を濾過して、所望の生成物の第一のクロップ(crop)を得た。濾液を濃縮して、酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水、ブライン)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により精製して、生成物の第二のクロップを得た。合わせた単離物を乾燥させて、標記化合物(350mg、40%)を得た。MS(m/e)=235.1[M+H+]
2−エチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル(実施例10、工程1〜3、3g、15mmol)および塩化チオニル(40ml)の混合物を加熱還流した(4時間)。塩化チオニルを蒸発させて、残渣(3.38g、64%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。
5−クロロカルボニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(940mg、4.33mmol)を、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(410mg、1.8mmol)およびトリエチルアミン(363mg)のジクロロメタン(8ml)溶液にゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜60:40)により標記化合物(310mg、42%)を得た。MS(m/e)=413.3[M−H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、N−メチル−N−プロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.3[M+H+]
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、3,3−ジフルオロ−アゼチジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=437.1[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、シクロプロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=401.3[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=432.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、ジエチル−アミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=405.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、tert−ブチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、イソプロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=403.4[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、アゼチジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=401.3[M+H+]
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=468.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、3−メトキシ−プロピルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、3−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.1[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=446.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=405.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、(3−アミノメチル−オキセタン−3−イル)−メタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=461.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、3−アミノ−ジヒドロ−フラン−2−オンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、1−アミノ−プロパン−2−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、C−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.3[M+H+]
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=480.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=473.1[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、C−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−メチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、テトラヒドロ−フラン−3−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.3[M+H+]
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H+]
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=467.2[M+H+]
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、[1,4]オキサゼパンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=445.2[M+H+]
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、1−ピペラジン−1−イル−エタノンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=472.2[M+H+]
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、ピペラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=430.4[M+H+]
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、(S)−2−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=459.3[M+H+]
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、チオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=479.2[M+H+]
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、ピペラジン−2−オンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=444.3[M+H+]
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、アゼチジン−3−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=417.3[M+H+]
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=443.3[M+H+]
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=444.3[M+H+]
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、モルホリン−3−イル−メタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=461.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、フェニルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=437.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド
標記化合物を、工程2で、ピリジン−4−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=438.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−ブタン−1−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=433.2[M+H+]
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、ピロリジン−3−オールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=431.2[M+H+]
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、ジメチル−ピロリジン−3−イルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=458.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、3−メチルアミノ−プロパン−1,2−ジオールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=449.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=419.2[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(70mg)を、1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例12、215mg、0.53mmol)のエタノール(6ml)溶液に添加し、HPLC検査により、出発物質が消費されたことが確認されるまで、混合物を加熱還流した(2時間)。冷却した後、pHが〜2になるまで濃HClを滴下した(数滴)。懸濁液を室温で撹拌(30分間)した後、濾過した。沈殿物を少量のエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。このように得られた標記化合物(160mg、80%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=376.4[M+H+]
