BRPI0720936A2 - Sal de succinato de 2-((4(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol-3-il)fenóxi)metil) quinolina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE SUCCINATO DE 2-((4-(1-METIL-4-(PIRIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-3- IL)FENÓXI)METIL)QUINOLINA".

Campo da Invenção

5 A presente invenção refere-se a um sal de succinato de 2-((4-(1-

metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-yl)fenóxi)metil)quinolina, e a um método pa- ra o tratamento de distúrbios do Sistema Nervoso Central (SNC) e outros distúrbios em um mamífero, incluindo um ser humano, mediante a adminis- tração ao mamífero do sal de succinato. Também se refere às composições 10 farmacêuticas contendo um veículo farmaceuticamente aceitável e o sal de succinato.

Antecedentes da Invenção

As fosfodiesterases (PDEs) são uma classe de enzimas intrace- lulares envolvidas na hidrólise dos nucleotídeos de monofosfato de adenosi- 15 na cíclica (cAMP) e monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) em seus res- pectivos monofosfatos de nucleotídeo. Os nucleotídeos cíclicos cAMP e cGMP são sintetizados pelas adenilila e guanilila ciclases, respectivamente, e servem como mensageiros secundários em várias vias celulares.

A função de cAMP e cGMP como mensageiros secundários in- tracelulares que regulam um vasto arranjo de processos intracelulares, parti- cularmente em neurônios do sistema nervoso central. Nos neurônios, isto inclui a ativação das cinases dependentes de cAMP e cGMP e subsequente fosforilação das proteínas envolvidas na regulação aguda da transmissão sináptica assim como na diferenciação e na sobrevivência neuronal. A com- plexidade dos nucleotídeos cíclicos de sinalização é indicada pela diversida- de molecular das enzimas envolvidas na síntese e degradação de cAMP e cGMP. Existem pelo menos dez famílias de adenilil ciclases, duas de guanilil ciclases, e onze de fosfodiesterases. Além disso, diferentes tipos de neurô- nios são conhecidos por expressar múltiplas isoenzimas de cada uma destas classes, e há boas evidências para uma compartimentação e especificidade da função de diferentes isoenzimas dentro de um determinado neurônio.

O principal mecanismo para a sinalização de nucleotídeo cíclico de regulação é mediante ao catabolismo de nucleotídeo cíclico catalisado por fosfodiesterase. Há 11 famílias conhecidas de PDEs codificadas em 21 genes diferentes. Cada gene tipicamente produz múltiplas variantes de união que ainda contribuem para a diversidade de isozima. As famílias de PDE são 5 distinguidas funcionalmente com base na especificidade de substrato do nu- cleotídeo cíclico, mecanismo(s) de regulação, e sensibilidade aos inibidores. Além disso, as PDEs são diferencialmente expressas em todo o organismo, inclusive no sistema nervoso central. Como um resultado destas atividades enzimáticas distintas e localização, diferentes isoenzimas de PDE podem 10 servir distintas funções fisiológicas. Além disso, os compostos que podem inibir seletivamente as famílias de PDE distintas ou as isoenzimas podem oferecer efeitos terapêuticos especiais, menos efeitos colaterais, ou ambos.

A PDE10 é identificada como uma única família baseada na se- qüência de aminoácido primária e atividade enzimática distinta. A triagem de 15 homologia de bases de dados EST revelou a PDE10A de camundongo como o primeiro membro da família de PDE10 de PDEs (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109 -117, 1999). O homólogo de murino também foi clonado (Soderling, S. et al., Proc. Natl.. Acad. USA. 96:7071-7076, 1999) e variantes de união N-terminais tan- 20 to do rato quanto dos genes humanos foram identificadas (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999). Existe um alto grau de homologia entre as espécies. A PDE10A1 de camundongo é uma proteína de aminoácido 779 que hidrolisa tanto cAMP quanto cGMP em AMP e GMP, respectiva- 25 mente. A afinidade de PDE10 para cAMP (Km = 0,05 μΜ) é mais elevada do que para o cGMP (Km = 3 μΜ). No entanto, o Vmax de aproximadamente 5 vezes maior para cGMP sobre cAMP levou à sugestão de que a PDE10 é um cGMPase inibido por cAMP único (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999).

A família de PDE 10 de polipeptídeos mostra um grau mais bai-

xo de homologia da seqüência quando comparado com as famílias de PDE anteriormente identificadas e tem-se mostrado insensível a certos inibidores que são conhecidos de serem específicos para outras famílias de PDE. Pa- tente dos Estados Unidos N0 6.350.603, aqui incorporada por referência.

