EA015942B1 - Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови - Google Patents

Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови Download PDF

Info

Publication number
EA015942B1
EA015942B1 EA200802288A EA200802288A EA015942B1 EA 015942 B1 EA015942 B1 EA 015942B1 EA 200802288 A EA200802288 A EA 200802288A EA 200802288 A EA200802288 A EA 200802288A EA 015942 B1 EA015942 B1 EA 015942B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
group
alkyl
methyl
mixture
Prior art date
Application number
EA200802288A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802288A1 (ru
Inventor
Йонгхонг Сонг
Чжаочжон Дж. Цзя
Энджейли Пэнди
Роберт М. Скарбара
Original Assignee
Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк.
Publication of EA200802288A1 publication Critical patent/EA200802288A1/ru
Publication of EA015942B1 publication Critical patent/EA015942B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предложены замещенные имидазолы формулы (I), где R-Rи Z имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, которые представляют собой ингибиторы фактора Ха. Предложены композиции, содержащие эти имидазолы, способ профилактики или лечения заболеваний, характеризующихся нежелательным тромобообразованием, и способ ингибирования коагуляции образцов крови.

Description

Настоящее изобретение направлено на соединения замещенного имидазола, которые действуют как ингибиторы фактора Ха. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие соединения замещенного имидазола, и способы применения этих соединений или композиций для лечения заболеваний, характеризующихся нежелательным тромбообразованием. Изобретение также направлено на способы получения соединений, описанных здесь.
Сведения о предшествующем уровне техники
Остановка и контроль кровотечения могут осуществляться хирургическим путем или воздействием на физиологические свойства вазоконстрикции и коагуляции. Настоящее изобретение, в частности, влияет на коагуляцию крови и [метаболические] пути, которые опосредуют сохранение целостности кровообращения млекопитающего после травмы, воспаления, болезни, врожденного дефекта, дисфункции или другого нарушения. Хотя и тромбоциты, и коагуляция крови вовлечены в поддержание гемостаза и тромботические болезни, определенные компоненты коагуляционного каскада в первую очередь ответственны за усиление и ускорение процессов, принимающих участие в агрегации тромбоцитов и отложении фибрина, которые представляют собой основные этапы в тромбообразовании и гемостазе.
Образование тромба включает превращение фибриногена в фибрин, который полимеризуется в сетчатую структуру для восстановления гемостаза после травмы. Подобный процесс приводит к закупорке кровеносных сосудов при тромботических болезнях. Превращение фибриногена в фибрин катализируется тромбином, конечным продуктом в серии реакций в каскаде коагуляции крови. Тромбин также играет ключевую роль в активации тромбоцитов, внося таким образом вклад в тромбообразование при болезнях как артериального, так и венозного кровотока. По этой причине постулируется, что эффективное регулирование тромбина может привести к эффективному регулированию тромбообразования. Несколько классов применяемых в настоящее время антикоагулянтов прямо или косвенно влияют на тромбин (например, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, гепариноподобные соединения, пентасахариды и варфарин). Прямые и непрямые ингибиторы активности тромбина также находятся в фокусе множества антикоагулянтов в стадии клинической разработки (обзор Епкззоп и Οιιίηίαη. Эгидх 11: 1411-1429, 2006).
Протромбин, предшественник тромбина, превращается в активный фермент под воздействием фактора Ха. Локализованная активация тканевого фактора/фактора У11а, опосредованная генерацией фактора Ха, усиливается комплексом фактор 1Ха/фактор УШа и приводит к скоплению протромбиназы на активированных тромбоцитах. Фактор Ха, как часть протромбиназного комплекса, представляет собой единственный фермент, ответственный за постоянное образование тромбина в сосудистой сети. Фактор Ха представляет собой сериновую протеазу, активированную форму своего предшественника, - фактора X, и членом [семейства] зависимых от витамина К факторов коагуляции крови, связывающих ионы кальция и содержащих гамма-карбоксиглутаминовую кислоту (СЬА). Фактор Ха, в отличие от тромбина, который действует на множество белковых субстратов, включая фибриноген и РАК-рецепторы (рецепторы, активируемые протеазами, СоидЫш, 1. ТйготЬо!® Наето81а818 3: 1800-1814, 2005), очевидно имеет единственный физиологический субстрат, а именно протромбин. Так как одна молекула фактора Ха способна генерировать более 1000 молекул тромбина (Мапп, е! а1., 1. ТйготЬо818. Наето81а818 1: 1504-1514, 2003), прямое ингибирование фактора Ха в качестве способа непрямого ингибирования образования тромбина может быть эффективной антикоагулянтной стратегией. Такое утверждение основано на ключевой роли протромбиназы в синтезе тромбина и на том факте, что ингибирование протромбиназы будет иметь ярко выраженный эффект на общую агрегацию тромбоцитов и пути свертывания крови.
Активированные протеазы, такие как фактор УПа, фактор 1Ха или фактор Ха, обладают слабой протеолитической активностью сами по себе. Однако их объединение в зависимый от кофактора мембранносвязанный комплекс существенно увеличивает их каталитическую эффективность. Этот эффект особенно значительный для фактора Ха - эффективность увеличивается в 105 раз (Мапп, е! а1., В1ооб 76(1): 1-16, 1990). Благодаря более высокой концентрации зимогенов, присутствующих в крови (1,4 мкмоль протромбина и 150 нмоль фактора X), и кинетике активации для достижения эффекта антикоагуляции требуется ингибирование меньшего количества фактора Ха, чем тромбина. Непрямое доказательство гипотезы преимущества фактора Ха как терапевтической мишени по сравнению с тромбином также может быть найдено в клинических испытаниях по предотвращению тромбоза глубокой вены. Было доказано в четырех экспериментах по ортопедической хирургии, что фордапаринукс, зависимый от антитромбина III ингибитор фактора Ха, имеет преимущество перед эноксапарином (низкомолекулярным гепарином, ингибирующим как тромбин, так и фактор Ха) (Титр1е, е! а1., АтсЫуез 1п!егпа1 МеФсше 162(16): 18331840, 2002). Следовательно, было предположено, что соединения, которые селективно ингибируют фактор Ха, могут применяться как в качестве ш уйто диагностического вещества, так и для терапевтического назначения при определенных тромботических расстройствах, см., например, АО 94/13693. Сообщалось о нескольких ингибиторах фактора Ха, представляющих собой полипептиды, полученные из питающихся кровью организмов, а также соединения, которые представляют собой небольшие полипептидоподобные ингибиторы. Другие ингибиторы фактора Ха включают небольшие молекулы органических соединений, такие как азотсодержащие гетероциклические соединения, которые содержат амидинозаместите
- 1 015942 ли, в которых две функциональные группы могут связываться с фактором Ха по двум его активным сайтам. Например, \¥О 98/28269 описывает соединения пиразола, содержащие концевую Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2 группу; \νϋ 97/21437 описывает бензимидазольные соединения, замещенные основными радикалами, которые связаны с нафтильной группой через алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, -С(=О) или -8(=О)2 мостиковые группы; νϋ 99/10316 описывает соединения, содержащие 4-фенил-№ алкиламидинопиперидиновую и 4-фенокси-№алкиламидинопиперидиновую группы, связанные с 3амидинофенильной группой через карбоксамидалкиленаминовый мостик; и ЕР 798295 описывает соединения, содержащие 4-фенокси-№алкиламидинопиперидиновую группу, связанную с амидинонафтильной группой через замещенную или незамещенную сульфонамидную или карбоксамидную мостиковую группу.
Существует потребность в эффективных терапевтических веществах для регулирования гемостаза и для профилактики и лечения тромбообразования и других паталогических процессов в кровеносной сети, индуцируемых тромбином, таких как рестеноз и воспаление. В частности, все еще существует потребность в соединениях, которые селективно ингибируют фактор Ха или его предшественники. Нужны соединения, которые содержат отличные от уже описанных комбинации мостиковых групп и функциональных групп, особенно соединения, которые селективно или предпочтительно связываются с фактором Ха. Желательны соединения с более высокой степенью связывания с фактором Ха по сравнению с тромбином, особенно те соединения, которые обладают хорошей биодоступностью и/или растворимостью.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие следующую формулу:
(I)
В формуле (I) символ Ζ выбран из группы, состоящей из
где В1 выбран из группы, состоящей из галогена и -С^СН;
В1а представляет собой водород или С1-4алкил;
В2 и В3 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, 8В4а, 8(О)В4а и 8(О)2В4а;
В4 представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, ОВ4а, 8В4а, 8(О)В4а, 8(О)2В4а, ΝΚΊΓ, СО2В4а,
в которых каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
В4а представляет собой водород;
В4Ь представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, гетероциклила, оксо, амино и карбоксила; нижний индекс η представляет собой целые числа от 0 до 2;
- 2 015942
Я5 выбран из группы, состоящей из
в которых каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С1-8галоалкила, -ИН-С(О)-С1-8алкила, гидрокси, амино, оксо, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила.
Неожиданно было найдено, что введение кольцевой группы Я5, имеющей по крайней мере одну экзосвязь (например, =О, =И-Я, =8) и присоединенной через атом азота, обеспечивает улучшенные фармакологические свойства.
Я6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4алкила;
Я7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, циано, необязательно замещенного фенила и С(О)Я9, в котором Я9 представляет собой С1-4алкил или амино;
Я8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила.
Волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле.
Настоящее изобретение также подразумевает фармацевтически приемлемые соли и эфиры соединений формулы (I).
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает соединения в очищенных формах, химические интермедиаты, фармацевтические композиции и способы профилактики или лечения заболеваний у млекопитающих, характеризующихся нежелательным тромбообразованием, включающие стадию назначения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Такие заболевания включают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефракторную стенокардию, окклюзивный коронарный тромбоз, возникающий после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, цереброваскулярный синдром, обусловленный тромбозом, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящую ишемическую атаку, венозный тром
- 3 015942 боз, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, коагулопатию, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромботическую болезнь, связанную с тромбоцитопенией, вызванной гепарином, тромботические осложнения, связанные с экстракорпоральным кровообращением, тромботические осложнения, связанные с применением технических средств, таких как катетеризация сердца или других сосудов, внутриаортальный баллонный насос, коронарный стент или сердечный клапан, заболевания, требующие подгонки протезных устройств и т.п., но не ограничиваются ими.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способы ингибирования коагуляции образцов крови, включающие контакт образца с соединением настоящего изобретения.
Перечень чертежей
Фиг. 1 показывает профиль зависимости концентрации соединения 10 в плазме от времени у самцов крыс 8рга§ие-Оа\у1еу после введения 1 мг/кг соединения 10 внутривенно и 10 мг/кг перорально <*) (п=3/группа); образцы плазмы измеряли с использованием ЬС/М8/М8 (жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия);
фиг. 2 - профиль зависимости концентрации соединения 10 в плазме от времени у самцов собак бигль после введения 1 мг/кг соединения 10 внутривенно (·) и 5 мг/кг перорально ί) (и=3/группа); образцы плазмы измеряли с использованием ЬС/М8/М8;
фиг. 3 - профиль зависимости концентрации соединения 10 в плазме от времени у самцов макакрезус после введения 1 мг/кг соединения 10 внутривенно (·) и 5 мг/кг перорально () (и=3/группа); образцы плазмы измеряли с использованием ЬС/М8/М8.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
1. Сокращения и определения.
Термин алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не утверждается иного, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий желаемое число атомов углерода (например, С1-8 означает от 1 до 8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин алкенил относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей одну или более, предпочтительно от 1 до 3, двойные связи. Аналогично, термин алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей одну или более, предпочтительно от 1 до 3, тройные связи. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
Термин циклоалкил относится к углеводородным кольцам, имеющим обозначенное число кольцевых атомов (например, Сз^циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными между вершинами цикла. Термин циклоалкенил относится к циклоалкильной группе, которая имеет по крайней мере одну точку алкенильной ненасыщенности между вершинами цикла. Термин циклоалкинил относится к циклоалкильной группе, которая имеет по крайней мере одну точку алкинильной ненасыщенности между вершинами цикла. Когда циклоалкил употребляется в комбинации с алкил, например в С3-5циклоалкилалкил, то это означает, что циклоалкильная часть имеет указанное число атомов углерода (например, от 3 до 5 атомов углерода), а алкильная часть представляет собой алкиленовый фрагмент, содержащий от 1 до 3 углеродных атомов (например, -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-).
Термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, произведенный из алкана, например -СН2СН2СН2СН2-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа будет содержать от 1 до 24 атомов углерода, при этом предпочтительными в настоящем изобретении являются группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода. Низший алкил или низший алкилен представляют собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, обычно содержащую четыре или меньше атома углерода.
Если не утверждается иного, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилен относятся как к замещенным, так и к незамещенным группам, в которых 1 или более, например от 1 до 5, атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из =О, =8, ацила (-С(О)-К), ацилокси (-О-С(О)-К), алкокси, алкоксиамино (-ΝΗ-Ο-алкил), гидроксиламино (-ΝΗ-ΟΗ), амино, замещенного амино, такого как -NΗ2, где один или более атомов водорода могут быть необязательно замещены на другую приемлемую группу, такую как алкиламино и диалкиламино, или в котором аминогруппа может представлять собой циклический амин, арила, гетероциклила, азидо (-Ν3), карбоксила (-С(О)ОН), алкоксикарбонила (-С(О)-О-алкил), амидо (-С(О)-амино), циано (-СЦ), циклоалкила, циклоалкенила, галогена, гидроксила, нитро, сульфониламино (-^К)-8(О)2-ОК), аминосульфонила (-8(О)2-амино), сульфанила (-8-К), сульфинила (-8(О)-К), сульфонила (-8(О)2-К) и сульфоновой кислоты (-8(О)2-ОН), в которых каждый из Я независимо может быть водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклом.
Термины алкокси, алкиламино и алкилтио (или тиоалкокси) употребляются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной молекуле через атом кислорода (-О-алкил), аминогруппу или атом серы (-8-алкил) соответственно. Кроме того, для диалкиламиногрупп (обычно -ΝΚ3Κ1’ или его варианта, где Яа и К.1’ независимо представляют собой алкил или замещенный
- 4 015942 алкил), алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или различными, а также могут быть соединены вместе, образуя 3-7 членный цикл с атомом азота, к которому каждый их них присоединен. Соответственно подразумевается, что группа, представленная как -БЯаЯь, включает циклический амин, содержащий от 3 до 6 атомов углерода и необязательные дополнительные гетероатомы, такие как О, 8 и Ν, включая пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п., но не ограничиваясь ими.
Термины гало или галоген, сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не утверждается обратного, атомы фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как галоалкил, включают моногалоалкилы и полигалоалкилы вплоть до максимально разрешенного числа галогенов. Например, подразумевается, что термин С1-8галоалкил включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термины гидрокси и гидроксил относятся к группе -ОН.
Термин арил обозначает, если не утверждается обратного, полиненасыщенную, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до |4 атомов углерода, которая может представлять собой одно ядро или несколько ядер (вплоть до трех ядер), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно. Термин гетероарил относится к арильным группам (или ядрам), которые содержат от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, в которых атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной молекуле через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, бензопиразолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Если специально не указано, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных циклических систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Для краткости термин арил, когда употребляется в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильное, так и гетероарильные ядра, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин арилалкил включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенилэтил, пиридилметил и т.п.).
Термины гетероцикл или гетероциклил либо гетероциклический относятся к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической группе, содержащей по крайней мере один гетероатом серы, азота или кислорода. Каждый гетероцикл может быть присоединен по любому доступному кольцевому атому углерода или гетероатома. Каждый гетероцикл может иметь одно или несколько ядер. Когда присутствуют несколько ядер, они могут быть конденсированы вместе или связаны ковалентно. Каждый гетероцикл должен содержать по крайней мере один гетероатом (обычно от 1 до 5 гетероатомов), выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительно эти группы содержат 1-10 атомов углерода, 0-5 атомов азота, 0-2 атомов серы и 0-2 атомов кислорода. Более предпочтительно эти группы содержат 0-3 атомов азота, 0-1 атомов серы и 0-1 атомов кислорода.
Неограничивающие примеры гетероциклов и гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, пиразин, морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин, пиперазин, изоксазол, изотиазол, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, изоксазолин, пиразолин, имидазолин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, пирролидин, пиррол, фуран, тиофен и т.п.
Термин гетероциклоалкил относится к группе алкилен-гетероцикл, в которой и гетероцикл, и алкилен такие, как определено выше.
Вышеупомянутые термины (например, арил и гетероарил) в некоторых вариантах осуществления будут включать как замещенные, так и незамещенные формы обозначенных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов предложены ниже. Для краткости термины арил и гетероарил будут относиться к замещенным или незамещенным формам, как предложено ниже.
