BRPI0618210A2 - compostos, composição farmacêutica, métodos de produção de um composto e de preparação de uma composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS DE PRODUçãO DE UM COMPOSTO E DE PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU DE 5 UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL DO MESMO A presente invenção provê novos compostos sulfoniluréja da fórmula (1) e derivados famaceuticamente aceitáveis do mesmo e formas polimorfas e amorfas do mesmos. Os compostos em suas várias formas são inibidores de receptor de ADP de plaqueta eficazes e podem ser usados em várias composições farmacêuticas, e são, de modo particular, eficazes para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, em particular daquelas doenças relacionadas à trombose. A invenção também provê um método para a preparação de tais compostos e formas e para a prevenção ou tratamento de trombose e de condições relacionadas à trombose em um mamífero, que compreende o estágio de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (1) ou de um sal ou formas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Description
"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DEPRODUÇÃO DE UM COMPOSTO E DE PREPARAÇÃO DE UMACOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU DEUM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente U.S.N0 60/733. 650, depositado em 2 de novembro de 2005, cujo conteúdo éincorporado a este a título referencial.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As complicações trombóticas são uma causa principal demorte no mundo industrializado.
Exemplos destas complicações incluem o infarto do miocárdioagudo, angina instável, angina estável crônica, ataques isquêmicostransitórios, derrames, doença vascular periférica, eclâmpsia/pré-eclâmpsia,trombose venosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disseminadae púrpura citopênica trombótica. As complicações trombóticas e restenóticastambém ocorrem subseqüentemente a procedimentos invasivos, por exemplo,angioplastia, endaretectomia da carótida, após CABG (enxerto de pontearterial coronária), cirurgia de enxerto vascular, colocações de stent e inserçãode dispositivos e próteses endovasculares, e estados de hipercoagulaçãorelacionados à predisposição genética ou a cânceres. Considera-se, de modogeral, que os agregados de plaqueta desempenham uma função crítica nestescasos. As plaquetas sangüíneas, que normalmente circulam livremente navascularização, são ativadas e são agregadas de modo a formar um trombo apartir do fluxo sangüíneo interrompido, causado pela ruptura de lesõesateroescleróticas ou através de tratamentos invasivos, tais que a angioplastia,resultando em oclusão vascular. A ativação da plaqueta pode ser iniciadaatravés de uma variedade de agentes, por exemplo, expostos a moléculas dematriz subendotelial, tais que o colágeno, ou através da trombina, que éformada na cascata de coagulação.
Um mediador importante de ativação de plaqueta e agregaçãoé o ADP (5'-difosfato de adenosina), que é liberado a partir das plaquetassangüíneas na vascularização mediante a ativação por vários agentes, tais queo colágeno e a trombina, e a partir de células sangüíneas danificadas,endotélio ou tecidos. A ativação pelo ADP resulta na recrutação de maisplaquetas e na estabilização dos agregados de plaqueta existentes. Osreceptores de ADP da plaqueta, que mediam a agregação, são ativados peloADP e por alguns de seus derivados e antagonizados pelo ATP (5'-trifosfatode adenosina) e alguns de seus derivados (Mills D. O. B. (1996) Thromb.Hemost. 76:835- 856). Portanto, os receptores de ADP da plaqueta sãomembros da família de receptores P2 ativados por purina e/ou nucleotídeos depirimidina (King, B. F., Towsend -Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998),Trends Pharmacol. Sei. 19: 506 - 514).
Dados farmacológicos importantes, que utilizam antagonistasseletivos, sugerem que a agregação de plaqueta dependente de ADP requer aativação de pelo menos dois receptores de ADP (kunapuli, S. P. (1998),Trends Pharmacol. Sei. 19: 391 - 394; Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998),Biochem. J. 336-513- 523; Jantzen, Η. M. et ai. (1999) Thromb. Hemost.81:111-117). Um receptor parece ser idêntico ao receptor P2Yi, que media aativação de fosfolipase Cea mobilização de cálcio intracelular e é requeridopara a alteração da forma da plaqueta. O segundo receptor de ADP daplaqueta, importante para a agregação, media a inibição de adenilil ciclase.Com base em suas propriedades de sinalização e farmacológicas, este receptorfoi provisoriamente denominado P2YADP (Fredholm, Β. B. et ai. (1997) TIPS18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sei. 19: 391 -394) ou P2Ycyc (Hechier, B. et ai. (1998) Blood 92, 152-159). Maisrecentemente, a clonagem molecular deste receptor (Hollopeter, G. et al.,(2001) Nature 409: 202- 207) revelou que ele é um novo membro da famíliaacoplada à proteína G e que é o alvo das drogas de tienopiridina, ticlopidina eclopidogrel. A nomenclatura dada a este receptor é P2Y]2.
Vários inibidores sintéticos de ação direta ou indireta deagregação de plaqueta dependente de ADP com atividade antitrombóticaforam relatados. As tienopiridinas antitrombóticas oralmente ativasciclopidina e clopidogrel inibem a agregação de plaqueta induzida por ADP, aligação do agonista do receptor de ADP radiorrotulada 5'-difosfato de 2-metiltioadenosina a plaquetas, e outros eventos dependentes de ADPindiretamente, provavelmente através da formação de um metabólito de açãoinstável e irreversível (Quinn, M. J. & Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation100: 1667 - 1667). Alguns derivados de purina do antagonista endógenoATP, por exemplo AR-C (anteriormente FPLK ou ARL) 67085 MX e AR-C6993 Mz, são antagonistas do receptor de ADP de plaqueta seletivos, queinibem a agregação de plaqueta dependente de ADP e são eficazes emmodelos de trombose de animais (Humphries et al. 995), Trends Pharmacol.Sei., 16, 179; Ingall, A. H. et al. (1999), J. Med. Chem., 42, 213 - 230). Novoscompostos de triazol [4,5- d] pirimidina foram expostos como antagnistas deP2X (WO 99/05144). Compostos tricíclicos como inibidores de receptor deADP de plaqueta foram também expostos na WO 99/36425. O alvo destescompostos parece ser P2Y12, o receptor de ADP de plaqueta, que media ainibição de adenilil ciclase.
A despeito destes compostos, existe uma necessidade quanto ainibidores de receptor de ADP de plaqueta mais eficazes. De modo particular,existe uma necessidade quanto a inibidores de receptor de ADP de plaquetatendo atividade antitrombótica, que são úteis na prevenção e/ou tratamento dedoençãs cardiovasculares, em particular aqueles relacionados à trombose.
Em adição, embora a atividade biológica seja uma condiçãoimprescindível para uma droga eficaz, o composto precisa ser capaz demanufatura em grande escala e as propriedades físicas do compostos podemcausar impacto, de modo acentuado, sobre a eficácia e o custo de umingrediente ativo formulado. Sais de compostos ácidos e básicos podemalterar, ou aperfeiçoar, as propriedades físicas de um composto de origem.
Estes agentes formadores de sal, no entanto, precisam ser identificadosempiricamente pelo químico farmacêutico, pois não existe um métodoconfiável para prever a influência de uma espécie de sal sobre ocomportamento de um composto de origem em formas de dosagem. Técnicasde varredura eficazes, que poderiam potencialmente simplificar o processo deseleção, estão infelizmente ausentes (G.W. Radebaugh and L. J. RavinPreformulation. Em: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; A.R. Gennaro Ed., Mack Publisihing Co. Easton, Pa., 1995; págs. 1456 - 1457).
Formas sólidas/polimórficas cristalinas amorfas e diferentes desais são freqüentemente encontradas dentre compostos farmaceuticamenteúteis. O polimorfismo consiste na capacidade de qualquer elemento oucomposto ser cristalizado como mais do que uma espécie cristalina distinta.As propriedades físicas, que incluem solubilidade, ponto de fusão/máximo deendoterma, densidade, dureza, forma cristalina e estabilidade podem serbastante diferentes para diferentes formas do mesmo composto químico.
Formas sólidas e amorfas cristalinas podem ser caracterizadasatravés de técnicas de dispersão, por exemplo padrão difração em pó para raioX, através de métodos espectroscópicos, por exemplo infravermelho,espectroscopia de ressonância magnética nuclear 13C e 19F de estado sólido eatravés de técnicas térmicas, por exemplo calorimetria de varreduradiferencial ou análise térmica diferencial. Embora as intensidades de picosnos padrões de difração em pó para raio X de diferentes bateladas de umcomposto possam variar ligeiramente, os picos e as localizações de pico sãocaracterísticos para uma forma sólida ou amorfa cristalina específica. Emadição, métodos térmicos, de Raman e infravermelhos foram usados paraanalisar e caracterizar formas amorfas cristalinas e sólidas. As formas sólidasamorfas podem ser caracterizadas através de dados a partir do padrão dedifração em pó para raio X, determinado de acordo com procedimentos, quesão conhecidos na arte (vide J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64: 1269 -1288, e J. Haleblain e W. McCrone, J. Pharm. Sei. 1969, 58: 911-919).Embora as intensidade de picos nos padrões de difração em pó para raio X dediferentes bateladas dos compostos possam variar ligeiramente, os picos e aslocalizações de pico são característicos para uma forma sólida cristalinaespecífica.
O problema a ser solucionado é o de identificar um saladequado e forma adequados, que possuem estabilidade química adequadadurante o processo de manufatura, (hei) é eficientemente preparado,purificado e recuperado, (iii) pode ser conduzido à manipulação (porexemplo, fluxo e tamanho de partícula) e formulação com decomposiçãodesprezível ou alteração das características físicas e químicas do composto,(iv) exibe estabilidade química aceitável na formulação. Em adição, sais eformas contendo um alto percentual molar do ingrediente ativo são altamentedesejáveis, porque eles minimizam a quantidade de material que precisa serformulada e administrada, de modo a produzir uma dose terapeuticamenteeficaz. Estes requerimentos muitas vezes conflitantes tornam a identificaçãodos sais adequados um problema desafiante e importante, que precisa sersolucionado pelo cientista farmacêutico habilitado, antes de que odesenvolvimento da droga venha a ser prosseguido de um modo mais sério.
Portanto, existe uma necessidade quanto a compostos e sais equanto a formas sólidas cristalinas destes compostos da invenção e quanto aum processo eficiente para a produção dos compostos, sais e formascristalinas dos compostos da invenção. Soluções para as dificuldades edeficiências acima mencionados são requeridas, antes que os compostos setornem eficazes para o tratamento de rotina de trombose.
Os compostos de poliarila são, de modo geral, altamentecristalinos, fracamente solúveis em água e hidrofóbicos, resultando emdificuldades na preparação de formulações farmacêuticas e problemasassociados com a biodisponibilidade. Deste modo, os esforços realizados paradescobrir outras formas de compostos da invenção e para investigar aspropriedades do mesmo. Haviam formas sólidas cristalinas descobertas desais de compostos da invenção. A presente invenção preenche as necessidadesacima através do provimento de polimorfos e de métodos para o tratamento ea prevenção de trombose, ao mesmo tempo em que apresenta um melhorefeito adverso.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção provê compostos tendo a
fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
R1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de H,halogênio, -OH, alquila Cmo e alquilamino C1-6; e
X é selecionado a partir do grupo, que consiste de F e I.
A invenção também abrange todos os derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I).
Em um outro aspecto, a invenção provê formas sólidas eamorfas cristalinas dos sais de sódio e de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
Em um outro aspecto, a invenção provê composiçõesfarmacêuticas para prevenir ou tratar trombose e condições relacionadas àtrombose em um mamífero. As composições contêm uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I) ou de um salfamraceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipientefarmaceuticamente aceitável. A invenção provê ainda um método paraprevenir ou tratar trombose e condições relacionadas à trombose em ummamífero através da administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provêmétodos para a preparação de compostos da fórmula (I), as suas formassólidas e amorfas cristalinas e composições farmacêuticas para prevenir outratar trombose e condições relacionadas à trombose em um mamífero.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 provê uma estrutura de um sal de sódio ou depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 2a apresenta uma difração em pó para raio X (XRPD)da forma A cristalina de diidrato de sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia. A figura 2B apresenta um XRPD da forma A sólida cristalinado diidrato do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen—2-il-sulfoniluréia, queapresenta a informação de pico.
A figura 3a apresenta um XRPD da forma B sólida cristalinado sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia. A figura 3 B mostraum XRPD da forma B sólida cristalina do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que apresenta a informação de pico.
A Figura 4 apresenta um XRPD da forma amorfa do sal desódio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 5 apresenta um espectro infravermelho transformadopor Fourier (FT-IR) de uma forma A sólida cristalina de um diidrato de sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A Figura 6 apresenta um espectro infravermelho transformadopor Fourier (FT-IR) de uma forma B sólida cristalina de diidrato de sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 7 apresenta o FT-IR de uma forma amorfa do sal desódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 8 mostra o RMN 1H da forma A sólida cristalina dodiidrato do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 9 apresenta o RMN 1H da forma B sólida cristalina dosal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 10 apresenta o RMN 1H da forma amorfa do sal desódio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 11 provê os dados de sorção de vapor gravimétrica(GVS) da forma A sólida cristalina de diidrato do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 12 a provê os dados de sorção de vapor gravimétricoda forma B sólida cristalina de diidrato do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia. A amostra foi recuperada após ser completado o experimentode GVS e novamente examinado por XRPD. Os resultados (Figura 12 b)mostram que não ocorreu alteração de fase ao longo do curso de experimentode GVS. A alteração da intensidade do pico a cerca de 5,4° 2Θ, é um efeito deorientação preferido.
A figura 13 provê os dados de sorção de vapor gravimétrico(GVS) da forma amorfa do sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il- sulfoniluréia.
A figura 14 provê os dados de calorimetria de varreduradiferencial (DSC) da forma A sólida cristalina de diidrato do sal de potássiode [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 15 provê os dados de TGA da forma A sólidacristalina de diidrato do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 16 provê os dados de DSC da forma B sólidacristalina do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 17 provê os dados de TGA da forma B sólidacristalina do sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 18 apresenta os dados de DSC da forma amorfa do salde sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
A figura 19 apresenta os dados de TGA da forma amorfa dosal de sódio de [4-(6-fluoro- 7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção envolve os compostos de sulfoniluréia eseus derivados e formas sólidas e amorfas cristalinas dos mesmos, e a suapreparação. O sal de potássio de [4-(6-fiuoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia possuiexcelente cristalinidade, estabilidade e pureza. Os compostos da presenteinvenção são úteis para o tratamento e a prevenção de trombose indesejável ede condições relacionadas à trombose em mamíferos.
I. Definições
De acordo com a presente invenção e como aqui usados, ostermos que se seguem são definidos de acordo com os significados que seseguem, a não ser que mencionado, de modo explicito, de outro modo.
A frase "um" ou "uma" entidade, como aqui usada, refere-se auma ou mais daquelas entidades; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos ou a pelo menos um composto. Como tais, os termos"um" (ou "uma") ou um ou mais, e "pelo menos um" podem ser aqui usados,de um modo intercambiável.
A frase "cerca de", como aqui usada, significa a variação que épossível observar nas medições tomadas dentre diferentes instrumentos,amostras e preparações de amostras. Uma tal variação pode incluir, porexemplo, propriedades de coligação para medições térmicas. A variação típicadentre diferentes difractômetros e preparações de amostra para formas sólidascristalinas é de ordem de 0,2 a 2°θ. A variação típica para espectrômetros deRaman e IR é da ordem de duas vezes a resolução do espectrômetro. Aresolução do espectrômetro usada foi de cerca de 2 cm"1.
O termo "solvato", tal como aqui usado, compreende umcomposto da invenção ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidadeestequiométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado através deforças intermolares não-covalentes, em uma quantidade de mais do que 0,3%,quando preparado de acordo com a invenção.
O termo "hidrato", como aqui usado, significa um compostoda invenção ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidadeestequiométrica ou não-estequiomérica ligada através de forças moleculares não-covalentes. Os hidratos são formados através da combinação de uma oumais moléculas de água com uma das substâncias, nas quais a água retém oseu estado molecular como H2CK uma tal combinação sendo capaz de formarum ou mais hidratos.
O termo "anidro", tal como aqui usado, compreende umcomposto da invenção ou um sal do mesmo, que contém menos do que cercade 3%, em peso, de água ou solvente, quando preparado de acordo com ainvenção.
O termo "secagem", como aqui usado, compreende ummétodo para a remoção de solvente e/ou água a partir de um composto da invenção que, a não ser que especificado de outro modo, pode ser executadaem pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, e com ou sem aquecimentoaté que o nível de solvente e/ou água alcance um nível aceitável.
O termo "polimorfos", como aqui usado, significa estruturasde cristal, nas quais um composto pode ser cristalizado em diferentes arranjos de compactação de cristal, todos os quais possuem a mesma composiçãoelementar. Diferentes formas de cristal possuem usualmente padrões dedifração em raio X diferentes, espectros infravermelhos, pontos defusão/máximos de endoterma, dureza de densidade, forma do cristal,propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. O solvente de recristalização, a taxa de cristalização, a temperatura de armazenamento, eoutros fatores podem causar com que uma forma de cristal seja dominante.
O termo "forma sólida", como aqui usado, significa estruturasde cristal, nas quais os compostos podem ser cristalizados em diferentesarranjos de compactação. As formas sólidas incluem polimorfos, hidratos esolvatos, tais que aqueles termos que são usados nesta invenção. Diferentesformas sólidas, que incluem diferentes polimorfos, do mesmo composto,exibem diferentes padrões de difração em pó para raio X, e diferentesespectros, incluindo infravermelho, Raman, e RMN de estado sólido. As suaspropriedades ópticas, elétricas, de estabilidade e de solubilidade podemtambém diferir.
O termo "caracterizar", como aqui usado, significa selecionardados a partir de uma medição analítica, tal que difração em pó para raio X,espectroscopia infravermelha, espectroscopia de Raman, e/ou RMN de estadosólido, de modo a distinguir uma forma sólida de um composto a partir deoutras formas sólidas de um composto.
O termo "mamífero" inclui, sem limitação, humanos, animaisdomésticos (por exemplo cães ou gatos), animais de fazenda (vacas, cavalos,ou porcos), macacos, coelhos, camundongos, e animais de laboratório.