A PDE10 também está unicamente localizada em mamíferos em relação a outras famílias de PDE. O mRNA para a PDE10 é altamente ex- presso apenas no testículo e cérebro (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl.. Acad. 96: 7071-7076, 1999; Loughney1 K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Estes estudos iniciais indicaram que dentro do cérebro a expressão de PDE10 é maior no corpo estriado (núcleo caudado e putâmen), n. accumbens e tubérculo olfatório. Mais recentemente, uma análise detalhada foi feita do padrão de expressão no cérebro de roedor de mRNA PDE10 (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neu- rosci. 26:345.10, 2000) e proteína PDE10 (Menniti, F.S., Stick, CA , Seeger, T.F., e Ryan, A.M., Immunohistochemical Iocalization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference ‘PhosPhodiesterase in Health and Disease’, Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001).

Uma variedade de usos terapêuticos para inibidores de PDE tem sido relatada incluindo doenças pulmonares obstrutivas, alergias, hiperten- são, angina, insuficiência cardíaca congestiva, depressão e disfunção erétil (WO 01/41807 A2, aqui incorporada por referência).

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é o padrão de difração de raios-X em pó do sal de succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-

il)fenóxi)metil)quinolina.

Sumário da Invenção A presente invenção fornece um sal de succinato de 2-((4-(1-

metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina ("sal de succinato"), que é representado pela Fórmula I: Fórmula I Outro nome para o composto de quinolina na fórmula I é 2-[4-(1- metil-4-piridina-4-íl-1H-pirazol-3-il)-fenoximetil]-quinolina. Os sais de succina- to, em geral, também podem ser conhecidos como sais de ácido succínico.

O sal de succinato da presente invenção é um inibidor de PDE10

útil no tratamento da esquizofrenia e outras doenças do SNC.

Descrição Detalhada da Invenção

Na presente invenção, o termo "sal" ou "sal de succinato" enten- de-se por abranger todas as formas em estado sólido contendo ácido succí- nico e o composto quinolina (fórmula 1) associados no estado sólido, inclu- indo ligações iônicas e/ou ligações de hidrogênio.

No decurso do desenvolvimento de fármaco, é geralmente aceito que seja importante descobrir a forma cristalina mais estável do fármaco. Esta forma cristalina mais estável é a forma que é provável de ter a melhor 15 estabilidade química e, portanto, a vida de prateleira mais longa de uma for- mulação. A busca da forma mais estável é árdua e o resultado é imprevisí- vel.

Como aqui usado, "cristalino", significa um material que possui uma estrutura molecular ordenada de longo alcance. O grau de cristalinidade 20 de uma forma cristalina pode ser determinado por várias técnicas, incluindo, por exemplo, difração de raios X em pó, absorção de umidade, calorimetria diferencial de varredura, calorimetria de solução, microscopia luminosa pola- rizada e propriedades de dissolução. Os compostos orgânicos cristalinos consistem em um grande número de átomos que são dispostos em uma série periódica em espaço tridimensional. A periodicidade estrutural normalmente manifesta proprieda- des físicas distintas, tais como aspectos espectrais explícitos claros pela maioria das sondas espectroscópicas (por exemplo, difração de raios X, in- fravermelho e RMN em estado sólido). A difração de raios X (XRD) é reco- nhecida por ser um dos métodos mais sensíveis para determinar a cristalini- dade de sólidos. Os cristais produzem difração explícita máxima que surge em ângulos específicos consistentes com os espaçamentos interplanares em treliça, como previsto pela Iei de Bragg. Ao contrário, os materiais amor- fos não possuem ordem de longo alcance. Eles costumam reter volume adi- cional entre as moléculas, como no estado líquido. Os sólidos amorfos nor- malmente revelam um padrão XRD inexpressivo com halos difusos amplos devido à ausência da ordem de longo alcance da treliça cristalina de repeti- ção.

A difração de raios X em pó, (PXRD) tem sido declaradamente usada para caracterizar diferentes formas de cristal de compostos orgânicos (por exemplo, compostos úteis em composições farmacêuticas). Ver, por exemplo, as Patentes U.S. n—5.504.216 (Holohan et al), 5.721.359 (Dunn et 20 al.), 5.910.588 (Wangnick et al.), 6.066.647 (Douglas et al.), 6.225.474 (Mat- sumoto et al.), 6.239.141 (Allen et al.) 6.251.355 (Murata et al.), 6.288.057 (Harkness), 6.316.672 (Stowell et al.), e 6.329.364 (Groleau).

Os materiais cristalinos são preferidos em muitas aplicações farmacêuticas. As formas cristalinas são geralmente termodinamicamente 25 mais estáveis do que as formas amorfas da mesma substância. Esta estabi- lidade termodinâmica é preferivelmente refletida na solubilidade mais baixa e na estabilidade física melhorada da forma cristalina. O acondicionamento regular das moléculas no sólido cristalino preferivelmente rejeita a incorpora- ção de impurezas químicas. Em conseqüência, os materiais cristalinos ge- 30 ralmente possuem pureza química superior do que as suas contrapartes homólogas. O acondicionamento no sólido cristalino geralmente restringe as moléculas nas posições de treliça bem definidas e reduz a mobilidade mole- cular que é a condição essencial para as reações químicas. Assim, os sóli- dos cristalinos, com muito poucas exceções notáveis, são quimicamente mais estáveis do que os sólidos amorfos da mesma composição molecular.