TBTU(82mg)およびジイソプロピルアミン(83mg)を、1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.21mmol)のDMF(1ml)溶液に添加した。この混合物を30分間撹拌(室温)した後、アゼチジン(37mg、0.65mmol)を明褐色の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、混合物から標記化合物(21mg、24%)を単離した。MS(m/e)=415.3[M+H+]
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
工程1: 5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン(1.0g、5.1mmol)、ω−ブロモアセトフェノン(1.02g、5.1mmol)、NaHCO3(473mg、6mmol)およびメタノール(15ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(10ml)を添加した(ゴム状の沈殿物は単離されなかった)。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄して(水)、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜60:40)により、混合物から標記化合物(900mg、50%)を単離した。MS(m/e)=296.3[M+H+]
窒素雰囲気下、N−N−ジイソプロピルエチルアミン(121mg)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、120mg)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、0.31mmol、Art-Chem B000148)のDMF(3ml)溶液に添加した。30分後、5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(110mg、0.37mmol)を添加して、黒色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を蒸発させて、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により標記化合物(2mg、1.1%)を単離した。MS(m/e)=438.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド
標記化合物を、工程1で、3−クロロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程5で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(Art-Chem、B026646)を使用して、実施例1と同様にして調製した。MS(m/e)=423.1[M+H+]
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
メチルアミン(メタノール中2N、2ml)を、5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例11、65mg、0.17mmol)のTHF(2ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(48時間)。追加量のメチルアミン(2Nメタノール溶液、2ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(20mg、32%)を単離した。MS(m/e)=361.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−プロパン−1,3−ジオールを使用して、実施例13と同様にして調製した。MS(m/e)=435.2[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2−ブロモアセトフェノン(17.29g、87mmol)およびNaHCO3(8.03g、96mmol)を、2−アミノ−5−ブロモイソニコチン酸メチル(20.07g、87mmol)のメタノール(240ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(5時間)。室温に冷ました後、水(75ml)を添加して、褐色の懸濁液を撹拌し(15分間)、濾過した。沈殿物を少量のメタノールで洗浄した。標記化合物(10.11g、35%)を真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。
NaOH(1N、61ml)を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(10.11g、31mmol)の水(30ml)およびエタノール(60ml)混合懸濁液に添加し、混合物を加熱還流した(2時間)。混合物を冷却して(0℃)、濃HCl(〜10ml)をゆっくり添加した。暗褐色の懸濁液を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物(9.47g、98%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=318.9[M+H+]
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド(8.20g、29mmol)を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸(9.16g、29mmol)およびトリエチルアミン(5.8g、58mmol)のtert−ブタノール(86ml)溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して酢酸エチルで希釈した。混合物を洗浄して(飽和NH4Cl)、乾燥させた(Na2SO4)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により、残渣から標記化合物(2.75g、25%)を単離した。MS(m/e)=388.1[M+H+]
トリフルオロ酢酸(15ml)を、(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.75g、7.1mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して(水、2×50ml)、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濃NaOH(14ml)を添加して水層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、所望の生成物の第二のクロップを得た。合わせたクロップ(2.02g、99%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=288.0[M+H+]
5−クロロカルボニル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例14、工程2で調整した、2.35g、10.8mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(1.56g、5.4mmol)およびトリエチルアミン(877mg)のジクロロメタン(20ml)冷却溶液(0℃)に20分間かけて滴下した;次に、混合物を、室温で撹拌した(30分間)。混合物を洗浄して(水)、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムにより濾過して標記化合物(460mg、23%)を単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=470.1[M+H+]
NaOH(3N、0.65ml)を、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(460mg、0.98mmol)のTHF(5ml)およびメタノール(5ml)混合溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加量のNaOH(3N、0.65ml)および水(2ml)を添加して、混合物を加熱還流した(1時間)。室温に冷ました後、濃HCl(〜0.7ml)を冷却混合物に添加し、褐色の懸濁液を室温で撹拌した(15分間)。次に、懸濁液を濾過して、沈殿した標記化合物(150mg、35%)を少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=440.3[M+H+]
TBTU(159mg)およびジイソプロピルエチルアミン(128mg)を、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(145mg、0.33mmol)のDMF(3ml)溶液に添加し、明褐色の溶液を室温で撹拌した(30分間)。アゼチジン(56mg、0.98mmol)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、洗浄した(水)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(32mg、20%)を単離した。MS(m/e)=479.1[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
2−ブロモアセトフェノン(1.11g、5.6mmol)およびNaHCO3(470mg)を、3−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(500mg、3.7mmol)のメタノール(7.5ml)溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。冷却した後、水(4ml)を添加して、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶かし、洗浄した(水、ブライン)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により精製して、所望の生成物の第二のクロップを得た。クロップを合わせて、標記化合物(350mg、40%)を得た。MS(m/e)=235.1[M+H+]
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリルを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=426.1[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、モルホリンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=456.2[M+H+].