Заместители для арильной, гетероарильной и гетероциклической групп могут быть различны и обычно выбраны из галогена, -ОН', -ОС(О)Я', -БЯ'Я, -8Я', -Я', -СБ, -ΝΟ2, -СО2Я', -СОБЯ'Я, -С(О)Я', -ОС(О)БЯ'Я, -БЯС(О)Я', -БЯС(О)Я', -БЯС(О)2Я', -БЯ'-С(О)БЯЯ', -БН-С(БН2)=БН, -БЯ'С(БН2)=БН, -\'Н-С‘(\'Н;) ΝΉ'. -8(О)Я', -8(О)2Я', -8(О)2БЯ'Я, -БЯ^О^Я, -N3, перфтор(С1С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкила, в количестве в пределах от нуля до общего числа допустимых валентностей кольцевой системы; и где Я', Я и Я' независимо выбраны из водорода, С1-8алкила, С3-6циклоалкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, незамещенных арила и гетероарила, (незамещенный арил)С1-4алкила и незамещенного арилокси-С1-4алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеупомянутых арильных заместителей, просоединенный к атому кольца алкиленовым мостиком из 14 атомов углерода. Эта группа заместителей также используется для описания заместителей для необязательно замещенного фенила.
- 5 015942
Два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены на заместитель формулы -Т-С(О)-(СН2)Ч-И-, в котором Т и и представляют собой независимо -ΝΗ-, -О-, -СН2- или простую связь, а с.| представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены на заместитель формулы -А-(СН2В)Г-В-, в котором А и В представляют собой независимо -СН2-, -О-, -ΝΗ-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -8(Ο)2ΝΚ' или простую связь, а г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей сформированного таким образом нового кольца может быть необязательно замещена на двойную связь. Альтернативно, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены на заместитель формулы -(СН2)8-Х-(СН2)1-, в котором 8 и 1 независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, а X представляет собой -О-, -ΝΚ.'-, -8-, -8(О), -8(О)2- или -8(Ο)2ΝΚ'-. Заместитель В' в -ΝΚ'- и -8(Ο)2ΝΚ' выбран из водорода или незамещенного С1-6алкила.
Амино относится к группе -ΝΚ и, если не указано иного, также относится к замещенному амино.
Замещенный амино относится к группе -ΝΚ.Ή, где В' и В независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероцикла, -8О2-алкила, -8О2-алкенила, -8О2-циклоалкила, -8О2-циклоалкенила, -8О2-арила, -8О2гетероарила, и в которой В' и В необязательно соединены таким образом, чтобы вместе с азотом, к которому они присоединены, образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при этом В' и В не представляют собой водород одновременно, и в которой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл такие, как определено здесь. Когда В' представляет собой водород и В представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается здесь как алкиламино. Когда В' и В представляют собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается здесь как диалкиламино. Когда ссылаются на монозамещенный амино, то это означает, что либо В', либо В представляют собой водород, но не обе одновременно. Когда ссылаются на дизамещенный амино, что ни В', ни В не представляют собой водород.
Карбонил относится к двухвалентной группе -С(О)-, которая тождественна группе -С(=О)-.
Циано относится к группе -СК
Оксо относится к атому (=О) или (-О-).
Подразумевается, что термин гетероатом, употребляемый в данном документе, включают кислород (О), азот (Ν), серу (8) и кремний (81).
Подразумевается, что термин фармацевтически приемлемые соли включает соли активных соединений, которые получаются с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания. Примеры солей, произведенных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают алюминий, кальций, медь, железо(11), железо(Ш), литий, магний, марганец(Ш), марганец(П), калий, натрий, цинк и т.п. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, произведенные из неорганических кислот, подобные хлоргидратам, гидробромидам, нитратам, карбонатам, бикарбонатам, фосфатам, гидрофосфатам, дигидрофосфатам, сульфатам, бисульфатам, гидроиодидам или фосфитам и т.п., а также соли, произведенные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая ктслоты и т.п. Также сюда включены соли аминокислот, такие как аргинаты и т.п., и соли органических кислот, подобных глюкуроновой и галактуроновой кислоте и т.п. (см., например, Вегде, 8.М., е1 а1., Рйагтасеи11са1 8а118, 1оита1 о£ Рйагтасеи11са1 8с1еисе, 1977, 66, 1-19). Определенные специфические соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет превращать эти соединения либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы при контактировании соли с основанием или кислотой с выделением исходного соединения традиционными методами. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как
- 6 015942 растворимость в полярных растворителях, но в то же время соли эквивалентны исходной форме соединения в контексте применений настоящего изобретения.
Кроме солевых форм настоящее изобретение предлагает соединения, представляющие собой эфирную форму. Например, в случае, когда соединения настоящего изобретения представляют собой карбоновую кислоту (содержат -СООН) или содержат спиртовую группу, тогда могут быть использованы фармацевтически приемлемые эфиры - производные карбоновой кислоты, такие как метиловый, этиловый или пивалоилоксиметиловый, или ацильные производные спиртов, такие как ацетаты или малеаты. Изобретение включает такие эфирные и ацильные группы, известные в области, которые модифицируют растворимость или гидролитические характеристики, позволяя применять их для замедленного высвобождения или как пролекарства.
Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и подразумевается, что они охвачены рамками настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для применения, рассматриваемого данным изобретением, и включены в рамки настоящего изобретения.
Определенные соединения настоящего изобретения обладают ассиметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, индивидуальные энантиомеры) - подразумевается, что все они включены в рамки настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов при одном или более атомов, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть радиомеченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), иод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Подразумевается, что все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, охвачены рамками настоящего изобретения.
2. Варианты осуществления изобретения.
а. Соединения.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие следующую формулу:
р4 Р2
Ф
В формуле (I) символ Ζ выбран из группы, состоящей из
где В1 выбран из группы, состоящей из галогена и -С^СН;
В1а представляет собой водород или С1-4алкил;
В2 и В3 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, 8В4а, 8(О)В4а и 8(О)2В4а;
В4 представляет собой фрагмент, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, ОВ4а, 8В4а, 8(О)В4а, 8(О)2В4а, ИВ4аВ4Ь, СО2В4а,
в которой каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
В4а представляет собой водород;
В4Ь представляет собой водород, С1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, не
- 7 015942 зависимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, гетероциклила, оксо, амино или карбоксила.
Нижний индекс η представляет собой целое число от 0 до 2.
К5 выбран из группы, состоящей из
в которой каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, С1-8галоалкила, -НН-С(О)-С1-8алкила, гидрокси, амино, оксо, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила.
Структура, показанная выше как
включает как цис-, так и транс-изомеры, например
где К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4алкила;
- 8 015942
К7 выбран из группы, состоящей из водорода, С|-4алкила. циано, необязательно замещенного фенила и С(О)К9, в котором К9 представляет собой С|-.1алкил или амино;
К8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила.
Волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле. Настоящее изобретение также рассматривает фармацевтически приемлемые соли и эфиры соединений формулы (I).
С вышеуказанной формулой существует ряд частных вариантов осуществления изобретения. В одной группе вариантов осуществления К2, К3 и К6 представляют собой водород. В одной группе вариантов осуществления К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, 8К4а, 8(О)К4а и 8(О)2К4а.
В одной группе вариантов осуществления К2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, -8метила, -8(О)-метила и -8(О)2-метила. В одной группе вариантов осуществления К3 представляет собой водород или метил. В одной группе вариантов осуществления К6 представляет собой водород или фтор. В одной группе вариантов осуществления К4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОК4а, 8(О)К4а, 8(О)2К4а, НК4аК4Ь, СО2К4а,
$-О<°ь и в которой каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила; и каждый из К4а или К4Ь представляет собой независимо водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, алкокси или гетероциклилом, а волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле. Нижний индекс η представляет собой 0, 1 и 2.
В одном варианте осуществления К4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, фтора, 8(О)СНз, 8(О)2СНз, N 1(С1 ΝΟΙI, -С(О)2СНз, -(С^ЦОСНз, -ОСЩСН(ОН)СН2ОН, /0Н -
ΝΗ ,—. ><
4,1-0, °^Ό
В другой группе вариантов осуществления К5 представляет собой
необязательно замещенный от 1 до з заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила.
В другом варианте осуществления изобретение рассматривает соединение, имеющее формулу
и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления К5 представляет собой
необязательно замещенный от 1 до з заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила; и нижний индекс η представляет собой 0, 1 или 2.
- 9 015942
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, имеющее формулу
о
о , О и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления В5 выбран из группы, состоящей из
в которой каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, -ИН-С(О)-С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, амино, оксо, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила, и В8 представляет собой водород или С1-4алкил.
В другом варианте осуществления изобретение рассматривает соединения, имеющие формулу, выбранную из группы, состоящей из
о о
О , О
- 10 015942
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В одной группе вариантов осуществления В5 представляет собой
в котором В7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, циано, необязательно замещенного фенила и С(О)В9. В9 представляет собой С1-4 алкил или амино.
- 11 015942
В этих вариантах осуществления изобретение включает соединения, выбранные из
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры. В одной группе вариантов осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из
и Я1а представляет собой водород или метил.
В другой группе вариантов осуществления Ζ представляет собой
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединения, имеющие формулу
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления Ζ представляет собой
В другой группе вариантов осуществления Ζ представляет собой
где Я1а представляет собой водород или метил. Изобретение рассматривает соединения, имеющие формулу
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления соединение имеет следующую формулу:
- 12 015942 где В1 выбран из группы, состоящей из водорода и -С'=С’Н;
В2 и В3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, 8В4а, 8(О)В4а и 8(О)2В4а; а
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОВ4а, 8В4а, 8(О)В4а, 8(О)2В4а, ИК4аВ4Ь, СО2В4а,
Ю. 4Ό· Ч>. ?’О .
$
в которых каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
В4а представляет собой водород;
В4Ь представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, гетероциклила, оксо, амино или карбоксила;
В6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-8алкила; нижний индекс η представляет собой целое число от 0 до 2; волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле;
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления В1 представляет собой -С^СН.
В другом варианте осуществления соединение имеет формулу
и изобретение рассматривает его фармацевтически приемлемые соли и эфиры. В другой группе вариантов осуществления В1 представляет собой галоген.
В другом варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из
- 13 015942
и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров. В другой группе вариантов осуществления К4 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединение имеет формулу
о и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
В другой группе вариантов осуществления соединение изобретения представляет собой выделен- 14 015942 ную и очищенную форму.
В рамках настоящего изобретения среди соединений, представленных в примерах ниже, каждое представляет собой предпочтительный вариант осуществления, наряду со своими фармацевтически приемлемыми солями и эфирами. Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают
Ы-((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, Ы-((1-(4-(3-оксоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-оксопиразин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
М-((1-(4-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(3-оксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(1,1-диоксо-3-оксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-( 1,3-диоксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-фтор-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-(метилсульфонил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-(метилсульфинил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-тиоморфолинофенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)-4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-(2-гидроксиэтиламино)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-гидрокси-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(2-метоксикарбонил-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-тиоксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индол-6-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-этинилтиофен-2-карбоксамид,
5-хлор-Ы-((1 -(4-(2-(цианоимино)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)тиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-(метилимино)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(2-(4-метоксифенилимино)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-(ацетилимино)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
1-метил-Ы-((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-хлортиофен-2карбоксамид,
1-метил-Ы-((1-(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(1,1-диоксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(3 -фтор-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(3-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(3 -гидрокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
- 15 015942
Ы-((1-(4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(3 -метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(4-амино-5-фтор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(4-ацетамидо-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-
5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индол-5-карбоксамид, №((2-(метилтио)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((2-(метилсульфонил)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((2-(метилтсульфинил)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(3 -гидрокси-2-оксопиразин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид,
5-хлор-Ы-((1-(4-(4-этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-тиофен-2карбоксамид, №((1-(4-(2-(карбамоилимино)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((2-метил-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((5-метил-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((2-(метилсульфинил)-1-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((2-(метилсульфонил)-1-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((2-(метилсульфинил)-1-(4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((2-(метилсульфонил)-1-(4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид, №((1-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, (Я)-Ы-((1-(2-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, (8)-Ы-((1-(2-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид, №((1-(2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид,
Ν-(( 1-(2-(6-аминопиридин-3 -ил)-4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид,
- 16 015942
Ы-((1-(4-(4-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ы-((1-(4-(6-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид,
Ν-(( 1-(4-(5-гидрокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид и №((1-(4-(6-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид.
Все предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения, перечисленные выше, представляют собой селективные ингибиторы фактора Ха.
б. Композиции.
Настоящее изобретение далее предлагает композиции, включающие одно или более соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что соединения формулы (I) в настоящем изобретении могут быть модифицированы по функциональным группам, давая производные пролекарств, которые способны превращаться обратно в исходные соединения ίη νίνο. Образцы таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры или пивалоилоксиметиловые эфиры, произведенные из гидроксильных групп соединения или карбамоильные фрагменты, произведенные из аминогруппы соединения. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений формулы (I), подобные метаболически лабильным эфирам или карбаматам и способные высвобождать исходные соединения формулы (I) ίη νίνο, попадают под действие этого изобретения.
Если в этих композициях используются фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения, то эти соли предпочтительно представляют собой производные неорганических или органических кислот и оснований. К таким солям относятся следующие соли кислот: ацетаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, лукогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, толилаты и ундеканоаты. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-О-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д.
Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы веществами, подобными низшим алкилгалидам, таким как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфатам, таким как диметил-, диэтилдибутилидиамилсульфаты, длинноцепочечным галидам, таким как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорилы, бромиды и иодиды; аралкилгалидам, таким как бензил- и фенетилбромиды, и другими. Таким образом получаются водо- или маслорастворимые или дисперсные продукты.
Соединения, применяемые в композициях и способах данного изобретения, также могут быть модифицированы путем добавления подходящих функциональных групп для усиления определенных биологических свойств. Такие модификации известны в области и включают те, которые улучшают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему и т. д.), улучшают пероральную доступность, увеличивают растворимость для того, чтобы позволить применение в виде инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения.
Фармацевтические композиции изобретения могут производиться способами, хорошо известными в области, такими как обычное гранулирование, смешивание, растворение, инкапсулирование, лиофильная сушка или процессы эмульгирования и другие. Композиции могут производиться в разнообразных формах, включая гранулы, осадки или твердые частицы, порошки, включая лиофилизованные, высушенные на роторе или распылением порошки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Составы могут необязательно содержать стабилизаторы, рН модификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и комбинации этих добавок.
Фармацевтические составы могут быть приготовлены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как масло, вода, спирт и их комбинация. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества или эмульгирующие вещества могут быть добавлены для перорального или парентерального применения. Суспензии могут включать масла, такие как арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Приготовление суспензий может также содержать эфиры жирных кислот, таких как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и глицериды ацетилированных жирных кислот. Составы
- 17 015942 суспензий также могут включать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадекановый спирт, глицерол и пропиленгликоль. Также в состав суспензии могут быть введены эфиры, такие как поли(этиленгликоль), углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин, и вода.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих композициях, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицериды смесей насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двухзамещенный фосфат натрия, дважды кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропилен блок-сополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления композиции данного изобретения составляются для фармацевтического применения млекопитающему, предпочтительно человеку. Такие фармацевтические композиции изобретения могут назначаться перорально, парентерально, в виде спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированную емкость. Термин парентерально, применительно к данному документу, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновальные, надчревные, интратекальные, внутрипеченочные, вводимые внутрь пораженной ткани и внутричерепные инъекции или инфузионные процедуры. Предпочтительно композиции назначаются перорально или внутривенно. Составы изобретения могут быть составлены как для короткого действия, быстрого высвобождения или пролонгированного действия. Кроме того, соединения могут применяться локально, а не системно, как, например, назначение (например, инъекция) в виде состава с замедленным высвобождением.
Стерильные формы для инъекций композиции данного изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Такие суспензии могут быть составлены в соответствии с протоколами, известными в области, применяя подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества и суспендирующие вещества. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых эксципиентов и растворителей, которые могут использоваться: вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При приготовлении инъекционных форм применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также натуральные, фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде своих полиоксиэтилированных производных. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергирующего вещества, как, например, карбоксиметилцеллюлозу или похожий диспергирующий агент, которые обычно применяются в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Также для получения состава могут использоваться другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\уссп. 8рап и другие эмульгирующие вещества, или вещества, увеличивающие биодоступность, которые обычно применяются при производстве фармацевтически приемлемых твердых веществ, жидкостей или других лекарственных форм. Соединения могут быть прописаны для парентерального применения путем инъекций, таких как, например, болюсные инъекции или продолженная инфузия. Стандартная лекарственная форма для инъекции может быть в ампулах или в многоразовых контейнерах.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляются смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для капсулированных лекарственных форм применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме суппозиториев для ректального применения. Они могут быть приготовлены смешиванием агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и жидкость при ректальной температуре, и таким образом будет расплавляться в прямой кишке и высвобождать лекарство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции данного изобретения также могут быть в форме для местного применения, особенно когда мишень для лечения включает области или органы, легкодоступные для местного нанесения, включая болезни глаз, кожи или нижних отделов кишечника. Подходящие составы для местного применения могут быть легко получены для каждой из этих областей или органов.