A forma cristalina do polimorfo cristalino do sal de succinato da 5 presente invenção possui o perfil de difração de raios X em pó fornecido na figura 1. Os picos de difração característicos como aqui utilizados são picos únicos para identificar a forma. Preferivelmente, os picos característicos são selecionados a partir de cerca de 20 dos picos mais intensos, mais preferi- velmente cerca de 10 dos picos mais intensos, e o mais preferível cerca de 3 10 a 5 dos picos mais intensos no padrão de difração.

Para uma forma de fármaco ser praticamente útil para a terapia humana ou animal, também é desejável que a forma de fármaco seja não- deliquescente e, mais particularmente, apresente higroscopicidade mínima. As formas de dosagem contendo fármacos altamente higroscópicos reque- 15 rem embalagem de proteção, e podem apresentar dissolução alterada se armazenadas em um ambiente úmido. Assim, é desejável identificar os sais cristalinos não-higroscópicos de um fármaco.

Um fármaco, cristalino ou não-cristalino, pode existir em uma forma anídrica, ou como um hidrato ou solvato ou hidrato/solvato. O estado 20 de hidratação e o estado de solvatação de um fármaco afetam a sua solubi- Iidade e comportamento de dissolução. O termo ‘solvato’ é aqui utilizado pa- ra descrever a associação no estado sólido de uma molécula de ingrediente ativo farmacêutico (API) e uma molécula de solvente. Tipicamente a molécu- la de solvente incorporada na treliça cristalina no estado sólido é utilizada 25 para cristalizar o API da solução, mas não é limitado a este método de pre- paração. O termo "hidrato" é empregado quando o dito solvente for água.

O ponto de fusão também é um importante aspecto físico na fa- bricação de um fármaco. A fim de permitir a fabricação de comprimidos em prensas de comprimido comerciais, é desejável que o ponto de fusão do 30 fármaco seja maior do que cerca de 60 0C, preferivelmente maior do que 100 °C, mais preferivelmente maior do que 120 0C para evitar a fusão do fármaco durante a fabricação de comprimido. Uma forma de fármaco preferida neste exemplo é aquela que possui o ponto de fusão mais elevado. Além disso, é desejável ter um ponto de fusão elevado para garantir estabilidade química do fármaco sólido em uma forma sólida de dosagem em temperaturas ele- vadas de armazenagem ambiental que ocorrem na Iuz solar direta e em á- reas geográficas, tais como próximo do equador.

Foi descoberto que o sal de succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin- 4-il)-1H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina tem a vantagem de possuir as pro- priedades requeridas para que possa ser formulado como um produto far- macêutico. Isto é, não seja deliquescente, possua um ponto de fusão eleva- do, não seja higroscópico, e seja cristalino na forma.

O sal de succinato de Fórmula I pode existir em diferentes for- mas polimórficas, todas das quais são incluídas pela presente invenção.

A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis do sal de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou massa.

O sal de succinato de Fórmula I da presente invenção abrange a forma anídrica e solvatos ou hidratos desta. O sal pode formar solvatos ou hidratos com solventes tais como, mas não limitados a eles, água, acetona e álcool tal como etanol, propanol, butanol, propileno glicol, etc.

Preferivelmente, o sal de succinato de Fórmula I é anídrico.

Em uma modalidade da presente invenção, o sal de succinato possui picos de difração de raios X em pó característicos como medido com radiação de cobre de 2-Teta ± 0,1 ° de 12,2, 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 e/ou 26,6.

Em uma outra modalidade, o sal de succinato possui picos ca- racterísticos de difração de raios-X em pó como medido com radiação de cobre de 2-Teta ± 0,1 ° de 15,8, 21,0 e 26,6.

Em outra modalidade, o sal de succinato possui picos caracterís- ticos de difração de raios-X em pó como medido com radiação de cobre 2- Teta ± 0,1 ° de 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 e 26,6.

Em uma outra modalidade, o sal de succinato de Fórmula I pos- sui padrão de difração de raio-X em pó característico da figura 1.

Em uma outra modalidade, o sal de succinato de Fórmula I pos- sui uma temperatura inicial de fusão de 184°C ± 3 0C.

Em outra modalidade, o sal de succinato aumenta em peso em 5 menos do que 0,5 % a 90 ± 2 % de umidade relativa em um teste de absor- ção de umidade isotérmica (25,1 ±0,1 0C) conduzido de aproximadamente 1 % a 90 % (± 2 %) de umidade.