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン
密封管内の(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例67、工程3で調製、1.00g、2.6mmol)、NiCl2(668mg、5.1mmol)およびNMP(1−メチル−2−ピロリドン、8ml)の混合物を、マイクロ波オーブン中、230℃で加熱した(5分間)。反応混合物を酢酸エチルに溶かして、Na2CO3水溶液(2N)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により、残渣から標記化合物(240mg、38%)を単離した。MS(m/e)=244.1[M+H+]
標記化合物を、工程5で、6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=435.3[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
工程1: 2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
標記化合物を、2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4,6−ジアミンから5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(実施例63、工程1)と同様にして調製した。MS(m/e)=294.2[M+H+]
標記化合物を、工程5で、2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=485.2[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、最終工程で、モルホリンを使用して、実施例70と同様にして調製した。MS(m/e)=465.3[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
工程1: 1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
標記化合物を、工程4で、5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(実施例63、工程1で調製)を使用して、5−(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例67、工程4〜6)と同様にして調製した。MS(m/e)=448.3[M+H+]
標記化合物を、モルホリンおよび1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使用して、実施例13、工程2と同様にして調製した。MS(m/e)=517.2[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
工程1: 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−エチルエステル
X-Zyme6134(20%、90mg)を、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(実施例10、工程1で調製、4.5g、19.5mmol)のKPI(100mM、pH7.2、450ml)懸濁液に添加した。水酸化ナトリウム溶液(1M、総量23.2ml)を、反応を通して、pHを常に7.2に維持するために必要に応じてゆっくり添加した。18.5時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出して、不要な副生成物を除去した。次に、H2SO4を添加して水層を酸性にし(pH3.9)、TBMEで数回抽出した。これらの抽出の間、H2SO4を添加して、水層のpHをpH4.2〜3.8の範囲に調整した。乾燥(Na2SO4)させた後、合わせた有機層を蒸発させて、標記化合物の第一のクロップ(2.90g、74%)を、淡灰色の固体として得た。標記化合物の追加のクロップ(0.21g、5.3%)は、ブラインを水層に添加し、TBMEで抽出を繰り返して、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させることにより得た。
プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、8.0ml)を、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−エチルエステル(1.00g、5.0mmol)、アゼチジン(576mg、10.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0g)の酢酸エチル(40ml)冷却溶液(0℃)に添加した。混合物を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。得られた標記化合物(1.32g、99%)をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=238.3[M+H+]
NaOH(1N、10ml)を、4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.32g、5.0mmol)のTHF(50ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(3.5時間)。混合物にHCl(1N、10ml)を添加して中和した。混合物を減圧下で蒸発させて、理論上2当量のNaClを含有する標記化合物(1.72g、99%)を、さらに精製することなく工程6に使用した。MS(m/e)=210.2[M+H+]
(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例67、工程1〜3、600mg、1.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(265mg、3.12mmol)、リン酸カリウム(1.64g)、トリシクロヘキシルホスフィン(95mg)および酢酸パラジウム(II)(38mg)を丸底フラスコに入れ、フラスコをアルゴン雰囲気で満たした。トルエン(15ml)および水(1ml)を添加して、混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)により、残渣から標記化合物(470mg、87%)を単離した。MS(m/e)=350.4[M+H+]
トリフルオロ酢酸(1.5ml)を、(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(470mg、1.35mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した(1時間)。次に、混合物をジクロロメタンに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜90:10)により、残渣から標記化合物(204mg、61%)を単離した。MS(m/e)=250.1[M+H+]
プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、0.59ml)を、6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミン(100mg、0.40mmol)、4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(工程3、167mg、0.51mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(311mg)の酢酸エチル(3ml)冷却溶液(0℃)に添加した。混合物を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(31mg、18%)を単離した。MS(m/e)=441.3[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例74と同様にして調製した。MS(m/e)=471.4[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、アゼチジンおよび1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(実施例73、工程1)を使用して、実施例13、工程2と同様にして調製した。MS(m/e)=487.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、3−アミノ−プロパン−1−オールを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=444.4[M+H+]
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、ピペラジンを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=455.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]
標記化合物を、工程5で、7−アミノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(実施例68、工程1で調製)を使用して、そして、工程7で、1−アミノ−プロパン−2−オールを使用して、実施例67、工程5〜7と同様にして調製した。MS(m/e)=444.4[M+H+]
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
工程1: 2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン
ω−ブロモアセトフェノン(9.04g、45mmol)およびNaHCO3(4.30g、50mmol)を、4,6−ジアミノピリミジン(5.00g、0.45mmol)のメタノール(80ml)溶液に添加し、混合物を加熱還流した(3時間)。冷却した後、水(40ml)を添加して、懸濁液を室温で撹拌した(15分間)。沈殿した標記化合物(5.62g、59%)を濾過により単離し、少量の水およびメタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。MS(m/e)=211.1[M+H+]
DMF(8ml)およびジイソプロピルエチルアミン(738mg)を、4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(916mg、5.7mmol)およびTBTU(1.83g)に添加し、混合物を室温で撹拌した(10分間)。2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルアミン(400mg、1.9mmol)を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水(35ml)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜60:40)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(45mg、6.7%)を単離した。MS(m/e)=353.1[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=362.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=390.3[M+H+]
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程2で、2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−エチルエステル(実施例10、工程1〜2)を使用して、実施例80と同様にして調製した。MS(m/e)=391.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
メチルアミン(メタノール中、2N溶液、4ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(180mg、0.46mmol)のTHF(4ml)溶液に添加した。明褐色の懸濁液を週末にかけて撹拌し、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=60:40〜0:100)、その後、分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、残渣から標記化合物(15mg、8.7%)を単離した。MS(m/e)=376.2[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
工程1: 1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
KOH(エタノール25mlに0.26gを溶かした溶液、15ml)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(実施例83)に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷まして、HCl(25%、0.7ml)で酸性にした。沈殿物を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(m/e)=363.2[M+H+]