- 18 015942
Для нижних отделов кишечника местное применение может достигаться использованием формы ректального суппозитория (см. выше) или подходящей клизмы. Также могут использоваться местные пластыри для трансдермального введения. Для местного нанесения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одной или более основе. Основы для местного нанесения соединений данного изобретения включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду, но не ограничивается ими. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одной или более фармацевтически приемлемой основе. Подходящие основы включают минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетиловые эфиры, воск, цетиловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
В офтальмологии фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкодисперсной суспензии в изотоническом стерильном физиологическом растворе с подобранным рН, с добавлением или без добавления консерванта, такого как бензилалконийхлорид. Альтернативно, для применения в офтальмологии фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции данного изобретения также могут применяться в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции приготавливаются в соответствии с методиками, известными в области фармацевтических составов, и могут применяться в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей абсорбции для увеличения биодоступности, фтороуглеродов и/или других обычных растворяющих или диспергирующих веществ.
Любая из вышеупомянутых лекарственных форм, содержащая действующую дозу, находится в границах рутинного эксперимента и попадает под действие изобретения. Терапевтическая действующая доза может варьироваться в зависимости от способа применения и лекарственной формы. Предпочтительное соединение или соединения изобретения представляют собой состав, показывающий высокий терапевтический индекс. Терапевтический индекс представляет собой соотношение доз, вызывающих токсический эффект и терапевтический эффект, который может быть выражен как соотношение ЬП50 и ΕΌ50. ЬП50 представляет собой летальную дозу для 50% популяции, а ΕΌ50 представляет собой дозу, терапевтически эффективную для 50% популяции. ЬП50 и ΕΌ50 определяются стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток животных или на экспериментальных животных.
Кроме тех типичных лекарственных форм, которые описывались выше, специалистам в области известны фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и лекарственные формы, которые также включены в изобретение. Следует понимать, что специфические лекарственные формы и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, а также время применения, скорость выведения, комбинации лекарств, мнение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания. Количество активного ингредиента (ингредиентов) в композиции также будет зависеть от конкретного соединения и других терапевтических веществ, если они присутствуют.
в. Способы применения.
Изобретение предлагает способы ингибирования или уменьшения активности фактора Ха, а также лечения или улучшения состояния при связанных с фактором Ха заболеваниях, симптомах, болезнях и нарушениях у нуждающихся пациентов (например, человека или не-человека). В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы для профилактики и лечения заболеваний у млекопитающих, характеризующихся нежелательным тромбообразованием, включающие стадии применения млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Такие заболевания включают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, окклюзивный коронарный тромбоз, возникающий после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, цереброваскулярный синдром, обусловленный тромбозом, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящую ишемическую атаку, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, коагулопатию, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромботическую болезнь, связанную с тромбоцитопенией, вызванной гепарином, тромботические осложнения, связанные с экстракорпоральным кровообращением, тромботические осложнения, связанные с применением технических средств, таких как катетеризация сердца или других сосудов, внутриаортальный баллонный насос, коронарный стент или сердечный клапан, заболевания, требующие подгонки протезных устройств и т.п., но не ограничиваются ими.
Лечение в контексте изобретения означает частичное снятие симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику болезни или расстройства.
Термин млекопитающее включает организмы, которые экспрессируют фактор Ха. Примеры млекопитающих включают мышей, крыс, коров, овец, свиней, коз, лошадей, медведей, обезьян, собак, кошек
- 19 015942 и предпочтительно человека. Трансгенные организмы, которые экспрессируют фактор Ха, также включаются в это определение.
Способы изобретения включают применение эффективного количества соединения, описанного здесь, млекопитающему или не-млекопитающему животному. Употребляемый здесь термин эффективное количество соединения или композиции изобретения включает такие количества, которые антагонизируют или ингибируют фактор Ха. Количества, которые антагонизируют или ингибируют фактор Ха, определяются, например, любым экспериментом, способным определять активность фактора Ха, включая тот, который описан ниже как модельный способ тестирования. Эффективные количества также могут включать такие количества, которые облегчают симптомы заболеваний, связанных с фактором Ха, при лечении посредством ингибирования фактора Ха. Соответственно антагонисты фактора Ха включают соединения, которые взаимодействуют с фактором Ха и модулируют, например, ингибируют или уменьшают способность второго соединения, например другого лиганда фактора Ха, взаимодействовать с фактором Ха. Соединения, связывающиеся с фактором Ха, предпочтительно представляют собой антагонисты фактора Ха. Понятие соединение, связывающееся с фактором Ха (например, показывающее связывающее сродство к рецептору) включает те соединения, которые взаимодействуют с фактором Ха, приводя к модулированию активности фактора Ха. Соединения, связывающиеся с фактором Ха, могут быть идентифицированы, применяя ίη νίΐτο (например, клеточные и неклеточные) или ίη νίνο методы. Описание метода ίη νίΐτο дается ниже.
Количество соединения, представленного в способах и композициях, описанных здесь, должно быть достаточным для того, чтобы вызвать заметное уменьшение тяжести заболевания, что может быть определено любым из анализов, описанных в примерах. Количество необходимого модулятора фактора Ха будет зависеть от эффективности модулятора для данного типа клеток и от продолжительности требуемого лечения заболевания. В определенных вариантах осуществления композиции изобретения могут, кроме того, включать другой терапевтический агент. Когда применяется второй агент, то второй агент может назначаться в виде отдельной лекарственной формы или в виде части единой лекарственной формы с соединением или композицией настоящего изобретения. Наряду с тем что одно или более соединений изобретения могут применяться в виде монотерапии для лечения заболевания, болезни или симптома, они также могут применяться в комбинированной терапии, при которой применение соединения или композиции изобретения (терапевтического агента) комбинируется с применением одного или более других терапевтических агентов для лечения того же и/или другого типа расстройств, симптомов или болезней. Комбинированная терапия включает назначение двух или более терапевтических агентов одновременно или последовательно. Агенты могут назначаться в любом порядке. Альтернативно, множественные терапевтические агенты могут объединяться в единую композицию, которая может быть назначена пациенту. Например, единая фармацевтическая композиция может включать соединение или его фармацевтически приемлемую соль и эфир в соответствии с формулой (I), другой терапевтический агент (например, метотрексат) или его фармацевтически приемлемую соль и эфир, и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
Изобретение включает соединение, имеющее формулу (I), способ получения соединения изобретения, способ получения фармацевтической композиции по крайней мере из одного соединения изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента и способ применения одного или более соединений изобретения для лечения различных заболеваний, симптомов и расстройств (например, воспалительных, аутоиммунных, неврологических, нейродегенеративных, онкологических и кардиоваскулярных), таких как РА (ревматоидный артрит), остеоартрит, спастический колит (ΙΒΌ - от англ. 1гг11аЫс Ьо\ге1 бексеаке), астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и рассеянный склероз (М8 - от англ. ти1бр1е 8с1его818). Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и/или нейтральные композиции могут быть включены в состав вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и полученная композиция может назначаться ίη νίνο млекопитающим, таким как мужчины, женщины и животные, для лечения различных заболеваний, симптомов и болезней. Кроме того, соединения изобретения могут применяться для приготовления медикаментов, которые используются для лечения различных заболеваний, симптомов и болезней.
г. Наборы.
Еще в одном аспекте данного изобретения предложен набор, включающий отдельные контейнеры в единой упаковке, в которых фармацевтические соединения, композиции изобретения и/или их соли применяются в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения тех состояний, расстройств, симптомов и болезней, в которых играет роль фактор Ха.
Примеры
Исходные материалы и реагенты, применяемые для получения этих соединений, как правило, либо доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 С.'11еш1са1 Со., либо их получают методами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, указанным в ссылках, таким как Е1екег аоб Е1екег'8 ВеадеШк £ог Огдатс δνηΐΐκκίκ; \УПеу & δοηκ: Ыете Уогк, 1967-2004, νοί. 1-22; Вобб'к Скет181гу οί СагЬог1 Сοтрοиηб8, Е1кеу1ег 8с1енсе РиЬНккегк, 1989, νοί. 1-5 апб 8ирр1етен1а1 аоб Огдатс Веасбо^, ^11еу & δοηκ: Ыете Уогк, 2005, νο1. 1-65.
- 20 015942
Исходные материалы и интермедиаты синтетических реакционных схем могут быть выделены и, при желании, очищены, используя стандартные методы, включающие фильтрование, перегонку, перекристаллизацию, хроматографию и т.п., но не ограничиваясь ими. Такие материалы могут быть охарактеризованы, используя стандартные методы, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иного, реакции, описываемые здесь, предпочтительно проводятся в инертной атмосфере при атмосферном давлении, при температуре реакции от примерно -78 до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С и наиболее предпочтительно и обычно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, от примерно 20 до примерно 75°С.
Ссылаясь на примеры, следующие ниже, соединения настоящего изобретения были синтезированы с использованием методов, описанных здесь, или других методов, которые известны специалистам.
Соединения и/или интермедиаты были охарактеризованы высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \νηΐ0Γ5 ЛШапсе с разделительным модулем 2695 (МйГогй, Ма§8.). Аналитические колонки представляли собой С-18 8реейВОИ ВР-18Е Со1ишп8 от Мегск КСаА (ИагтИай!, Сегтапу).
Альтернативно, характеризацию выполняли с использованием системы ΧνηΕΐΈ ип11у (ИРЬС) с колонками ΧνηΕΐΈ Асцийу ИРЬС ВЕН С-18 2,1x15 мм. Использовался градиент элюирования, обычно начиная с 5% ацетонитрила и 95% воды и продолжая до 95% ацетонитрила за период 5 мин для АШапсе ууЧет и за 1 мин для системы Асцийу 5уЧет. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК). Соединения детектировали ультрафиолетовым (УФ) поглощением либо при 220 нм, либо при 254 нм. ВЭЖХ растворители были приобретены в ЕМИ Сйеткак, 1пс. (йЬЬПотеп, N1). В некоторых случаях чистота оценивалась тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием силикагелевых пластинок со стеклянной подложкой, таких как, например, пластинки ЕМИ 8Шса Се1 60 2,5х7,5 см. Результаты ТСХ легко определялись визуально под ультрафиолетовым светом или с использованием хорошо известной йодной камеры и других стандартных методик.
Масс-спектроскопический анализ выполнялся на одном из двух приборов Адйеп! 1100 серии ЖХМС со смесью ацетонитрил/вода в качестве подвижной фазы. Одна система использовала ТФУК в качестве модификатора и измеряла в режиме положительных ионов, а другая использовала либо муравьиную кислоту, либо ацетат аммония и измеряла в режиме как положительных, так и отрицательных ионов.
Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выполнялся для некоторых соединений на приборе Уапап 400 ΜΗζ NΜВ (Ра1о А11о, Са11£). Спектральный эталон представлял собой либо ТМС, либо известный химический сдвиг растворителя.
Чистота некоторых соединений изобретения могла оцениваться элементным анализом (ВоЬейкоп М1сго1й, Майкоп ΝΤ).
Температуры плавления могли определяться на аппарате ЬаЬогаФгу Эеу1се5 Ме1-Тетр аррага!и§ (НоШйоп, Ма§8.).
Препаративное разделение выполняли с использованием либо хроматографической системы 8ц16х, либо 8д100с и предварительно набитых колонок с силикагелем, приобретенных у Те1ейупе 1§со, (Ьшсо1п, ΝΕ). Альтернативно, соединения и интермедиаты очищались колоночной флэш-хроматографией с использованием силикагеля (230-400 меш) в качестве материала для набивки или методом ВЭЖХ с использованием С-18 колонки с обращенной фазой. Типичные растворители для систем Исо и колоночной флэш-хроматографии представляли собой дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный гидроксиламин и триэтиламин. Типичные растворители, применяемые для ВЭЖХ на обращенной фазе, представляли собой различные концентрации ацетонитрила и воды с 0,1% трифторуксусной кислоты.
В примерах использовались следующие сокращения:
мкл = микролитр мкМ = микромолярный водн. = водный
ВОР = бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
СаС12 = хлорид кальция
СН2С12 = дихлорметан
СΗзСN = ацетонитрил
Си1 = иодид меди
Э1ЕЛ = диизопропилэтиламин
ДМФА = диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ЕЮАс = этилацетат г = грамм ч = час
НАТИ = 2 -(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
- 21 015942
1С50 = концентрация ингибитора, которая требуется для 50% ингибирования фермента ίη νίΐτο
IV = внутривенно
К2СО3 = карбонат калия
К3РО4 = фосфат калия кг = килограмм
М = молярный т/ζ = отношение массы к заряду тСРВА = м-хлорбензойная кислота
МеОН = метанол мг = миллиграмм
МГц = мегагерц мин = минута мл = миллилитр мм = миллиметр мМ = миллимолярный моль = миллимоль мОП/мин = единиц миллиоптической плотности в минуту
МР-сатЬопа1е = Масгорогоиг триэтиламмоний метилполистиролкарбонат (0,5% неорганический антистатический реагент)
М8 = масс-спектроскопия н = нормальный №1С1 = хлорид натрия
ЫаН = гидрид натрия
ЫаНСО3 = бикарбонат натрия
ΝηΝ3 = азид натрия
Ыа8Ме = метилтиолат натрия №18О4 = сульфат натрия пВиОН = н-бутанол нг = нанограмм нм = нанометр нМ = наномолярный
Рб(РРй3)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий
РЕО = полиэтиленгликоль пМ = пикомолярный
РО = пероральный
РР113 или Р113Р = трифенилфосфин
Ва-Νί = никель Ренея
8ОС12 = тионилхлорид
ТЕА = триэтиламин
Т8С = тринатрийцитрат
Общие способы
Следующие синтетические реакционные схемы представляют собой простую иллюстрацию некоторых способов, которыми могут быть синтезированы соединения настоящего изобретения, и, опираясь на содержание данного раздела, специалистами в этой области могут быть сделаны и предложены разнообразные модификации этих синтетических реакционных схем.
Схема I
1-3 1-4
Схема I представляет общий синтетический способ получения соединений, имеющих формулу 1-4. В соответствии со схемой I спирт 1-1 превращают в амин 1-2 в три стадии: (1) галогенирование, например, тионилхлоридом, (2) замещение галогена на азид, например, азидом натрия и (3) восстановление азида каталитическим гидрированием с образованием амина Г2. Амин Г2 затем сочетается с кислотой ΖСООН обычным способом образования амидной связи, таким как с использованием конденсирующих реагентов, подобных ВОР, с образованием соединения Е3, в котором Ζ представляет собой группу, определенную в данном документе. Замещение йодной группы в соединении !-3 на соответствующий В5 ос
- 22 015942 таток, например, в основных условиях, таких как с применением К2СО3, и в присутствии 8гидроксихинолина и Си1 приводит к целевому соединению 1-4, в котором К5 такой, как определено здесь. Определенные К5 фрагменты соединения 1-4 могут быть подвергнуты дальнейшим модификациям. Например, тиогруппа в примере 6 может быть окислена с образованием соответствующего сульфоксидного или сульфонового аналогов. Соединение 1-1 может быть получено с использованием либо схемы I, либо схемы II ниже.
Схема II
Соединения, имеющие формулу П-7, могут быть получены в соответствии со схемой II. (1НИмидазол-4-ил)метанол II-1 превращается в (1Н-имидазол-4-ил)метанамин П-2 путем трехстадийной процедуры и сочетается с Ζ-СООН с образованием П-3, применяя условия, аналогичные тем, которые описаны выше. При этом селективное замещение 4-иодной группы в 1,4-дииод-2-фторбензоле на К5-Н в основных условиях, таких как с использованием К2СО3, и в присутствии 8-гидроксихинолина и С^ дает соединение П-5. Селективное замещение второй йодной группы на соединение П-3 в аналогичных условиях дает соединение П-6. Соединение П-6 может быть также получено по линейной схеме, как иллюстрируется примером 4 ниже. Замещение фторной группы на К4-Н дает целевой продукт П-7, в котором К4 такой, как определено здесь.
Пример 1.
Ы-((1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (10).
Схема 1 представляет синтетический способ получения соединения 10. Схема 2 представляет альтернативный способ синтеза соединения I-!.
Схема 1
- 23 015942
Стадия 1.