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o sal de succinato de Fórmula I, e um veículo farmaceuti- camente aceitável. Preferivelmente, o sal de succinato da composição far- macêutica é cristalino.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farma- cêutica para o tratamento de certos distúrbios e condições psicóticas tais como esquizofrenia, transtornos delirantes e psicose induzida por fármacos; 15 aos transtornos de ansiedade tais como pânico e distúrbio obsessivo- compulsivo; e aos distúrbios do movimento, incluindo mal de Parkinson e a doença de Huntington, compreendendo uma quantidade de sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição de PDE 10.

O termo "inibição da PDE 10", como aqui usado, significa a pre- 20 venção ou redução terapeuticamente significativa da atividade de PDE10. Uma pessoa versada na técnica é facilmente capaz de determinar se um composto inibe a atividade de PDE10. Por exemplo, testes que podem ser convenientemente utilizados a fim de avaliar a inibição de PDE10 podem ser observados na Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2006/0154931 25 (USSN 11/326.221), publicada em 13 de julho de 2006, aqui incorporada por referência na sua totalidade.

O termo "tratamento", como aqui utilizado, refere-se a, inversão, alívio, inibição do progresso, ou prevenção do distúrbio ou condição a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal condição ou distúrbio. O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se ao ato de tratamento, como "tratamento" é definido imediatamente acima.

Em outra modalidade, esta invenção diz respeito a uma compo- sição farmacêutica para o tratamento de transtornos psicóticos e condição tais como esquizofrenia, transtornos delirantes e psicose induzida por fárma- co; distúrbios de ansiedade tais como pânico e distúrbio obsessivo- compulsivo; e distúrbios do movimento, incluindo mal de Parkinson e a do- 5 ença de Huntington, compreendendo uma quantidade de um sal de succina- to de fórmula I eficaz no tratamento do dito distúrbio ou condição.

Exemplos de distúrbios psicóticos que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, esquizo- frenia, por exemplo, do tipo paranoico, desorganizado, catatônico, indiferen- 10 ciado ou residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo, por exemplo, do tipo delirante ou do tipo depressivo; transtorno delirante, trans- torno psicótico induzido por substância, por exemplo, psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, opioides, ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno 15 da personalidade do tipo esquizoide.

Exemplos de distúrbios do movimento que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados aos se- lecionados de doença de Huntington e discinesia associada à terapia de a- gonista dopaminérgico, ao mal de Parkinson, à síndrome de pernas inquie- tas, e a tremor essencial.

Outras doenças que podem ser tratadas de acordo com a pre- sente invenção são os distúrbios obsessivos/compulsivos, a síndrome de Tourette e outros transtornos de tique.

Em outra modalidade, esta invenção diz respeito a um método para o tratamento de um distúrbio ou condição de ansiedade em um mamífe- ro cujo método compreende administrar a dito mamífero uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição da PDE 10.

Esta invenção também fornece um método para o tratamento de um distúrbio ou condição de ansiedade em um mamífero cujo método com- preende administrar a dito mamífero uma quantidade de um sal de succinato de Fórmula I eficaz no tratamento de dito distúrbio ou condição.

Exemplos de distúrbios de ansiedade que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, distúrbio de pânico; agorafobia; uma fobia específica; fobia social; distúrbio obsessi- vo-compulsivo; distúrbio do estresse pós-traumático; distúrbio de estresse agudo; e distúrbio de ansiedade generalizada.

Esta invenção ainda fornece um método de tratamento de um

vício em drogas, por exemplo, um vício em álcool, anfetaminas, cocaína ou opiáceos, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compre- ende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de vício de drogas.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um

vício de drogas, por exemplo, um vício em álcool, anfetaminas, cocaína, ou opiáceos, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compre- ende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição de PDE10.

Um "vício em drogas", como aqui usado, significa um desejo a-

normal de uma droga e é geralmente caracterizado por distúrbios motivacio- nais tais como uma compulsão de tomar a droga desejada e episódios de desejo intenso de drogas.

Esta invenção ainda fornece um método de tratamento de um distúrbio que compreende como um sintoma uma deficiência de atenção e/ou cognição em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de sal de succi- nato uma fórmula I eficaz no tratamento de dito distúrbio.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio ou de uma condição compreendendo como um sintoma uma defici- ência de atenção e/ou cognição em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição de PDE10.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio ou condição compreendendo como um sintoma uma deficiência de atenção e/ou cognição em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o método compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de dito distúrbio ou condição.

A frase "deficiência de atenção e/ou cognição", como aqui utili- zada em "distúrbio compreendendo como um sintoma uma deficiência de atenção e/ou cognição" refere-se a um funcionamento subnormal em um ou mais aspectos cognitivos tais como memória, intelecto ou aprendizagem e habilidade lógica, em um indivíduo particular em relação a outros indivíduos dentro da mesma população de idade geral. "Deficiência na atenção e/ou cognição" também se refere a uma redução em qualquer funcionamento do indivíduo particular em um ou mais aspectos cognitivos, por exemplo, como ocorre no declínio cognitivo relacionado com a idade.