O termo "alquila" refere-se a grupos alifáticos saturados, queincluem grupos cíclicos de cadeia retas e de cadeia ramificada, tendo onúmero de átomos de carbono especificado, ou se não houver númeroespecificado, tendo até 12 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilaincluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e os similares.
Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi)são usados em seu sentido convencional, e referem-se àqueles grupos alquilaligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupoamino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Por questões de brevidade,o termo alquilamino C1-6 tem a intenção de incluir grupos alquila de cadeiareta, ramificada ou cíclicos, ou combinações dos mesmos, tais que metila,etila, 2-metilpropila, ciclobutila e ciclopropilmetila.
O termo "alquilamino C1-10" ou " alquilamino QV', comoaqui usado, refere-se a uma porção amino ligada ao restante da molécula, detal modo que o nitrogênio seja substituído por um ou dois substituintes alquilaC1-6, conforme acima definido.
O termo "halo" ou " halogênio", em si mesmos ou como partede um outro substiutinte, compreendem, a não ser que mencionado de outromodo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Em adição, termos, tais que"haloalqui81a" são tidos como incluindo monoaloalquila e polialoalquila. Porexemplo, o termo " haloalquila C1-4" tem a intenção de incluir trifluorometila,2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e os similares.
O termo "derivados farmaceuticamente aceitáveis" tem aintenção de incluir sais dos compostos ativos, que são preparados com ácidosou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes particularesencontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presenteinvenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição debase podem ser obtidos através do contato da forma neutra de tais compostoscom uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solventeinerte adequado. Exemplos de sais de adição de base aceitáveis incluemaqueles derivados a partir de bases inorgânicas, tais que sais de sódio,potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, saisde alumínio e os similares. São preferidos, de modo particular, os sais desódio e de potássio. Sais derivados a partir de bases não - tóxicas orgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrêncianatural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais queisopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, dicicloexilamina, lisina,arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina, colina, betaína,etilenodiamina, glicosamina, emtil glucamina, teobromina, purinas,piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e as similares.Bases não-tóxicas orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina,dietilamina, etanolamina, trimetamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidadesrelativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos através docontato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente doácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos desais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aquelesderivados a partir de ácidos inorgânicos, tais que clorídrico, bromídrico,nítrico, carbônico, monoidrogeno carbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, di-hidrogeno fosfórico, sulfurico, monoidrogeno sulfurico,hidroiódico, ou ácidos fosforosos e os similares, assim como os sais derivadosa partir de pácido orgânicos relativamente não - tóxicos, tais que acético,propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico,mandélico, itálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico,metanossulfônico, e os similares. Estão também incluídos os sais deaminoácidos, tais que o arginato e os similares, e os sais de ácidos orgânicos,tais que os ácidos glucurônico ou galacturônico e os similares (vide, porexemplo, Berge, S. M., et al. "Pharmaceutical Salts", Journal ofPharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19, Bundgaard, H., ed. Design ofProdrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985)). Certos compostosespecíficos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas, comofuncionalidades ácidas, que permitem com que os compostos sejamconvertidos ou a sais de adição de base ou de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradasatravés do contato do sal com uma base ou um ácido e isolamento docomposto de origem, de modo convencional. A forma de origem do compostodifere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais que asolubilidade em solventes polares, mas, por outro lado, os sais são equivalenteà forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
Em adição a formas de sal, o termo " derivadosfarmaceuticamente aceitáveis" tem a intenção de incluir compostos que estãoem uma forma de pró-droga. "Pró-drogas" dos compostos aqui descritos sãoaqueles compostos, que são prontamente expostos a alterações químicas sobcondições fisiológicas, de modo a prover os compostos da presente invenção.
Em adição, as pró-drogas podem ser convertidas aos compostos da presenteinvenção através de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente exvivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas aoscompostos da presente invenção quando colocadas em um reservatório deadesivo transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico (videBundgaard, H., Ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers,Amsterdam, 1985)).
"Ester farmaceuticamente aceitável " refere-se àqueles ésteresque retêm, mediante hidrólise da ligação de éster, a eficácia biológica e aspropriedades do ácido carboxílico ou álcool, e que não são biologicamente oude outro modo indesejáveis. Para uma descrição de ésteres farmaceuticamenteaceitáveis como pró-drogas, vide Bundgaard, H., supra. Estes ésteres sãoformados, de modo atípico, a partir do ácido carboxílico correspondente e deum álcool. De modo geral, a formação do éster pode ser efetuada através detécnicas sintéticas convencionais. (Vide, por exemplo, March, AdvancedOrganic Chemistry, 3a Ed., págs. 1157 (John Wiley & Sons, Nova Iorque,1985) e as referências neste citadas, e Mark et al., Encyclopedia of ChemicalTechnology, (1980), John Wiley & Sons, Nova Iorque). O componente deálcool do éster irá, de modo geral compreender: (i) um álcool alifático C2-C12,que pode ou não conter uma ou mais ligações duplas e que pode ou não contercarbonos ramificados; ou (hei) um álcool aromático ou heteroaromático C7-C12. A presente invenção também contempla o uso daquelas composições, quesão tanto os ésteres aqui descritos e que são, ao mesmo tempo, os sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
"Amida farmaceuticamente aceitável " refere-se àquelasamidas que retêm, mediante a hidrólise da ligação amida, a eficácia biológicae as propriedades do ácido carboxílico ou amina e que não são biologicamenteou de outro modo indesejáveis. Para uma descrição de amidasfarmaceuticamente aceitáveis como pró-drogas, vide, Bundgaard, H., ed., supra. Estas amidas são formadas, de modo típico, a partir do ácidocarboxílico correspondente e de uma amida. De modo geral, a formação daamida pode ser efetuada através de técnicas sintéticas convencionais. Vide,por exemplo, March et al., Advanced Organic Chemistry, 3 a Ed., pág, 1152(John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985) e Mark et al., Encyclopedia of Chemical Techonology, (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1980). A presenteinvenção também contempla o uso daquelas composições, que tanto são asamidas aqui descritas, como são, ao mesmo tempo, os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
O termo " derivados farmaceuticamente aceitáveis" tem também a intenção de incluir os compostos da presente invenção que podemexistir tanto em formas não solvatadas, como em formas solvatadas, incluindoas formas hidratadas. De modo geral, as formas solvatadas são equivalentes àsformas solvatadas e têm a intenção de ser abrangidas dentro do escopo dapresente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas amorfas ou cristalinas múltiplas. De modo geral, as formas físicas sãoequivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e têm aintenção de estar dentro do escopo da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção possuem átomos decarbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais (por exemplo,enanciômeros separados) têm a intenção de ser abrangidos dentro do escopoda presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem também conterproporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos queconstituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem serradiorrotulados com isótopos radioativos, tais que, por exemplo, trítio (3H),iodo- 125 (125I) ou carbono - 14 (14C). Todas as variações isotópicas doscompostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, têm a intenção deestar abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
"Propriedade biológica ", para os propósitos neste,significa um efetor in vivo ou uma função antigênica, ou uma atividadeque seja direta ou indiretamente realizada por um composto destainvenção, o que é, muitas vezes, mostrado em ensaios in vitro. Asfunções de efetor incluem a ligação do receptor ou ligante, qualqueratividade de enzima ou atividade modulatória de enzima, qualqueratividade de ligação de veículo, qualquer atividade hormonal, qualqueratividade na promoção ou na inibição de adesão de células a uma matrizextracelular ou a moléculas da superfície da célula, ou qualquer funçãoestrutural. As funções antigênicas incluem a posse de um epítopo ousítio antigênico, que é capz de reagir com anticorpos desenvolvidoscontra este.
Como aqui usado, o termo "prevenção" refere-se ao tratamentoprofilático de um paciente, que esteja em necessidade do mesmo. Otratamento profilático pode ser efetuado através do provimento de uma doseapropriada de um agente terapêutico a um paciente que esteja em risco desofrer de uma doença, deste modo impedido substancialmente o início dadoença.
Como aqui usado, o termo " tratamento" refere-se aoprovimento de uma dose apropriada de um agente terapêutico a um paciente,que sofra de uma doença.
Como aqui usado, o termo " quantidade terapeuticamenteeficaz" refere-se a uma quantidade de agente terapêutico, que é suficiente paraafetar o tratamento de um paciente, que esteja sofrendo de uma doença.Como aqui usado, o termo " condição" refere-se a um estadode doença, para o qual os compostos, composições e métodos da presenteinvenção podem ser usados contra.
Como aqui usado, o termo " doença ou condição mediada porADP" e os similares, refere-se a uma doença ou condição caracterizada poruma atividade de ADP inferior a ou maior do que a normal. Uma doençamediada por ADP é uma condição, na qual a modulação de ADP resulta emalgum efeito sobre a condições ou doença subjacente (por exemplo, umantagonista ou inibidor de ADP resulta em alguma melhora no bem estar dopaciente, em pelo menos alguns pacientes).
Como aqui usado, o termo "amostra de sangue" refere-se aosangue total extraído a partir de um paciente, ou a quaisquer frações desangue, que incluam plasma ou soro.
Nos compostos desta invenção, os átomos de carbonoligados a quatro substituintes não-idênticos são assimétricos. Destemodo, os compostos podem existir como diastereoisômeros,enanciômeros, ou misturas dos mesmos. As sínteses aqui descritaspodem empregar racematos, enanciômeros ou diastereômeros comomateriais de partida ou intermediários. Produtos diastoméricos, queresultam a partir de sínteses, podem ser separados através de métodosde cristalização ou cromatográflcos, ou através de outros métodosconhecidos na arte. De modo similar, misturas do produtoenanciomérico podem ser separadas usando as mesmas técnicas ouatravés de outros métodos conhecidos na arte. Cada um dos átomos decarbono assimétricos, quando presentes nos compostos desta invenção,podem estar em uma ou duas configurações (R ou S) ou estão ambosdentro do escopo da presente invenção.II. Modalidades do Composto da Invenção
Os compostos da fórmula (!) abaixo representam umamodalidade da invenção:
<formula>formula see original document page 20</formula>
X é selecionado a partir do grupo que consiste de F e I;
R1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de H,halogênio, -OH, alquila Cmo e alquilamino C1-6.
A invenção também abrange todos os derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I. Saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando pelo menos umabase orgânica ou inorgânica, que inclui, mas não está limitada a, hidreto depotássio, hidróxido de potássio, alcóxidos de potássio, hidreto de sódio,hidróxido de sódio, alcóxidos de sódio e os similares.
Dentro das descrições acima estão um certo número demodalidades preferidas. Em um grupo de modalidades preferidas, R1 é alquilaC1-10 e alquilamino C1-6.
Em ainda um outro grupo de modalidades preferidas, R1 éalquilamino C1-6. Em ainda um outro grupo de modalidades preferidas, X é F.
Um número de compostos específicos estão entre asmodalidades mais preferidas para os compostos da fórmula I, e são providosna Figura 1 e são também representados abaixo.
Em uma oura modalidade preferida da invenção, os compostosda fórmula (I) incluem o composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Um outro grupo de compostos particularmente preferidos dainvenção possuem a fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
ΙΠ. Preparação dos Compostos da Invenção
O Esquema I ilustra um método de preparação de certoscompostos da fórmula I, em que | Ar é fenileno e R1 e X1 são como acimadescritos.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 21</formula>
Um composto da fórmula I pode ser preparado através daredução do composto de éster metílico do ácido 2-nitrobenzóico 1, através deprocedimentos conhecidos por aqueles versados na arte, de modo a fornecer aanilina 2. (Vide também o pedido de patente publicado US 2002/077486). Porexemplo, um método de redução do grupo nitro pode ser executado através dehidrogenação. A hidrogenação é executada com um catalisador adequado (porexemplo, 10% de PdJC ou Pt(s)/C) sob nitrogênio e em um solventeapropriado, de modo típico em um álcool, de modo preferido etanol emtemperatura ambiente. O tratamento do composto 2 com isocianato de arilaapropriadamente substituído (Método A) provê a uréia intermediária 3 a. Demodo alternativo, a uréia 3 a pode ser formada através de tratamento docomposto 2 com trifosgênio, na presença de uma base, tal que trietilamina oudiisopropiletiulamina, em um solvente inerte, tal que THF, diclorometano eMeCN, em temperatura apropriada, de modo preferido a 2 O0C, seguido pelaanilina substituída (Método Β). A uréia 3a, preparada pelo Método A ouMétodo B, de modo típico sem purificação ulterior, pode ser submetida a umfechamento de anel induzido por base (tal que N-metil morfolina (TSÍMM) oupoliestireno NMM (PS-NMM) ou térmico, de modo a prover aquinazolinadiona 4a. O grupo nitro do composto 4a pode ser reduzido atravésde procedimentos conhecidos daqueles versados na arte, de modo a fornecerum grupo amino livre. Por exemplo, um método de redução pode serexecutado através de hidrogenação, com um catalisador adequado (porexemplo, 10% de paládio sobre carbono) em um solvente apropriado, demodo típico um álcool. A formação da ligação sulfoniluréia pode ser efetuadaatravés do tratamento da anilina do produto reduzida 5a com uma soluçãopreviamente misturada de tiofeno-2-sulfonamida substituída, carbonato deΝ,Ν'-dissucicinimidila e tetrametilguanidina em diclorometano, seguido porum tratamento com TFA em diclorometano, em temperatura ambiente, demodo a fornecer a sulfoniluréia da fórmula I. De modo alternativo, a ligaçãosulfoniluréia pode ser formada através da reação da anilina 5a e etilcarbamatode 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila em solventes adequados, que incluem, mas nãoestão limitados a, tolueno, acetonitrila, 1,4-dioxano e DMSO.
O esquema 2 ilustra um método alternativo de preparação doscompostos da Fórmula I, em que R1 é, por exemplo, alquilamino, e L1 éhalogênio, alquil sulfonato, haloaalquil sulfonato e aril sulfonato.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 23</formula>
Método B
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uréia 3b pode ser preparada através do tratamento docomposto 2 com trifosgênio ou cloroformato de p-nitrofenila, na presença deuma base, tal que trietilamina e/ou diisopropilamina, em um solvente inerente,tal que THF, diclorometano e/ou MeCN5 em temperatura apropriada, de modotípico a cerca de 20°C, seguido pelo tratamento com uma anilinaapropriadamente protegida (Método Β). A uréia 3b, de modo típico sempurificação adicional, pode ser submetida a um fehcamento de anel induzidopor base, de modo a prover o intermediário quianzolinadiona 4b. O grupo deproteção do composto 4b pode ser removido a través do uso de técnicasapropriadas para o grupo de proteção usado. Por exemplo, um grupo deproteção BOC pode ser removido através do tratamento do composto 4b comHCl 4N, em dioxano. O fluoro C-7 do composto 5b é então deslocado atravésde tratamento com metil amina em DMSO, a 120°C, de modo a fornecer aanilina 6a. A preparação da sulfonil uréia alvo 7a pode ser então efetuadaatravés do tratamento de anilina 6a com 2-sulfoniletilcarbamato declorotiofeno, em um solvente apropriado, tal que sulfóxido de dimetila,dioxano e/ou acetonitrila, com aquecimento.
O esquema 3 ilsutra um método alternativo de preparação doscompostos da Fórmula I, em que R1 é, por exemplo, alquilamino e L1 éhalogênio, alquil sulfonato, haloalquil sulfonato e aril sulfonato e M é K.ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uréia 3 a pode ser preparada através do tratamento docomposto 2 com cloroformato de p-nitrofenila, em um solvente inerte, tal queTHF, diclorometano e/ou MeCN, em uma temperatura apropriada, de modotípico a cerca de 20°C, seguido por tratamento com uma anilinaapropriadamente protegida (Método B). De acordo com a invenção, oscompostos da fórmula (I) podem ser adicionalmente tratados para formar saisfarmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, 7a. O tratamento de um compostoda invenção com um ácido ou base pode formar, respectivamente, um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável e um sal de adição de basefarmaceuticamente aceitável, tal como acima definido. Vários ácidos e basesorgânicos e inorgânicos, conhecidos na arte, incluem aqueles aqui definidos,que podem ser usados para efetuar a conversão para o sal.
Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados usandoisolamento típico e técnicas de purificação conhecidas na arte, incluindo, porexemplo, métodos de recristalização e cromatográficos.
Nos compostos da fórmula (I) da invenção, átomos de carbonode R1, aos quais quatro substituintes não-idênticos estão ligados, sãoassimétricos. Deste modo, um composto da fórmula (I) pode existir como umenanciômero, diastereômero ou uma mistura dos mesmos. Os enanciômeros ediastereômeros podem ser separados através de métodos de cristalização ecromatográficos, ou através de outros métodos conhecidos na arte. O átomode carbono assimétrico, quando presente em um composto da fórmula (I) dainvenção, pode estar em uma de duas configurações (R ou S) e estão, ambos,dentro do escopo da invenção. A presença de pequenas quantidades doenanciômero ou diastereômero oposto no produto purificado final não afeta aaplicação terapêutica, ou para o diagnóstico, de tais compostos.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I)podem ser adicionalmente tratados para formar sais farmaceuticamenteaceitáveis. O tratamento de um composto da invenção com um ácido ou basepode formar, respectivamente, um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável e um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, cada qualcomo acima definido. Vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos,conhecidos na arte, incluem aqueles aqui definidos, que podem ser suadospara efetuar a conversão para o sal.
A invenção também provê isômeros farmaceuticamenteaceitáveis, hidratos e solvatos dos compostos da fórmula (I). Os compostos dafórmula (I) podem também existir em várias formas isoméricas etautoméricas, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos esolvatos de tais isômeros e tautômeros. Por exemplo, embora algunscompostos sejam aqui providos como diidratos tendo duas moléculas de águapor molécula do composto da fórmula I, a presente invenção também provêcompostos, que são anidros, monoidratos, triidratos, sesquidratos, e ossimilares.