Смесь 1,4-дииодбензола 1-1 (4,00 г, 12,1 ммоль), 4-(гидроксиметил)имидазола ΙΙ-1 (1,20 г, 12,2 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,176 г, 1,21 ммоль) и К2СО3 (1,69 г, 12,2 ммоль) в ДМСО (12 мл) дегазировали, а затем добавляли Си1 (0,230 г, 1,21 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение ночи. Добавили воду и Е1ОЛс. Смесь отфильтровали. Органический слой отделили, затем использовали колонку с силикагелем, с которой элюировали 0-5% МеОН в СН2С12, получая 4гидроксиметил-1-(4-иодфенил)имидазол Ι-1 (0,810 г). М8 301,2 (М+Н).
Стадия 2.
Соединение 4-гидроксиметил-1-(4-иодфенил)имидазол Ι-1 (0,810 г, 2,70 ммоль) растворили в 8ОС12 (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре 15 мин. Концентрировали в вакууме. Остаток разделили между ЕЮАс и 5% водн. №1НСО3. Органический слой отделили, высушили над №ь8О+ концентрировали в вакууме и получили 1-(4-иодфенил)-4-хлорметилимидазол 1-3 в виде твердого вещества (0,780 г). М8 318,9 и 320,9 (М+Н, паттерн хлора).
Стадия 3.
Соединение 1-(4-иодфенил)-4-хлорметилимидазол 1-3 (0,780 г, 2,45 ммоль) растворили в ДМФА (10 мл). К раствору добавили ΝηΝ3 (0,520 г, 8,00 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавили воду и ЕЮАс. Органический слой отделили, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме и получили 4-азидометил-1-(4-иодфенил)имидазол 1-4 в виде твердого вещества (0,725 г). М8 326,0 (М+Н).
Стадия 4.
Раствор 4-азидометил-1-(4-иодфенил)имидазола 1-4 (0,725 г, 2,23 ммоль) над К'-Νί (50% водн. суспензия, 300 мг) в МеОН (12 мл) гидрировали под шариком с Н2 в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 4-аминометил-1-(4-иодфенил)имидазол Ι-2 в виде твердого вещества (0,603 г). М8 300,0 (М+Н).
Стадия 5.
К смеси 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты 1-5 (0,346 г, 2,13 ммоль), 4-аминометил-1-(4иодфенил)имидазола Ι-2, полученного выше, (0,578 г, 1,93 ммоль) и ТЕА (0,670 мл, 4,82 ммоль) в ДМФА
- 24 015942 (10 мл) добавили ВОР (1,03 г, 2,33 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили воду и ЕЮАс. Органический слой отделили, промыли 5% ЫаНСО3, высушили над №28О.-|. концентрировали в вакууме и получили Ы-((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид-6 в виде твердого вещества (0,832 г), которое оказалось достаточно чистым для следующей реакции. М8 443,9 и 445,9 (М+Н, паттерн хлора).
Стадия 6.
Смесь Ы-((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного выше (0,270 г, 0,609 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (0,115 г, 1,21 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,041 г, 0,283 ммоль) и К2СО3 (0,333 г, 2,41 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали, а затем добавили Си1 (0,058 г, 0,305 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение 10 (0,080 г). М8 411,0 и 413,0 (М+Н, паттерн хлора); 1Н ΝΜΚ (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,27 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,51 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 4,52 (д, 2Н).
Пример 2.
№((1-(4-(3-Оксоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (11)
О
ΝαΗ (60%, 3,2 г, 80 ммоль) в колбе промыли гексаном. В колбу, охлажденную на ледяной бане, добавили раствор этаноламина (4,4 мл, 73 ммоль) в диоксане (40 мл). Смесь нагревали до кипения 10 мин до тех пор, пока не перестал выделяться Н2. Густую мутную суспензию затем охладили на ледяной бане и добавили раствор этилхлорацетата (8,9 г, 73 ммоль) в диоксане (15 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения 1 ч. Затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло, которое очищали на короткой колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс/МеОН (95/5), получая 3-морфолинон в виде белого твердого вещества (1,9 г).
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (33 мг, 0,074 ммоль), 3-морфолинона, полученного выше (22 мг, 0,218 ммоль), 8гидроксихинолина (7 мг, 0,048 ммоль) и К2СО3 (30 мг, 0,217 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) дегазировали, а затем добавили Си1 (14 мг, 0,073 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (3 мг). М8 417,0 и 419,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 3.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиразин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (12)
О
К раствору глицинамида гидрохлорида (1,10 г, 10,0 ммоль) в 5н. №1ОН (6 мл) при комнатной температуре добавили глиоксаль (40% в Н2О, 1,5 мл, 13,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали из водного раствора пВиОН и пВиОН экстракт концентрировали в вакууме, получая 2-гидроксипиразин в виде белого твердого вещества (0,20 г).
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (100 мг, 0,23 ммоль), 2-гидроксипиразина, полученного выше (43 мг, 0,45 ммоль), 8гидроксихинолина (15 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (123 мг, 0,89 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали, а затем добавили Си1 (21 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 412,0 и 414,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 4.
Ν-(( 1-(4-(6-Оксопиридазин-1 (6Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (13)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (100 мг, 0,23 ммоль), 3-гидроксипиридазина (43 мг, 0,45 ммоль), 8-гидроксихинолина (15 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (123 мг, 0,89 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали, а затем добавили Си1 (19 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с по- 25 015942 мощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 412,0 и 414,0 (М+Н, паттерн хлора). Пример 5.
№((1-(4-(6-Метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (14)
С1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученно го в примере 1 (100 мг, 0,22 ммоль), 2-гидрокси-6-метилпиридина (60 мг, 0,55 ммоль), 8гидроксихинолина (20 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (140 мг, 1,01 ммоль) в ДМСО (3 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (28 мг, 0,15 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (4 мг). М8 425,1 и 427,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 6.
Ν-(( 1-(4-(3 -Оксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (15)
5.
С1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (230 мг, 0,518 ммоль), 3-тиоморфолинона (121 мг, 1,03 ммоль), 1,2-трансдиаминоциклогексана (26 мкл, 0,21 ммоль) и К3РО4 (220 мг, 1,04 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (40 мг, 0,21 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (58 мг). М8 433,1 и 435,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 7.
Ν-(( 1-(4-( 1,1 -Диоксо-3 -оксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (16) и №((1-(4-(1,3-диоксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамид (17)
„о
К раствору №((1-(4-(3-оксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2 карбоксамида, полученного в примере 6 (56 мг, 0,13 ммоль), в ацетоне (3 мл) при комнатной температуре добавили тСРВА (38 мг, 70-77%, 0,15 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре 1 ч. ВЭЖХ показало образование сульфона и сульфоксида в соотношении 2:1. Раствор концентрировали в вакууме, остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая сульфон (6 мг) и сульфоксид (3 мг). М8 465,0 и 467,0 (М+Н, паттерн хлора) для сульфона и 449,1 и 451,0 (М+Н, паттерн хлора) для сульфоксида.
Пример 8.
№((1-(4-(2-Оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (18) „О нгН ( ΝС1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (80 мг, 0, 18 ммоль), тетрагидро-2-пиримидона (54 мг, 0,54 ммоль), 1,2-трансдиаминоциклогексана (13 мкл, 0,11 ммоль) и К3РО4 (100 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (20 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (4 мг). М8 416,1 и 418,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 9.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (19)
С1
- 26 015942
Смесь Ы-((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (80 мг, 0,18 ммоль), этиленмочевины (40 мг, 0,47 ммоль), 1,2-транс-диамино циклогексана (15 мкл, 0,12 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (20 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (5 мг). М8 402,1 и 404,1 (М+Н, С1 набор).
Пример 10.
Ν-((1-(4-(2,5-Диоксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (20)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6, полученного в примере 1 (80 мг, 0,18 ммоль), ангидрида глицина (40 мг, 0,35 ммоль), 1,2-трансдиаминоциклогексана (30 мкл, 0,24 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (20 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 430,1 и 432,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 11.
№((1-(4-(2-Оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (21)
Схема 3
8-ОН-х.инолин К2СО3 /ДМСО 130 «с
Си!
8-ОН-хинолин К2СО3/ДМС0 130°С
Схема 4
Смесь 2,5-дииодфторбензола ΙΙ-4 (2,00 г, 5,75 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (0,546 г, 5,75 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,083 г, 0,57 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,25 ммоль) в ДМСО (10 мл) дегазировали, а затем добавили Си1 (0,109 г, 0,57 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Добавили воду и ЕЮАс. Смесь отфильтровали. Органический слой отделили, затем использовали колонку с силикагелем, с которой элюировали 0-70% ЕЮАс в гексане, получая 1-иод-2-фтор-4-(2
- 27 015942 оксипиридин-1(2Н)-ил)бензол 3-2 (0,820 г). М8 315,8 (М+Н).
К суспензии 4-гидроксиметилимидазола ΙΙ-1 (1,09 г, 11,1 ммоль) в СΗзСN (12 мл) добавили 8ОС12 (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре 30 мин суспензия стала прозрачной. После перемешивания еще 2 ч раствор концентрировали в вакууме, получая твердое вещество, которое затем растворили в ДМФА (15 мл). К раствору добавили NаNз (2,16 г, 33,2 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили воду и Е1ОАс, а затем еще добавили 5% водн. NаΗСΟз. Органический слой отделили, высушили над №128О4. концентрировали в вакууме и получили 4-азидометилимидазол в виде твердого вещества (0,759 г). М8 124,1 (М+Н).
Смесь 4-азидометилимидазола (0,759 г, 6,17 ммоль), полученного выше, и Ва-Νί (50% мутная суспензия в Н2О, 900 мг) в МеОН (15 мл) гидрировали под шариком с Н2 в течение ночи. Затем смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 4-аминометилимидазол ΙΙ-2 (0,604 г).
К раствору 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты 1-5 (1,10 г, 6,76 ммоль) и ТЕА (2,0 мл, 14,4 ммоль) в ДМФА (12 мл), добавили ВОР (3,30 г, 7,45 ммоль). После перемешивания 5 мин раствор добавили к соединению 4-аминометилимидазолу ΙΙ-2, полученному выше (0,604 г, 6,22 ммоль) в круглодонной колбе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очищали с помощью ВЭЖХ, получая №((1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид 3-1 (1,52 г). М8 242,0 и 244,0 (М+Н, паттерн хлора).
Смесь №((1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1, полученного выше (0,940 г, 2,64 ммоль), 1-иод-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензол 3-2, полученный выше (0,820 г, 2,60 ммоль), 8-гидроксихинолин (0,066 г, 0,45 ммоль) и К2СО3 (0,630 г, 4,56 ммоль) в ДМСО (8 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (0,90 г, 0,47 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Затем очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (0,480 г). М8 429,0 и 431,0 (М+Н, паттерн хлора).
Альтернативно, в соответствии со схемой 4, 1-иод-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензол 3-2, полученный, как описано выше, обрабатывали 4-гидроксиметилимидазолом ΙΙ-1 в присутствии 8гидроксихинолина и К2СО3 в ДМСО. Полученную смесь дегазировали, а затем добавляли Си1, получая 4гидроксиметил-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторфенил)имидазол 4-1. Соединение 4-1 обрабатывали тионилхлоридом, получая 4-хлорметил-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторфенил)имидазол, который затем обработали Ν8Ν3, получая 4-азидометил-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторфенил)имидазол 4-2. Азид 4-2 восстанавливали Рй3Р, получая 4-аминометил-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2фторфенил)имидазол 4-3. Соединения 4-3 затем обрабатывали 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой 1-5, получая названное соединение 21.
Пример 12.
№((1-(2-(Метилсульфонил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (22) и №((1-(2-(метилсульфинил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Нимидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (23)
Раствор №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамида (21), полученного в примере 11 (96 мг, 0,22 ммоль), и №18 Ме (68 мг, 0,97 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь очищали методом ВЭЖХ, получая Ν-((1-(2(метилтио)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (16 мг). М8 457,0 и 459,0 (М+Н, паттерн хлора).
К раствору №((1-(2-(метилтио)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамида, полученного выше (16 мг, 0,035 ммоль), в ацетоне (1 мл) добавили тСРВА (70%, 12 мг, 0,049 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая сульфоксид (5 мг) и сульфон (3 мг). М8 473,0 и 475,0 (М+Н, паттерн хлора) для сульфоксида и 489,0 и 491,0 (М+Н, паттерн хлора) для сульфона.
Пример 13.
№((1-(4-(2-Оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-тиоморфолинофенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (24)
о
Раствор Ν-(( 1 -(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамида (21), полученного в примере 11 (70 мг, 0,16 ммоль), и тиоморфолина (1 мл) в ДМСО (1
- 28 015942 мл) нагревали до 150°С в течение 3 дней. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (25 мг). М§ 512,0 и 514,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 14.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-( 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5 -хлортиофен-2 -карбоксамид (25)
К раствору №((1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-тиоморфолинофенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамида, полученного в примере 13 (22 мг, 0,043 ммоль), в ацетоне (2 мл), добавили тСРВА (70%, 32 мг, 0,13 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь была очищена с помощью ВЭЖХ, давая названное соединение (8 мг). М§ 544,1 и 546,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 15.
Ν-(( 1-(2-(3 -Оксипиперазин-1-ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (26)
Раствор Ν-(( 1 -(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамида (21), полученного в примере 11 (70 мг, 0,16 ммоль), и 2-оксопиперазина (565 мг, 5,65 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали до 150°С в течение 2 дней. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (14 мг). М§ 509,0 и 511,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 16.
№((1-(2-(2-Гидроксиэтиламино)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (27)
Раствор Ν-(( 1 -(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамида (21), полученного в примере 11 (75 мг, 0,17 ммоль), и этаноламина (1,5 мл) в ДМСО (1 мл) нагревали до 150°С в течение ночи. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (13 мг). М§ 470,0 и 472,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 17.
№((1-(2-Гидрокси-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (28)
Раствор Ν-(( 1 -(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамида (21), полученного в примере 11 (80 мг, 0,19 ммоль), и 5н. водн. ΝαΟΗ (0,5 мл, 2,5 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали до 130 °С в течение ночи. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (5 мг). М§ 427,0 и 429,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 18.
№((1-(2-Метоксикарбонил-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (29)
- 29 015942
К раствору 2,5-дииодбензойной кислоты (1,00 г, 2,67 ммоль) в безводном МеОН (15 мл), охлажденному на ледяной бане, осторожно добавили 8ОС12 (0,50 мл, 6,85 ммоль) (экзотермическая реакция). После прибавления раствор нагревали до кипения в течение ночи. Затем концентрировали в вакууме, получая метил-2,5-дииодбензоат (1,04 г).
Смесь метил-2,5-дииодбензоата, полученного выше (1,04 г, 2,67 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (0,254 г, 2,67 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,077 г, 0,53 ммоль) и К3РО4 (1,13 г, 5,33 ммоль) в диоксане (8 мл) дегазировали Аг, а затем добавляли Си1 (0,101 г, 0,53 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая 2-иод-5-(2-оксопиридин1(2Н)-ил)бензойную кислоту (0,220 г). М8 342,0 (М+Н).
Смесь 2-иод-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензойной кислоты, полученной выше (220 мг, 0,65 ммоль), 4-гидроксиметилимидазола ΙΙ-1 (126 мг, 1,29 ммоль), 8-гидроксихинолина (19 мг, 0,13 ммоль) и К2СО3 (290 мг, 2,10 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавляли Си1 (25 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая 2-(4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензойную кислоту (92 мг). М8 312,1 (М+Н).
К раствору 2-(4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензойной кислоты, полученной выше (92 мг, 0,30 ммоль), в МеОН (4 мл) и диоксане (2 мл) при комнатной температуре добавили (триметилсилил)диазометан (2 М в эфире, 0,30 мл, 0,60 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили еще (триметилсилил)диазометан (2 М в эфире, 0,40 мл, 0,80 ммоль). После перемешивания в течение еще одного дня раствор концентрировали в вакууме, получая остаток. Остаток растворили в 8ОС12 (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин, а затем концентрировали в вакууме, получая остаток, который затем растворили в ДМФА (3 мл). К раствору добавили ΝαΝ3 (65 мг, 1,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавили воду и ЕЮАс, а затем 5% водн. БаНСО3. Органический слой отделили, высушили над Ба28О4, концентрировали в вакууме и получили метил-2-(4-(азидометил)-1Н-имидазол-1ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоат (25 мг). М8 351,1 (М+Н). К раствору метил-2-(4-азидометил)-1Нимидазол-1-ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата, полученному выше (25 мг, 0,071 ммоль), в ТГФ (1 мл) и Н2О (0,025 мл, 1,4 ммоль) добавили Р113Р (64 мг, 0,24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме, получая метил-2-(4-(аминометил)-1Нимидазол-1-ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоат в виде сырой смеси, которую затем использовали в следующей реакции. М8 325,1 (М+Н).