Exemplos de distúrbios que compreendem como um sintoma uma deficiência de atenção e/ou cognição que pode ser tratada de acordo com a presente invenção são demência, por exemplo, mal de Alzheimer, demência de múltiplos infartos, demência alcoólica ou outra demência rela- cionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trau- matismo cerebral, demência associada à doença de Huntington ou a mal de Parkinson, ou demência relacionada a AIDS; delírio; distúrbio amnésico; dis- túrbio de estresse pós-traumático; retardo mental; um distúrbio de aprendi- zagem, por exemplo, transtorno de leitura, transtorno matemático, ou um distúrbio de expressão escrita; distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um transtorno do humor ou episódio de humor em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de dito transtorno ou episódio.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um transtorno do humor ou episódio de humor em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade de sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição de PDE10.

Exemplos de distúrbios de humor e episódios de humor que po- dem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a eles, episódio depressivo principal do tipo suave, moderado ou grave, um episódio de humor maníaco ou misto, um episódio de humor hi- pomaníaco; um episódio depressivo com aspectos atípicos; um episódio de- 5 pressivo com aspectos melancólicos; um episódio depressivo com aspectos catatônicos; um episódio de humor com início pós-parto; depressão pós- acidente vascular cerebral, transtorno depressivo principal, transtorno distí- mico, transtorno depressivo secundário, transtorno disfórico pré-menstrual; transtorno depressivo pós-psicótico da esquizofrenia, um transtorno depres- 10 sivo principal sobreposto em um distúrbio psicótico tal como transtorno deli- rante ou esquizofrenia, um distúrbio bipolar, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e transtorno ciclotímico.

Esta invenção ainda fornece um método de tratamento de um distúrbio ou condição neurodegenerativa em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quanti- dade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de dito distúr- bio ou condição.

Esta invenção ainda fornece um método de tratamento de um distúrbio ou condição neurodegenerativa em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o método compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz na inibição de PDE10.

Como aqui usado, e a não ser que de outra maneira indicada, "distúrbio ou condição neurodegenerativa" refere-se a um distúrbio ou condi- 25 ção que é causada pela disfunção e/ou morte dos neurônios no sistema ner- voso central. O tratamento destes distúrbios e condições pode ser facilitado pela administração de um agente que previne a disfunção ou morte dos neu- rônios em situação de risco nestes distúrbios ou condições e/ou intensifica a função dos neurônios danificados ou saudáveis de uma tal maneira como 30 para compensar a perda da função causada pela disfunção ou morte de neu- rônios em situação de risco. O termo "agente neurotrófico", como aqui usado refere-se a uma substância ou agente que possui algumas ou todas estas propriedades.

Exemplos de distúrbios e condições neurodegenerativas que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, mal de Parkinson, doença de Huntington; demência, por 5 exemplo, mal de Alzheimer, demência de múltiplos infartos, demência rela- cionada com a AIDS, e demência fronto-temperal; neurodegeneração asso- ciada a trauma cerebral; neurodegeneração associada a acidente vascular cerebral, neurodegeneração associada a infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicemia; neurodegeneração associada com à epiléptica; 10 neurodegeneração associada à intoxicação de neurotoxina; e atrofia de múl- tiplos sistemas.

Em uma modalidade da presente invenção, o distúrbio ou a con- dição neurodegenerativa compreende a neurodegeneração de neurônios espinhosos médios estriatais em um mamífero, incluindo um ser humano.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o distúrbio ou

a condição neurodegenerativa é a doença de Huntington.

Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de transtornos psicóticos, transtornos delirantes e psicose induzida por drogas; distúrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, 20 transtornos do humor, distúrbios neurodegenerativos e vício de drogas, que compreende uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de ditos distúrbios ou condição.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio selecionado de transtornos psicóticos, transtornos delirantes e psi- 25 cose induzida por drogas; distúrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, transtornos do humor, e distúrbios neurodegenerativos, cujo método com- preende administrar uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz no tratamento de dito distúrbio.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de dis- túrbios selecionados do grupo consistindo em: demência, mal de Alzheimer, demência de múltiplos infartos, demência alcoólica ou outra demência rela- cionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trau- ma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou ao mal de Par- kinson, ou demência relacionada a AIDS; delírio; distúrbio amnésico; distúr- bio de estresse pós-traumático, retardo mental, um distúrbio de aprendiza- gem, por exemplo, transtorno de leitura, transtorno de matemática, ou um 5 distúrbio da expressão escrita; distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade; declínio cognitivo relacionado com a idade, episódio depressivo principal do tipo suave, moderado ou grave; um episódio de humor maníaco ou misto; um episódio de humor hipomaníaco, um episódio depressivo com aspectos atípicos; um episódio depressivo com aspectos melancólicos; um episódio 10 depressivo com aspectos catatônicos; um episódio de humor com início pós- parto; depressão pós-acidente vascular cerebral; distúrbio depressivo princi- pal; transtorno distímico; distúrbio depressivo secundário, transtorno disfóri- co pré-menstrual; transtorno depressivo pós-psicótico da esquizofrenia; um distúrbio depressivo principal sobreposto em um transtorno psicótico com- 15 preendendo um transtorno delirante ou esquizofrenia; um distúrbio bipolar compreendendo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, transtorno ciclotímico, mal de Parkinson, doença de Huntington; demência, mal de Alzheimer, de- mência múltiplos infartos, demência relacionada a AIDS, demência fronto- temperal; neurodegeneração associada a trauma cerebral; neurodegenera- 20 ção associada a acidente vascular cerebral; neurodegeneração associada a infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicemia; neurodegene- ração associada à crise epiléptica; neurodegeneração associada à intoxica- ção de neurotoxina; atrofia de múltiplos sistemas tipo paranoide, desorgani- zado, catatônico, indiferenciado ou residual; distúrbio esquizofreniforme; dis- 25 túrbio esquizoafetivo do tipo delirante ou do tipo depressivo; transtorno deli- rante; distúrbio psicótico induzido por substância, psicose induzida pelo ál- cool, anfetaminas, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, opiáceos, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranoide; e distúrbio da per- sonalidade do tipo esquizoide.

Esta invenção também fornece um método de tratamento de

transtornos psicóticos, transtornos delirantes e psicose induzida por drogas; distúrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, transtornos do humor, distúrbio neurodegenerativo e vício de drogas cujo método compreende ad- ministrar uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I eficaz na inibi- ção de PDE10.

O sal de succinato de Fórmula I da presente invenção (a seguir 5 "os compostos ativos") pode ser administrado por via oral, transdérmica (por exemplo, através da utilização de um emplastro), vias intranasais, sublin- guais, retais, parenterais ou tópicas. As administrações transdérmicas e o- rais são preferidas. Os compostos ativos são, mais desejavelmente, adminis- trados em doses variando de cerca de 0,25 mg até cerca de 1500 mg por 10 dia, preferivelmente de cerca de 0,25 a cerca de 300 mg por dia, em doses únicas ou divididas, embora variações devem ocorrer necessariamente de- pendendo do peso e da condição do indivíduo sendo tratado e a via particu- lar de administração escolhida. No entanto, um nível de dosagem que está na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal por 15 dia é mais desejavelmente empregado. Variações podem, no entanto, ocor- rer, dependendo do peso e da condição das pessoas sendo tratadas e suas respostas individuais a dito fármaco, assim como sobre o tipo de formulação farmacêutica selecionado e o período e intervalo de tempo durante o qual tal administração é realizada. Em alguns exemplos, os níveis de dosagem abai- 20 xo do limite inferior da referida taxa, podem ser mais do que adequados, en- quanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral nocivo, contanto que tais doses maiores se- jam primeiro divididas em várias doses menores para administração ao lon- go do dia.

Os compostos ativos podem ser administrados isoladamente ou

em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das várias vias de administração anteriormente indicadas. Mais particularmente, os compostos ativos podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem diferentes, por exemplo, eles 30 podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente acei- táveis na forma de comprimidos, cápsulas, emplastros transdérmicos, pasti- lhas, trociscos, pastilhas sólidas, pós, sprays, cremes, pomadas, supositó- rios, geléias, géis, pastas, loções, unguentos, soluções aquosas, suspen- sões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes, e similares. Tais veícu- los incluem diluentes ou cargas sólidas, meio aquoso estéril e vários solven- tes orgânicos não-tóxicos. Além disso, as composições farmacêuticas orais 5 podem ser adequadamente adoçadas e/ou flavorizadas. Em geral, os com- postos ativos estão presentes em tais formas de dosagem em níveis de con- centração variando de cerca de 5,0 % a cerca de 70 % em peso.

Para a administração oral, comprimidos contendo vários excipi- entes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cál- 10 cio, fosfato de dicálcico e glicina podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, ba- tata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magné- 15 sio, Iauril sulfato de sódio e talco podem ser utilizados para propósitos de formação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo similar tam- bém podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina; materi- ais preferidos nesta conexão também incluem Iactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado. Quando as sus- 20 pensões aquosas e/ou elixires são desejados para a administração oral do ingrediente ativo, pode ser combinada com vários agentes adoçantes ou fla- vorizantes, matéria corante e, se assim o desejar, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propi- Ieno glicol, glicerina e várias combinações destes.