A invenção também abrange derivados de pró-droga doscompostos da fórmula (I). O termo " pró-droga" refere-se a um derivadofarmacologicamente inativo de uma molécula de droga de origem, que requerbiotransformação, seja espontânea ou enzimática, dentro do organismo, demodo a liberar a droga ativa. As pró-drogas são variações ou derivados doscompostos da fórmula (I) desta invenção, que possuem grupos cliváveis sobcondições metabólicas. As pró-drogas se tornam os compostos da invenção,que são farmacologicamente ativos in vivo, quando submetidos à solvólisesob condições fisiológicas ou são submetidos à degradação enzimática. Oscompostos de pró-droga desta invenção podem ser denominados únicos,duplos, triplos, etc., dependendo do número de estágios de biotransformação,requeridos para liberar a droga ativa dentro do organismo, e indicando onúmero de funcionalidades presentes em uma forma tipo precursor. As formasde pró-droga oferecem, muitas vezes, as vantagens de solubilidade,compatibilidade de tecido, ou liberação retardada no organismo mamífero(Bundgard, Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-14, Elsevier, Amsterdam(1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design in Drug Action,págs. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif. (1992)). As pró-drogascomumente conhecidas na arte incluem derivados de ácido bem conhecidospara aqueles versados na arte, tais que, por exemplo, os ésteres preparadosatravés da reação dos ácidos de origem com um álcool adequado, ou amidaspreparadas pela reação do composto do ácido de origem com uma amina, oucompostos básicos reagidos de modo a formar um derivado de base acilado.Além disso, os derivados de pró-droga desta invenção podem ser combinadoscom outras características aqui ensinadas, de modo a aumentar abiodisponibilidade.
IV. Modalidades Sólidas e Amorfas Cristalinas da Invenção e a suaPreparação
A presente invenção também provê formas sólidas e/ouamorfas cristalinas de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia e processos para a suapreparação e composições farmacêuticas, que compreendem estas formas. Osal de potássio possui a fórmula geral que se segue:
<formula>formula see original document page 27</formula>
e o sal de sódio possui a fórmula geral que se segue:
<formula>formula see original document page 27</formula>
No desenvolvimento de um processo para a produção de umingrediente farmacêutico ativo (API), dois fatores são de grande importância:o perfil de impurezas e a morfologia do cristal do composto. Os resultados apartir do isolamento inicial e do trabalho de cristalização demonstraram umperfil de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro- tiofen-2-il-sulfoniluréia de 99, 6%. De modo preferido, o APIpossui níveis de impurezas abaixo de 0,2 % e é a forma sólida cristalinatermodinamicamente mais estável. O trabalho de isolamento e de cristalizaçãoindicaram que haviam duas formas sólidas cristalinas do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia (designado como a Forma A e B), e uma formaamorfa do sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
As formas sólidas da invenção podem ser descritas através deuma ou mais de várias técnicas, que incluem difração em pó para raio X,espectroscopia de Raman, espectroscopia de IR, e métodos térmicos. Alémdisso, combinações de tais técnicas podem ser usadas para descrever ainvenção. Por exemplo, um ou mais picos de difração em pó para raio X,combinados com um ou mais picos de Raman, podem ser usados paradescrever uma ou mais formas sólidas da invenção, em um modo que odiferencial de outras formas sólidas.
Embora ele caracterize uma forma, não é necessário se basearapenas em um padrão ou espectro de difração total, de modo a caracterizaruma forma sólida. Aqueles de habilidade ordinária na arte farmacêuticareconhecerão que um subconjunto de um padrão ou espectro de difração podeser suado para caracterizar uma forma sólida, contanto que o subconjuntopossa fazer a distinção entre a forma sólida de outras formas sendocaracterizadas. Deste modo, um ou mais picos de difração em pó para raio Xisoladamente podem ser usados para caracterizar uma forma sólida. Domesmo modo, um ou mais picos de IR isoladamente ou picos de Ramanisoladamente podem ser usados para caracterizar uma forma sólida. Taiscaracterizações são efetuadas pela comparação dos dados de raio X, Raman, eIR dentre as formas para determinar os picos característicos.
É também possível combinar os dados de outras técnicas em umatal caracterização. Deste modo, é possível se basear em um ou mais picos a partirde uma difração em pó para raio X e, por exemplo, dados de Raman ou de IR, demodo a caracterizar uma forma. Por exemplo, se um ou mais picos de raio Xcaracterizarem uma forma, é também possível considerar os dados de Raman oude IR de modo a caracterizar a forma. Algumas vezes, é útil considerar os dadosde Raman, por exemplo, em formulações farmacêuticas.
Os polimorfos foram indicados a partir do uso de duasdiferentes condições de cristalização. (I)A forma cristalina A foi isolada apósa cristalização da torta úmida bruta a partir de metanol e secagem da tortaúmida bruta, de modo a efetuar a remoção de solvente, e (2) a forma B sólidacristalina foi formada a partir da cristalização de Et0H/H20 ou através detrituração com metanol.
O sal de potássio foi suspenso em metanol e então aquecido,até que uma solução clara fosse observada. Isto foi seguido por resfriamento eo sólido cristalino resultante foi isolado e secado, em temperatura ambiente,sob pressão reduzida, de modo a fornecer o sal de potássio sólido cristalinomorfologicamente distinto/forma A. As figuras 14 e 2 apresentamrespectivamente o traço de DSC e o padrão de pó para raio X para o sólidocristalino. A calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma A do salde potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia definiu uma fusão de dessolvato a238°C. Foi registrado um pico de grande decomposição, a temperatura inicialsendo aproximadamente de 300°C. No traço de DSC, a precisão de que afusão seja completada a cerca de 246°C é característica.
No padrão de difração em pó para raio X, os picos a cerca de9,5 e 25, 5 são as características principais do padrão (para uma discussão dateoria dos padrões de difração em pó para raio X vide "X- ray DiffractionProcedures" por Η. P. Klug e L. E. Alexander, J. Wiley, Nova Iorque,(1974)). Os picos a cerca de 0,5° 2Θ e a 25,5° 2Θ caracterizam a Forma A comrelação à Forma B porque a Forma B não possui picos dentro de 0,2°b 2Θ,duas vezes a precisão aproximada dos picos de difração em pó para raio X,dos picos das duas Formas A. Como a variação típica em qualquer dado picode difração em pó para raio X é da ordem de 0,2°C 2Θ, quando da seleção depicos para caracterizar um polimorfo, são selecionados picos que são pelomenos duas vezes o valor (isto é, 0, 4o Θ) de um pico para outro polimorfo.
Deste modo, em um padrão de raio X de polimorfo particular, um pico, queseja de pelo menos 0, 4°θ a partir de um pico em um outro polimorfo, podeser eleito como sendo considerado um pico que pode isoladamente, ou de ummodo conjunto com um outro pico, ser usado para caracterizar aquelepolimorfo. As Tabelas 1 e 2 identificam os picos principais das Formas AeB.
A partir daquela lista, é possível observar que o pico a cerca de 25,5° 2Θ (natabela relacionado como 25,478 ° 2Θ), quando tomado em um ponto decimal,é maior do que 0,2° 2Θ em afastamento de qualquer pico nas Formas B. Destemodo, o pico a cerca de 25,5° 2Θ pode ser usado para distinguir a Forma A daForma Β. O pico a cerca de 9,5° 2Θ (9,522 0 2Θ na Tabela 1) é o pico maisintenso no padrão de difração em pó para raio X da Forma A da Figura 2 eestá a mis do que 0,2° 2Θ a partir de qualquer pico na Forma B. Deste modo,os picos da Forma A a cerca e 9,5° 2Θ e a 25,5° 2Θ caracterizam a Forma Acom relação à Forma Β. A forma sólida isolada neste estágio no processocontinha cerca de 2 moléculas de água para uma molécula de sal.
Tabela 1. Pico XRPD da Forma A do Sal de Potássio (°20) e % deIntensidade de Dados Relacionados Tabulados a partir da Figura 2 b.
<table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela 2. Pico XRPD da Forma B do Sal de Potássio (°2 Θ) e % deIntensidade de Dados Relacionados Tabulados a partir da Figura 3b.
<table>table see original document page 31</column></row><table>
A orientação preferida pode afetar as intensidades de pico, masnão as posições de pico, em padrões de XRPD. No caso de sais de potássio, aorientação preferido possui o maior efeito sobre a região em ângulos maisbaixos. A orientação preferida causa com que alguns picos nesta região sejamdiminuídos (ou aumentados). O hábito do cristal não diferencia claramenteentre as formas sólidas; uma variedade de hábitos foi observada para cadaforma, incluindo agulhas, lâminas, placas, e partículas de conformaçãoirregular.
Deste modo, em uma modalidade, a presente invenção provê osal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em formas cristalinasnovas, designadas como Forma A e Forma B.
Deste modo, em uma modalidade, a invenção provê o sal depotássio de [4-(6-fluoro- 7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma cristalina,incluindo uma forma substancialmente pura, que provê pelo menos um de:
(i) um espectro infravermelho substancialmente de acordocom a Figura 5;
(ii) um padrão de filtração em pó para raio X substancialmentede acordo com a Figura 2; e
(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 14;
aqui designada como a Forma A.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonil uréia em uma forma sólida cristalina,incluindo substancialmente uma forma pura, que provê pelo menos um de:
(i) um espectro infravermelho, que compreende picos deabsorção em cerca de 3559, 3389, 3324, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431,1403, 1383, 1308, 1269, 1206, 1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909,871, 842, 787, 780, 769, 747, 718, 701, 690 e 667 cm-1;
(ii) um padrão de difração em pó para raio X, que compreendepicos a cerca de 9,5 e a cerca de 25,5° 2Θ; e
(iii) uma endoterma máxima de DSC a 246°C, neste casodesignada como a Forma A;
Em uma outra modalidade, a invenção provê um polimorfo decristalino do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamina-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que provêum espectro infravermelho contendo picos de absorção a cerca de 3559, 3389,33245, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431, 1403, 1383, 1308, 1269, 1206,1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909, 871, 842, 787, 780, 769, 747,718, 701, 690 e 667 cm"1; aqui designada como a Forma A.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina, queinclui uma forma substancialmente pura, que provê um padrão de difração empó para raio X, que compreende picos em cerca de 9,5 e cerca de 25, 5o26,aqui designada como a Forma A.Em uma outra modalidade, a invenção provê um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro- tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina,incluindo uma forma substancialmente pura, que provê um máximo deendoterma de DSC a cerca de 246°C; aqui designada como a Forma A.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um polimorfocristalino de um sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que provê umespectro contendo pelo menos um, mas menos do que os pico acimarelacionados, aqui designado como a Forma A.
As Figuras 16 e 3 mostram respectivamente o traço de DSC eo padrão em pó para raio X para um outro sólido cristalino. Estes resultadosforam observados quando a água remanescente foi removida. No traço deDSC, uma transição a cerca de 293°C é notável porque a Forma A é fundida a246°C. Os picos a cerca de 20,3° 2Θ e a 25,1° 2Θ no padrão de difração em pópara raio X e também caracterizam a Forma B com relação à Forma A,porque a Forma A não possui picos dentro de 0,2° 2Θ, a precisão aproximadados picos de difração em pó para raio X, dos dois picos da Forma B (videTabelas 1 e 2). A partir da lista, é possível observar que os picos a cerca de20, 3o 2Θ e 25,1° 2Θ (na Tabela 2 relacionados como 20, 328° 2Θ e 25, 087°2Θ, respectivamente), foram tomados em um ponto decimal, maior do que0,2° 2Θ afastado de qualquer pico da Forma A.
Deste modo, os picos a cerca de 20,3° 2Θ e 25, I0 2Θ podem serusados para distinguir a Forma B da Forma A.
Deste modo, em uma modalidade, a invenção provê o sal depotássio de [4-(6-fluoro- 7- metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina,incluindo uma forma substancialmente pura, que provê pelo menos um de:
(i) um espectro infravermelho substancialmente de acordocom a Figura 6;
(hei) um padrão de difração em pó para raio Xsubstancialmente de acordo com a Figura 3; e
(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 16; aqui designada a Forma B.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil}-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina,incluindo uma forma substancialmente pura, que (i) possui um espectroinfravermelho que compreende picos de absorção a cerca de 3584, 3327,3189, 2935, 2257, 2067, 1979, 1903, 1703, 1654, 1630, 1590, 1557, 1512,1444, 1429, 1406, 1375, 1317, 1346, 1317, 1288, 1276, 1243, 1217, 1182,1133, 1093, 1072, 1033, 987, 943, 907, 883, 845, 831, 805, 776, 727, 694 e674 cm-1; (hei) um padrão difração em pó para raio X, que compreende picosa cerca de 20, 3o 2Θ e cerca de 25,1° 2Ɵ; e
(iii) uma endoterma máxima de DSC a cerca de 293°C; aquidesignada como a Forma B.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina, queinclui uma forma substancialmente pura, em que o composto provê um padrãode difração em pó para raio X, que compreende picos a cerca de 20,3°C 2Ɵ ede 25,1° 2Ɵ; aqui desiganda como a Forma B.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê o sal desódio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma amorfa.
Em uma modalidade, a invenção provê uma forma de sal desódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l ,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que provê pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho em uma dispersão de óleomineral substancialmente de acordo com a Figura 7;
(hei) um padrão de difração em pó para raio X,substancialmente de acordo com a Figura 4; e
(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 18; aqui designada como uma forma amorfa.
Em uma oura modalidade, a invenção provê uma forma de salde sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que provê um espectroinfravermelho contendo picos de absorção a cerca de 3560, 1711, 1632, 1556,1512, 1445, 1407, 1375, 1309, 1280, 1227, 1133, 1092, 1032, 987, 905, 781,770 e 691 cm"1; aqui designada como a forma amorfa.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um polimorfocristalino de sais de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro- 2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia, que provê um espectrocontendo pelo menos um mas menos do que os picos relacionados para asformas designadas.
A forma cristalina A do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinaazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia é um diidrato, que é estável a 15% de umidade relativa (RH) a25°C, mas que é reidratado a 20% de RH a 25°C. O polimorfo A do sal depotássio foi verificado como sendo tão estável quanto a forma amorfa do salde sódio. Não foi observada alteração na pureza química de qualquer formade sal após uma semana quando em testes de estabilidade acelerada em altatemperatura (40°C) e alta umidade relativa (75% de RH). Uma vantagem daforma cristalina de potássio A é a de que ela é menos higroscópica do que aforma amorfa do sal de sódio que retém > 15 % p/p de água a 40% de RH.Tanto a forma A, como a B são estáveis. A forma B do sal de potássio éanidra e não-higroscópica (difícil para formar uma forma desidratada). AForma B do sal de potássio retém uma melhor aparência física e propriedadesde manipulação no curso de um período de tempo mais longo. Umaperfeiçoamento na aparência física de uma forma de dosagem de uma drogamelhora tanto a aceitação do médico como do paciente e aumenta aprobabilidade de sucesso do tratamento.
Outras modalidades da invenção incluem misturas dediferentes formas sólidas cristalinas, e da forma amorfa de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro- tiofen-2-il-sulfoniluréia e de seus sais. Tais misturas incluem composições, quecompreendem pelo menos uma forma sólida ou pelo menos duas formassólidas selecionadas a partir da Forma A, Forma B e da forma amorfa.
Qualquer das técnicas analíticas aqui descritas podem ser usadas para detectara presença de formas sólidas em tais composições. A detecção pode serefetuada de um modo qualitativo, quantitativo, ou semi- quantitativamente, talcomo aqueles termos são usados e entendidos por aqueles versados nas artesanalíticas de estado sólido.
Para estas análises, o uso de técnicas analíticas convencionais,que envolvem padrões de referência podem ser usadas. Além disso, taismétodos podem inclui o uso de técnicas tais que quadrados de liberaçãoparcial, em conjunção com uma técnica analítica de difração ouespectroscópica. Estas técnicas podem ser também usadas nas composiçõesfarmacêuticas da invenção.
V. Preparação das Formas Amorfas e Sólida Cristalina da Invenção
Além disso, a presente invenção é dirigida a processos para apreparação de formas amorfas e sólida cristalina dos sais de sódio e depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
As formas amorfas e sólida cristalina dos compostos dainvenção podem ser preparadas através de vários métodos, tal como descritoabaixo. Outros procedimentos de cristalização bem conhecidos, assim como amodificação dos procedimentos acima expostos pode ser também utilizada.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é provido osal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma formacristalina A, que é obtida através de pelo menos um de:
(i) cristalizar o sal de potássio de[4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il) - fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia a partir de pelo menos um solvente, selecionado a partir dogrupo que consiste de etanol, metanol, e combinações dos mesmos, esecagem, de tal modo que o cristal contenha algum solvente; e
(hei) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em pelo menos um solvente, selecionado a partir do grupo, queconsiste de etanol, metanol, e combinações dos mesmos; cristalizar em umatemperatura de a partir de cerca de 50°C a - 10 0C, e secagem, até que oscristais contenham pelo menos cerca de 0,05% de solvente.
Em uma modalidade da presente invenção, é provido um sal depotássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina B,que é obtida através de pelo menos um de:
(i) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin—3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem uma combinação de solvente de etanol e água, e cristalização em umatemperatura de a partir de cerca de 50°C a -10°C , e secagem, até que oscristais contivessem menos do que 0,05% de solvente; e
(hei) cristalizar o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il) - fenil]-5-cloro- tiofen—2-il-sulfoniluréia a partir de uma combinação de solvente de etanol e água, esecagem, de tal modo que o cristal contenha menos do que 0,05% de solvente.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é providauma forma cristalina amorfa do sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia através de trituração em isopropanol e secagem.
Em uma outra modalidade da presente invenção, é providauma forma cristalina amorfa do sal de sódio [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il- sulfoniluréia,que é obtida a partir de pelo menos um de:
(i) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaatravés de sua trituração em isopropanol e secagem.
(hei) cristalizar o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia a partir de pelo menos um solvente, selecionado a partir dogrupo, que consiste de isopropano, acetonitrila, etanol e combinações dosmesmos; e
(iii) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem alta umidade.
Além disso, a presente invenção é dirigida aos processosacima descritos para a preparação de formas amorfas e sólida cristalina dossais de sódio e de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia.