К раствору 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты 1-5 (40 мг, 0,25 ммоль) и ТЕА (0,068 мл, 0,49 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавили ВОР (142 мг, 0,32 ммоль). После 5 мин перемешивания раствор добавили к образцу метил-2-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензоата, полученному выше. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (4 мг). М8 469,0 и 471,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 19.
Б-((1-(4-(2-Тиоксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (30)
О
Смесь 1,4-дииодбензола 1-1 (2,00 г, 6,06 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (0,576 г, 6,06 ммоль), 8гидроксихинолина (0,088 г, 0,61 ммоль) и К2СО3 (0,870 г, 6,30 ммоль) в ДМСО (8 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (0,115 г, 0,61 ммоль). Смесь нагревали до 130°С в запаянной трубке в течение ночи. Добавили воду и ЕЮАс. Смесь отфильтровали через целит. Органический слой отделили, затем использовали колонку с силикагелем, с которой элюировали 0-70% ЕЮАс в гексане, получая 1-(4иодфенил)пиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества (0,760 г). М8 298,0 (М+Н).
Смесь 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-она, полученного выше (0,760 г, 2,56 ммоль), БаНСО3 (2,15 г, 25,6 ммоль) и Р285 (2,27 г, 10,2 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и СН2С12. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ба28О4, концентрировали в вакууме и получили 1-(4иодфенил)пиридин-2(1Н)-тион в виде твердого вещества (0,752 г). М8 313,8 (М+Н).
Смесь 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-тиона, полученного выше (65 мг, 0,21 ммоль), Б-((1Нимидазол-4-ил)метил)5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1, полученного в примере 11 (65 мг, 0,18 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (75 мг, 0,54 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (27 мг, 0,14 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 427,0 и 429,0 (М+Н, паттерн хлора).
- 30 015942
Пример 20.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индол-6-карбоксамид (31)
К раствору индол-6-карбоновой кислоты (85 мг, 0,528 ммоль), 4-аминометил-1-(4-иодфенил)имидазола Г2, полученному в примере 1 (136 мг, 0,455 ммоль), и ТЕА (0,150 мл, 1,08 ммоль) в ДМФА (4 мл), добавили ВОР (280 мг, 0,633 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили воду и Е!ОАс. Органический слой отделили, промыли 5% водн. NаНСОз, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме и получили №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)1 Н-индол-6-карбоксамид в виде сырого образца, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. М8 443,0 (М+Н).
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индол-6-карбоксамида, полученного выше, 2-гидроксипиридина 1-7 (130 мг, 1,37 ммоль), 8-гидроксихинолина (30 мг, 0,21 ммоль) и К2СО3 (246 мг, 1,78 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали, а затем добавили Си! (43 мг, 0,23 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (50 мг). М8 410,1 (М+Н).
Пример 21.
№((1-(4-(2-Оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-этинилтиофен-2-карбоксамид (32)
Смесь этил-5-бромтиофен-2-карбоксилата (500 мг, 2,13 ммоль), триметилсилилацетилена (0,445 мл, 3,2 ммоль), Рй(РРй3)4 (15 мг) и Си! (10 мг) в диизопропиламине (10 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через целит и фильтрат вылили в воду. Продукт экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс раствор промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и получили этил-5-(2-триметилсилилэтин-1-ил)-тиофен-2карбоксилат (529 мг). М8 253 (М+Н).
К раствору этил-5-(2-триметилсилилэтин-1-ил)тиофен-2-карбоксилата, полученного выше (529 мг, 2,10 ммоль), в ТГФ (20 мл), добавили 1н. водн. ЫОН (7,0 мл, 7,0 ммоль). После того как смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, ее вылили в воду. Водный слой подкислили 1н. НС1 до рН 1. Продукт экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс раствор промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и получили 5-этинилтиофен-2-карбоновую кислоту (316 мг). М8 153 (М+Н).
Смесь 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-она, полученного в примере 19 (1,00 г, 3,37 ммоль), 4гидроксиметилимидазола П-1 (0,330 г, 3,37 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,073 г, 0,50 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,25 ммоль) в ДМСО (7 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си (0,100 г, 0,52 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Добавили воду и Е!ОАс. Смесь отфильтровали через целит. Органический слой отделили, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая 1-(4-(4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)он (335 мг). М8 268 (М+Н).
К суспензии 1-(4-(4-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, полученного выше (335 мг, 1,25 ммоль), в СН3С№ (20 мл), добавили 8ОС12 (5,0 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, ее концентрировали в вакууме. Затем остаток растворили в ДМФА (20 мл). К раствору добавили №ιΝ3 (244 мг, 3,75 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили воду и Е!ОАс. Органический слой отделили, промыли 5% водн. NаНСО3, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме и получили 1-(4-(4-(азидометил)-1Нимидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он (203 мг). М8 293 (М+Н).
К раствору 1-(4-(4-(азидометил)-1 Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, полученного выше (203 мг, 0,695 ммоль), в МеОН (6 мл) и Е!ОАс (6 мл), добавили 8пС12 2Н2О (343 мг, 1,52 ммоль). После нагревания смеси до кипения в течение 1 ч ее концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он (145 мг). М8 267 (М+Н).
К раствору 5-этинилтиофен-2-карбоновой кислоты (83 мг, 0,54 ммоль) и ТЕА (0,15 мл, 1,1 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавили НАТИ (228 мг, 0,60 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре 30 мин добавили раствор 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он, полученного выше (145 мг, 0,54 ммоль), и ТЕА (0,15 мл, 1,1 ммоль) в ДМФА (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (65 мг). М8 401 (М+Н).
- 31 015942
Пример 22.
(Е)-5-Хлор-№((1-(4-(2-(цианоимино)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)тиофен-2карбоксамид (33)
К раствору 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-тиона (180 мг, 0,575 ммоль) в СНзСN (15 мл) добавили СНзI (0,50 мл, 8,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворили в СНзСN (5 мл). К раствору добавили цианамид (200 мг, 4,76 ммоль) и гидразина моногидрат (0,100 мл, 2,06 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая (Е)-(1-(4иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)цианамид (25 мг).
Смесь (Е)-(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)цианамида (25 мг, 0,078 ммоль), N-((14имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1 (65 мг, 0,18 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (75 мг, 0,54 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си! (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 435,1 и 437,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 23.
(Ε)-Ν-((1 -(4-(2-(Метилимино)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (34)
К раствору 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-тиона (98 мг, 0,31 ммоль) в СН3С№ (5 мл) добавили СНД (0,25 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворили в МеОН (7 мл). К раствору добавили СН3ХН2 (2 М в ТГФ, 0,80 мл, 1,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)илиден)метанамин (59 мг).
Смесь (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)метанамина (59 мг, 0,14 ммоль), №((1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1 (63 мг, 0,18 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили СШ (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 424,1 и 426,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 24.
(Е)-№((1 -(4-(2-(4-Метоксифенилимино)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (35)
О
К раствору 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-тиона (192 мг, 0,61 ммоль) в ΟΠ^Ν (5 мл) добавили СНД (0,40 мл, 6,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворили в ДМФА (3 мл). К раствору добавили п-анизидин (317 мг, 2,6 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение ночи смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)-4-метоксибензоламин (90 мг).
Смесь (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)-4-метоксибензоламина (90 мг, 0,17 ммоль), Ν((1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1 (62 мг, 0,17 ммоль), 8-гидроксихинолина (14 мг, 0,096 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили СШ (20 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (25 мг). М8 516,0 и 518,1 (М+Н, паттерн хлора).
- 32 015942
Пример 25.
(Ξ)-Ν-((1 -(4-(2-(Ацетимино)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (36)
К раствору 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-тиона (384 мг, 1,23 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (5 мл) добавили СН31 (0,80 мл, 12,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворили в ДМФА (6 мл). К раствору добавили ИН3 в МеОН (7н., 3,0 мл, 21,0 ммоль) и триэтиламин (1,5 мл, 10,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая твердое вещество. Твердое вещество растворили в пиридине (3 мл) и СН2С12 (3 мл). К раствору добавили ацетилхлорид (0,200 мл, 2,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)ацетамид (120 мг).
Смесь (Е)-№(1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-илиден)ацетамида (120 мг, 0,27 ммоль), Ν-((Μимидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1 (109 мг, 0,30 ммоль), 8-гидроксихинолина (15 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (24 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение 5 ч. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (8 мг). М8 452,0 и 454,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 26.
1-Метил-№((1 -(4-(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-хлор-1Н-пиррол-2карбоксамид (37)
Смесь 1,4-дииодбензола 1-1 (4,00 г, 12,1 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (1,15 г, 12,1 ммоль), 8гидроксихинолина (176 мг, 1,21 ммоль) и К2СО3 (1,74 г, 12,6 ммоль) в ДМСО (16 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (230 мг, 1,21 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О и ЕЮАс. Отфильтровали через целит. Органическую фазу отделили, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане (0-70% ЕЮАс), получая 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-он (1,30 г).
К раствору 1-метил-2-пирролкарбоновой кислоты (1,03 г, 8,22 ммоль) в МеОН (5 мл) и диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавили триметилсилилдиазометан (2 М в эфире, 5,0 мл, 10,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре 1 ч смесь концентрировали в вакууме, получая метил1-метил-2-пирролкарбоксилат в виде легко испаряющегося масла (1,14 г).
К раствору метил-1-метил-2-пирролкарбоксилата (1,14 г, 8,22 ммоль) в эфире (10 мл) при 0°С добавили 8О2С12 (0,800 мл, 9,96 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% ЕЮАс в гексане и получая метил-4-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (0,13 г). Фракции, содержащие метил5-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат, далее очищали с помощью ВЭЖХ, получая 5-хлоризомер.
К раствору метил-4-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (130 мг, 0,75 ммоль) в МеОН (4 мл) добавили водный 1н. М1ОН (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь подкислили 1н. НС1 до рН 1-2. Продукт экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс фазу отделили, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме и получили 4-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества (111 мг).
К раствору 4-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (55 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,100 мл, 0,72 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавили ВОР (217 мг, 0,49 ммоль). После 5 мин перемешивания добавили раствор 4-аминометилимидазола ΙΙ-2 (100 мг, 1,03 ммоль) в ДМФА (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая Еметил-Ν((1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксамид (81 мг).
Смесь 1-метил-№((1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксамида (81 мг, 0,23 ммоль), 1-(4-иодфенил)пиридин-2(1Н)-она (100 мг, 0,33 ммоль), 8-гидроксихинолина (15 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (193 мг, 1,40 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (21 мг, 0,11 ммоль).
Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (25 мг). М8 408,1 и 410,1 (М+Н, паттерн хлора).
- 33 015942
Пример 27.
1-Метил-Н-((1-(4-(2-оксоииридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлор-1Н-пиррол-2карбоксамид (38)
Названное соединение было получено аналогично получению 1-метил-Ы-((1-(4-(2-оксоииридин1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксамида из примера 26. М8 408,1 и 410,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 28.
Ν-(( 1-(4-(1,1 - Диоксотиоморфолино)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (39)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (56 мг, 0,10 ммоль), 1,4-бутансультама (52 мг, 0,38 ммоль), 8-гидроксихинолина (6 мг, 0,040 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали, а затем добавили Си! (10 мг, 0,052 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 451,1 и 453,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 29.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)-3 -фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (40)
Смесь 2,5-дииодфторбензола ΙΙ-4 (2,50 г, 7,18 ммоль), гидрохлорида 4-гидроксиметилимидазола (0,967 г, 7,18 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,104 г, 0,717 ммоль) и К2СО3 (2,00 г, 14,5 ммоль) в ДМСО (12 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (0,136 г, 0,716 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О и ЕЮАс. Отфильтровали через целит. Органическую фазу отделили, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя МеОН в СН2С12 (0-5% МеОН), получая (1(4-иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метанол (0,39 г).
К суспензии (1-(4-иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метанола (0,39 г, 1,23 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (7 мл) добавили 8ОС12 (2,5 мл). После добавления суспензия стала прозрачной. Затем ее концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМФА (7 мл), добавили ΝαΝ3, (0,32 г, 4,92 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, промыли 5% NаΗСОз, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток растворили в МеОН (6 мл), добавили Ка-Νί (50% мутная суспензия в Н2О, ~200 мг). Смесь гидрировали под шариком с Н2 в течение 2 ч. Затем отфильтровали смесь через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая (1-(4иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метанамин в виде твердого вещества (0,268 г).
К раствору 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты 1-5 (165 мг, 1,01 ммоль) и триэтиламина (0,300 мл, 2,16 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили ВОР (472 мг, 1,07 ммоль). После перемешивания 5 мин добавили раствор (1-(4-иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метанамина (268 мг, 0,845 ммоль) в ДМФА (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, промыли 5% NаΗСОз, высушили над №ь8О4. концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая №((1-(4-иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (83 мг).
Смесь №((1-(4-иод-3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (83 мг, 0,14 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (30 мг, 0,31 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение 4 ч. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (8 мг). М8 429,0 и 431,0 (М+Н, паттерн хлора).
- 34 015942
Пример 30.
Ы-((1-(4-(3-Метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (41) ‘α
Смесь Ы-((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (150 мг, 0,34 ммоль), 3-метокси-2-гидроксипиридина (85 мг, 0,68 ммоль), 8-гидроксихинолина (20 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (25 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение 4 ч. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (99 мг). М§ 441,0 и 443,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 31.
Ы-((1-(4-(3-Гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (42)
НО.
С1
К раствору Ν-(( 1 -(4-(3 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамида (75 мг, 0,14 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавили ВВг3 (0,365 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (40 мг). М§ 427,0 и 429,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 32.
№((1-(4-(3-Фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (43)
С1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), 2-гидрокси-3-фторпиридина (46 мг, 0,40 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (8 мг). М§ 429,0 и 431,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 33.
Ν-(( 1-(4-(3 -Метил-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (44)
О
С1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), 2-гидрокси-3-метилпиридина (45 мг, 0,41 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М§ 425,0 и 427,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 34.
№((1-(4-(5-Метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (45) 'С1
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (56 мг, 0,13 ммоль), 2-гидрокси-5-метилпиридина (45 мг, 0,41 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и
К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль).
Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (8 мг). М§ 425,0 и 427,0 (М+Н, паттерн хлора).
- 35 015942
Пример 35.
№((1-(4-(4-Гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (46)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (56 мг, 0,13 ммоль), 2,4-дигидроксипиридина (45 мг, 0,41 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (6 мг). М8 427,0 и 429,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 36.
Ν-((1-(4-(2,4-Диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (47)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), урацила (46 мг, 0,41 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (25 мг). М8 428,0 и 430,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 37.
№((1-(4-(4-Амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (48)
О
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), цитозина (46 мг, 0,41 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 427,1 и 429,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 38.
№((1-(4-(3-Метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (49) о
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), 3-метилурацила (60 мг, 0,48 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (60 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 442,2 и 444,2 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 39.
№((1-(4-(4-Амино-5-фтор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (50)
о
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (80 мг, 0,18 ммоль), 5-фторцитозина (60 мг, 0,46 ммоль), 8-гидроксихинолина (12 мг, 0,083 ммоль) и К2СО3 (60 мг,
0,43 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (15 мг). М8 445,2 и 447,2 (М+Н, паттерн хлора).
- 36 015942
Пример 40.
Ν-(( 1-(4-(4-Ацетамидо-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен2-карбоксамид (51)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (80 мг, 0,18 ммоль), Ν-ι-ацетилцитозина (65 мг, 0,42 ммоль), 8-гидроксихинолина (12 мг, 0,083 ммоль) и К2СО3 (60 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (3 мг). М8 469,3 и 471,2 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 41.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиперидин-1 -ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (52)
О о
Смесь гидрохлорида 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (60 мг, 0,20 ммоль) и Рй-С (10%, 31 мг) в МеОН (6 мл) гидрировали под шариком с Н2 в течение ночи. Затем смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 1-(4-(4-(аминометил)-1Нимидазол-1-ил)фенил)пиперидин-2-он (54 мг).
К раствору 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты 1-5 (43 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,200 мл, 1,43 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавили ВОР (130 мг, 0,29 ммоль). После пятиминутного перемешивания раствор добавили к твердому образцу 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиперидин-2-она (54 мг, 0,18 ммоль) в колбе. После перемешивания при комнатной температуре 2 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (45 мг). М8 415,1 и 417,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 42.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)5-хлортиофен-2-карбоксамид (53)
Смесь 4-иод-2-фторанилина (3,00 г, 12,6 ммоль), 2-гидроксипиридина 1-7 (1,20 г, 12,6 ммоль), 8гидроксихинолина (0,184 г, 1,26 ммоль) и К2СО3 (3,49 г, 25,3 ммоль) в ДМСО (20 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (0,241 г, 1,27 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О и пВиОН. Органическую фазу отделили, концентрировали в вакууме и получили 1-(4-амино-3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества (2,31 г).