Para a administração parenteral, uma solução de um composto

ativo em um veículo oleoso ou aquoso farmaceuticamente aceitável tal co- mo, mas não limitado a, óleo de gergelim, óleo de amendoim ou propileno glicol aquoso, pode ser empregada. As soluções aquosas devem ser conve- nientemente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido em primeiro 30 lugar se torna isotônico. A preparação das soluções é sob condições esté- reis e é facilmente executada por técnicas farmacêuticas padrão bem co- nhecidas por aqueles versados na técnica. A administração parenteral pode ser por injeção, incluindo as formas intravenosas, intra-articulares, intra mu seu lares e subeutâneas. As soluções aquosas são adequadas para propósitos de injeção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injeção intraarticu- lar, intramuscular e subeutânea.

Também é possível administrar os compostos ativos topicamen- te e isto pode ser feito por meio de cremes, um emplastro, geléias, géis, pas- tas, unguentos e similares, de acordo com a prática farmacêutica padrão.

Os processos para a produção do composto de base livre po- dem ser observados na Publicação do Pedido de Patente No. 2006/0154931 (USSN 11/326.221), publicada em 13 de julho de 2006, aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção. Deve ficar entendido, no entanto, que a invenção, como aqui completamente descrita e como recitada nas reivindicações, não se destina a ser limitada pelo deta- lhes dos Exemplos que se seguem.

Exemplos

Exemplo 1. Preparação do sal de succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)- 1H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina.

A uma solução de composto de base livre de 2-((4-(1-metil-4-

(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina (3,0g, 7,6 mmols) em aceta- to de etila (75 ml) a 25 0C foram adicionados 900 mg (7,6 mmols) de ácido succínico em 75 ml de acetato de etila a 25 0C. A mistura foi agitada durante 12 h a 25 0C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e 25 secado sob vácuo para fornecer 3,13 g do composto do título como cristais em forma de prisma brancos.

1H-RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (s, 4H);

13C-RMN (100 MHz, CD3OD) δ 175,0 158,9 157,9 149,5 148,6 147,2 142,8

137,9 132,0 130,2 130,0 128,0 127,9 127,8 126,9 125,9 122,7 119,6 117,2 114,9 70,737,9 28,7;

Análise elementar calculada com relação ao sal de succinato anídrico C, 68,22; H, 5,13; N, 10,97. Observada: C, 68,05; H, 4,99; N, 10,87. Ponto de fusão: 184 ± 3 0C.

5 Método para a coleta da difração de raios-X em pó para o sal de succinato de 2-((4-(1 -metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il)fenóxi)metil)quinolina.

Padrão de Difração de Raios-X em Pó (PXRD)

O padrão de difração de raio-X em pó foi coletado com relaão ao sal do Exemplo 1 usando um difractrômetro Bruker D5000 (Madison Wiscon- sin) equipado com uma fonte de radiação de cobre, fendas fixas (divergência a 1,0 mm, antidispersão a 1,0 mm, e recepção a 0,6 mm) e um detector no estado sólido Kevex. Os dados foram coletados da configuração de goniô- metro teta-dois teta de um suporte de amostra de placa plana no compri- mento de onda de cobre Kcti =1,54056 e Ka2 = 1,54439 (intensidade relativa 0,5) de 3,0 a 40,0 graus dois-teta usando um tamanho escalonado de 0,040 graus e um tempo escalonado de um segundo. A voltagem e a amperagem do tubo de raios-X foram fixados em 40 kV e 30 mA respectivamente. Os dados foram coletados e analisados usando um software Bruker DIFFRAC Plus. As amostras foram preparadas mediante a sua colocação em um su- porte de quartzo (é observado que um difractômetro Bruker D5000 é similar em operação com o modelo Siemans D5000). Os resultados são resumidos na Tabela 1 que fornece os valores dois-teta e as intensidades relativas para todas as reflexões (linhas) que possuem uma intensidade relativa maior do que ou igual a 6 % usando uma largura de reflexão de 0,30 e um limite de 1,0.

Tabela 1: Reflexões de difração de raios-x em pó para o sal de succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-i0fenóx0metil)quinolina(Exemplo 1).

Ângulo Intensidade Relativa* 2-Teta ± 0,2° % 10,5 20.6 11,3 11.6 11,8 13,0 Ângulo Intensidade Relativa 2-Teta ± 0,2° % 12,2 40.6 13,5 81 14,3 9,8 15,8 71.6 16,7 54.6 17,6 6,5 18,4 11.8 18,8 33.7 19,2 24.2 19,9 14.2 20,3 44.8 21,0 100 21,3 51.2 21,6 61.2 21,9 29.5 22,3 16,1 22,6 13.9 23,2 25.5 24,2 59.7 25,4 20.2 25,6 22,0 26,6 76.9 27,4 19,4 27,2 24,7 27,4 51,1 28,3 11.0 28,8 10,2 29,4 13.6 Ângulo Intensidade Relativa 2-Teta ± 0,2° % 30,1 9JS 31,1 31,4 10.3 32,1 IA 32,9 8J 33,3 M 35,4 9J 37,0 7,7 * A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e forma da par- tícula.

A invenção aqui descrita e reivindicada não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas aqui divulgadas, visto que estas mo- 5 dalidades são destinadas como ilustrações dos vários aspectos da invenção. Quaisquer formas equivalentes são destinadas a estarem dentro do escopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção além daquelas aqui mostradas e descritas se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações também são 10 destinadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (13)

1. Sal de succinato de Fórmula I: <formula>formula see original document page22</formula> Fórmula I

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal possui pi- cos característicos de difração de raios-X em pó como medido com a radia- ção de cobre de 2-Teta ± 0,1 0 de 15,8, 21,0 e 26,6.

3. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal possui pi- cos característicos de difração de raios-X em pó como medido com a radia- ção de cobre de 2-Teta ±0,1 0 de 15,8, 16,7, 21,0, 24,2 e 26,6.

4. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal possui o padrão característico de difração de raios-X em pó da figura 1.

5. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal possui uma temperatura inicial de fusão de 184 ± 3°C.

6. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal aumenta em peso em menos do que 0,5 % a 90 ± 2 % de umidade relativa em um teste de absorção de umidade isotérmica (25,1 ± 0,1 0C) conduzido a partir de aproximadamente 1 % a 90 % (± 2 %) de umidade.

7. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é anídrico.

8. Composição farmacêutica compreendendo um sal de succina- to como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o sal de succinato é cristalino.

10. Composição farmacêutica para o tratamento de transtornos psicóticos, transtornos delirantes e psicose induzida por drogas; distúrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, transtornos do humor, distúrbios neurodegenerativos e vício de drogas, que compreende uma quantidade de um sal de succinato de fórmula I como definido na reivindicação 1, eficaz no tratamento de dito distúrbio ou condição.

11. Método de tratamento de um distúrbio selecionado de trans- tornos psicóticos, transtornos delirantes e psicose induzida por drogas; dis- túrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, transtornos do humor, e dis- túrbios neurodegenerativos, cujo método compreende administrar uma quan- tidade de um sal de succinato como definido na reivindicação 1, eficaz no tratamento de dito distúrbio.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que ditos dis- túrbios são selecionados do grupo consistindo em: demência, mal de Al- zheimer, demência de múltiplos infartos, demência alcoólica ou outra de- mência relacionada a drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou a mal de Parkinson, ou demência relacionada a AIDS; delírio; distúrbio amnésico; distúrbio de estresse pós-traumático, retardo mental, um distúrbio de apren- dizagem, por exemplo, transtorno de leitura, transtorno de matemática, ou um distúrbio da expressão escrita; distúrbio do déficit de aten- ção/hiperatividade; declínio cognitivo relacionado com à idade, episódio de- pressivo principal do tipo suave, moderado ou grave; um episódio de humor maníaco ou misto; um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depres- sivo com aspectos atípicos; um episódio depressivo com aspectos melancó- licos; um episódio depressivo com aspectos catatônicos; um episódio de humor com início pós-parto; depressão pós-acidente vascular cerebral; dis- túrbio depressivo principal; transtorno distímico; distúrbio depressivo secun- dário, transtorno disfórico pré-menstrual; transtorno depressivo pós-psicótico da esquizofrenia; um distúrbio depressivo principal sobreposto em um trans- torno psicótico compreendendo um transtorno delirante ou esquizofrenia; um distúrbio bipolar compreendendo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, trans- torno ciclotímico, mal de Parkinson, doença de Huntington; demência, mal de Alzheimer, demência de múltiplos infartos, demência relacionada a AIDS, demência fronto-temperal; neurodegeneração associada a trauma cerebral; neurodegeneração associada a acidente vascular cerebral; neurodegenera- ção associada a infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglice- mia; neurodegeneração associada à crise epiléptica; neurodegeneração as- sociada à intoxicação de neurotoxina; atrofia de múltiplos sistemas tipo pa- ranoide, desorganizado, catatônico, indiferenciado ou residual; distúrbio es- quizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo do tipo delirante ou do tipo depres- sivo; transtorno delirante; distúrbio psicótico induzido por substância, psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, cocaína, alucinógenos, inalan- tes, opiáceos, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranoide; e distúrbio da personalidade do tipo esquizóide.

13. Método de tratamento de transtornos psicóticos, transtornos delirantes e psicose induzida por drogas; distúrbios de ansiedade, distúrbios do movimento, transtornos do humor, distúrbio neurodegenerativo e vício de drogas cujo método compreende administrar uma quantidade de um sal de succinato de acordo com a reivindicação 1 eficaz na inibição de PDE10.