[4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il- sulfoniluréia em uma forma sólidacristalina ou amorfa pode ser preparado através de vários métodos, tal comoadicionalmente descrito abaixo nos Exemplos. Os exemplos ilustram, mas nãolimitam, o escopo da presente invenção. [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia emformas amorfas ou sólida cristalina pode ser isolado usando técnicas depurificação e isolamento conhecidas na arte, incluindo, por exemplo,procedimentos cromatográficos, de recristalização e outros procedimentos decristalização, assim como modificações dos procedimentos acima expostos.
VI. Composições Farmacêuticas
Um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção podeser formulado sob a forma de composições farmacêuticas. Deste modo, ainvenção também provê uma composição farmacêutica para prevenir otratamento de trombose em um mamífero, de modo particular aquelascondições patológicas que envolvem a agregação de plaquetas, contendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada qual como acima descrito, eum veículo ou agente farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido,uma composição farmacêutica de acordo com a invenção contém umcomposto da fórmula (I), ou em sal d mesmo, em uma quantidade eficaz parainibir a agregação de plaquetas, de modo ainda mais preferido, a agregaçãodependente de ADP, em um mamífero, de modo particular, em um serhumano. Veículos ou agentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aquelesconhecidos na arte e que são descritos abaixo.
As composições farmacêuticas da invenção podem serpreparadas através da mistura do composto da fórmula (I) com um veículo ouagente fisiologicamente aceitável. As composições farmacêuticas da invençãopodem a ainda incluir excipientes, estabilizadores, diluentes e os similares, epodem ser providas em uma forma de liberação sustentada em formulações deliberação retardada. Veículos aceitáveis, agentes, excipientes, estabilizadores,diluentes e os similares para o uso terapêutico são bem conhecidos no campofarmacêutico, e são descritos, por exemplo, em Remigton's PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co., Ed., A. R. Genaro (1985). Tais materiais sãonão-tóxicos para os receptores em dosagens e concentrações empregadas, eincluem agentes de tamponamento, tais que fosfato, citrato, acetato e outrossais de ácido orgânico, antioxidantes, tais que o ácido ascórbico, peptídeos debaixo peso molecular (menos do que cerca de dez resíduos), tais quepoliargininas, proteínas, tais que albumina do soro, gelatina, ouimunoglobulinas, polímeros hidrofílicos, tais que polivinil pirrolidona,aminoácidos, tais que glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico, ou arginina,monossacarídeos, disssacarideos, e outros carboidratos, incluindo celulose ouos seus derivados, glicose, manose ou dextrinas, agentes de quelação, tais queEDTA, álcoois de açúcar, tais que manitol ou sorbitol, contraíons, tais quesódio e/ou tensoativos não-iônicos, tais que TWEEN, ou polietileno glicol.
Outras modalidades da invenção incluem composiçõesfarmacêuticas de {4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoiluréia, e seus sais e formas,incluindo em quantidades terapeuticamente eficazes da Forma A, Forma B, ea forma amorfa. As referidas quantidades de pelo menos uma das referidasformas podem, ou não, estar em quantidades terapeuticamente eficazes. Taiscomposições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma composição oralsólida, tal que um comprimido ou cápsula ou como um pó seco para ainalação.
VII. Métodos de Tratamento/Administração
A. Prevenção e tratamento de condições de doença caracterizadas pelatrombose indesejável
Os métodos para prevenir ou tratar trombose em um mamífero,abrangidos pela invenção, administram uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula (I), isoladamente ou como parte de umacomposição farmacêutica da invenção, como acima descrito a um mamífero,de modo particular, a um humano. Os compostos da fórmula (I) e ascomposições farmacêuticas da invenção contendo um composto da fórmula(I) da invenção são adequados para o uso, de um modo isolado ou como partede um regime de tratamento de vários componentes para a prevenção ou otratamento de doenças cardiovasculares, em particular aquelas relacionadas àtrombose. Por exemplo, um composto ou composição farmacêutica dainvenção pode ser usado como uma droga ou como um agente terapêuticopara qualquer trombose, em particular uma indicação trombótica dependentede plaqueta, incluindo, mas não limitado a, infarto do miocárdio aguado,angina instável, angina estável crônica, ataques isquêmicos transitórios,derrames, doença vascular periférica, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, trombosevenosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disseminada e púrpuracitopênica trombótica, complicações trombóticas e restenóticas seguindo-se aprocedimentos invasivos, por exemplo, angioplastia, endarectomia dacarótida, cirurgia pós CABG (enxerto de ponte arterial coronária), cirurgia deenxerto vascular, colocações de stent e inserção de dispositivos e prótesesendovasculares, e estados de hipercoagulação relacionados à predisposiçãogenética ou a cânceres. Em outros grupos de modalidades, a indicação éselecionada a partir do grupo, que consiste de intervenção coronarianapercutânea (PCI) incluindo angioplastia e/ou stent, infarto do miocárdioagudo (AMI), angina instável (USA), doença arterial coronariana (CAD),ataques isquêmicos transientes (TIA), derrame, doença vascular periférica(PVD). Pontes de cirurgia coronária, e endarectomia da carótida.
Os compostos e as composições farmacêuticas da invençãopodem ser também usados como parte de um regime de tratamento de várioscomponentes, em combinação com outros agentes terapêuticos ou dediagnóstico, na prevenção ou tratamento de trombose em um mamífero. Emcertas modalidades preferidas, os compostos ou composições farmacêuticasda invenção podem ser coadministrados de modo conjunto com outroscompostos prescritos, de modo típico, para estas condições, de acordo com aprática médica geralmente aceita, tal que como agentes de anticoagulação,agentes trombolíticos ou outros antitrombóticos, incluindo inibidores deagregação de plaquetas, ativadores de plasminogênio do tecido, uroquinase,prouroquinase, estreptoquinase, heparina, aspiririna, ou varfarina ouantiinflamatórios (antiinflamatórios não-esteroidais, inibidores deciclooxigenase II). A administração conjunta pode também propiciar aaplicação de doses reduzidas, tanto dos agentes anti-plaqueta e dos agentestrombolíticos e, portanto, minimizar os efeitos colaterais hemorrágicospotenciais. Os compostos das composições farmacêuticas da invenção podemtambém atuar de um modo sinérgico, de modo a prevenir a reoclusãoseguindo-se a uma terapia trombolítica bem sucedida e/ou de modo a reduziro período de tempo de reperfusão.
Os compostos e as composições farmacêuticas da invençãopodem ser utilizados in vivo, ordinariamente em mamíferos, tais que primatas,(por exemplo, humanos), ovelhas, cavalos, gado. Porcos, cachorros, gatos,ratos e camundongos, ou in vitro. As propriedades biológicas, tal como acimadefinido, de um composto ou uma composição farmacêutica da invenção podeser prontamente caracterizada através de métodos, que são bem conhecidos naarte, tais que, por exemplo, através de estudos in vivo, de modo a avaliar aeficácia antitrombótica, e efeitos sobre os parâmetros de homoestase ehematológicos.
Os compostos e as composições farmacêuticas da invençãopodem estar sob a forma de soluções ou suspensões. No controle dosdistúrbios trombóticos, os compostos ou composições farmacêuticos dainvenção podem também se encontrar sob formas tais que, por exemplo,comprimidos, cápsulas ou elixires para a administração oral, supositórios,soluções estéreis ou suspensões, ou para a adminsitração injetável, e ossimilares, ou incorporados em artigos moldados. Aos pacientes (de modotípico mamíferos), que estejam em necessidade de tratamento usando oscompostos ou composições farmacêuticas da invenção podem seradministradas dosagens que irão fornecer a eficácia ótima. A dose e o métodode administração irão variar de paciente para paciente e depender de fatores,tais que o tipo de mamífero sendo tratado, o seu sexo, peso, dieta, medicaçãoconcorrente, condições clínicas gerais, o composto particular da fórmula (I)empregado, o uso específico para o qual o composto ou composiçãofarmacêutica é empregado, e outros fatores, que aqueles de habilidade nasartes médicas irão reconhecer.
B. Quantidade terapeuticamente eficaz
Formulações de dosagem de compostos da fórmula (I), oucomposições farmacêuticas que contêm um composto da invenção, a seremusadas para a administração farmacêutica precisam ser estéreis. A esterilidadeé prontamente efetuada através de filtração através de membranas estéreis,tais que membranas de 0,2 micros, ou através de outros métodosconvencionais. As formulações serão, de modo típico, armazenadas em umaforma sólida, de modo preferido em uma forma liofilizada. Embora a viapreferida de administração seja a oral, as formulações de dosagem doscompostos da fórmula (I) ou as composições farmacêuticas da invençãopodem ser também administradas através de injeção, por via intravenosa (boloe/ou infusão), por via subcutânea, por via intramuscular, através do cólon, porvia retal, por via nasal, por via transdérmica ou intraperitonial. Uma variedadede formas de dosagem podem ser empregadas, incluindo, mas não limitadas a,supositórios, pelotas ou pequenos cilindros implantados, aerossóis,formulações para a dosagem oral e formulações tópicas, tais que ungüentos,gotas e adesivos dérmicos. Os compostos da fórmula (I) e as composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser também incorporados em moldes ouartigos, tais que implantes, que podem empregar materiais inertes, tais quepolímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, tais como, por exemplo,SILASTIC, borracha de silicone ou outros polímeros comercialmentedisponíveis. Os compostos e as composições farmacêuticas da invençãopodem ser também administrados sob a forma de sistemas de distribuição delipossoma, tais que pequenas vesículas unilamelares, veículos unilamelaresgrandes, e veículos multilamelares. Os lipossomas podem ser formados apartir de uma variedade de lipídeos, tais que colesterol, estearil amina oufosfatidil colinas.
Dosagens terapeuticamente eficazes podem ser determinadas,seja através de métodos in vitro ou in vivo. Para cada composto oucomposição farmacêutica particular da presente invenção, podem serefetuadas determinações individuais de modo a determinar a dosagem ótimarequerida. A faixa de dosagens terapeuticamente eficazes será influenciadapela via de administração, pelos objetivos terapêuticos e pela condição dopaciente. Para a injeção através de agulha hipodérmica, pode ser assumidoque a dosagem é fornecida ao interior dos fluidos corpóreos. Para as outrasvias de administração, a eficiência de absorção precisa ser individualmentedeterminada para cada composto, através de métodos bem conhecidos emfarmacologia. Deste modo, pode ser necessário que o terapeuta titule adosagem e modifique a via de administração, conforme requerido, de modo aque seja obtido o efeito terapêutico ótimo. A determinação de níveis dedosagem eficazes, ou seja, dos níveis de dosagem necessários para que sejaalcançado o resultado desejado, será prontamente determinada por aqueleversado na arte. De modo típico, as aplicações do composto são iniciadas emníveis de dosagem mais baixos, os níveis de dosagem sendo aumentados atéque o efeito desejado seja alcançado.
C. Administração
Formulações líquidas do composto terapêutico são colocadas,de modo geral, no interior de um recipiente tendo um orifício de acessoestéril, por exemplo um saco ou frasco de solução intravenosa tendo umatampa que pode ser perfurada por agulha de injeção hipodérmica.
Adjuvantes típicos, que podem ser incorporados noscomprimidos, cápsulas, pastilhas e os similares são aglutinantes, tais queacácia, amido de milho ou gelatina, e excipientes, tais que celulosemicrocristalina, agentes de desintegração, tais que amido de milho ou ácidoalgínico, lubrificantes, tais que estearato de magnésio, agentes adoçantes, taisque sacarose ou lactose, ou agentes de aromatização. Quando uma forma dedosagem é uma cápsula, em adição aos materiais acima ela pode tambémconter veículos líquidos, tais que água, solução salina, ou um óleo graxo.Outros materiais de vários tipos podem ser usados como revestimentos oumodificadores da forma física da unidade de dosagem. Composições estéreispara a injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica.Por exemplo, a dissolução ou a suspensão do composto ativo em um veículo,tal que um óleo ou um veículo graxo sintético, tal que oleato de etila, ou emum Iip ossoma, pode ser desejada. Tampões, conservantes, antioxidantes e ossimilares podem ser incorporados de acordo com a prática farmacêuticaaceita.
D. Terapias de Combinação
Os compostos da presente invenção podem ser também suadosem combinação com outros agentes de diagnóstico ou terapêuticos. Em certasmodalidades preferidas, os compostos desta invenção podem seradministrados em conjunto com outros compostos prescritos, de modo típico,para estas condições de acordo com a prática médica geralmente aceita, taisque agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, ou outros antitrombóticos,incluindo inibidores de agregação de plaqueta, ativadores de plasminogêniode tecido, uroquinase, prouroquinase, estreptoquinase, heparina, aspirina ouvarfarina. Os compostos da presente invenção podem agir de um modosinérgico, de modo a evitar a reoclusão seguindo-se a uma terapiatrombolítica bem sucedida e/ou de modo a reduzir o período de tempo dereperfusão. Estes compostos podem também permitir com que dosesreduzidas dos agentes trombolíticos sejam usadas e, portanto, minimizar osefeitos hemorrágicos colaterais potenciais. Os compostos desta invençãopodem ser utilizados in vivo, de modo ordinário em mamíferos, tais queprimatas (por exemplo, humanos), ovelhas, cavalos, gado, porcos, cachorros,gatos, ratos e camundongos, ou in vitro.
Deve ser entendido que na discussão precedente, modalidadese exemplos representam simplesmente uma descrição detalhada de certasmodalidades preferidas. Será evidente para aqueles de habilidade ordinária naarte que várias modificações e equivalentes podem ser efetuados, sem quehaja afastamento do espírito e do escopo da invenção. Todas as patentes,artigos de jornal e outros documentos discutidos ou citados acima nesta sãoincorporados a título referencial.
As preparações e exemplos que se seguem são fornecidos demodo a permitir com que aqueles versados na arte compreendam maisclaramente e possam praticar a presente invenção. Eles não devem serconsiderados como limitando o escopo da invenção, mas simplesmente comosendo ilustrativos e representativos da mesma.
VIIL Exemplos
Métodos Gerais
O material de partida e os reagentes usados na preparaçãodestes compostos são, de um modo geral, ou disponíveis a partir defornecedores comerciais, tais que Aldrich Chemical CO., ou são preparadosatravés de métodos conhecidos daqueles versados na arte de acordo com osprocedimentos expostos nas referências, tais que em Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova York, 1967 -2004,Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier SciencePublishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley &Sons: Nova York, 2005, Volumes 1-65. Os esquemas de reação sintética quese seguem são simplesmente ilustrativos de alguns métodos, através dos quaisos compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e váriasmodificações a estes esquemas de reação podem ser efetuadas, e serãosugeridas para aquele versado na arte, tendo referência à exposição contidaneste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintéticos podem ser isolados e purificados, se desejado, usandotécnicas convencionais, incluindo, mas não limitados a, filtração, destilação,cristalização, cromatografia e os similares. Tais materiais podem sercaracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas edados espectrais.
A não ser que especificado de modo contrário, as reações aquidescritas são conduzidas, de modo preferido, sob uma atmosfera inerte empressão atmosférica, em uma faixa de temperaturas de reação de a partir decerca de -78°C a cerca de 150°C, de modo mais preferido de a partir de cerca0° a cerca de 125°, e de modo mais preferido e conveniente em temperaturaatmosférica (ou ambiente), por exemplo de cerca de 20°C a cerca de 75°C.
Com referência aos exemplos que se seguem, os compostos dapresente invenção são sintetizados usando os métodos aqui descritos, ououtros métodos, que são bem conhecidos na arte.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizadosatravés de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando umsistema de cromatografia Waters Allliance com um Módulo de Separação2695 (Milford, Mass.). As colunas analíticas foram as Colunas C-18SpeedROD RP-18E de Merck KgaA (Darmstadt, Alemanha). De modoalternativo, a caracterização foi executada usando um sistema Waters Unity(UPLC) com colunas de 2,1 mm χ 15 mm Waters Acquity UPLC BEH C 18.Foi usada uma eluição gradiente, iniciando-se, de modo típico, com 5% deacrilonitrila/95% de água e progredindo para 95% de acetonitrila durante umperíodo de 5 minutos para o sistema Alliance e de 1 minuto para o sistemaAcquity. Todos os solventes continham 0,1 % de ácido trifluoroacético (TFA)Os compostos foram detectadas através de absorção de luz ultravioleta (UV)ou a 220 ou 254 nm. Os solventes de HPLC foram de EMD Chemicals, Inc.(Gibbstown, NJ). Em alguns casos, a pureza foi avaliada através decromatografia de camada delgada (TLC) usando placas de gel de sílicacozidas de vidro, tais que, por exemplo, placas de 2,5 cm χ 7,54 cm de EMDSilica Gel 60. Os resultados de TLC foram prontamente detectadosvisualmente sob luz ultravioleta, ou empregando técnicas de vapor de iodo eoutras várias técnicas de manchamento.
A análise espectrométrica de massa foi efetuada em um dedois instrumentos da série Agilent 1100 com acetonitrila/água como a fasemóvel. Um sistema utiliza TFA como o modificador e mede em um modo deíon positivo [relatado como MH+, (M + 1) ou (Μ + H) +] e o outro utiliza ouo ácido fórmico ou acetato de amônio e mede tanto em um modo de íonpositivo (relatado como MH+, (Μ+ 1) ou (M + H)+] e em um modo de íonnegativo [relatado como M-, (M-I) ou (M-H)].
A análise de ressonância magnética (RMN) foi efetuada emalguns dos compostos com RMN em um Varian 400 MHz RMN (Paio AltoCalif.). A referência espectral foi ou TMS ou o desvio químico conhecido dosolvente.
A pureza de alguns compostos da invenção é avaliada atravésde análise elementar (Robertson Microlit, Madison, NJ).
Os pontos de fusão são determinados em um aparelho deLaboratory Devices Mel Temp (Holliston, Mass.)
As separações preparativas foram executadas usando ou um Sq16 χ ou um sistema de cromatografia Sg 100 c e colunas de sílica gelpreviamente compactadas, todas adquiridas de Teledyne Isco, (Lincoln, NE).De um modo alternativo, os compostos e intermediários foram purificadosatravés de cromatogafia de coluna de cintilação usando um material deembalagem de sílica gel (malha 230 -400(, ou através de HPLC usando umacoluna de fase reversa C-18. Solventes típicos empregados para os sistemasIsco e cromatografia de colina de cintilação foram diclorometano, metanol,acetato de etila, hexano, acetona, hidroxiamina aquosa e trietil amina.Solventes típicos empregados para o HPLC de fase reversa eramconcentrações variáveis de acrilontitrila e água com 0,1 % de ácidotrifluoroacético.