К раствору трифторуксусного ангидрида (10 мл, 71 ммоль) в СН2С12 (25 мл), охлажденного до 0°С, по каплям добавили Н2О2 (50% водн., 4,4 мл, 72 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч порция за порцией добавили твердый образец 1-(4-амино-3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она (2,31 г, 11,3 ммоль). После окончания прибавления смесь постепенно нагрели от 0°С до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отогнали под вакуумом. К остатку добавили Н2О, чтобы вызвать выпадение осадка, который собрали и высушили под вакуумом, получая 1-(4-нитро-3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он (1,37 г).
К суспензии 1-(4-нитро-3-фторфенил)пиридин-2(1Н)-она (0,70 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) при комнатной температуре добавили предварительно приготовленный раствор 1-пиперидинэтанола (0,40 мл, 3,02 ммоль) и ΝαΗ (60%, 157 мг, 3,92 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл). После окончания прибавления суспензия стала прозрачной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ показало, что реакция прошла не полностью. Добавили еще предварительно приготовленный раствор 1-пиперидинэтанола (0,40 мл, 3,02 ммоль) и ΝαΗ (60%, 157 мг, 3,92 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Через 1 ч при перемешивании реакция прошла полностью. Добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, промыли 5% NаНСО3, высушили над №28О4, концентрировали в вакууме и получили 1-(4нитро-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-он (0,74 г).
Смесь 1-(4-нитро-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она (0,37 г, 1,08 ммоль) и РйС (10%, 65 мг) в МеОН (15 мл), содержащем 6н. НС1 (0,5 мл), гидрировали на аппарате Парра при давле- 37 015942 нии Н2 45 ρδί в течение ночи. Смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 1-(4-амино-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-он (0,44 г).
К раствору 1-(4-амино-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она (0,44 г, 1,08 ммоль) в конц. НС1 (3 мл) при 0°С по каплям добавили раствор NаNО2 (75 мг, 1,08 ммоль) в Н2О (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С добавили ΝαΙ (0,76 г, 5,07 ммоль) в Н2О (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С сняли охлаждающую баню и смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Раствор подщелочили 5н. №ОН до рН 10-12. Продукт экстрагировали ЕЮАс, промыли 5% NаНСОз, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая 1-(4-иод-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-он (116 мг).
Смесь-(4-иод-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)пиридин-2(1Н)-она (116 мг, 0,22 ммоль), Ν-((Ήимидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 3-1 (85 мг, 0,24 ммоль), 8-гидроксихинолина (14 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (200 мг, 1,45 ммоль) в ДМСО (3 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (19 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 538,2 и 540,2 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 43.
Ν-(( 1-(4-(2-Оксопиридин-1 (2Н)-ил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-1Н-индол-5-карбоксамид (54)
о
К раствору индол-5-карбоновой кислоты (40 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,150 мл, 1,08 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавили ВОР (135 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания 5 мин добавили гидрохлорид 1-(4-(4-(аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (53 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (30 мг). М8 410,2 (М+Н).
Пример 44.
Ы-((2-(Метилтио)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (55)
К суспензии этил-2-меркапто-1Н-имидазол-4-карбоксилата (4,00 г, 23,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) при комнатной температуре добавили Ме1 (6 мл, 96,3 ммоль). За первые 10 мин перемешивания суспензия стала прозрачной, а затем сделалась мутной, так как начал выпадать продукт. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи осадок отфильтровали, высушили под вакуумом и получили этил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (3,47 г).
Смесь 1,4-дииодбензола 1-1 (4,00 г, 12,1 ммоль), этил-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,26 г, 12,1 ммоль), 8-гидроксихинолина (270 мг, 1,86 ммоль) и К2СО3 (3,40 г, 24,6 ммоль) в ДМСО (12 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си1 (345 мг, 1,82 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение 3 дней. После охлаждения добавили Н2О и ЕЮАс. После фильтрования смеси через целит органическую фазу отделили, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане (10-35% ЕЮАс), получая этил-1-(4-иодфенил)-2(метилтио)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,49 г).
К раствору этил-1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,49 г, 1,26 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавили Ь1ВН4 (2 М в ТГФ, 3,2 мл, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме и получили (1-(4-иодфенил)-2(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метанол (0,41 г).
К раствору (1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метанола (0,41 г, 1,18 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) добавили дифенилфосфорилазид (0,80 мл, 3,71 ммоль) и ИВИ (0,600 мл, 4,02 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, промыли 5% ЫаНСО3, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане (0-20% ЕЮАс) и 4(азидометил)-1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол (0,39 г).
К раствору 4-(азидометил)-1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазола (0,26 г, 0,70 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавили дигидрат хлорида олова(11) (0,63 г, 2,8 ммоль). Смесь нагревали до кипения 10 мин. После охлаждения добавили 1н. ЫаОН (10 мл). Белый осадок отфильтровали через целит. ЕЮАс фазу отделили, высушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме и получили (1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)1Н-имидазол-4-ил)метанамин (127 мг).
К раствору 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты 1-5 (72 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламина (0,150 мл,
- 38 015942
1,10 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили ВОР (235 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин раствор добавили к образцу (1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метанамина (127 мг, 0,37 ммоль) в колбе. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавили Н2О и ЕЮАс. Органическую фазу отделили, промыли 5% №1НС.’О3. высушили над №28О4, концентрировали в вакууме. Остаток растворили в 0ΗΉΝ (8 мл), добавили Н2О (10 мл) для того, чтобы вызвать выпадение осадка, который собрали и высушили под вакуумом, получая №((1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Нимидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (56 мг).
Смесь №((1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (56 мг, 0,11 ммоль), 2-гидроксипиридина (30 мг, 0,32 ммоль), 8-гидроксихинолина (8 мг, 0,055 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили СШ (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (22 мг). М8 457,0 и 459,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 45. №((2-(Метилсульфонил)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (56) и №((2-(метилсульфинил)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Нимидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (57)
К раствору №((2-(метилтио)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамида (42 мг, 0,092 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавили раствор оксона (155 мг, 0,50 ммоль) в Н2О (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая оба продукта: сульфон (6 мг) и сульфоксид (5 мг). М8 489,0 и 491,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфона); 473,0 и 475,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфоксида).
Пример 46.
Ν-(( 1-(4-(3 -Гидрокси-2-оксопиразин-1 (2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (58)
О
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (80 мг, 0,18 ммоль), пиразин-2,3-диола (50 мг, 0,44 ммоль), 8-гидроксихинолина (12 мг, 0,083 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили СШ (15 мг, 0,079 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение 4 ч. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (5 мг). М8 428,0 и 430,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 47.
№((1-(4-(3-(2-Гидроксиэтокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (59)
Смесь Ν-(( 1 -(4-(3 -гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (30 мг, 0,070 ммоль), 2-бромэтанола (0,020 мл, 0,28 ммоль) и С§2СО3 (90 мг, 0,28 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при 60°С 1 ч. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (5 мг). М8 471,0 и 473,0 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 48.
Ν-(( 1-(4-(4-Этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (60)
У о
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (70 мг, 0,16 ммоль), №этилпиперазин-2,3-диона (45 мг, 0,32 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,020 мл, 0,19 ммоль) и К2СО3 (65 мг, 0,47 ммоль) в ДМСО (1 мл) и диоксане (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си! (20 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 130°С в течение ночи. Затем смесь очи
- 39 015942 щали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (10 мг). М8 458,1 и 460,1(М+Н, паттерн хлора). Пример 49.
Ν-(( 1-(4-(2-(Карбамоилимино)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (61)
Раствор (Е)-№(( 1-(4-(2-цианамидопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (5 мг, 0,011 ммоль) в ТФУК (0,30 мл) и Н2О (0,030 мл) перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Растворители отогнали в вакууме. Остаток очищали методом ВЭЖХ, получая названное соединение (2 мг). М8 453,0 и 455,1 (М+Н, паттерн хлора).
Пример 50.
№((2-Метил-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (62)
Схема 5
5-3 М
М <2
Стадия 1.
Смесь 1,4-дииодбензола 1-1 (600 мг, 1,8 ммоль), 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (200 мг, 1,8 ммоль), К2СО3 (503 мг, 3,6 ммоль), Си1 (105 мг, 0,55 ммоль) и 8-гидроксихинолина (80 мг, 0,55 моль) в 5 мл ДМСО и 5 мл диоксана перемешивали в запаянной трубке 2 дня при 120°С. Охладили до комнатной температуры и добавили 60 мл воды. Смесь перемешивали 30 мин и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, выделяя 2метил-1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-карбальдегид 5-1. М8, найденный для СцН9Ш2О (М+Н)+ 313,0.
Стадия 2.
Соединение, полученное в предыдущей стадии (140 мг, 0,45 ммоль), растворили в 5 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре. Добавили к нему NаΒΗ4 (26 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали 30 мин и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя (2-метил-1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4ил)метанол 5-2. М8, найденный для СцНцШ2О (М+Н)+ 315,0.
Стадия 3.
Соединение, полученное в предыдущей стадии (126 мг, 0,40 ммоль), растворили в 4 мл сухого ацетонитрила. Добавили к нему 2 мл тионилхлорида. Смесь перемешивали 40 мин и концентрировали в вакууме. Затем сухой остаток растворяли в 4 мл сухого ДМФА. Добавили к раствору азид натрия (>5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и разбавляли ЕЮАс. Промыли четыре раза насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали в вакууме, получая сырой 4-(азидометил)-1(4-иодфенил)-2-метил-1Н-имидазол 5-3. М8, найденный для Ο11Η10ΙΝ5 (М+Н)+ 340,0.
Стадия 4.
Полученное выше сырое соединение растворили в 2 мл этанола и 2 мл уксусной кислоты. Добавили порошок железа (10 экв.). Смесь перемешивали на бане с температурой 90°С 30 мин. Разбавили 20 мл воды. Смесь хорошо перемешали и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя (1-(4-иодфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метанамин 5-4. М8, найденный для Ο11Η12ΙΝ3 (М+Н)+ 314,0.
- 40 015942
Стадия 5.
Полученное выше соединение растворили в 50 мл метанола и обработали МР-карбонатом (10 экв.). Смесь осторожно перемешивали 1 ч и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая соответствующий свободный амин (40 мг, 0,13 ммоль). Его растворили в 2 мл ДМФА. Добавили к раствору ЭГЕА (16 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. В то же время растворили 5-хлортиофен-2-карбоновую кислоту 1-5 (24 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл сухого ДМФА. К раствору добавили Э1ЕА (16 мкл, 0,15 ммоль) и НАТи (57 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин. Добавили эту смесь к перемешиваемому раствору свободного амина в ДМФА. Смесь перемешивали 20 мин и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя №((1-(4-иодфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид 5-5. М8, найденный для С’иН13С’1Ш3О8 (М+Н)+ 458,0 и 460,0.
Стадия 6.
Полученное выше соединение (30 мг, 0,07 ммоль) растворили в 2 мл ДМСО в запаянной трубке. К нему добавили 2-гидроксипиридин 1-7 (20 мг, 0,21 ммоль), карбонат калия (48 мг, 0,35 ммоль), Си1 (8 мг, 0,04 ммоль) и 8-гидроксихинолин (6 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали на бане с температурой 130°С в течение ночи. Смесь отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, выделяя названное соединение. М8, найденный для С21Н17СШ4О28 (М+Н)+ 425,1 и 427,1.
Пример 51.
№((5-Метил-1-(4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид (63)
Стадия 1.
1-(4-Иодфенил)пиридин-2(1Н)-он 6-1 (200 мг, 0,67 ммоль) растворили в 4 мл ДМСО в запаянной трубке. К нему добавили 5-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид (300 мг, 2,7 ммоль), К2СО3 (470 мг, 3,4 ммоль), Си1 (65 мг, 0,34 ммоль) и 8-гидроксихинолин (50 мг, 0,34 моль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Смесь разбавили 100 мл ацетонитрила, хорошо перемешали и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя 5-метил-1-(4-(2оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбальдегид 6-2. М8, найденный для СиН13М3О2 (М+Н)+ 280,1.
Стадия 2.
Полученное выше соединение (120 мг, 0,43 ммоль) перемешивали в 10 мл метанола при комнатной температуре. Добавили №1ВН4 (25 мг, 0,64 ммоль). Смесь перемешивали 1 ч и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя 1-(4-(4-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он 6-3. М8, найденный для С’иНьХО: (М+Н)+ 283,1.
Стадия 3.
Полученное выше соединение (80 мг, 0,28 ммоль) перемешивали в 4 мл ацетонитрила и 4 мл тионилхлорида. Смесь перемешивали 1 ч и концентрировали в вакууме. Затем растворили сухой остаток в 3 мл ДМСО. К смеси добавили азид натрия (10 экв.). Смесь перемешивали 10 мин и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя 1-(4-(4-(азидометил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он 6-4. М8, найденный для С16Н14^О (М+Н)+ 307,1.
- 41 015942
Стадия 4.
Полученное выше соединение (48 мг, 0,16 ммоль) растворили в 1,5 мл этанола и 3 мл уксусной кислоты. К смеси добавили порошок железа (45 мг, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С 20 мин и разбавляли водой. Смесь отфильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя 1-(4-(4(аминометил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он 6-5. М8, найденный для С16Н16ЩО (М+Н)+ 281,1.
Стадия 5.
Полученное выше соединение растворили в 30 мл метанола и обработали МР-карбонатом (10 экв.). Смесь осторожно перемешивали 1 ч и отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая соответствующий свободный амин (45 мг, 0,16 ммоль). Его растворили в 3 мл ДМФА. Добавили к раствору ЭША (36 мкл, 0,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. В то же время растворили 5-хлортиофен-2-карбоновую кислоту 1-5 (32 мг, 0,20 ммоль) в 3 мл сухого ДМФА. К раствору добавили ЭША (36 мкл, 0,20 ммоль) и НАТИ (76 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин. Добавили эту смесь к перемешиваемому раствору свободного амина в ДМФА. Смесь перемешивали 1 ч и очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя названное соединение. М8, найденный для С21Н17СШ4О28 (М+Н)+ 425,1 и 427,1.
Пример 52.
№((2-(Метилсульфинил)-1-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид (64) и №((2-(метилсульфонил)-1-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (65)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль), 2-гидрокси-5-фторпиридина (30 мг, 0,26 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (70 мг, 0,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си (14 мг, 0,073 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О (5 мл) для того, чтобы вызвать образование осадка, осадок собрали и высушили в вакууме, получая твердое вещество (38 мг).
К раствору твердого вещества (38 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавили раствор оксона (145 мг, 0,47 ммоль) в Н2О (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая оба продукта: сульфон (5 мг) и сульфоксид (4 мг). М8 507,0 и 509,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфона); 491,0 и 493,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфоксида).
Пример 53.
№((2-(Метилсульфинил)-1-(4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)5-хлортиофен-2-карбоксамид (66) и №((2-(метилсульфонил)-1-(4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (67)
Смесь №((1-(4-иодфенил)-2-(метилтио)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль), 2-гидрокси-3-фторпиридина (30 мг, 0,26 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (70 мг, 0,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си (14 мг, 0,073 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О (5 мл) для того, чтобы вызвать образование осадка, осадок собрали и высушили в вакууме, получая твердое вещество (34 мг).
К раствору твердого вещества (34 мг, 0,072 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавили раствор оксона (200 мг, 0,65 ммоль) в Н2О (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая оба продукта: сульфон (2 мг) и сульфоксид (4 мг). М8 507,0 и 509,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфона), 491,0 и 493,0 (М+Н, паттерн хлора, для сульфоксида).
Пример 54. №((1-(4-(5-Фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (68) о
О
Смесь №((1-(4-иодфенил)-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамида 1-6 (66 мг, 0,15 ммоль), 2-гидрокси-5-фторпиридина (46 мг, 0,40 ммоль), 8-гидроксихинолина (10 мг, 0,069 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0,36 ммоль) в ДМСО (1 мл) дегазировали Аг, а затем добавили Си (15 мг, 0,079 ммоль).
- 42 015942
Смесь нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ, получая названное соединение (6 мг). М8 429,0 и 431,0 (М+Н, паттерн хлора).
Соединения из следующей табл. 1 могут быть получены, применяя способы, аналогичные описанным выше.