密封管中、3−メトキシ−プロピルアミン(21mg、0.236mmol)を、1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(70mg、0.193mmol)、TBTU(74mg、0.231mmol)、ジイソプロピルアミン(75mg、0.581mmol)およびDMF(2ml)の混合物に添加し、混合物を室温で一晩振とうさせた。分取逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間/実行〜7分、流速30ml/分、溶媒グラジエントH2O/CH3CN=95:5〜5:95)により、反応混合物から標記化合物を得た。MS(m/e)=434.2[M+H+]
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、アゼチジンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=402.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、イソプロピルアミンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=404.3[M+H+]
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]
標記化合物を、工程2で、2−アミノ−エタノールを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=406.3[M+H+]
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
標記化合物を、工程2で、モルホリンを使用して、実施例85と同様にして調製した。MS(m/e)=432.3[M+H+]
Claims (28)
- 式(I):
「式中、
Aは、NまたはC(R6)であり;
R1は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R2は、ハロゲン、C(O)NR7R8またはC(O)OR9であり;
R3は、水素、NR10R11、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R4は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R5は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、水素、ハロゲン、CN、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、NH2−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、NH2C(O)−低級−アルキル、N(H,低級−アルキル)C(O)−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、R7およびR8は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)、NH2、N(H,低級−アルキル)、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよく;
R9は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり;
R10およびR11は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、R10およびR11は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
(ここで、エステルとは、式(I)におけるカルボキシル基が、低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、低級−アルコキシによって置換されている低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルからなる群より選択されるエステルに変換されている化合物、又は、式(I)におけるヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸からなる群より選択される無機又は有機酸で、対応するエステルに変換されている化合物をいう。) - AがNである、請求項1に記載の化合物。
- AがC(R6)であり、R6が請求項1で定義される、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素または低級−アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2がC(O)NR7R8であり、R7およびR8が請求項1で定義される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素またはNR10R11であり、R10およびR11が請求項1で定義される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素または低級−アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R5が、ハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはチアゾリルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R5がフェニルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R6が、水素、ハロゲン、CNまたはシクロアルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R6が、水素、CN、ブロモ、クロロまたはシクロプロピルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R7およびR8が、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、N(H,低級−アルキル)−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)C(O)−低級−アルキル、低級−アルコキシ、3−(ヒドロキシ−低級−アルキル)−オキセタン−3−イル−低級−アルキル、2−オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択されるか、
あるいは、R7およびR8が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、5,6−ジヒドロ−8−H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]へプチル、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、N(低級−アルキル2)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルおよびヒドロキシ−低級−アルキルからなる群より選択されるか、
あるいは、R7およびR8が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、水素、メチル、3−メトキシ−プロピルおよび3−ヒドロキシ−プロピルからなる群より選択されるか、
あるいは、R7およびR8が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アゼチジン−1−イルまたは3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルを形成する、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 - R9が低級−アルキルである、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- R10およびR11が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−チアゾール−2−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−エチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
5−(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メチル−プロピル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−シクロプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジエチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−{[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド}3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチル−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−(メトキシ−メチル−アミド)3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−4−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド]、
2−メチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−フェニルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−ピリジン−4−イルアミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−{[2−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−アミド}4−ジメチルアミド、
2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5−モルホリン−4−イル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
2−メチル−4−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸3−[(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]、
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−アミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
1−メチル−5−(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−メチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−イソプロピルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。 - 2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド]、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シアノ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−クロロ−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(6−シクロプロピル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミド、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
2−メチル−2H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸4−[(3−メトキシ−プロピル)−アミド]3−[(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド]、
4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド、および
2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−フェニル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。 - 請求項22に記載の方法により製造される、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および/または医薬佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状からなる群より選択される、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状からなる群より選択される、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防のために用いられる、請求項24記載の医薬組成物。
- 統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および/または認知症状からなる群より選択される、PDE10A阻害剤により調節される疾患の治療的および/または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
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