Instrumental para formas sólidas
1. Espectroscopia Infravermelha por FT (FTIR)
As amostras foram estudadas em um aparelho Perkin-ElmerSpectrum One, ajustado com um acessório de amostragem ATR Universal esendo processadas em um software Spectrum V 5.0.1. A resolução foiajustada para 4 cm-1 e 6 varreduras foram coletadas em uma faixa de 4000cm"1 a 400 cm"1. Software de controle e análise: Spectrum ν 5.0.1.
2. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
Dados de DSC (termogramas) foram coletados em uminstrumento TA Q 1000, equipado com um auto coletor na posição 50. Opadrão de calibração da energia e da temperatura foi índio. As amostras foramaquecidas em uma taxa de 10°C/minuto, a partir de 10°C a 250°C. Uma purgade nitrogênio a 30 ml/minuto foi mantida na amostra.
Entre 1 e 3 mg da amostra foram usados, a não ser quemencionado de outro modo, e todas as amostras foram vedadas em umapanela de alumínio com um orifício na tampa. Software de controle:Advantage para a série Q ν 2.2.0.248, 4.2.1. Software de Análise: UniversalAnalysis 2000 ν 4.1 D Build 4.1.0. 16.
3. Análise Termogravimétrica (TGA)Dados de TGA (termogramas) foram coletados em umInstrumento TA Q500 TGA, com um auto coletor na posição 16. As amostrasforam aquecidas em uma taxa de 10°C/minuto. Uma purga de nitrogênio de100 ml/minuto foi mantida na amostra.Tipicamente 5-20 mg da amostra foram carregados em umapanela aberta de alumínio de tara aberta. Software de controle: Advantagepara a série Qv 2.2.0. 248, Thermal Advantage Release 4.2.1. Software deanálise: Universal Analysis 2000 ν 4.1 D Build 4.1. 0.16.
4. XRPD (Difração em pó para raio X)
Difractômetro Bruker AXZ C2 GADDS
Padrões de difração em pó para raio X para as amostras foramadquiridos em um difractômetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiaçãoCuka (40 kV, 40 mA), estágio XYZ, microscópio de vídeo a laser para oposicionamento de auto coleta e um detector de área bidimensional HIStar. Aóptica de raio X consiste de um espelho de várias camadas Gõbel único,acoplado com um colimador de orifício de 0,3 mm.
A diferença de feixe, isto é, o tamanho eficaz do feixe de raioX na amostra, foi aproximadamente de 4 mm. Um modo de varreduracontínuo θ- θ foi empregado com uma amostra em uma distância de detectorde 20 cm, o que fornece uma faixa de 2Θ eficaz de 3,2° - 29, 8o. UM períodode tempo de exposição da amostra típico foi de 120 s.
Amostras sob condições ambientes foram preparadas comoamostras de placa plana, usando pó como recebido, sem moagem.Aproximadamente 1-2 mg da amostra foram ligeiramente prensados sobreuma lâmina de vidro, de modo a obter uma superfície plana. Software decontrole: GADDS para WNT ν 4.1.16. Software de análise: Diffrac PlusRelease 3 EVA ν 9.0.0.2.
5. Estudos de Sorção de Vapor Gravimétrico (GVS)
Isotermas foram coletadas em um analisador de sorção deumidade Hiden IGASorp, que opera com software CFRSorp. Os tamanhosdas amostras foram, de modo típico, de cerca de 10 mg. Uma isoterma deadsorção/dessorção de umidade foi efetuada como abaixo descrito. Asamostras foram carregadas e descarregadas em umidade e temperaturaambientes (cerca de 40% de RH, 25°C). A corrida de isoterma padrão foi umciclo único, sendo iniciado em 40 % de RH. A umidade foi graduada como sesegue: 40, 50, 60, 70, 80, 90, 85, 75, 65, 55, 45, 35, 25, 15, 5, 0, 10, 20, 30,40. Software de controle e análise: IGASorp Controller ν 1.10, IGASorp Systems Software ν 3.00.23.6. RMN1H
Os espectros foram coletados em um aparelho Bruker 400MHz, equipado com um auto coletor. As amostras foram preparadas em d6-DMSO.
7. Análise de Pureza
A análise de pureza foi efetuada em um sistema Agilent HP1100, equipado com um detector de conjunto de diodo.Método: Gradiente
Detalhes de Coluna: Betabasic Cl8, 5 μm, 150 χ 4, 6 mmTemperatura de Coluna: 25°CVolume de Injeção: 5 μlTaxa de Fluxo m//min: 0,8 ml/min.Comprimento de onda de detecção: 325 nmFase A: 0,1 % de ácido fórmico aquoso v/vFase B: Acetonitrila: água a 90: 10 com 0,1 % de ácido fórmico v/v
Tabela 3: Fase Móvel Sincronizável
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela 4:
<table>table see original document page 51</column></row><table>Exemplo 1: Síntese do intermediário carbamato de sulfoniluréia (8)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Estágio 1- Preparação de cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonila
<formula>formula see original document page 52</formula>
O procedimento que se segue foi adaptado de C. A. Hunt, etaL, J. Med. Chem., 1994, 37, 240- 247. Em um frasco R. B. de três gargalos,equipado com um agitador mecânico, um condensador de ar, um funil degotejamento, e um tubo de proteção contra umidade, foi colocado ácidoclorossulfinico (240 ml, 3, 594 mol). Sob agitação, PCl3 (300 g, 1, 44 mol, 0,40 equiv.) foi adicionado em porções, durante cerca de 45 minutos. Durante aadição, um grande volume de gás de HCl evolveu vigorosamente, mas atemperatura da mistura não aumentou de modo significativo (< 40 °C).Quando todo o PCl5 foi adicionado, uma solução amarelo pálida, quase clara,resultou, apenas algumas poucas peças sólidas de PCI5 flutuando nasuspensão. Ela foi agitada até que a evolução de gás cessasse (0,5 horas).
Então o vaso de reação foi resfriado em gelo, e 2-cloro-tiofeno(66, 0 ml, 0, 715 mol) foi adicionado através do funil de gotejamento, durante1, 0 hora. Com a adição das primeiras poucas gotas de 2-Cl-tiofeno, a misturatornou-se púrpura escura, e quanto todo o tiofeno havia sido adicionado,resultou uma solução púrpura escura. Durante a adição, o gás de HCl evolveude um modo contínuo, em uma taxa lenta. A mistura da reação foi entãoagitada, em temperatura ambiente, durante a noite.
Então a mistura, uma solução clara púrpura escura, foiadicionada, em gotas, a gelo picado (3 L) durante 0,5 hora. Quando da adiçãoao gelo, a cor púrpura desapareceu instantaneamente; a emulsão fina incolorfoi agitada mecanicamente, em temperatura ambiente, durante cerca de 15horas. Então a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 300 ml). O extrato deCH2-Cl2 combinado foi lavado com água (1 χ 200 ml), NaHC03 saturado (1 χ250 ml), salmoura (1 χ 100 ml), secado (Na2SO4) e concentrado em umevaporador rotativo, de modo a fornecer o produto bruto como uma colaamarelo pálida, que demonstrou uma tendência para a solidificação,fornecendo uma massa semi - sólida., Esta foi então purificada através dedestilação em alto vácuo (p. f. 110- 112712 mm) de modo a fornecer 135,20 g(88%) do composto do título como um semi- sólido incolor/amarelo pálido.
Estágio 2 - 5-clorotiofeno-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
O procedimento que se segue foi adaptado a partir de C.A.Hunt, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 240-247. Em um frasco R. B. de trêsgargalos, equipado com um agitador mecânico, foi colocado NH4OHconcentrado (500 ml, 148,50 g de NH3, 8735 mol de NH3, 13,07 equivalentesde NH3). O frasco foi resfriado em gelo e cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonila(145, 0 g, 0, 668 mol) foi adicionado, em porções, durante 0,5 hora (ele é umsólido de baixo ponto de fusão, e foi fundido através de aquecimento, o qualfoi então convenientemente adicionado através de uma pipeta de polietilenode furo amplo). O cloreto de sulfonila é imediatamente solidificado no frascode reação. Após todo o cloreto de sulfonila ter sido adicionado, o frascocontendo o mesmo foi enxaguado com THF (25 ml), e foi também transferidopara o vaso de reação. Então, a suspensão pesada foi agitada em temperaturaambiente durante cerca de 20 horas. No final deste tempo, a mistura da reaçãoera ainda uma suspensão, mas de uma textura diferente.
Então, a mistura foi resfriada em gelo, diluída com H2O (1,51)e acidificada com HCl concentrado para o pH de cerca de 3. O produto sólidofoi coletado através de filtração usando um funil de Buchner, enxaguado comágua fria, e secado a ar, de modo a fornecer o composto do título como umsólido incolor, 103,0 g (78%). MS (M-H): 196,0; 198, 0.
Estágio 3- 5-clorotiofeno-2-iIsulfonilcarbamato de etila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Um frasco R. B. de três gargalos, equipado com um agitadormecânico e um funil de gotejamento, foi carregado com sulfonamida (60,0 g,303,79 mmol), e Cs2CO3 (200 g, 613, 83 mmol, 2,02 equiv.) em THF (900ml). A solução clara foi resfriada em gelo, e cloroformato de etila (70,0 ml,734,70 mmol, 2, 418 equiv.) foi adicionado durante cerca de 30 minutos. Asuspensão pesada foi então agitada, em temperatura ambiente, durante cercade 36 horas.
Então, a mistura foi diluída com água (200 ml), de modo afornecer uma solução incolor, que foi concentrada em um evaporador rotativoa um terço de seu volume. Esta foi então diluída com EtOAc (250 ml),resfriada em gelo, e acidificada com HCl 6N ao pH de cerca de 1. A misturabifásica foi então transferida a um funil de separação, as camadas foramseparadas, e a camada aquosa foi novamente extraída com 2 χ 75 ml deEtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água/salmoura (2 χ 50ml), salmoura (1 χ 50 ml),secado com Na2S04 e concentrado de modo afornecer o composto do título como um óleo levemente colorido. Este foipurificado através de filtração, através de um tampão de sílica gel. O produtobruto foi aplicado ao tampão de sílica gel sobre um funil sinterizado emEtOAc, e foi então eluído com EtOAc (1 litro). A concentração do filtrado deEtOAc forneceu o composto do título sob a forma de um sólido incolor, 71,28 g (87%). MS (Μ -H): 268, 0; 270,0. RMN 1H (DMSO: δ 7, 62 (d, 1H),7,25 (d, 1H), 4,10 (q, 1H), 1,16 (t, 3 H).Exemplo 2: Síntese de [4-(6-fluoro-7-metiIamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia (7a)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Anilina 1 (RMN 1Ή (DMSO): δ 7, 58 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H),3, 77 (s, 3H); 6,0 g, 32, 085 mmol) foi colocada em um frasco de baseredonda de 50 ml e 20% de fosgênio em tolueno (175 ml, 332, 50 mmol, 10,36 equiv.) foram adicionados. A suspensão algo pegajosa resultante foi entãomagneticamente agitada durante a noite em temperatura ambiente, resultandoem uma solução incolor, clara. Uma alíquota foi removida, soprada a secocom argônio, subitamente resfriada com MeOH, e analisada através de RP-HPLC-MS, de modo a não apresentar anilina 1 não reagida e a formaçãolimpa do isocianato 2a e/ou de cloreto de carbamoíla 2b, conforme analisadocomo o seu carbamato de metila. A mistura foi primeiramente concentradaatravés de evaporação rotativa e então sob alto vácuo, de modo a fornecer6,76 g (99% de rendimento) do isocianato 2a e/ou cloreto de carbamoíla 2bcomo um sólido incolor, de fluxo livre.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Estágio 2
Em um frasco R. B. de 500 ml, foi colocado N-Boc-1,4-fenilenodiamina (6, 22 g, 29, 866 mmol, 1, 20 equiv.) em DMF (100 ml).Trietilamina (5,30 ml, 38, 025 mmol, 1, 52 equiv. Foi introduzida no mesmocom seringa. Então, a solução castanho escura, clara, foi tratada com umasolução do isocianato 2a (5,30 g, 24,88 mmol) e/ou cloreto de carbamoíla 2bem DMF (50 ml), em gotas, durante 15 minutos. Após a adição ter sidocompletada, resultou uma mistura levemente turva, que foi agitada durante anoite, em temperatura ambiente. Uma alíquota foi analisada, apósresfriamento súbito com MeOH, de modo a não apresentar isocianato não-reagido, e apresentar a formação limpa da uréia, 3a, e quinazolina-l,3-diona,4a, em uma razão de cerca de 2,5:1. MS (M-H): 388,0.
DBU (3,75 ml, 25,07 mol, cerca de 1,0 equiv.) foi entãointroduzido com seringa, em gotas, durante 5 minutos, resultando em umasolução castanho escura clara. Este foi agitado em temperatura ambientedurante 3,0 horas, resultando em uma mistura turva. A análise de HPLC nãoapresentou uréia 3a e a formação limpa de quinaolina-l,3-diona 4a. A misturada reação foi concentrada em um evaporador rotativo, de modo a fornecer oproduto bruto sob a forma de um sólido. Este foi secado sob alto vácuo, eentão triturado com CH2CI2/H2O (5:1) de modo a fornecer 8,40 g de 4a comoum sólido quase incolor (87% de rendimento). RMN Ή (DMSO): δ 9, 39 (s,1H), 7,68 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6, 98 (dd, 1H), 1, 48 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 56</formula>
Estágio 3
O Boc-anilina 4a (4,0 g, 10, 28 mmol) foi colocado em umfrasco de base redonda e HCl 4 N em dioxano (50,0 ml, 200 mmol, 19, 40equiv.) foi adicionado. A suspensão pesada muito pouco solvatada foi entãoagitada em temperatura ambiente durante 5,0 horas. O HPLC não apresentoumaterial de partida e apresentou então a formação limpa da anilina 5 a. Amistura foi então concentrada em um evaporador rotativo, de modo a fornecero produto bruto. O sólido assim obtido foi triturado com CH2CI2, de modo afornecer 3,22 g de 5a puro como um sólido quase incolor (96% derendimento). MS (Μ - H): 290, 3. RMN 1H (DMSO): δ 11, 75 (s, 1H), 7,88(dd, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (dd, 1H).
Estágio 4
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto difluoro, 5a (1,0 g, 3, 072 mmol) foi colocado emum tubo vedado de tampa roscada.
DMSO (20 ml) foi adicionado, seguido por metil amina (2,0 Mem THF) (15, 0 ml, 30 mmol, 9, 76 equiv.), resultando em uma solução clara.Este foi então aquecido em um banho de óleo a 110°C, durante 3 horas. HPLCnão apresentou 5a não reagido e apresentou a formação limpa de 5b. Amistura foi então resfriada à temperatura ambiente, todo o MeNH2 e o THFforam evaporados, e então o resíduo foi diluído com 100 ml de água de modoa precipitar 5b. Após agitação durante cerca de 2 horas em temperaturaambiente, o sólido incolor foi coletado através de filtração através de um funilde Buchner e enxaguado com H2O (100 ml) e secado a ar. A análise e HPLCdeste sólido demonstrou que este era puro e isento de qualquer DBU. Estesólido foi adicionalmente purificado através de sua trituração com Et2O eentão com CH2Cl2, como na via prévia para esta anilina, de modo a fornecer875 mg do composto do título (95% de rendimento). MS (M + 1), 301, 2.
RMN 1H (DMSO): δ 11, 10 (s, 1H), 7, 36 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,75 (m, 1H),6,56 (d, 2 H), 6,20 (d, 1H), 5,18 (d, 2H), 2,76 (d, 3H).Estágio: 5-Síntese de 1-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-3-(4-(6-fluoro-7-(metiIamino)-2,4-dioxo -1,2- diidroquinazolin-3(4H)-il) fenil) uréia (7a):
<formula>formula see original document page 58</formula>
A mistura da reação, que compreende anilina (16,0 g, 53,33 mmol) e carbamato de etil sulfonila (28,77 g, 106,66 mmol, 2,0equiv.) em CH3CN (1300 ml) foi aquecida em refluxo durante 36 horas.Durante este período de tempo, a mistura da reação permaneceu comouma suspensão pesada. A análise de HPLC demonstrou uma reação limpa,e < 1 % de anilina não - reagida. A suspensão pesada foi resfriada àtemperatura ambiente e filtrada através de um funil de Buchner. Oproduto sólido incolor foi adicionalmente enxaguado com CH3CN (3 χ 40ml). O HPLC do filtrado demonstrou a presença apenas de umasquantidade traço do produto desejado, a maior parte do mesmo sendo ocarbamato em excesso. O produto bruto foi então triturado com CH2CI2(400 ml) e o produto sólido quase incolor foi então coletado através defiltração através de um funil de Buchner: Rendimento, 25, 69 g (92%).MS (M + 1): 524, 0; 526, 0. RMN 1H (DMSO): δ 11, 20 (s, 1H), 9, 15 (s,1 H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7, 26 (m, 1H), 7, 16 (d,2H), 6,78 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 2, 78 (d, 3 H).
Exemplo 3: [4-(6-cloro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cIoro-tiofen-2-iI - sulfoniluréia (6b)
O composto no Exemplo 3 é sintetizado como descrito para oExemplo 2 (Estágio 1-5), exceto que a partida é com metil-2-amino-5-cloro-4-fluorobenzoato, que foi sintetizado através da redução de metil-2-nitro-5-cloro-4-fluorobenzoato com Pt(S)C.Exemplo 4: Síntese de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il) - fenil] —5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia (6a) e sal(7a)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Estagio 1:
<formula>formula see original document page 59</formula>
2-amino-4,5-difluorobenzoato de metila [2] (38 kg, 1,0 eq.) edicloroemtano (560 kg, 8 χ, ACS > 99, 5%) foram carregados em um reatorPPl- RlOOO (reator 2000L GL). A mistura da reação foi agitada durante 5minutos. Cloroformato de 4-nitrofenila (49,1 Kg, 1,2 equiv.) foi carregado nointerior do reator PPl-R 2000 (200 ml) seguido por diclorometano (185 kg) eo conteúdo foi agitado durante 5 minutos. Após a pressurização do reator de200 ml, a solução de cloroformato de p-nitrofenila foi transferida ao interiordo reator de 2000 1, contendo a solução de diclorometano de [2]. A mistura dareação foi aquecida a 40 ± 5167C (refluxo) sob purga de gás de nitrogênio,durante 3 horas. A análise de TLC representativa confirmou que a reaçãohavia sido completada (TLC em - processo, sem composto 2 restante; 99:1CHCl3-MeOH). A solução foi resinada para 30°C e 460 kg de diclorometanodestilados sob vácuo. O reator de 2000 ml foi carregado com 520 kg dehexanos e o conteúdo do reator foi resinado a 0 ± 5 0C e agitados durante 4horas. O sólido obtido foi filtrado através de um filtro GF Nutsche, revestidocom uma folha do filtro Typar T-515 e uma folha de filtro de papel Mel-Tuf1149- 12. A torta o filtro foi lavada com 20 kg de hexanos e secada a vácuo a35°C até que o peso constante fosse alcançado. O produto seco foidescarregado (70, 15 kg) com 98% de rendimento. O produto foi confirmadoatravés de análise de RMN 1H e de TLC.
Estágio 2. Síntese de hidrocloreto de 3-(4-aminofenil)-6,7-difluoroquinazoIina-2,4 (1 H, 3H)-diona, composto 5b
<formula>formula see original document page 60</formula>O reator PPl- RlOOO (reator GL 2000L) foi carregado com3a (64,6 kg, 1,0 eq.), tetraidrofurano anidro (557 kg) e trietilamina (2,2 kg,0,1 equiv.)· A linha de carga do reator GL 2000 L foi enxaguada comtetraidrofurano (10 kg). O conteúdo do reator foi agitado durante 25minutos, durante cujo período uma solução completa foi obtida. O reatorPPl-R 2000 (reator HP 200 L) (foi carregado com N-Boc- p-fenilenodiamina (38 kg, 1,0 equiv.), tetraidrofurano (89 kg) e agitadodurante 30 minutos, até que uma solução completa fosse obtida. Oconteúdo do reator HP 200 L foi então transferido para o reator GL 2000 Lcontendo o composto 3a e então aquecido a 65 ± 5°C durante 2 horas. Areação foi considerada completa, monitorada por HPLC, após aconfirmação do desaparecimento do material de partida 3 a (especificaçãoem processo < 1 %). O conteúdo do reator GL 2000 L foi resfriado a 20 ±5°C e então carregado com metóxido de sódio (solução a 25% em metanol,41,5 kg, 1,05 equiv.) durante 20 minutos, mantendo a temperatura abaixode 30°C. As linhas de carga foram enxaguadas com tetraidrofurano (10 kg).O conteúdo foi agitado a 25 ± 5°C durante 4 horas. A análise de HPLC emprocesso confirmou que a reação havia sido completada quando aquantidade do composto 3b, que permaneceu na mistura da reação é < 1%.A esta mistura de reação, foi adicionada água do processo filtrada (500 kg)e o conteúdo do reator 2000 L GL destilados sob vácuo no receptor GL 200L, até que 300 kg do solvente sejam destilados. Os sólidos obtidos foramfiltrados suando um filtro GL Nutsche e lavados com água filtrada doprocesso, até que a cor do sólido, o composto 4b, passasse de branca aacinzentada. O reator GL de 2000 L é carregado com a torta do filtro docomposto úmido 4b, dioxano (3440 kg) e o conteúdo foi agitado durante 1hora. O sólido filtrável obtido foi filtrado através de um filtro Nutsche GLcom uma folha de papel de filtro Typar T-0515 Lf. A torta do filtro foisecada por sopro durante 2 horas e então carregada com dioxano (200 kg)ao interior do reator GL 2000 L. O conteúdo foi agitado durante 10 minutose então carregado com HCl 4 N em dioxano (914 kg) durante 3 horas emantendo a temperatura interna abaixo de 30°C. A linha de carga foienxaguada com dioxano adicional (10 kg) e o conteúdo do reator foiagitado durante 6 horas a de 25 ± 5 0C. O completamente da reação émonitorado através de HPLC (o composto de controle em processo 4 é <1% na mistura da reação) para a conversão do composto 4b para ocomposto 5b. Os conteúdos do reator foram resfriados a 5 + 5°C durante 2horas e o sólido obtido foi filtrado através do filtro Nutsche GL, seguidopor lavagem com dioxano (50 kg). A torta do filtro foi soprada a seco com8 ± 7 psig (55,2 ± 48,3 kPa man.) de nitrogênio durante 30 minutos e apureza analisada através de HPLC. O sólido filtrado foi secado a um pesoconstante em um forno a vácuo a 45°C durante 48 horas. O composto 5b(65, 8 kg, rendimento eficaz 110, 6%) foi descarregado e analisado atravésde análise de RMN 1H e HPLC. RMN 1H (DMSO):ô 11, 75 (s, 1H), 7,88(dd, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,.21 (dd, 1H).
Estágio 3. Síntese de 3-(4-aminofenil)-6-fluoro-7-(metilamino)quinazolina-2,4-(lH, 3 H)-diona, Composto 5c.
<formula>formula see original document page 62</formula>
O PPl- R2000 (reator HP 200 L) foi carregado com ocomposto 5b (18 kg, 1,0 equiv.) pressurizado com 100 ± 5 psig (689,5 kPa ±35,5 kPa man.) de nitrogênio. A ventilação do nitrogênio a partir do reatoratravés da linha de ventilação atmosférica e então abrir a válvula docondensado e então carregar sulfóxido de dimetila ao interior do reator (>99,7 %, 105 kg) sob manta de argônio. O conteúdo do reator foi agitado a22°C (19- 25°C) durante 15 minutos, e então foi extraído o vácuo máximoalcançável no reator HP de 200 ml e todas as válvulas fechadas. Usando ovácuo estabelecido carregado ao reator HP de 200 L (33%, em peso, emetanol absoluto, 37,2 kg) em uma taxa que mantém a temperatura interna a 25± 5°C e mantida uma manta de nitrogênio na solução do reagente durante acarga. Após enxaguar a linha de carga com sulfóxido de dimetila (5 kg), aválvula do condensador do reator HP 200 L foi fechada e o conteúdo do reatoraquecido a 110 ± 5°C. O HPLC em processo, tomado após 5 horas e 40minutos apresentou o conteúdo do composto 5b de 0,09%, indicando que areação havia sido completada (especificação em processo < 1%). O conteúdodo reator HP 2000 L foi resinado a 25 ± 5°C. Embora o reator de 200 L sejaresfriado, foram fechadas todas as válvulas do reator PPAS- R1000 (reatorGL 2000 L) e carregado com água filtrado do processo (550 kg). O conteúdodo reator HP de 200 L foi transferido para o reator GL de 2000 L, seguidopela enxaguadura da linha de carga com água filtrado do processo (50 kG). Oconteúdo do reator GL de 2000 L foi agitado durante 2 horas a de 5 ± 5°C. Ossólidos filtráveis obtidos foram filtrados sobre PPF200 (filtro Nutsche GL)equipado com papel de filtro Mel-Tuf 1149-12, sob vácuo. A torta do filtrofoi descarregada e transferida ao interior de bandejas de vácuo previamenterevestidas com filme de fluorocarbono Dupont (Kind 100A). Foi grampeadopapel de forno especial (KAVON 992) sobre as bandejas de vácuo contendo ocomposto úmido 6 e transferida para o secador de bandeja de forno a vácuo.A temperatura do forno foi ajustada para 55°C e o composto 6 secado a umpeso constante durante 12 horas. O produto 5c foi descarregado (12,70 kg) em76, 5 % de rendimento (esperado 85-95%). O HPLC mostra 98, 96% depureza e o RMN 1 H confirmou a estrutura para o composto 5c. RMN 1 H(DMSO):ô 11,10 (s, 1H), 7, 36 (d, 1H), 6,78 (d,2H0, 6,75 (m, 1H), 6,56 (d, 2H),6,20(d,1H), 5,18(d,2H),2,76(d,3H).Estágio 4. 5-CIoro-N-(4-(6-fluoro-7-(metilamino)-2,4-dioxo-l,2-diidroquinazolin-3-(4H)-il-fenilcarbonil) tiofeno-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
O reator PPl-R 2000 (reator HP 200 L) foi carregado com 6(20,7 kg, 1,0 equiv.), 5-clorotiofeno-2-ilsulfonilcarbamato de etila (37,5 kg,2,0 equiv., > 95%), sulfóxido de dimetila (> 99%, 75 Kg) e agitado durante 15minutos. Ao mesmo tempo em que foi extraído o vácuo máximo alcançável, oreator HP de 200 L Número PPl- R2000 foi aquecido a 65 ± 5°C durante 15horas. A amostra representativa foi tomada a partir do reator para a análise deHPLC, o HPLC m processo indicou < 0,9 % do composto 5c remanescente namistura da reação (critérios em processo quanto ao composto 6 nocompletamento da reação < 1 %). O reator número PP- R 1000 de 800 L foicarregado com água filtrada do processo (650 kg) e então o conteúdo do HPde 200 L transferido para o reator de 800 L, ao mesmo tempo em que atemperatura interna foi mantida abaixo de 25°C. O reator HP de 200 L foienxaguado com sulfóxido de dimetila (15 kg) e transferido ao reator de 800ml, que foi então agitado durante 2 horas a 5 ± 5°C. O sólido formado foifiltrado através do filtro PP- F 2000 a um receptor GL de 200 L, sob vácuo, ea torta do filtro foi enxaguada com a água filtrado do processo (60 kg). Foitomada uma amostra representativa da torta úmida e foi efetuada a análise deHPLC< quanto a se a pureza do composto 6a é < 95% (controle em processo< 95% da necessidade de tritutação de diclorometano). O reator de 800 GL foicarregado com todo o composto úmido 6a, diclorometano (315 kg) e oconteúdo foi agitado durante 3 horas. O sólido foi filtrado através de um filtroNutsche GL, revestido com 1 folha de filtro T 515 LF TYPAR sob vácuo. Atorta do filtro foi lavada com diclorometano (50 kg) e a torta foi secada porsopro com 8 ± 7 psig (55,2 ± 48,3 kPa man.) de nitrogênio durante 15minutos. A torta do filtro foi transferida ao interior de bandejas de vácuopreviamente revestidas com filme de fluorocarboneto Dupont (tipo 100 A) eentão ao interior do secador de bandeja a vácuo ajustado para 60°C durante 12horas. O composto 6a seco foi isolado (33,6 kg, 93 % de rendimento) compureza de HPLC de 93,5% e 4,3 % de sulfonamida. RMN 1H confirmou aestrutura para o composto 7.
RMN 1H (DMSO): δ 11, 20 (s, 1H), 9, 15 (s, 1H), 7,68 (d,lH), 7,42 (d, 2H),7, 36 (d, 1H), 7, 26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 2,78 (d, 3H).
Estágio 5. Potássio (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) (4-(6-fluoro-7-(metilamino)-2,4-dioxo-l,2-diidroquinazolin -3 (4H)-il) fenilcarbamoil)amida, 7a
<formula>formula see original document page 65</formula>
O reator GL número PP5-R1000 de 800 L foi carregado comacetonitrila (134 kg), água de qualidade WFI (156 kg) e o conteúdo foiagitado durante 5 minutos. A este, foi então carregado o composto 6a (33,6kg, 1,0 equiv.) e a mistura da reação era uma suspensão neste ponto. Asuspensão foi carregada com solução aquosa (água WFI, 35 kg), de hidróxidode potássio (4,14 kg, 1,15 equiv., > 85%) em uma taxa que mantém atemperatura interna abaixo de 30°C. As linhas de carga foram enxaguadascom água de qualidade WFI (2 kg) seguido pelo aquecimento do conteúdo doreator GL de 800 L a 50 ± 5 °C durante 1 hora. O conteúdo foi então filtrado aquente através de filtro de saco; e então um filtro de polimento de 0,2 μ desete cartuchos foi usado para limpar os tambores de HDPE. O sistema defiltração a quente foi mantido através do processo de filtração, de tal modoque nenhum material fique fora da solução. Resfriar a jaqueta do reator GL de800 L a 25 ± 5°C antes de proceder à enxaguadura do reator. Enxaguar oreator GL de 800 L com a solução previamente misturada de acetonitrila (8,5kg) e água de qualidade WFI (10 kg) através do sistema de filtro ao interiordos tambores rotulados como 7a de filtração a quente. Usando o vaso depressão, o reator GL de 800 L foi enxaguado com água de qualidade WFI (20kg), seguido por acetona (20 kg) e então soprado até que seco com nitrogênio(3 psig (20,7 kPa) + 2 psig (13, 8 kPa)). A válvula de fundo do reator GL de800 L foi fechada e foram extraídos 20 (50, 8 cm) +10 (25,4 cm) polegadasde Hg de vácuo e então o vácuo foi quebrado e a carregado do reator com osconteúdos dos tambores rotulados como 7a de filtração a quente. O conteúdodo reator GL de 800 L número PP5-R1000 foram resfriados a 20 ± 5°Ce foientão usado um filtro de polimento (PP- PF09), o reator foi carregado commetanol (373 kg, > 99%) mantendo a temperatura interna abaixo de 3 0°C. Oconteúdo do reator HL de 800 L número PP5- R 100 foram resfriados a 15 ±5°C, seguido pela agitação do conteúdo durante 12 horas nesta temperatura.Durante este período de tempo, os sólidos filtráveis foram filtrados através deum aparelho de filtro limpo (PP-F1000) ao interior do receptor GL de 200 Llimpo (PPR-4), seguido pela pressurização do reator, foram extraídas 20 + 10pol. (50,8 cm + 25, 4 cm) de Hg de vácuo no filtro/receptor e o conteúdo foifiltrado. A torta do filtro foi lavada com metanol (30 Kg) e secada por soprocom 8 ± 7 psig (55,2 ± 48,3 kPa man.) de nitrogênio durante 10 minutos. Atemperatura de secagem da bandeja do forno a vácuo foi ajustada para 80°Cantes da carga da torta úmida de 7 a. A torta do filtro foi transferida ao interiorde bandejas de vácuo previamente revestidas com filme de fluorocarbono deDupont tipo 100A e foi grampeado o papel de forno especial (papel KavonMel Tuf) sobre as bandejas a vácuo contendo o produto úmido 7a etransferidos para o secador de bandeja de forno a vácuo. A temperatura doforno foi ajustada para 80°C e o 7a úmido secado a um peso constante (pesoconstante é definido como a leitura da bandeja com pelo menos 1 hora deintervalo tendo o mesmo peso dentro de + 50 g. A amostra representativa foianalisada quanto a solventes residuais (especificações de solvente residualpara API) e as especificações foram satisfeitas. O API final foi submetido aoequilíbrio com água (5-6%) durante 12 horas com uma bandeja de água dequalidade WFI presente, e então inteiramente virado e deixado em repousodurante um período adicional de 12 horas e finalmente submetido à análise deKF (conteúdo de água de 5,5%). O 7- potássio (21, 80 kg, 60, 6 % derendimento) foi transferido para sacos poli para serviço pesado duplos earmazenado em um recipiente secundário. O HPLC apresentou uma pureza de99, 7% para 7a e RMN 1 confirmou a estrutura para 7a RMN Ή (DMSO): δ11, 14 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7, 48 (m, 2H), 7, 35 (d, 1H), 7, 22 (d, 1H), 6, 95(m, 3H), 6,75 (m, 1H), 6, 22 (d, 1H), 2, 78 (d, 3H).
Exemplo 5: Ensaios Farmacológicos
A atividade farmacológica de cada um dos compostos deacordo com a invenção é determinada através dos ensaios in vitro que seseguem:
I. Inibição de Agregação de Plaqueta Mediada por ADP In Vitro
1
O efeito de teste do composto de acordo com a invenção sobrea agregação de plaquetas humanas induzida por ADP foi avaliada em umensaio de microlitro de 96 reservatórios (vide, de modo geral, osprocedimentos em Jantzen, Η. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111-117) ou através de agregometria de transmissão luminosa de cuba padrãousando plasma rico em plaquetas humano (PRP) ou plaquetas lavadashumanas.
Para a preparação de plasma rico em plaquetas humano paraensaios de agregação, sangue venoso humano foi coletado a partir devoluntários isentos de droga, saudáveis, em 0, 38% de citrato de sódio (0,013M, PH 7,0 final). O plasma rico em plaquetas (PRP) é preparado através decentrifiigação do sangue total, em 160x, durante 20 minutos, em temperaturaambiente. A camada de PRP é removida, transferida a um novo tubo, e acontagem de plaquetas é ajustada, se necessário, de modo a alcançar umaconcentração de plaquetas de ~ 3 χ IO8 plaquetas/ml usando plasma pobre emplaquetas (PPP). O PPP é preparado através de centrifugação da amostra desangue remanescente (após a remoção de PRP), durante 20 minutos, em 800 χg. Esta preparação de PRP pode subseqüentemente ser usada para ensaios deagregação ou em uma placa de 96 reservatórios ou em agregometria de cubapadrão.
Para a preparação de plaquetas lavadas, sangue venosohumano é coletado a partir de voluntários isentos de droga, saudáveis, emACD (citrato de sódio 85 mM, glicose 111 mM, ácido cítrico 71,4 mM)contendo PGI2 (1,25 ml de ACD contendo 0,2 μΜ de PG12 final; PGI2 foi deSigma, St. Louis, MO.). O plasma rico em plaquetas (PRP) é preparadoatravés de centrifugação em 160 X, durante 20 minutos, em temperaturaambiente. As plaquetas lavadas foram preparadas pela centrifugação de PRPdurante 10 minutos a 730 g e novamente suspensão da pelota de plaqueta emCGS (citrato de sódio 13 mM, glicose 30 mM, NaCl 120 mM; 2 ml deCGS/10 ml de volume de sangue original) contendo 1 U/ml de apirase (classeV, Sigma, St. Louis, MO.). Após a incubação a 37°C durante 15 minutos, asplaquetas são coletadas através de centrifugação a 730 g durante 10 minutos enovamente suspensas em uma concentração de 3 χ 10 plaquetas/ml emtampão de Hepes-Tyrode (Hepes 10 mM, NaCl 139 mM, glicose 5,5 mM,KCl 2,9 mM, NaHCO3, pH 7,4) contendo 0,1 % de albumina de soro bovino,CaCl2 1 mM e MgCl2 1 mM. Esta suspensão de plaqueta é mantida > 45minutos a 37°C, antes do uso em ensaios de agregação.Para ensaios de agregação de transmitância de luz de cubeta,diluições seriais (1:3) dos compostos de teste foram preparadas em 100% deDMSO em uma placa com fundo em V de 96 reservatórios (concentração deDMSO fina na cubeta foi de 0,6%). O composto de teste (3 μΐ de diluiçõesseriais em DMSO) foi previamente incubadas com PRP, durante 3-45segundos, antes da iniciação das reações de agregação, que foram efetuadasem um agregômetro ChronoLog através da adição de agonista (5 ou 10 μΜ deADP) a 490 μΐ de PRP a 37°C. Em alguns casos, a agregometria detransmitância luminosa foi executada usando 490 μΐ de plaquetas lavadaspreparadas como acima descrito) a 37°C, e a agregação foi iniciada atravésda adição de 5 μΜ de ADP e 0,5 mg/ml de fibrinogênio humano (AmericanDiagnostics, Inc. Greenwich, Conn.). A reação de agregação é registadadurante ~5 minutos, e a extensão máxima de agregação é determinada peladiferença em extensão de agregação em uma linha de referência, comparada auma agregação máxima, que ocorre durante o período de cinco minutos doensaio. A inibição de agregação foram calculadas como a agregação máximaobservada na presença do inibidor, comparada com aquelas na ausência doinibidor. As IC50S foram derivadas através da análise de regressão não-linear,usando o software Prism (GraphPd, San Diego, CA).3.
A inibição da agregação dependente de ADP foi determinadaem placas de microtitulação de fundo plano com 96 reservatórios, usando umagitador de placa de microtitulação e uma leitora de placa similar aoprocedimento descrito por Frantantoni et ai., Am. J. Clin. Pathol., 94, 613(1990). Todos os estágios foram efetuados em temperatura ambiente. Para aagregação da placa de 96 reservatórios usando plasma rico em plaquetas(PRP), o volume de reação total de 0,2 ml/reservatório inclui 180 μΐ de PRP(~3 χ 108 plaquetas/ml, vide acima), 6 μΐ de cada diluição serial doscompostos de teste em 20% de DMSO ou tampão (para os reservatórios decontrole), e 10 μl de solução de agonista de ADP 20 X (100 μΜ). O OD dasamostras é então determinado em 450 nm, usando uma leitora de placa demicrotitulação (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, Calif.) resultandoem uma leitura de minuto 0. As placas foram então agitadas durante 5minutos em um agitador de placa de microtitulação e a leitura de 5 minutos éobitda na leitora de placa. A agregação é calculada a partir do decréscimo deOD a 450 nm, em t = 5 minutos comparado a t= 0 minutos, e é expressa comoo % de decréscimo nas amostras de controle de ADP após a correção quanto aalterações nas amostras de controle não-agregadas. Os IC50S foram derivadosatravés de análise de regressão não -linear.
Para a agregação da placa de 96 reservatórios usandoplaquetas lavadas, o volume de reação total de 0,2 ml/reservatório incluiplaquetas lavadas em tampão Hepes -Tyrodes/0,1% de BSA: 4, 5 χ 10apirase' 0, 5 mg/ml de fibrinogênio humano (American Diagnostica, Inc.Greenwich, Conn.), diluições seriais dos compostos de teste (tampão parareservatórios de controle) em 0, 6% de DMSO. Após ~5 minutos deincubação prévia em temperatura ambiente, o ADP é adicionado a umaconcentração final de 2 μΜ, que induz a agregação submáxima. O tampãoé adicionado em vez de ADP a um conjunto de reservatórios de controle(ADP- controle). O OD das amostras é então determinado em 450- nm,usando uma leitora de placa de microtitulação (Softmax, MolecularDevices, Menlo Park, Calif.) resultando na leitura de minuto 0. As placasforam então agitadas durante 5 minutos em um agitador de placa demicrotitulação e a leitura de 5 minutos é obtida na leitora de placa. Aagregação é calculada a partir do decréscimo de OD a 450 nm, em t = 5minutos comparado a t = 0 minutos, e é expresso como o % de decréscimonas amostras de controle de ADP após a correção quanto a alterações nasamostras de controle não agregadas. Os IC50S foram derivados através deanálise de regressão não - linear.II. Inibição da ligação de F3H12-MeS -ASP a Plaquetas
1. A capacidade das moléculas candidatas para inibir a ligação de [3H]2MeS- ADP ao receptor PsY 12 em plaquetas foi determinada usando umensaio de ligação de radioligante.
A utilização deste testa a potência de inibição de taiscompostos com relação à ligação de [3H]2- MeS-ADP a plaquetas inteiras édeterminada. Sob as condições descritas em 11(3) abaixo, a ligação de [ 3H]2Me S -ADP se deve unicamente à interação deste ligante com o receptorP2Y12, pelo fato de que toda a ligação específica medida neste ensaio écompatível com um antagonista de P2Y12 (isto é, a ligação específica éreduzida a níveis de referência pela competição com excesso de antagonistade PaY12, sem competição de ligação quando um antagonista de P2Yj épreviamente incubado com a preparação de plaqueta). Experimentos deligação de [3H]2 -mês- ADP são rotineiramente executados com plaquetashumanas fora de prazo, coletadas por procedimentos convencionais embancos de sangue hospitalares. Plaquetas fora de prazo lavadas com apirasesão preparadas como se segue (todos os estágios em temperatura ambiente, senão indicado de outro modo).
Suspensões de plaquetas fora do prazo são diluídas com 1volume de CGS e plaquetas em pelotas através de centrifugação a 1900 X gdurante 45minutos. As pelotas de plaquetas são novamente suspensas em 3-6χ 109 plaquetas/ml em CGS contendo 1 U/ml de apirase (classe V, Sigma, St.Louis, Mo.) e incubadas durante 15 minutos a 37°C. Após a centrifugação a730 χ durante 20 minutos, as pelotas são novamente suspensas em tampão deHepes - Tyrode contendo 0,1 % de BSA (Sigma, St. Louis, MO.) em umaconcentração de 6,66 χ 108 plaquetas/ml. Experimentos de ligação sãoexecutados após > 45 minutos de repouso das plaquetas.2.
Em alternativa, experimentos de ligação são executados complaquetas humanas frescas, preparadas como descrito na seção I (Inibição deAgregação de Plaqueta Mediada por ADP in vitró), exceto que as plaquetassão novamente suspensas em tampão de Hepes- Tyrode contendo 0,1 % deBSA (Sigma, St. Louis, Mo.) em uma concentração de 6,66 χ 10plaquetas/mil. Resultados muito similares são obtidos com plaquetas frescasde fora do prazo.3.
Um ensaio de ligação de receptor de ADP de plaqueta (ARB)usando o ligante de agonista potente tritiado [3H]2-MeS-ADP (Jantzen, Η. M.et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111 - 117) foi adaptado ao formato demicrotitulação de 96 reservatórios. Em um volume de ensaio de 0,2 ml detampão de Hepes- Tyrode com 0,1 % de BSA e 0,6% de DMSO, plaquetaslavadas com 1 χ 10 apirase foram previamente incubadas em placas demitrotitulação de fundo plano de 96 reservatórios, durante 5 minutos, comdiluições seriais dos compostos de teste antes da adição de [3H]2 Me S-ADP([3H]2- metiltioadenosina-5'-difosfato, sal de amônio; atividade específica de20 - 50 Ci/mmol, obtido através de síntese usual de Amersham Life Science,Inc., Arlington Heights, III, ou NEN Life Science Products, Boston, Mass.). Aligação total é determinada na ausência dos compostos de teste. Amostraspara a ligação não-específica podem conter 10 μΜ de 2-MeS -ADP não -rotulado (RBI, Natick, Mass.). Após a incubação durante 15 minutos emtemperatura ambiente, o radioligante não-ligado é separado através defiltração rápida e duas lavagens com Tampão de Lavagem de Ligação (4-8°C)(Hepes 10 mM, pH 7,4, NaCl 138 mM) usando um coletor de células de 06reservatórios (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, Va) e 8 χ 12esteiras de filtro de fibra de vidro GF/C (Printed Filtermat A, para 1450Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, Md.). A radioatividade ligada porplaqueta nas esteiras de filtro é determinada em um contador por cintilação(Microbeta 1450, Wallac Inc. Gaithersburg, Md). A ligação específica édeterminada através da subtração da ligação não específica a partir da ligaçãototal, e a ligação específica, na presença de compostos de teste, é expressacomo o % de ligação específica na ausência de diluições de compostos deteste. As IC50S foram derivadas através de análise de regressão não-linear.
Na Tabela abaixo, a atividade do ensaio de PRP é providacomo se segue: +++, IC50 <10 μΜ; + +, 10 μΜ < IC50 <30 μΜ. A atividadeno ensaio de ARB é provida como se segue: +++, IC50 < 0,05 μΜ; ++, 0,05μΜ < IC50 < 0, 5 μΜ.
Tabela 5:
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 6: Síntese de sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metiIamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-2-il)-fenil]-5-cIoro-tiofen-2-il-sulfoniluréia (9a) (forma amorfa)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A sulfoniluréia, isenta de ácido, (7,0 g, 13,365 mmol) foisuspensa em THF/H20 (55:2 ml, cerca de 2,5:1), e tratada com KOH 2M(7,70 ml, 15,40 mmol, 1,15 equiv.), em gotas, durante cerca de 5 minutos.Quando a adição foi completada, resultou uma solução clara. Mas então, logoapós (< 5 minutos), um sólido foi precipitado e a mistura da reação se tornouuma suspensão pesada. Esta foi aquecida em um banho de óleo a 5 O0C, e asolução castanho clara viscosa resultante foi mantida nesta durante 0,5 horas.Quando do resfriamento à temperatura ambiente, o composto do título foiprecipitado, a mistura foi diluída com i-PrOH (250 ml, 3 χ o volume dareação original), agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e entãofiltrada através de um funil de Buchner de modo a fornecer o composto dotítulo como um sólido incolor. Este foi secado em um forno a vácuo a 80°C,de modo a fornecer 7,20 g (96%) do sólido amorfo. Este foi secado em umforno a vácuo a 80°C, de modo a fornecer 7,20 g (96%) de um sólido amorfo.
MS (varredura negativa): 521, 7; 523, 7.
Exemplo 7: Conversão da sulfoniluréia (7a) para o seu sal de sódio (10 a).
<formula>formula see original document page 74</formula>
1-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-3-(4_(6-fluoro-7-(metilamino)-2,4-dioxo-l,2-diidroquinazolin-3(4H)-il) fenil) uréia (3,0 g, 5,728 mmol) 7afoi suspenso em CH3CN/H20) (1:1, 70 ml) e foi tratado com NaOH 2N (2,90ml, 5,80 mmol), em gotas. Dentro de cerca de 15 minutos, resultou umasolução clara. Após agitação durante 1,0 hora, a nova solução castanho clarafoi liofilizada de modo a fornecer o produto bruto como um sólido amorfo10a. MS (varredura negativa) 522, 0; 524, 0.Exemplo 8: Preparação da forma amorfa do sal de sódio
O sal de sódio 10b foi suspenso em isopropanol (100 ml) erefluído durante cerca de 4 5minutos, e então filtrado quente para fornecer umsólido castanho, que é substancialmente o composto do título por HPLC. Osólido castanho foi suspenso em CH3CN: EtOH (1: 2) (100 ml) e refluídodurante 45 minutos, e então filtrado quente de modo a fornecer 2,54 g docomposto do título como um sólido castano (99, 6887% puro por HPLCanalítico, coluna longa). O filtrado foi diluído com EtOH até que a razão deACN: EtOH se tornasse de (1: 3) e então deixado repousar em temperaturaambiente durante a noite quando o composto do título foi precipitado, demodo a fornecer 210 mg do composto do título (pureza: 99, 6685% por HPLCanalítico, coluna longa).
Exemplo 9: Preparação da forma A do polimorfo de sal de potássioatravés de recristalização
Recristalização: O produto bruto pode ser recristalizado ou apartir de MeOH ou de MeOH/EtOH (3:1) através primeiramente deaquecimento até o refluxo para a dissolução, e então resfriamento àtemperatura ambiente para a precipitação.
Recristalização a partir de MeOH: 1,0 g do sal de potássio foisuspenso em MeOH (150 ml) e aquecido até o refluxo durante 0,5 hora,resultando em uma solução quase clara. Este fi então filtrado quente através dofunil de Buchner. O filtrado claro em repouso em temperatura ambiente depositouum sólido incolor. Este foi aquecido durante a noite e então coletado por filtraçãoatravés de um funil de Buchner. O produto sólido foi enxaguado com EtOH (2 χ4,0 ml) e secado em um forno a vácuo a 80°C durante 20 horas, de modo afornecer 740 mg de um sólido incolor. O líquido mãe forneceu mais composto dotítulo quando da concentração a um terço do volume original.
Recristalização a partir de EtOH/MeOH: 1,0 g do sal depotássio foi suspenso na mistura de solvente EtOH/MeOH (1:3) (200 ml), eaquecido até o refluxo durante 0,5 hora, resultando em uma solução quaseclara. Esta foi então filtrada quente através de um funil de Buchner. O filtradoclaro em repouso em temperatura ambiente depositou um sólido incolor. Estefoi coletado através de filtração através de um funil de Buchner. O produtosólido foi enxaguado com EtOH e secado em um forno a vácuo a 80°Cdurante 20 horas, de modo a fornecer um sólido incolor. O líquido mãeforneceu mais composto do título mediante a concentração a cerca de umterço do volume original.
Exemplo 10: Preparação da forma B do polimorfo do sal de potássioatravés de recristalização
Recristalização: O produto bruto pode ser recristalizado apartir de EtOHTH2O (91: 9) ou de um pequeno volume de MeOH atravésprimeiramente de aquecimento até o refluxo para a dissolução, e entãoresfriamento à temperatura ambiente para a precipitação.
Recristalização a partir de Et0H/H20: 1,0 g do sal depotássio foi suspenso em EtOH (190 ml) e aquecido até o refluxo. Asuspensão pesada foi adicionado H2O (18, 0 ml), em gotas, resultando emuma solução incolor clara. Quando do resfriamento à temperatura ambiente, ocomposto do título foi precipitado como um sólido incolor. Eles foi coletadoatravés de filtração através de um funil de Buchner, e enxaguado com EtOH(2 x 4,0 ml). Este foi secado em um forno a vácuo a 80°C durante 20 horas, demodo a fornecer 650 mg de um sólido incolor. O líquido mãe forneceu maiscomposto do título mediante concentração a um terço de seu volume original.
Recristalização em larga escala a partir de um pequenovolume de MeOH: 6,6 g do sal de potássio foi suspenso em MeOH (30 ml) eaquecido até o refluxo durante 5 horas, o sólido não foi completamentedissolvido em menos volume de metanol. Após resfriamento, o sólido foifiltrado e enxaguado com iPrOH. Este foi secado em um forno a vácuo a 80°Cdurante 20 horas, de modo a fornecer 6,2 g do sólido incolor, caracterizadocomo sendo a Forma B.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algumdetalhe a título de ilustração e exemplo, com os propósitos de clareza decompreensão, aquele versado na arte irá apreciar que certas alterações demodificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicaçõesapensas. Em adição, cada referência aqui provida é incorporada, a títuloreferencial, em sua totalidade, na mesma extensão como se cada referênciafosse individualmente incorporada a este, a título referencial.
Claims (95)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser a fórmula que se segue:em que:<formula>formula see original document page 77</formula>X é selecionado a partir do grupo que consiste de F e I;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila Cmo e alquilamino C1-6 ou um derivadofarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é alquila C1-10 ou alquilamino C1-6.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é alquilamino C1-6·
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X é F.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser da fórmula:
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado a partirdo grupo que consiste de:
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser da fórmula:<formula>formula see original document page 78</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopela fato de ser da formula:<formula>formula see original document page 78</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que está em uma forma isolada e em uma forma purificada.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho, substancialmente de acordocom a Figura 5;(ii) um padrão de difração em pó para raio X substancialmentede acordo com a Figura 2; e(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 14.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma forma sólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho substancialmente de acordo com a Figura 5.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8 em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho, que compreende picos deabsorção em cerca de 3559, 3389, 3324, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431,-1403, 1383, 1308, 1269, 1206, 1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909,-871, 842, 787, 780, 769, 747, 718, 701, 690 e 667 cm"1;(ii) um padrão de difração em pó para raio X, que compreendepicos em cerca de 9,5 e cerca de 25, 5o 2Θ; e(iii) uma endoterma máxima de DSC a cerca de 246°C.
13. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho, que compreende picos de absorção em cerca de 3559, 3389,-3324, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431, 1403, 1383, 1308, 1269, 1206,-1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909, 871, 842, 787, 780, 769, 747,-718, 701, 690 e 667 cm"1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender espectroinfravermelho que compreende picos em cerca de 3389 cm"1 e cerca de 1698cm"1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender um padrão dedifração em pó para raio X, que compreende picos em cerca de 9,5 e cerca de-25,5° 2Θ.
16. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender um padrão dedifração em pó para raio que compreende um pico em cerca de 9,5 e em cercade 25,5° 2Θ e um espectro infravermelho que compreende pelo menos umpico selecionado a partir de cerca de 3389 cm"1 e cerca de 1698 cm"1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina A, caracterizado pelo fato de compreender uma endotermamáxima de DSC a cerca de 246°C.
18. Composto de acordo com a reivindicação 8 em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho substancialmente de acordocom a Figura 6;(ii) um padrão de difração em pó para raio X,substancialmente de acordo com a Figura 3; e(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 16.
19. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho substancialmente de acordo com a Figura 6.
20. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho que compreende picos deabsorção em cerca de 3584, 3327, 3189, 2935, 2257, 2067, 1979, 1903, 1703,-1654, 1630, 1590, 1557, 1512, 1444, 1429, 1406, 1375, 1317, 1346, 1317,-1288, 1276, 1243, 1217, 1182, 1133, 1182, 1133, 1093, 1072, 1033,987,943,-907, 883, 845, 831, 805, 776, 727, 694 e 674 cm"1;(ii) um padrão de difração em pó para raio X que compreendepicos em cerca de 20,3° 2Θ e cerca de 25,1° 2Θ;(iii) uma endoterma máxima de DSC em cerca de 293°C.
21. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho que compreende picos de absorção a cerca de 3584, 3327,-3189, 2935, 2257, 2067, 1979, 1903, 1703, 1654, 1630, 1590, 1557, 1512,-1444, 1429, 1406, 1375, 1317, 1346, 1317, 1288, 1276, 1243, 1217, 1182,-1133, 1093, 1072, 1033, 987, 943, 907, 883, 845, 831, 805, 776, 727, 694 e-674 cm·1.
22. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho que compreende picos em cerca de 3327 cm-1 e cerca de 1630cm-1.
23. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender um padrão dedifração em pó para raio X que compreende picos em cerca de 20,3° 2Ɵ ecerca de 25,1° 2Ɵ.
24. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que aforma sólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender:um padrão de difração em pó para raio X, que compreende umpico em cerca de 20,3° 2Θ e cerca de 25,1° 2Θ e um espectro infravermelho,que compreende pelo menos um pico selecionado a partir de cerca de 3327cm-1 e cerca de 1630 cm-1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma forma sólida cristalina B, caracterizado pelo fato de compreender uma endotermamáxima de DSC a cerca de 293°C.
26. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo umaforma amorfa, caracterizado pelo fato de que provê pelo menos um de:(i) um espectro infravermelho substancialmente de acordo coma Figura 7;(ii) um padrão de difração em pó para raio X substancialmentede acordo com a Figura 4; e(iii) uma varredura de DSC substancialmente de acordo com aFigura 18.
27. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo umaforma amorfa, caracterizado pelo fato de compreender um espectroinfravermelho que compreende picos de absorção em cerca de 3560, 1711, 1632, 1556, 1512, 1445, 1407, 1375, 1309, 1280, 1227, ----1133, 1092, 1032, 987, 905, 781, 770 e 691 cm"1.
28. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo umaforma amorfa, caracterizado pelo fato de que provê um padrão de difração empó para raio X substancialmente de acordo com a Figura 4.
29. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo umaforma amorfa, caracterizado pelo fato de compreender um padrão de difraçãoem pó para raio X, que compreende um pico amplo, substancialmente entrecerca de 15 e cerca de 30° 2θ.
30. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formacristalina A, caracterizado pelo fato de ser obtido através de pelo menos umde:(i) cristalizar o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino- 2,4-dioxo-l,3-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen -2-il-sulfoniluréia em pelo menos um solvente, selecionado a partir do grupo queconsiste de etanol, metanol e combinações dos mesmos, e secar de tal modoque o cristal contenha algum solvente; e(ii) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino--2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em pelo menos um solvente, selecionado a partir do grupo queconsiste de etanol, metanol e combinações dos mesmos;cristalizar em uma temperatura de cerca de 5 O0C a -IO0C esecar até que os cristais contenham pelo menos cerca de 0,05% de solvente.
31. Composto de acordo com a reivindicação 8, em uma formasólida cristalina B, caracterizado pelo fato de ser obtido por pelo menos umde:(i) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7- metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia apartir de uma combinação de solvente de etanol e água; cristalizar em umatemperatura de a partir de cerca de 50°C a -10°C, e secar até que os cristaiscontenham menos do que 0,05% de solvente; e(ii) cristalizar um sal de potássio de [4-(6-fluoro- 7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia a partir de uma combinação de solvente de etanol e água, esecar de tal modo que o cristal contenha menos do que 0,05% de solvente.
32. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de ter uma forma amorfa obtida a partir de pelo menos um de:(i) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem pelo menos um solvente, selecionado a partir do grupo que consiste deisopropanol, acetonitrila, etanol e combinações dos mesmos; e cristalizar auma temperatura a partir de cerca de 50°C a -10° C.(ii) cristalizar o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quianzolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia apartir de pelo menos um solvente selecionado a parir do grupo que consiste deisopropanol, acetonitrila, etanol e combinações dos mesmos; e(iii) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-2,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem alta umidade.
33. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 18,caracterizado pelo fato de que é uma forma isolada e purificada.
34. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que é uma forma isolada e purificada.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1, e um veículo ou carreador farmaceuticamenteaceitável.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-35, caracterizada pelo fato de que o composto na composição está em pelomenos uma forma sólida.
37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-35, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é selecionada apartir do grupo que consiste da Forma A, Forma Bea forma amorfa.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-35, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma forma A forma Beaforma amorfa estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
39. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações-37 a 38, caracterizada pelo fato de que a composição é selecionada a partir dogrupo que consiste de uma composição oral sólida, um comprimido, umacápsula, e um pó seco para a inalação.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-39, caracterizada pelo fato de que a composição oral sólida é um comprimidoou uma cápsula.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-35, caracterizada pelo fato de que a referida quantidade terapeuticamenteeficaz é uma quantidade eficaz para inibir a agregação de plaquetas nomamífero.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-41, caracterizada pelo fato de que a referida agregação de plaqueta é umaagregação de plaqueta dependente de ADP.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação- 42, caracterizada pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o referido composto é um inibidor eficaz daligação de [3H] 2- MeS- ADP a receptores de ADP da plaqueta.
45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição oralsólida.
46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a composição é um comprimido ou uma cápsula.
47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a composição é um aerossol ou um pó secopara a inalação.
48. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1 e um agente terapêutico adicional.
49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é útil para otratamento de uma condição ou distúrbio selecionada (o) a partir do grupo,que consiste de trombose, infarto agudo do miocárdio, angina instável, anginaestável crônica, ataques isquêmicos transitórios, derrames, doença vascularperiférica, pré-eclâmpsia/eclâmpsia, trombose venosa aguda, embolismo,coagulação intravascular disseminada e púrpura citopênica trombótica,complicações trombóticas e restenóticas seguindo-se a procedimentosinvasivos, que resultem de angioplastia, endarterectomia da carótida, cirurgiapós-CABG (enxerto de ponte arterial coronária), cirurgia grama vascular,colocações de stent e inserção de dispositivo endovascular, próteses, e estadosde hipercoagulação relacionados à predisposição genética ou a cânceres.
50. Método de produção de um composto sendo sal de potássiode [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]--5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina A,caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um de:(i) cristalizar o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino--2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia a partir de pelo menos um solvente selecionado a partir do grupoque consiste de etanol, metanol, e combinações dos mesmos, e secar de talmodo que o cristal contenha algum solvente; e(ii) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem pelo menos um solvente selecionado a partir do grupo que consiste deetanol, metanol, e combinações dos mesmos; cristalizar em uma temperaturade cerca de 5O0C a -IO0C e secar até que os cristais contenham pelo menoscerca de 0,05% de solvente.
51. Método de produção de um composto sendo sal de potássiode [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]--5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma sólida cristalina B,caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um de:(i) aquecer o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem uma combinação de solvente, etanol e água; cristalizar em umatemperatura de a partir de cerca de 5 O0C a - IO0C e secar até que os cristaiscontenham menos do que 0,05% de solvente; e(ii) cristalizar o sal de potássio de [4-(6-fluoro-7-metilamino--2,4-dioxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoiluréiaa partir de uma combinação de solvente de etanol e água, e secar até que ocristal contenha menos do que 0,05% de solvente.
52. Método de produção de um composto sendo sal de sódiode [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]--5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia em uma forma amorfa, caracterizado pelofato de que compreende pelo menos um de:(i) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréiaem pelo menos um solvente selecionado a partir do grupo que consiste deisopropanol, acetonitrila, etanol e combinações dos mesmos; e cristalizar emuma temperatura de a partir de cerca de 5O0C a -IO0C;(ii) cristalizar o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoniluréia apartir de pelo menos um solvente selecionado a partir do grupo que consistede isopropanol, acetonitrila, etanol e combinações dos mesmos; e(iii) aquecer o sal de sódio de [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-l,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfoiluréia emalta umidade.
53. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser para a manufatura de um medicamento para prevenir ou tratar trombose econdições relacionadas à trombose em um mamífero.
54. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser para a manufatura de um medicamento para prevenir ou tratar umacondição ou distúrbio mediado pelo menos em parte pela agregação deplaqueta induzida por ADP em um mamífero.
55. Uso de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelofato de o referido mamífero está propenso a, ou sofre de uma doençacardiovascular.
56. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelofato de que a referida doença cardiovascular é pelo menos uma selecionada apartir do grupo, que consiste de infarto agudo do miocárdio, angina instável,angina estável crônica, ataques isquêmicos transitórios, derrames, doençasvasculares periféricas, pré-eclâmpsia/eclâmpsia, trombose venosa profunda,embolismo, coagulação intravascular disseminada, e púrpura citopênicatrombótica, complicações trombóticas e restenóticas seguindo-se aprocedimentos invasivos que resultem de angioplastia, endarterectomia dacarótida, cirurgia pós-CABG (enxerto de ponte arterial coronária), cirurgiagrama vascular, stent, trombose em stent, e inserção de dispositivosendovasculares e de próteses, e estados de hipercoagulação relacionados àpredisposição genética ou a cânceres.
57. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelofato de que o composto é usado oralmente, parenteralmente ou topicamente.
58. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelofato de que o composto é usado em combinação com um segundo agenteterapêutico.
59. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelofato de que o paciente é um ser humano.
60. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelofato de que o segundo agente terapêutico é útil para o tratamento de umacondição ou distúrbio selecionada(o) a partir do grupo que consiste de infartoagudo do miocárdio, angina instável, angina estável crônica, ataquesisquêmicos transitórios, derrames, doença vascular periférica, pré-eclâmpsia/eclâmpsia, trombose venosa profunda, embolismo, coagulaçãointravascular disseminada, e púrpura citopênica trombótica, complicaçõestrombóticas e restenóticas seguindo-se a procedimentos invasivos, queresultem de angioplastia, endarterectomia da carótida, cirurgia pós-CABG(enxerto de ponte arterial coronária), cirurgia grama vascular, colocações destents e inserção de dispositivos endovasculares, próteses, e estados dehipercoagulação relacionados à predisposição genética e a cânceres.
61. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelofato de que o referido composto é administrado em combinação com umsegundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste decompostos antiplaqueta, anticoagulantes, fibrinolíticos, compostos anti-inflamatórios, agentes de redução do colesterol, inibidores da bomba depróton, agentes de redução da pressão sangüínea, bloqueadores de serotonina,e nitratos (isto é, nitroglicerina).
62. Uso de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelofato de que o referido segundo agente terapêutico é um composto antiplaquetaselecionado a partir do grupo que consiste de antagonistas de GPIIB- IIIa,aspirina, inibidores de fosfodiesterase III e antagonistas do receptor detromboxano A2.
63. Uso de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelofato de que o referido segundo agente terapêutico é um anticoagulanteselecionado a partir do grupo que consiste de inibidores de trombina,cumadina, heparina e Lovenox® e inibidores de fXa.
64. Uso de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelofato de que o referido segundo agente terapêutico é um composto anti-inflamatório selecionado a partir do grupo, que consiste de agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, inibidores de ciclo-oxigenase-2, e agentescontra a artrite reumatóide.
65. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser para a manufatura de um medicamento para evitar a ocorrência de umevento isquêmico secundário.
66. Uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelofato de que o referido evento isquêmico primário e/ou secundário éselecionado a partir do grupo que consiste de infarto do miocárdio, anginaestável ou instável, reoclusão aguda após a intervenção coronária percutânea,e/ou colocação de stent, restenose, angioplastia de balão de vaso periféricoe/ou colocação de stent, derrame trombótico, ataque isquêmico transitório,déficit neurológico isquêmico reversível e claudicação intermitente.
67. Uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelofato de que o referido evento isquêmico primário e/ou secundário éselecionado a partir do grupo que consiste de intervenção coronáriapercutânea (PCI) incluindo angioplastia e/ou colocação de stent, infarto domiocárdio agudo (AMI), angina instável (USA), doença arterial coronária(CAD), ataques isquêmicos transitórios (TIA), derrame, doença vascularperiférica (PVD) cirurgias de ponte coronária, e endarectomia da carótida.
68. Método para a preparação de uma composiçãofarmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nareivindicação 1 com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
69. Processo para preparar um composto de formula (I):<formula>formula see original document page 90</formula>em que:R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila -O-C1-10 e alquilamino C1-6;X1 é F ou I;todos os derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) acilar o grupo amino de um composto de fórmula II comum composto de fórmula III sob condições de acilação básica na presença deum solvente apropriado para produzir um composto de fórmula IV como sesegue:<formula>formula see original document page 91</formula>em que L1 é um grupo de saída e Ar é um grupo arila;(b) reagir o composto de fórmula IV com um compostocontendo amina V na presença de um catalisador básico e um solvente a umatemperatura adequada para produzir um derivado de quinazolina ciclizada defórmula VI, como se segue:<formula>formula see original document page 91</formula>em que Q é um grupo protetor;(c) substituir o grupo de saída L1 do composto de fórmula VIcom R1 por reação do composto de fórmula R1H para obter um composto defórmula VII, como se segue:<formula>formula see original document page 91</formula>(d) reagir o composto de fórmula VII com um composto defórmula VIII para obter um composto de fórmula I, como se segue:<formula>formula see original document page 91</formula>(e) e opcionalmente produzir um sal, solvato ou hidrato docomposto de fórmula I:<formula>formula see original document page 92</formula>em que M é Na ou K.
70. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que o composto amino na etapa (b) é 4-nitro-anilina.
71. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que o grupo protetor Q é t-BOC.
72. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que a etapa (e) é realizada com hidróxido de potássio.
73. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que a etapa (c) ainda compreende DMSO como um solvente.
74. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que a etapa (c) é conduzida a uma temperatura de cerca de IOO0Ca cerca de 115°C.
75. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de que a etapa (d) é conduzida a uma temperatura de cerca de 65°C acerca de 70°C.
76. Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizadopelo fato de ser um processo para preparar um composto de fórmula X:<formula>formula see original document page 92</formula>e todos os derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
77. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>em queX1 é F ou I;em que L1 é um grupo de saída; eAr é um grupo arila.
78. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>em queX1 é F ou I; eL1 é um grupo de saída.
79. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila -O-C1-10 e alquilamino C1-6; eX1 é F ou I.
80. Processo para preparar um composto de formula IV,caracterizado pelo fato de que compreende acilar o grupo amino de umcomposto de fórmula II com um composto de fórmula III sob condições deacilação básica na presença de um solvente apropriado para produzir umcomposto de fórmula IV como se segue:<formula>formula see original document page 94</formula>em queX1 é F ou I;em que L1 é um grupo de saída; eAr é um grupo arila.
81. Processo para preparar um composto de formula VI,caracterizado pelo fato de que compreende reagir o composto de fórmula IVcom um composto contendo amina V para produzir um derivado dequinazolina ciclizada de fórmula VI, como se segue:<formula>formula see original document page 94</formula>em queX1 é F ou I;em que L1 é um grupo de saída;Ar é um grupo arila; eQ é um grupo protetor.
82. Processo para preparar um composto de formula VII,caracterizado pelo fato de que compreende substituir o grupo de saída L1 docomposto de fórmula VI com R1 por reação do composto de fórmula R1H paraobter um composto de fórmula VII, como se segue:<formula>formula see original document page 95</formula>em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila -O-Cno, amino e alquilamino Ci-6;X1 é F ou I; eL1 é um grupo de saída.
83. Processo para preparar um composto de formula I,caracterizado pelo fato de que compreende reagir o composto de fórmula VIIIcom um composto da fórmula VII para obter um composto de fórmula I,como se segue:<formula>formula see original document page 95</formula>em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila -O-Cno, e alquilamino Cr6;X1 é F ou I; eR2 é halogênio ou alquila -O-Cno.
84. Processo para preparar um composto de formula IX,caracterizado pelo fato de que compreende produzir um sal ou hidrato docomposto de fórmula I:<formula>formula see original document page 96</formula>em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de H,halogênio, -OH, alquila -O-C1-10, e alquilamino C1-6;X1 é F ou I;R2 é halogênio ou alquila -0-Cno;M é selecionado do grupo que consiste de Na e K.
85. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-69 a 76 e 83 a 84, caracterizado pelo fato de que é um processo para produzirum composto de fórmula X:<formula>formula see original document page 96</formula>-69 a 76 e 80 a 84, caracterizado pelo fato de R1 é um membro selecionado dogrupo que consiste de -OH, NH2 e -NH(-alquila C1-6).
86. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicacaoes-69 a 76 e 80 a 84, caracterizado pelo fato de que X1 e - F.
87. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicacaoes-69 a 76 e 80 a 84, caracterizado pelo fato de R1 e um membro selecionado do
88. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-69 a 76 e 80 a 84, caracterizado pelo fato de que R1 é -NHCH3.
89. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-69 a 76 e 80 a 82, caracterizado pelo fato de que o grupo de saída L1 éselecionado do grupo que consiste de halogênio, alquilsulfonato,haloalquilsulfonato e arilsulfonato.
90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-69 a 76 e 80 a 81, caracterizado pelo fato de que Ar é 1,4-fenileno.
91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-77 a 79, caracterizado pelo fato de que X1 é -F.
92. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-77 a 79 e 91, caracterizado pelo fato de que R1 é um membro selecionado dogrupo que consiste de -OH, NH2 e -NH(-alquila Ci_6).
93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-77 a 79 e 91, caracterizado pelo fato de que R1 é um membro selecionado dogrupo que consiste de -OH, NH2 e -NH(-alquila Ci.6).
94. Composto de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que Ar é 1,4-fenileno.
95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-77 a 79 e 91 a 94, caracterizado pelo fato de que o grupo de saída L1 éselecionado do grupo que consiste de halogênio, alquilsulfonato,haloalquilsulfonato e arilsulfonato.
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