Таблица 1
Номер Структура Название
69 НЭСО^ ό<£χ^α о N -((1 - (2-( 2-мегоКсИЭТо Кси )-4-(2оксо пиридин- 1(2Н)-ил)фен ил )1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид
70 .он \-ОН о (Η)-Ν-(( 1-(2-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(2оксопиридин-1 (2Н)-ил)фенил)1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хл ортиофен- 2- кар бокс амид
71 <7 ......он ск£х^с| о (5)-Ν-((1-(2-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(2оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид
72 ^'А-ОН СлО-Х^ о Ν-( (1 -(2-(2-гидроксипиридин-4ил)-4-(2-оксопиридин-1 (2Н)ил)фенил)-1 Н-имидазол-4ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид
73 __он С=/м ύ<ΗΧϋχκ0Ι о Ν-(( 1 -(2-(6-гидроксилиридин-3ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Н)и л )фенил)-1Н - им и даэол - 4и л) метил)-5-хл о ртиофен -2карбоксамид
74 __ын2 дкЙХйтДХ О Н-((1-(2-(6-аминопиридин-3-ил)4-(2-оксопиридин-1(2Н)· ил)фенил)-1 Н-имидаэол-4ил)метил)-5-хпортиофен-2карбоксамид
- 43 015942
75 О Ν-(( 1 -(4-(4-фтор-2-оксопиридин- 1(2Н)-ил)фенил)- 1Н-имида зол-4ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид
76 О Ν-(( 1 -(4-(6-фтор-2-оксопиридин- 1{2Н}-ил)фенр1л)-1Н-имидазол-4- ил)метил)-5-хлортиофен-2карбоксамид
77 Ν-(( 1 *(4-(5-ГИДРОКСИ-2· оксопиридин-1(2Н )-ил)фенил)1Н-имидазол-4-ил)метил)-5хлортиофен-2-карбоксамид
78 Ν-({ 1 -(4-(6*гидрокси-2· окоопиридин-1(2Н)-ил)фенил)' 1 Н-имидазол-4-ил)метил)-5· хлортиофен- 2- карбо ксамид
Пример 55.
Этот пример иллюстрирует способы как для оценки соединений изобретения, так и для оценки результатов, полученных в таких экспериментах. Активность соединений изобретения по отношению к человеческому фактору Ха ίη νίΐτο и ίη νίνο может быть определена при помощи различных методик, известных в области, таких как тест на способность соединений ингибировать активность человеческого фактора Ха плазмы. Высокая афинность для ингибирования человеческого фактора Ха, проявляемая соединениями изобретения, может быть измерена величиной 1С50 (нМ). Значение 1С50 представляет собой концентрацию (нМ) соединения, требуемую для обеспечения ингибирования протеолитической активности человеческого фактора Ха на 50%. Чем меньше значение 1С50, тем более активно (действенно) соединение для ингибирования активности фактора Ха.
Ιη νίΐτο эксперимент для определения и измерения ингибирующей активности против фактора Ха представляет собой следующее
Определения 1С50 и К1.
Субстрат.
Субстрат 8-2765 (2-Э-Агд-61у-Агд-рБА-НС1) получали из Э|арНагта (\МеМ СНсДсг. ОН).
Фермент.
Белок человеческого фактора Ха плазмы был приобретен в Наста1о1офс Тсс1то1офс5 (Еккех Лтсΐίοη, УТ).
Способы.
Определения 1С50.
Все эксперименты, которые выполнялись в 96-луночном титрационном микропланшете, измеряли протеолитическую активность фермента (фактора Ха) последующим расщеплением паранитроанилидного пептидного субстрата. Буфером эксперимента, применяемым для протеолитического анализа, служил ТВ8 (20 мМ Трис, 150 мМ БаС1, 5 мМ СаС12, 0, 1%.ι альбумин бычьей сыворотки (В8А), 5%> диметилсульфоксид (ДМСО) рН 7,4). Ингибитор последовательно разбавляли в 96-луночном титрационном микропланшете, получая диапазон конечных концентраций от 0,01 нМ до 10 мкМ. Был проанализирован двойной набор лунок, включая контрольные лунки без ингибитора. К каждой лунке добавляли фермент (концентрация фактора Ха=1 нМ), планшет трясли 5 с, а затем инкубировали при комнатной температуре 5 мин. Добавляли 82765 (100 мкМ конечная) и планшет встряхивали 5 с (конечный объем в каждой лунке был 200 мкл). Степень гидролиза субстрата измеряли при 405 нм на ТНетюшах р1а1е геабег (Мο1еси1а^ Оеуюех 8иηηуνа1е, СА) через 2 мин. Первоначальная скорость расщепления субстрата (мОП/мин) для каждого значения концентрации ингибитора выравнивалась по уравнению с четырьмя переменными с использованием программы анализа данных 8οίϊтаx. Параметр С, полученной из выровненной кривой, соответствовал концентрации для половины максимального ингибирования (1С50).
Определение К1.
Экспериментальным буфером для данной серии экспериментов служил НВ8 (20 мМ НЕРЕ8, 150 мМ БаС1, 5 мМ СаС12, 0,1% РЕС-8000, рН 7,4). В 96-луночном титрационном микропланшете ингибитор последовательно разбавляли в двойном наборе лунок, получая конечные концентрации в диапазоне от 5 пМ до 3 мкМ. Включили контрольные лунки (8 лунок) без ингибитора. К лункам добавили фермент, фактор Ха (конечная концентрация 1 нМ). Добавили субстрат 8-2765 (конечная концентрация=200 мкМ)
- 44 015942 и степень гидролиза субстрата измеряли при 405 нм на ТНегтотах р1а1е геаБег через 5 мин с использованием программы 8ойтах. Начальные скорости (мОП/мин) анализировали нелинейной регрессией методом наименьших квадратов с помощью программы Р1а1е К1 (ВюКш ЬШ., Ри11тап, \УА) [Киктю, е1 а1., Апа1уНса1 ВюсБет1кБу 281: 62-67, 2000]. Моделью, применяемой для выравнивания кривых доза ингибитора - ответ служило уравнение Моррисона. Была определена наблюдаемая К1 (К1*). Общая К1 вычислялась с использованием следующего уравнения:
в котором [8] представляет собой концентрацию субстрата (200 мкМ) и Кт представляет собой константу Михаэлиса для 82765.
Следующие примеры обнаруживают значение 1С50 для фактора Ха, меньшее или равное 100 нМ: 1012, 14, 15, 18, 21-27, 30, 32, 33-36, 39-45, 47-53, 55-59, 61-62 и 64-67.
Следующие примеры обнаруживают значение 1С50 для фактора Ха, меньшее чем 500 нМ: 17, 19, 28 и 46.
Следующие примеры обнаруживают значение 1С50 для фактора Ха, большее или равное 500 нМ: 13, 16, 20, 29, 31, 37-38, 54, 60 и 63.
Пример 56.
Соединение 10 использовали в исследованиях на крысах. Были приготовлены внутривенная (IV) и пероральная (РО) формы соединения 10 (1,0 и 10 мг/кг соответственно). IV форма была солюбилизирована в 50% РЕС300, обеспечивая конечную концентрацию 1,0 мг/мл с конечным рН 5,13. РО форму суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе при концентрации 2,0 мг/мл с конечным рН 2,70.
Соединение 10 также использовали для изучения на собаках и обезьянах. Были приготовлены IV и РО формы соединения 10 (1,0 и 5,0 мг/кг соответственно). IV форма была составлена аналогично той, которая применялась в экспериментах на крысах (50% РЕС300 в воде). РО форма была суспендирована в 0,5% метилцеллюлозе при концентрации 1,0 мг/мл с конечной рН примерно 3,50.
План исследования.
Были использованы в общей сложности шесть самцов крыс 8ргадие-ОаМеу (п=3 в каждой группе) от СНаБек К1уег БаЬогаЮпек (НоШйег, СА), три самца собаки породы бигль от МагкйаБ ВюКекоигсек (ΝογΙΙι Коке, ΝΥ) и три самца макаки-резус. Все хирургические операции на крысах (катетеризация бедренной и яремной вены) проводились за 8 дней до начала исследования, и крысы акклиматизировались в здании за 5 дней до начала исследования. Собаки акклиматизировались в здании по крайней мере за семь дней до начала исследования и возвращались в колонию по окончании изучения. Изучение на обезьянах проводилось сторонней лабораторией по контракту.
Всех животных переставали кормить, начиная с полудня перед началом эксперимента и по истечении двух часов после дозирования (примерно 18 ч). Вода давалась без ограничения. Все помещения для животных находились на 12-часовом цикле чередования света и темноты (с 6 утра до 6 вечера). Утром в день эксперимента животных взвешивали. Бедренная и яремная венозная кровопроводящая магистраль крыс была временно выведена на поверхность и соединена с впускными отверстиями. Собаки были взвешены и побриты в месте взятия образцов крови и в местах введения IV формы (так же, как и места головной вены и подкожной вены ноги).
Дозы для каждого животного выбирались на основании их индивидуального веса при РО введении объемами 5,0 мл/кг через зонд и при IV - болюсными объемами 1,0 мл/кг. Образцы крови получали на 3,8% Т8С (1:10 разбавление) за периоды 24, 56 и 96 ч после дозирования для крыс, собак и обезьян соответственно. Образцы крови центрифугировали для получения обедненной тромбоцитами плазмы, и полученную плазму хранили при -20°С до анализа образцов. Образцы мочи крыс собирали на 200 мкл 2% борной кислоты у животных IV группы через 0 (в течение ночи), 10 и 24 ч после дозирования. В момент сбора записывали объем мочи и поглощенной воды. Образцы мочи хранили при -20°С до анализа образ ца.
Анализ образцов.
Были проанализированы образцы плазмы и мочи для концентраций соединения 10 с использованием комплекса жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЕС/М8/М8). Вкратце, образцы плазмы и мочи обрабатывались в 96-луночной СарБуа™ фильтровальной пластине (0,2 мкм, Уапац Шс., Ра1о А11о, СА). Аликвоты образцов плазмы осаждали ацетонитрилом, содержащим 500 нг/мл №(2-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксифенил)-4-(К,№диметилкарбамимидоил)-2-фторбензиламид, внутренний стандарт. Аликвоты образцов мочи разбавляли плазмой перед смешиванием с ацетонитрилом, содержащим внутренний стандарт. Смесь перемешивали на вортексе и охлаждали до 4°С в течение 30 мин для того, чтобы закончилось осаждение белков. Смесь отфильтровали через 96-луночную собирающую пластину. Фильтрат инжектировали в 8с1ех АРК000 БС/М8/М8, снабженный источником турбоионного распыления. Соединение 10 и №(2-(5-хлорпиридин-2-ил-карбамоил)-4-метоксифенил)-4-(^№диметилкарбамимидоил)-2-фторбензиламид разделили на ТНегто НурегкП-КеукЮпе Ве1акП С18 колонке (4,6x100 мм, 5
- 45 015942 мкм; Е18Йег 8аеп1Шс, Ηουδΐοη, ТХ). Градиент подвижной фазы: от смеси 90% подвижной фазы А (0,5% муравьиной кислоты в воде) и 10% подвижной фазы В (0,5% муравьиной кислоты в 90% ацетонитрила) до 40% подвижной фазы В (запрограммированной за период 2,8 мин). Площадь пика с т/ζ 411 > 250 иона продукта (соединение 10) измеряли по отношению к площади пика с т/ζ 470 > 342 иона продукта Ν-(2-(5хлорпиридин-2-ил-карбамоил)-4-метоксифенил)-4-(Ы,№диметилкарбамимидоил)-2-фторбензиламид в положительных полях. Аналитический диапазон представлял собой от 0,500 до 10000 нг/мл.
Анализ данных
Концентрации образца соединения 10 ниже нижнего порога количественного измерения (ЬЬО) записывались как < 0,500 нг/мл. Эти значения учитывались как ноль при фармакокинетических вычислениях.
Значения фармакокинетических параметром для соединения 10 вычислялись с помощью некомпартментного анализа данных зависимости концентрации в плазме от времени, применяя программу \Уа18оп ЫМ8 (уег81оп 7.1). Конечная константа скорости элиминирования (к) вычислялась как абсолютное значение тангенса линейной регрессии графика натурального логарифма (Ιη) концентрации в плазме от времени в течение конечной фазы кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Значение кажущегося конечного периода полураспада (Т1/2) вычислялось как 1п(2)/к. Значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (ЛИС) оценивали с использованием линейного правила трапеций. Значения АИСа11 вычислялись от времени 0 до времени последней обнаруживаемой концентрации. Значения АЬС1-0-|М(-, вычислялись как сумма соответствующего АИСа11 и последней обнаруживаемой концентрации, деленной на к. Общий клиренс (СЬ) вычислялся из IV По8е/АиС(о-т£)· Объем распределения (νζ) вычислялся из IV Оо5е/|к-АиС0-||1г,|. Объем распределения в стационарном состоянии (νδδ) вычислялся из СЬ* среднее время воздействия. Максимальные концентрации в плазме (Стах) и время достижения Стах (Ттах) записывались такими, как их наблюдали. Процент пероральной биодоступности вычисляли, беря соотношение значений АиС(0-1П£), нормализованных по дозе, (АиС/Ό), после РО и IV введения. Результаты показаны в табл. 2-3 и чертежах ниже.
Таблица 2
Фармакокинетические параметры для соединения 10 у крыс, собак и обезьян после внутривенного введения, определенные с помощью некомпартментного анализа
Параметр Единица Значение ± ЗЭ
Крысы Собаки Обезьяны
Доза мг/кг 1 1 1
Ь/2 ч 2,86 ±1,40
Аисан нг*ч/мл 5376±1186 1615± 360 12550 ±5995
АиС(о-т1| нг*ч/мл 5404+1163 1622 ±363 12560 ± 5998
νζ л/кг 0,757 ±0,328 2,73 ±2,45 2,31 ±1,71
СЬ мл/мин/кг 3,19±0,734 10,7±2,69 1,66 ±1,06
У38 л/кг 0,368 ±0,026 0,843 ±0,288 0,353 ±0,059
Количество, % 0,248± 0,019
выведенное
неизмененн
ым в моче
%
Некомпартментный анализ выполнялся с применением программы ^аХвоп ЫМ8 (уег81оп 7.1).
Т1/2: конечное время полужизни
АиС: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени νζ: объем распределения
СЬ: общий клиренс ν^δ: объем распределения в стационарном состоянии
- 46 015942
Таблица 3
Фармакокинетические параметры для соединения 10 у крыс, собак и обезьян после перорального введения, определенные с помощью некомпартментного анализа
Параметр Единица Значение ±
Крысы Собаки Обезьяны
Доза мг/кг 10 5 5
Τι/а ч 2,72 + 0,29
Ттах ч 0,250 + 0,00 0,583 + 0,382 2,00 + 0,00
р ^тах нг/мл 28890 + 2084 2717±474 6041 ±1877
Диса|| нг*ч/мл 68510+12510 5464 ±1471 42140 ±17240
АиС(О.|пд) нг*ч/мл 68590 ±12490 5475 ±1475 42150 ±17250
дис/ϋ кг*ч/мл 6859 ±1249 1095 + 295 8430 + 3449
Е % 127 + 23,1 68,5+15,5 71,6+18,1
Некомпартментный анализ выполнялся с применением программы ^а1зоп ЫМ8 (уегзюп 7.1).
Т1/2: конечное время полужизни
Ттах· время достижения максимальной концентрации в плазме
Стах: максимальная концентрация в плазме
ЛиСац: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени %Г: абсолютная биодоступность
Настоящее изобретение предлагает ряд вариантов осуществления. Очевидно, что примеры можно изменить с получением других вариантов осуществления данного изобретения. Следовательно, следует понимать, что границы изобретения определяются прилагаемой формулой изобретения, а не специфическими вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенные имидазолы, охватываемые общей структурной формулой (I)
    Я1 выбран из группы, состоящей из галогена и -С^СН;
    Я1'1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    Я2 и Я3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, 8Я4а, 8(О)Я4а и 8(О);Я;
    Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОЯ4а, 8Я4а, 8(О)Я4а, 8(О)2Я4а, ИЯ4аЯ4Ь, СО2Я4а,
    - 47 015942 чэч.
    Ю *О. Ч> *Ό. .
    *Я каждая из кольцевых систем в В4 необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С^алкила, С^галоалкила, гидрокси, С^алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1_4алкила;
    В4а представляет собой водород;
    В4Ь представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, гетероциклила, оксо, амино или карбоксила;
    нижний индекс η представляет собой целое число от 0 до 2;
    В5 выбран из группы, состоящей из каждая из кольцевых систем в В5 необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1_8алкила, С1_8галоалкила, -ЫН-С(О)-С1_8алкила, гидрокси, амино, оксо, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
    В6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4алкила;
    В7 выбран из группы, состоящей из водорода, С^алкила, циано, необязательно замещенного фенила и С(О)В9;
    В9 представляет собой С1_4алкил или N4^
    В8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    - 48 015942 гетероцикл или гетероциклил представляют собой насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом серы, азота или кислорода, которая может быть присоединена по любому доступному кольцевому атому углерода или гетероатома и может иметь одно или несколько ядер;
    гетероциклоалкил представляет собой алкилен-гетероцикл;
    арил представляет собой полиненасыщенную, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая может представлять собой одно ядро или несколько ядер (вплоть до трех ядер), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно;
    гетероарил представляет собой арильную группу, которая содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, в которых атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), и может быть присоединена к остальной молекуле через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода;
    необязательно замещенный фенил представляет собой фенильную группу, замещенную заместителями, выбранными из галогена, -ОЯ', -ОС(О)Я', -ИК'Я, -8Я', -Я', -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2Я', -СОNЯ'Я, -С(О)Я', -ОС(О)ИК'Я, -ИКС(О)Я', -ИКС(О)Я', -ИКС(О)2Я', -ХК'-С(О)ИКЯ', -\Н-С(\11;)=ΝΗ, -ΝΚΌ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗΥ(ΝΗ2)=ΝΚ', -8(О)Я', -8(О^Я', -8(О^Я'Я, -ИЯ'8(О)2Я, -Ν3, перфтор(С1С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкила, в количестве в пределах от нуля до общего числа допустимых валентностей кольцевой системы; и где Я', Я и Я' независимо выбраны из водорода и С1-8алкила;
    алкокси представляет собой -О-алкил;
    волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле;
    и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  2. 2. Имидазолы по п.1, в которых Я2, Я3 и Я6 представляют собой водород.
  3. 3. Имидазолы по п.1, в которых Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, 8Я4а,
    8(О)Я4а и 8(О)2Я4а.
  4. 4. Имидазолы по п.3, в которых Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, -8-метила, -8(О)-метила и -8(О)2-метила.
  5. 5. Имидазолы по п.1, в которых Я3 представляет собой водород или метил.
  6. 6. Имидазолы по п.1, в которых Я6 представляет собой водород или фтор.
  7. 7. Имидазолы по п.1, в которых Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОЯ4а, 8(О)Я4а, 8(О)2Я4а, ИЯ4аЯ4Ь, СО2Я4а, каждая из кольцевых систем Я4 необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
    нижний индекс η представляет собой 0, 1 и 2;
    каждый из Я4а или Я4Ь представляет собой независимо водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, алкокси или гетероциклилом, а волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле.
  8. 8. Имидазолы по п.7, в которых Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, фтора, 8(О)СНэ, 8(О)2СН3, Ν 1(С1 ΝΟΙ I, -ССО^СНэ, -О(СН;);ОСН-ОСЩСН(ОН)СН2ОН,
    ОН ν-ОН N
  9. 9. Имидазолы по любому из пп.1-8, в которых Я5 представляет собой необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила.
    - 49 015942
  10. 10. Имидазол по п.9, имеющий формулу и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  11. 11. Имидазолы по любому из пп.1-8, в которых Я5 представляет собой необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила; и нижний индекс п представляет собой 0, 1 или 2.
  12. 12. Имидазолы по п.11, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  13. 13. Имидазолы по любому из пп.1-8, в которых Я5 выбран из группы, состоящей из
    ΗΝ.
    каждая из кольцевых систем в Я5 необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила, -МН-С(О)-С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, амино, оксо, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила; и
    Я8 представляет собой водород или С1-4алкил.
  14. 14. Имидазолы по п.13, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из
    - 50 015942 о
    о ρ о , р о и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  15. 15. Имидазолы по любому из пп.1-8, в которых В5 представляет собой в котором В7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, циано, необязательно замещенного фенила и С(О)В9, в котором В9 представляет собой С1-4алкил или амино.
    - 51 015942
  16. 16. Имидазолы по п.15, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  17. 17. Имидазолы по любому из пп.1-8, в которых Ζ выбран из группы, состоящей из и К1а представляет собой водород или метил.
  18. 18. Имидазолы по п.17, в которых Ζ представляет собой
  19. 19. Имидазолы по п.18, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  20. 20. Имидазолы по п.17, в которых Ζ представляет собой
    В1
  21. 21. Имидазолы по п.17, в которых Ζ представляет собой и К1а представляет собой водород или метил.
  22. 22. Имидазолы по п.21, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  23. 23. Замещенные имидазолы, охватываемые общей структурной формулой (II) в которых К1 выбран из группы, состоящей из галогена и -С^СН;
    - 52 015942
    В2 и В3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, 8В4а, 8(О)В4а и 8(О)2В4а;
    В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОВ4а, 8В4а, 8(О)В4а, 8(О)2В4а, NΚ4аВ4Ь, СО2В4а, каждая из кольцевых систем в В4 необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, С1-8алкила, С1-8галоалкила, гидрокси, С1-8алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероарил-С1-4алкила;
    В4а представляет собой водород;
    В4Ь представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, гетероциклила, оксо, амино или карбоксила;
    В6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С!-4алкнла;
    нижний индекс η представляет собой целое число от 0 до 2;
    гетероцикл или гетероциклил представляет собой насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом серы, азота или кислорода, которая может быть присоединена по любому доступному кольцевому атому углерода или гетероатома и может иметь одно или несколько ядер;
    гетероциклоалкил представляет собой алкиленгетероцикл;
    арил представляет собой полиненасыщенную, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая может представлять собой одно ядро или несколько ядер (вплоть до трех ядер), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно;
    гетероарил представляет собой арильную группу, которая содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, в которых атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), и может быть присоединена к остальной молекуле через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода;
    алкокси представляет собой -О-алкил;
    волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной молекуле;
    и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  24. 24. Имидазолы по п.23, в которых В1 представляет собой -С^СН.
  25. 25. Имидазол по п.24, имеющий структурную формулу о
    и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  26. 26. Имидазолы по п.23, в которых В1 представляет собой галоген.
    - 53 015942
  27. 27. Имидазолы по п.23, имеющие структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  28. 28. Имидазолы по п.23, в которых В4 представляет собой водород.
    - 54 015942
  29. 29. Имидазол по п.28, имеющий структурную формулу и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
  30. 30. Замещенное соединение имидазола формулы о
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  31. 31. Имидазолы по любому из пп.1-30, которые представляют собой выделенные и очищенные вещества.
  32. 32. Композиция для лечения нежелательного тромбообразования, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и замещенный имидазол по любому из пп.1-31.
  33. 33. Способ профилактики или лечения заболеваний у млекопитающих, характеризующихся нежелательным тромбообразованием, включающий назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества замещенного имидазола по любому из пп.1-31.
  34. 34. Способ по п.33, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, рефрактерной стенокардии, окклюзивного коронарного тромбоза, возникающего после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, цереброваскулярного синдрома, обусловленного тромбозом, эмболического инсульта, тромботического инсульта, преходящей ишемической атаки, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии, коагулопатии, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, тромбоцитопенического акроангиотромбоза, облитерирующего тромбангиита, тромботической болезни, связанной с тромбоцитопенией, вызванной гепарином, тромботических осложнений, связанных с экстракорпоральным кровообращением, тромботических осложнений, связанных с применением технических средств, таких как катетеризация сердечных или других сосудов, внутриаортальный баллонный насос, коронарный стент или сердечный клапан, и заболевания, требующие подгонки протезных устройств.
  35. 35. Способ ингибирования коагуляции образцов крови, включающий контактирование указанного образца с соединением по любому из пп.1-31.
EA200802288A 2006-05-05 2007-05-04 Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови EA015942B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79795406P 2006-05-05 2006-05-05
US88366707P 2007-01-05 2007-01-05
PCT/US2007/068262 WO2007131179A1 (en) 2006-05-05 2007-05-04 Factor xa inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802288A1 EA200802288A1 (ru) 2009-04-28
EA015942B1 true EA015942B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38480433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802288A EA015942B1 (ru) 2006-05-05 2007-05-04 Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови

Country Status (17)

Country Link
US (4) US7763608B2 (ru)
EP (1) EP2016072B1 (ru)
JP (1) JP5227311B2 (ru)
KR (1) KR20090010098A (ru)
CN (1) CN101490036B (ru)
AR (1) AR060768A1 (ru)
AU (1) AU2007247928B2 (ru)
BR (1) BRPI0711296A2 (ru)
CA (1) CA2651303A1 (ru)
EA (1) EA015942B1 (ru)
HK (1) HK1126490A1 (ru)
IL (1) IL194891A (ru)
MX (1) MX2008014193A (ru)
NZ (1) NZ572418A (ru)
TW (1) TW200813017A (ru)
WO (1) WO2007131179A1 (ru)
ZA (2) ZA200809362B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
NZ552187A (en) 2004-06-18 2010-08-27 Millennium Pharm Inc Thiophene-2-carboxamide derivatives
EA015252B1 (ru) 2005-05-10 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы
WO2007008143A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
WO2007008146A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
US20090186810A1 (en) * 2006-03-27 2009-07-23 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
CA2651303A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
US20080293704A1 (en) * 2007-01-05 2008-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. FACTOR Xa INHIBITORS
EP2591783A1 (en) * 2007-04-13 2013-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
AU2008247435A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet ADP receptor inhibitor
WO2009063029A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
US20110160250A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a factor xa inhibitor
CA2784921A1 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
JP5766204B2 (ja) 2009-12-17 2015-08-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の合成方法
AR082804A1 (es) 2010-09-01 2013-01-09 Portola Pharm Inc Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa
TW201240664A (en) 2010-09-01 2012-10-16 Portola Pharm Inc Methods and formulations of treating thrombosis with betrixaban and a P-glycoprotein inhibitor
WO2013033370A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途
RU2701156C9 (ru) 2012-07-18 2019-12-18 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и их применение в фармацевтических препаратах
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102111934B1 (ko) * 2012-12-24 2020-05-18 주식회사 코애귤런트테라퓨틱스 단작용성 인자 vii 폴리펩티드
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
WO2015090232A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
WO2016046164A1 (de) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
EP3271332A1 (de) * 2015-03-19 2018-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxopyridin-derivate als faktor xia hemmer zur behandlung von thrombose
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
UY36768A (es) * 2015-07-06 2017-01-31 Bayer Cropscience Ag Heterociclos nitrogenados como pesticidas
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
US10148678B2 (en) 2015-10-01 2018-12-04 The Boeing Company Cybersecurity system with differentiated capacity to deal with complex cyber attacks
KR102352912B1 (ko) * 2015-12-16 2022-01-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제
CN105753804A (zh) * 2016-04-15 2016-07-13 大连信科化工有限公司 一种制备3-吗啉酮的方法
WO2019105871A1 (de) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Aktiengesellschaft Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019215076A1 (de) * 2018-05-08 2019-11-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung stickstoffhaltiger heterocyclen
CN108715584B (zh) * 2018-06-22 2021-06-25 四川大学华西医院 以n-吡啶-2-(1h)-腈亚氨为母核的荧光分子及其制备与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002099A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2007025940A1 (de) * 2005-08-29 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte biaryle und deren verwendung als faktor xa-inhibitoren

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US51578A (en) * 1865-12-19 Improvement in cigar-machines
US749217A (en) * 1904-01-12 Ho model
US29064A (en) * 1860-07-10 Lowering and detaching ships boats
US298806A (en) * 1884-05-20 Bag and twine holder
US125052A (en) * 1872-03-26 Improvement in apparatus for checking horses
US63113A (en) * 1867-03-19 smith
US254036A (en) * 1882-02-21 Measuring-faucet
US100193A (en) * 1870-02-22 John ross
US197929A (en) * 1877-12-11 Improvement in boots and shoes
US259924A (en) * 1882-06-20 Sand-band
US162690A (en) * 1875-04-27 Improvement in valves for steam-engines
US112039A (en) * 1871-02-21 Improvement in plow-colters
US186810A (en) * 1877-01-30 Improvement in machines for making metal fellies
US153876A (en) * 1874-08-04 Improvement in carbureting apparatus
US42015A (en) * 1864-03-22 Improvement in saddles
US293704A (en) * 1884-02-19 Windmill
US241233A (en) * 1881-05-10 Wind-wheel
US171358A (en) * 1875-12-21 Improvement in machines for trimming and punching roofing-slates
US279845A (en) * 1883-06-19 John d
US98119A (en) * 1869-12-21 Improved rocking and easy chair
US66615A (en) * 1867-07-09 Steering apparatus
US185092A (en) * 1876-12-05 Improvement in check-rowers
US697135A (en) * 1901-03-07 1902-04-08 Henry W Scott Antislipping device.
US756037A (en) * 1903-03-21 1904-03-29 Angus Morrison Press-rack.
US836536A (en) * 1906-02-12 1906-11-20 Eagle Lock Co Suit-case lock.
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6644367B1 (en) * 1999-07-23 2003-11-11 Scholle Corporation Connector assembly for fluid flow with rotary motion for connection and disconnection
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2002079145A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
ES2180456B1 (es) 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
US6914058B2 (en) 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4471262B2 (ja) 2002-03-07 2010-06-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 置換イソキサゾールアルキルアミン誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP3090812U (ja) 2002-06-18 2002-12-26 アルプス電気株式会社 高周波モジュール
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10322469A1 (de) 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
WO2004106329A2 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
KR20060110288A (ko) 2003-10-09 2006-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 인자 ｘａ 의 저해제로서의 티오에테르-치환 벤즈아미드
WO2005035528A2 (en) 2003-10-14 2005-04-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole derivatives as antibacterial agents
WO2005082892A2 (en) 2004-02-17 2005-09-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
DE102004031258A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Jennissen, Herbert P., Prof. Dr. Proteinhybride mit polyhydroxyaromatischen Aminosäure-Epitopen
US20060002099A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Stoneham Edward B Electromagnetic shield assembly
JP2008528691A (ja) 2005-02-02 2008-07-31 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としての１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
CA2627719C (en) 2005-11-03 2016-07-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. [4-(6-halo-7-substituted-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl]-5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylureas and forms and methods related thereto
ATE549317T1 (de) 2005-11-08 2012-03-15 Millennium Pharm Inc Pharmazeutische salze und polymorphe aus n-(5- chloro-2-pyridinyl)-2-ää4- ä(dimethylamino)iminomethylübenzoylüaminoü-5- methoxy-benzamid, einem faktor-xa-hemmer
US20090186810A1 (en) 2006-03-27 2009-07-23 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
CA2651303A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US20080051578A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Georg Dahmann Substituted biaryls, process for their manufacture and use thereof as medicaments
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
RU2452484C2 (ru) 2006-12-08 2012-06-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха
US20080293704A1 (en) 2007-01-05 2008-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. FACTOR Xa INHIBITORS
US20080241233A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Targeted delivery and expression of procoagulant hemostatic activity
EP2591783A1 (en) 2007-04-13 2013-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
AU2008247435A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet ADP receptor inhibitor
DK3078743T3 (da) 2007-09-28 2020-08-10 Portola Pharm Inc Antidoter til faktor xa-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse af disse
WO2010056765A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same in combination with blood coagulating agents
PT2414517T (pt) 2009-03-30 2016-12-27 Portola Pharm Inc Antídotos para inibidores do fator xa e métodos de utilização dos mesmos
CN102625712B (zh) 2009-07-15 2017-07-25 博尔托拉制药公司 用于因子xa抑制剂的解毒剂的单位剂量制剂及其使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002099A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2007025940A1 (de) * 2005-08-29 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte biaryle und deren verwendung als faktor xa-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0711296A2 (pt) 2011-08-23
US20070259924A1 (en) 2007-11-08
CN101490036B (zh) 2013-07-17
JP2009536218A (ja) 2009-10-08
EP2016072A1 (en) 2009-01-21
IL194891A (en) 2014-06-30
IL194891A0 (en) 2009-08-03
US8349873B2 (en) 2013-01-08
KR20090010098A (ko) 2009-01-28
HK1126490A1 (en) 2009-09-04
NZ572418A (en) 2011-08-26
EA200802288A1 (ru) 2009-04-28
US20090030045A1 (en) 2009-01-29
US20110118244A2 (en) 2011-05-19
AR060768A1 (es) 2008-07-10
US7767697B2 (en) 2010-08-03
WO2007131179A1 (en) 2007-11-15
CA2651303A1 (en) 2007-11-15
US7763608B2 (en) 2010-07-27
US8063077B2 (en) 2011-11-22
MX2008014193A (es) 2009-03-31
AU2007247928B2 (en) 2013-06-13
US20100249117A1 (en) 2010-09-30
AU2007247928A1 (en) 2007-11-15
US20120088795A1 (en) 2012-04-12
TW200813017A (en) 2008-03-16
CN101490036A (zh) 2009-07-22
EP2016072B1 (en) 2014-07-16
JP5227311B2 (ja) 2013-07-03
ZA201007095B (en) 2011-06-29
ZA200809362B (en) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015942B1 (ru) Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови
AU2015214251B2 (en) Therapeutic compounds and compositions
US7696352B2 (en) Factor Xa inhibitors
JP2010515691A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤
WO2018118705A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
EP2882715A1 (en) Pyrazole derivatives and their use as lpar5 antagonists
EP3749662A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
JP3700854B2 (ja) 線維化抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU