WO2007025940A1

WO2007025940A1 - Substituierte biaryle und deren verwendung als faktor xa-inhibitoren

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Publication number: WO2007025940A1
Application number: PCT/EP2006/065706
Authority: WO
Inventors: Roland Pfau; Georg Dahmann; Kai Gerlach; Henning Priepke; Wolfgang Wienen; Annette Schuler-Metz; Herbert Nar
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-28
Publication date: 2007-03-08
Also published as: TW200738693A; AR057976A1

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel in denen A, B, L, R1, R2, R3a und R3b wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

SUBSTITUIERTE BIARYLE UND DEREN VERWENDUNG ALS FAKTOR XA- INHIBITOREN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Biaryle der allgemeinen Formel (I)

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A einen Rest der allgemeinen Formel

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, -C(N-R^4c)- -C(N-OR^4c)- -C(N-NO₂)-, - C(N-CN)- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine gegenenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe R^5a substituierte 5-gliedrige monocyclische Heteroarylengruppe bedeutet und die beiden in Formel (I) gezeigten Anbindungen über zwei

Kohlenstoffatome oder eine Iminogruppe und ein Kohlenstoffatom des Heterocyclus erfolgen können, wobei eine gegebenenfalls vorhandene - NH- Gruppe durch eine -N(R^5b)- Gruppe ersetzt sein kann, B einen Rest der allgemeinen Formel

-'^'G-τ

¹ bedeutet,

G eine Gruppe der Formel

O O O O

N - N N^{' '} N p4b I 4b I 4b I 4b . . . .

^R R K _0C|_er R bedeutet,

T eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl- oder Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls an einem oder zwei Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander durch R⁶ substituiert ist,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder

Aminogruppe, bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-₃-Alkyl- oder C ₁.₃- Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C 1.3- Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C₂-₅-Alkenyl- oder C₂-₅-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-5-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-5-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b R^7c oder R^7e, eine Ci-4-Alkyloxygruppe die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, eine Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe, substituiert sein kann,

eine Gruppe R^7b oder R^7c,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^4c)- Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R^4b)- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R^4a substituiert sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei

Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, bedeutet, oder

R^3a und R^3b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cß-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C3-8-Cycloalkylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C₂-₅-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci_-4- Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer

C_4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R^4b)-, - C(O)O- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β-

Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R^4b)-, - N(R^4b)C(O)N(R^4b)- oder -N(R^4b)S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci_-5-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-S- Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7b substituiert sein können,

und 1 bis 2 sp³-hybridisierte Kohlenstoffatome einer C_4-S-

Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R^7a substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete Cß-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte - CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste

R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder

Schwefelatom oder -N(R^4c)- Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder als Substituent eines sp³-hybridisierten Kohlenstoff- atomes eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome

F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₅-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, bei der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sind, oder eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4-

Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann, und jeweils die Gruppe R^7b oder R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci_-4-Alkylgruppen, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e substituierte

Ci-5-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die

Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci_-4-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4-Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom

Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann, und jeweils die Gruppe

R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci_-4-Alkylgruppe, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, bedeutet, wobei die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom vom durch R^5b substituierten Stickstoffatom im Heterocyclus getrennt sind,

R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitro-, Amino-, Nitril-,

Hydroxy-, C₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, Ci-₃-Alkyl- oder eine C ₁.₃- Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R^7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe R^7d bedeutet,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Ci-₃-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci- ₃)-Alkyl-carbonyl]-piperazin-1-yl)-carbonyl-, eine A- bis 7-gliedrige

Cycloalkylenimino-carbonyl-, [1 ,4]Oxazepan-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- carbonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-,

Ci-₄-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₄-alkyl)-aminosulfonyl- oder C₃-₆-Cyclo- alkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,

R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Ci-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-Λ/-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, eine A- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1- yl-, A/-Ci_-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Λ/-Ci_-3-Alkyl- carbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Ci_-5-Alkyl- carbonylamino-, Cs-e-Cycloalkyl-carbonylamino-, Ci_-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci_-5-Alkylsulfonyl)-Ci_-5-alkyl-amino-, Ci_-5-Alkoxycarbonylamino-, Amino- carbonylamino-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonylamino- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylaminogruppe bedeutet,

R^7e jeweils unabhängig voneinander eine Cß-z-Cycloalkylgruppe oder eine C^-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -ISI(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -N(R⁴⁰)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder - N(R⁴⁰)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem, soweit nicht anders beschreiben, an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte

Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sind, falls nicht anders definiert, folgende in den Definitionen erwähnten allgemeine Ausdrücke wie hier unten näher definiert oder durch Beispiele dargestellt.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,3,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[d][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl- Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-₅-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl- oder 3-Methyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C₂-₅-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten-

1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl-

, 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5-

Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en-

1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2-

Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C₂-₅-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-Gruppe.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A, R^3a, R^3b, R^4a, R^5a und/oder R^5b eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, R^3a, R^3b, R^4a, R^5a und/oder R^5b eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.

Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C_5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3_-5-alkenol, ein C3_-5-Alkinol oder Phenyl-C3_-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein Cs-s-Cycloalkyl- Ci-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel

R¹⁰-CO-O-(R¹¹CR¹²)-OH,

in der

R »10 eine Ci_-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci_-3-alkylgruppe,

R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Ci-₃-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₃-Alkylgruppe darstellen,

zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.

Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Ci_-7-Alkansäure, eine Phenyl- Ci-3-alkansäure, ein Cs-g-Cycloalkylcarbonsäure, eine

C_5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3_-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3_-5-alkensäure, eine C3_-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3_-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen. Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci_-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, , oder bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, -C(N-R^4c)-, -C(N-OR^4c)-, -C(N-NO₂)-, C(N-CN)- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X ein Sauerstoffatom oder eine -N(R 4b )_\- Gruppe bedeutet, X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine gegenenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe R^5a substituierte 5-gliedrige monocyclische Heteroarylengruppe bedeutet und die beiden in Formel (I) gezeigten Anbindungen über zwei Kohlenstoffatome oder eine Iminogruppe und ein Kohlenstoffatom des Heterocyclus erfolgen können, wobei eine gegebenenfalls vorhandene - NH- Gruppe durch eine -N(R^5b)- Gruppe ersetzt sein kann,

B einen Rest der allgemeinen Formel

"^'G-τ ¹ bedeutet,

G eine Gruppe der Formel

oder bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci_-3-Alkyl- oder

Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C₂-₅-Alkenyl- oder C₂-₅-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-5-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten

Ci-5-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3_-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c, eine

Ci-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, eine Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,

eine Gruppe R^7b oder R^7c,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^4c)- Gruppe, ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, -S(O)- oder

-S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei A- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R^4b)- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R^4a substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

bedeutet, oder

R^3a und R^3b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder Cs-s-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkyl- oder C_5-S-

Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R^4b)-, - C(O)O- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cε-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R^4b)-, - N(R^4b)C(O)N(R^4b)- oder -N(R^4b)S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer Cß-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-₅-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5-

Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci_-5-

Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7b substituiert sein können,

und 1 bis 2 sp³-hybridisierte Kohlenstoffatome einer C_4-S-

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R^4c)- Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder als Substituent eines sp³-hybridisierten Kohlenstoff- atomes eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₅-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci-₅-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte

Ci-4-Alkylgruppe, bei der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sind, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7d darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte

Ci-5-Alkylgruppe oder eine Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, C3_-5-Cycloalkylenimino, Hydroxyl- oder Ci-4-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom vom durch R^5b substituierten Stickstoffatom im Heterocyclus getrennt sind,

R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitro-, Amino-, Nitril-,

Hydroxy-, C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Ci_-3-Alkyl- oder eine Ci_-3-

Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R^7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe

R^7d bedeutet,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Ci-₃-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, eine A- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Ci-₄-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₄-alkyl)- aminosulfonyl- oder Cs-e-Cyclo-alkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,

R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die

Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Ci-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-,

Ci-3-Alkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-Λ/-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1- yl-, A/-Ci_-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci_-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Λ/-Ci_-3-Alkyl- carbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkylcarbonyl-piperazin-1-yl-, Ci_-5-Alkyl- carbonylamino-, Cs-e-Cycloalkyl-carbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-,

Λ/-(Ci_-5-Alkylsulfonyl)-Ci_-5-alkyl-amino-, Ci-5-Alkoxycarbonylamino-, Amino- carbonylamino-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonylamino- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylaminogruppe bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den

Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem, soweit nicht anders beschreiben, an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-,

Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten

Phenylrings erfolgt,

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² und X³ wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine gegenenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe R^5a substituierte 5-gliedrige monocyclische Heteroarylengruppe bedeutet, welche genau zwei Stickstoffatome enthält, wobei eine gegebenenfalls vorhandene -NH- Gruppe durch eine -N(R^5b)- Gruppe ersetzt sein kann, und die beiden in Formel (I) gezeigten Anbindungen über zwei Kohlenstoffatome oder eine Iminogruppe und ein Kohlenstoffatom des Heterocyclus, die jeweils nicht direkt benachbart sind, erfolgen, wobei bei Anbindung über eine Iminogruppe der Phenylring der allgemeinen Formel (I) mit dem Stickstoffatom der Heteroarylengruppe verbunden ist,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, oder

Ci-5-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3_-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c, eine Ci-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, oder eine Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, oder

eine Gruppe R^7c,

bedeutet, oder

R^3a und R^3b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,

wobei eine C3-6-Cycloalkylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C₂-₅-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci_-4- Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)-, oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-6-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-₅-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5-

Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte

-CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der

Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und

Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte

Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^4b wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,

R^5a und R^5b wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert sind, R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ethinyl-, Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R >7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe R^7d bedeutet,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Ci-₃-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-,

Morpholin-4-yl-carbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl- oder Nitrilgruppe bedeutet,

R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-,

Oxazolyl-, [1 ,3,4]Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine A- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-,

Ci-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

enthält,

Phenylrings erfolgt,

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet,

X¹ eine Carbonylgruppe bedeutet,

X² wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

X³ ein Sauerstoffatom bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei bei Anbindung über eine Iminogruppe der Phenylring der allgemeinen Formel (I) mit dem Stickstoffatom der Heteroarylengruppe verbunden ist,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige Ci-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituiert ist,

bedeutet, oder

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe,

in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem

Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe

Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R^4c wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7d darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituierte Ci-5-Alkylgruppe bedeutet, wobei die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom vom durch R^5b substituierten Stickstoffatom im Heterocyclus getrennt sind,

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet,

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder bedeutet,

X¹ eine Carbonylgruppe bedeutet, X² wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

X³ ein Sauerstoffatom bedeutet,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

bedeutet, wobei die Iminogruppe mit dem Phenylring der allgemeinen Formel (I) verbunden ist,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine

Ci-₃-Alkylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7d darstellt, R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

R^7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe

R^7d bedeutet,

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A, X¹, X², X³ und m wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

B und R¹ wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder

Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci_-5-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-5-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e, eine Ci_-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, oder eine Ci-₅-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, oder

eine Gruppe R^7c,

bedeutet, oder R^3a und R^3b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C_4-6-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)-, oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-6-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci_-5-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

Schwefelatom oder -N(R^4c)- Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R^4a, R^4b und R^4c wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und

R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4- Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann, und jeweils die Gruppe R^7b oder R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci-₄-Alkylgruppen, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4- Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann und jeweils die Gruppe R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci-₄-Alkylgruppen, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ wie in der dritten Ausführungsform definiert ist,

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d und R^7e wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

enthält,

Phenylrings erfolgt,

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

X¹, X², X³, m, L und B wie in der vierten Ausführungsform beschrieben definiert sind,

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e substituiert sein kann, oder

eine Gruppe R^7c,

bedeutet, oder

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe,

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R^3a und R^3b angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a oder R^7b substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^4b wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^4c wie in der dritten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-4-Alkylgruppe und R^7a sowie bei 5- gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine Ci-₄-Alkylgruppe oder R^7a substituiert sein kann, darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-4-Alkylgruppe und R^7a sowie bei 5- gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine Ci-₄-Alkylgruppe oder durch R^7a substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ wie in der vierten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^7a wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Morpholin-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)- Alkyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-piperazin-1 -yl)- carbonyl-, [1 ,4]Oxazepan-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-[1 ,4]diazepan-1-yl)-carbonyl- oder

Morpholin-4-yl-sulfonyl-gruppe bedeutet,

R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,3,4]Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine A- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,

R^7e jeweils unabhängig voneinander eine C4_-7-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder

Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -ISI(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder -

N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei unsubstituierte C₃-₆-Alkyleniminogruppen, die über den I minostickstoff angebunden sind, ausgeschlossen sind,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält, und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

A, X¹, X², X³, L, B, R¹, R², R^3a, R^3b und R^4b wie in der fünften Ausführungsform beschrieben definiert sind,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe und R^7a substituiert sein kann, sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine Ci-₄-Alkylgruppe substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ und R^7a wie in der fünften Ausführungsform beschrieben definiert sind,

Ci-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,

R^7e jeweils unabhängig voneinander eine C4_-7-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -N(R^4c)-

Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder - N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder

Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei unsubstituierte C₃-₆-Alkyleniminogruppen, die über den I minostickstoff angebunden sind, ausgeschlossen sind,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

enthält,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erwähnt:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 1 H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-butyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methyl-1-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-butyl-1-[2-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-butyl-1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)- phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(11 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(2-oxo-tetrahydropyrimidin-1 - yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]- 1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (13) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[4-(3-OXO- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[4-(2-OXO- piperazin-1 -yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(15) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[2-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(16) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[2-fluor-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(17) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[3-chlor-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (18) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(19) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[5-chlor-2- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(20) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[3-trifluormethyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(21 ) 4-Chlor-benzoesäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(22) 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-({2-methoxymethyl-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-harnstoff, (23) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-ethyl)-amid,

(24) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-[Λ/'-acetyl-amino]-1-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid, (25) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-Boc-aminomethyl]-1-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(26) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-aminomethyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (27) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-acetyl-aminomethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(28) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/',Λ/'-dimethyl-aminomethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(29) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[3-oxo-morpholin-4-yl-methyl]-1- [3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)- amid,

(30) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[2-oxo-oxazolidin-3-yl-methyl]-1- [3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)- amid, (31 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{2-butyl-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-butyl)-amid,

(32) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{2-butyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-butyl)-amid,

(33) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-methoxy-1-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1 /-/-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid,

(34) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[4-methyl-piperazin-1 -yl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(35) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[morpholin-4-yl]-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (36) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[imidazol-1 -yl]-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(37) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[2-methyl-imidazol-1 -yl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(38) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[2-oxo-imidazolidin-3-yl-methyl]-1- [3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)- amid,

(39) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-4-yl]-1 -[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (40) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-5-yl]-1 -[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(41 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-4-yl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (42) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-5-yl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(43) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[imidazol-1 -yl-methyl]-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(44) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[imidazol-1 -yl-methyl]-1 -[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(45) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-butyl)-amid,

(46) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-butyl)-amid, (47) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 , 1 -dioxo-isothiazolidin-2-yl- methyl]-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}- methyl)-amid, (48) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[2-oxo-pyrrolidin-2-yl-methyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (49) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-methylsulfonyl-aminomethyl]-

1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)- amid, (50) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-4-yl]-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (51 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-4-yl]-1 -[4-(3-OXO- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(52) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-4-yl]-1-[2-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(53) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-4-yl]-1-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(54) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-3-yl]-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(55) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[pyridin-3-yl]-1-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(56) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[imidazol-1 -yl]-1 -[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(57) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-4-yl]-1 -[2,5- difluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(58) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-4-yl]-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

(59) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-5-yl]-1 -[2,5- difluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (60) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-4-yl]-1 -[2-fluor-

4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid, (61 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1 -methyl-imidazol-5-yl]-1 -[2-fluor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid,

Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist, falls vorhanden, unter der Begriff "Isomere", "Stereoisomere", "Diastereomere", "Enantiomere", "chiral", "Racemat" oder "racemische Mischung" folgendes zu verstehen. Verbindungen der gleichen Summenformel, die sich in der Art oder Anordnung der Bindung ihrer Atome bzw. deren Konnektivität oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich bei gleicher Art und Weise der Konnektivität Ihrer Atome durch die räumliche Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden und nicht deckungsgleich sind, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Diastereomere" genannt, und Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Enantiomere" genannt. Bei Anwesenheit eines asymmetrischen Zentrums oder Atoms (auch Stereozentrum oder Chiralitätszentrum genannt), beispielsweise bei einem durch vier unterschiedliche Substituenten substituierten Kohlenstoffatom, hat das Molekül die Eigenschaft "chiral", und ein Paar von Enantiomeren (auch optische Antipoden genannt) ist möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Stereozentrums charakterisiert werden. Die Beschreibung der absoluten Konfiguration geschieht mittels der Descriptoren (R) und (S), die durch die Anwendung der Sequenzregeln nach Cahn, Ingold und Prelog ermittelt werden, oder durch Beschreibung der Drehung der Ebene von polarisiertem Licht bei Wechselwirkung mit dem Molekül, die als rechtsdrehend oder linksdrehend (also entsprechend mit (+) oder (-) als Descriptor) bezeichnet wird. Eine chirale Verbindung kann sowohl als individuelles Enantiomer oder als Gemisch der entsprechenden Enantiomere vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile beider Enantiomeren einer Verbindung enthält, wird "Racemat" oder "racemische Mischung" genannt.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(1 )

wobei R¹ und R² wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind, A¹ einem Rest entspricht, der ein nucleophiles Stickstoffatom enthält, das entsprechend Verbindung (III) mit einem Wasserstoffatom verbunden ist, und dabei im übrigen der Beschreibung für A der ersten Ausführungsform entspricht oder eine Cycloalkyleniminogruppe darstellt, die durch anschließende Oxidation in eine Gruppe A², die einem Lactam entspricht, umgewandelt werden kann, und Q¹ eine elektronenziehende Gruppe, beispielsweise die Nitro- oder Nitril- Gruppe darstellt.

(1a) ist eine nucleophile aromatische Substitutionsreaktion. Diese wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci_-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kalium- carbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t.-butylat, Natrium-ethanolat, Lithium- hexamethyldisilazid, Kalium-hexamethyldisilazid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

(1b) ist eine selektive Oxidation zur Herstellung von Lactamen aus den entsprechenden Cycloalkyleniminen. Sollte A¹ in (III) schon eine Gruppierung darstellen, die der allgemeinen Beschreibung für A der ersten Ausführungsform entspricht, entfällt dieser Reaktionsschritt. Die Oxidation wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksilber(ll)chlorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kalium-peroxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)-chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer-Katalysators wie beispielsweise Tetrabutyl- ammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid oder Methyltrioctylammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogen-phosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.

wobei R¹ und R² wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind, Q² ein Halogenatom, eine Boronsäure- oder Boronsäureestergruppe, eine Carboxyl- oder Carbonsäureestergruppe, eine Nitril- oder Acetylgruppe oder eine Gruppierung darstellt, so daß (IX) einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit entsprechendem Substituenten A entspricht, Q³ eine elektrofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylat- oder Triflatgruppe, Q⁴ einer Bindung oder einer Gruppierung entsprechend einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einer -N(R^4c)-, Amid-, oder Sulfonamidgruppe entsprechend der Definition für A gemäß der ersten Ausführungsform, Q⁵ eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und Q⁶ eine elektrofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxy-Gruppe, oder Q⁵ und Q⁶ zusammen eine Isocyanat- oder Chloroformiatgruppe, A³ eine Gruppe gemäß der Beschreibung für A der ersten Ausführungsform, die ein entsprechendes Lactam, Sultam oder einen cyclischen Harnstoff oder ein cyclisches Carbamat darstellt und r und s unabhängig voneinander einer Zahl 0, 1 , 2 oder 3, wobei r und s zusammen mindestens 3 entspricht und ausschließlich Verbindungen (VIII) zugelassen sind, die nach obiger Umsetzung zu Gruppierungen A³ führen, wie sie in der ersten Ausführungsform für A beschrieben sind, darstellen.

(2a) ist eine Reduktion der Nitrogruppe. Diese wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder Metallsalzen mit einem Metall in einem niedrigen Oxidationszustand, wie beispielsweise Zinn(ll)chlorid, Eisen(ll)sulfat, Chrom(ll)- chlorid oder Titan(ll)chlorid, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylen-glykoldimethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-s-Alkylmorpholin, /V-Ci-s-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, durchgeführt.

(2b) ist eine Acylierung/Sulfonylierung mit anschließender intramolekularer Alkylierung unter Ringschluß.

Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methyl- pyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci_-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-s-Alkylpiperidin, /V-Ci-s-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci_-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkyl- pyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natrium- carbonat, Kalium-te/t.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

(3)

wobei A, R¹ und R² wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind. Verbindungen des Typs (X) sind herstellbar wie für Verbindungen des Typs (IV) und (V) beschrieben.

(3a) ist eine Reduktion der Nitrogruppe, die entsprechend der Reaktion (2a) durchgeführt werden kann.

(3b) ist die Einführung einer Azidogruppe nach Diazotierung von Verbindungen (Xl). Die Diazotierung wird beispielsweise in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure mit Salzen der salpetrigen Säure wie Natriumnitrit oder Kaliumnitrit bei Temperaturen zwischen -30 und 100⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 40⁰C durchgeführt. Die Einführung der Azidogruppe erfolgt zweckmäßigerweise direkt anschließend mit Natriumazid in wäßriger Lösung bei Temperaturen zwischen -20 und 100⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 60⁰C.

(4)

wobei A, R^3a und R^3b wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind und B¹ eine wie für B in der ersten Ausführungsform beschriebene, gegebenenfalls mit einer Gruppe R⁶ substituierte Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe (= Q⁸), die über eine Amidgruppe (= G in der ersten Ausführungsform) mit dem restlichen Molekül verbunden ist, und Q⁷ ein Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe bedeutet.

(4a) ist eine Acylierung. Diese wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether,

Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 160⁰C, durchgeführt. Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, A/,/V-Dicyclohexylcarbodi- imid, A^/V-Dicyclo-hexylcarbodiimid / Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy- benzotriazol, /V,/V-Carbonyl-diimidazol, O-(Benzotriazol-1 -yl)- N, Λ/,/V, /V -tetra- methyl-uroniumtetrafluorborat / Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-i-yl)- N,N,l\f, /V-tetramethyluroniumtetrafluorborat / Λ/-Ethyldiisopropylamin, O-Penta- fluorophenyl-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluroniumhexa-fluorophosphat / Triethylamin, /V,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin / Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200⁰C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160⁰C, durchgeführt werden.

Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.

(4b) ist eine 1 ,3-dipolare Cycloaddition. Diese wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Λ/-Methyl-pyrrolidinon, Sulfolan oder Wasser, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie Kupfer(l)chlorid, Kupfer(l)sulfat, Kupfer(ll)sulfat in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natrium-ascorbat, Magnesium oder Zink bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C durchgeführt.

(5)

wobei A⁴ eine wie in der ersten Ausführungsform für A beschriebene oder eine gemäß (1) oder (2) in eine solche Gruppe transformierbare Gruppe, die nachfolgend nach diesen Verfahren in eine Gruppe A gemäß der ersten

Ausführungsform umgewandelt wird, und R¹, R², R^3a, R^3b wie in der ersten

Ausführungsform und Q⁷ wie unter (4) beschrieben definiert sind, und Q⁹ eine

Schutzgruppe, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann mit nachfolgender Umsetzung gemäß (4a) zu einem Vertreter der allgemeinen Formel (I), oder eine gegebenenfalls mit R⁶ gemäß der ersten

Ausführungsform substituierte Phenyl- oder monocyclische Hetero-arylgruppe darstellt, die mit dem Stickstoff über eine Carbonyl- oder Sulfonyl-gruppe verbunden ist. Verbindungen des Typs (XVII) sind herstellbar wie Verbindungen des Typs (IV), (V) und (IX). (5a) ist ein nucleophiler Angriff auf die Nitrilgruppe durch Hydroxylamin. Diese wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan bei Temperaturen zwischen 0 und 250⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 150⁰C durchgeführt.

(5b) ist eine Sequenz aus Acylierung und Ringschluß durch Kondensation. Die Acylierung wird wie unter (4a) beschrieben durchgeführt. Die Kondensation erfolgt im Anschluß zweckmäßigerweise in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Diphenylether, Dimethylformamid, Λ/-Methyl- pyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Toluol, gegebenenfalls mit einem Katalysator wie Toluolsulfonsäure, Zink(ll)chlorid, Bortrifluorid oder Titan(IV)- chlorid, bei Temperaturen zwischen 20 und 250⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 180°C.

(6)

wobei (XXII) wie eine Verbindung des Typs (IX) hergestellt werden kann, A⁵ wie A und R¹, R², R^3a, R^3b wie in der ersten Ausführungsform und B¹ wie in (4) beschrieben definiert sind und Q¹⁰ eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und Q¹¹ eine Ci_-5-Alkylgruppe darstellen.

(6a) ist die Synthese von einem Hydrazid aus einem Benzoesäureester. Diese wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Propanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Hydrazin oder Hydrazinhydrat bei Temperaturen von 0 bis 250⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C, durchgeführt.

(6b) ist eine Sequenz aus einer Acylierungsreaktion mit nachfolgender Synthese eines Iminoesters aus einer Nitrilgruppe. Die Acylierung wird wie unter (4a) beschrieben durchgeführt. Die Synthese des Iminoesters wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol unter Einwirkung einer Säure wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff bei Temperaturen von -30 bis 100°C, vorzugsweise jedoch von -20 bis 50⁰C durchgeführt.

(6c) ist eine intermolekulare Kondensation, gefolgt von einer intramolekularen Kondensation unter Cyclisierung. Diese wird in einem Lösungsmittel oder

Lösungsmittelgemisch wie Acetonitril, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol,

Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan zweckmäßigerweise unter Einwirkung einer Base wie Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin,

Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen von -10 bis 220°C, vorzugsweise von 0 bis 150°C, durchgeführt.

(7)

wobei A⁶ wie in der ersten Ausführungsform für A beschrieben definiert ist oder eine Gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe während der Umsetzung geschützt ist und danach in eine Gruppe der Beschreibung für A der ersten Ausführungsform, beispielsweise entsprechend (1 ), umgewandelt werden kann, und R¹, R², R^3a, R^3b und B wie in der ersten Ausführungsform beschrieben definiert sind.

(7a) ist eine Kondensation zur Synthese von Aldoximen aus Aldehyden, die beispielsweise nach literaturbekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) erhalten werden können. Diese wird durch Einwirken von Hydroxylamin-Hydrochlorid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran oder Glykol in Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure wie Natriumacetat, Dinatrium- hydrogenphosphat oder Natriumeitrat bei Temperaturen von -10 bis 220⁰C, vorzugsweise von 0 bis 150⁰C, durchgeführt.

(7b) ist eine Synthesesequenz aus Chlorieren des Aldoxims, intermediäre Bildung des Nitriloxids und 1 ,3-dipolare Cycloaddition mit Verbindungen des Typs (XV). Diese kann als Eintopfreaktion durch Einwirken von N- Chlorsuccinimid mit nachfolgender Zugabe einer Verbindung des Typs (XV) sowie einer Base wie Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisoprolylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Chloroform oder Pyridin bei Temperaturen von -20 bis 150°C, vorzugsweise von 0⁰C bis 100⁰C, durchgeführt werden.

(8)

(XXlIl)

wobei R¹ und R² wie in der ersten Ausführungsform, A⁵ wie bei (6) und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind.

(8a) ist eine Synthesesequenz aus einer Kondensation mit 1-Chlor-2,2,2- trimethoxy-ethan und nachfolgender Umwandlung der Chlormethyl- in eine Aminomethylgruppe. Die Kondensation zum Aufbau des [1 ,2,4]Oxdiazols kann durch Einwirken von 1-Chlor-2,2,2-trimethoxy-ethan auf Verbindungen des Typs (XXIII) ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder 1-Butyl-3-methyl-imidazolium-tetrafluoroborat unter Bestrahlung in einem Mikrowellenofen bei Temperaturen von 20 bis 300⁰C, vorzugsweise von 50 bis 220⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb, durchgeführt werden. Die Umwandlung der Chlormethyl- in eine Aminomethylgruppe wird durch Einwirken von Natriumazid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -30 bis 150°C, vorzugsweise von -20 bis 100⁰C, gefolgt von Behandlung des entstehenden Azids mit Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -30 bis 150°C, vorzugsweise von -20 bis 100°C, durchgeführt.

(8b) ist eine Acylierungsreaktion. Diese wird analog (4a) durchgeführt.

(9)

(XXXIV)

wobei R¹, R², R^3a und R^3b wie in der ersten Ausführungsform, A⁴ wie bei (5) und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind.

(9a) ist eine Synthesesequenz aus Acylierung, Umsetzen mit einem Thionierungsreagens mit Cyclisierung, und Deblockieren der Aminofunktion. Die Acylierung wird analog (4a) durchgeführt. Die Umsetzung mit einem Thionierungsreagens wie Diphosphorpentasulfid oder dem Lawesson Reagens mit Cyclisierung erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Diethylether, te/t-Butyl-methylether, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Pyridin, bei Temperaturen von -10 bis 200⁰C, vorzugsweise von 0 bis 150⁰C. Die Debolckierung der Aminofunktion erfolgt nach literaturbekannten Verfahren.

(9b) ist eine Acylierungsreaktion. Diese wird analog (4a) durchgeführt.

(10)

wobei R¹, R², R^3a, R^3b und B wie in der ersten Ausführungsform und A⁴ und Q⁹ wie bei (5) beschrieben definiert sind.

(10a) ist eine Synthesesequenz aus Synthese eines Diazomethylketons mit nachfolgendem Austausch der Diazogruppe gegen Brom. Die Synthese des Diazomethylketons startet mit der Aktivierung der Carboxylgruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, (1-Chlor-2-methyl-propenyl)- Λ/,Λ/-dimethylamin oder Sulfonylchorid zum Säurechlorid, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -30 bis 200°C, vorzugsweise von -20 bis 150⁰C, und nachfolgender Umsetzung des Produkts mit einer Lösung von Diazomethan in Diethylether in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Petrolether bei Temperaturen von -30 bis 150 °C, vorzugsweise von -20 bis 100°C, mit anschließender Umsetzung des Produkts mit Bromwasserstoff als Gas oder Lösung in Wasser, Ethanol oder Eisessig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Chloroform, Dichlormethan, Diethylether oder Toluol bei Temperaturen von -30 bis 150⁰C, vorzugsweise zwischen -20 und 100⁰C. (10b) ist eine Thiazolsynthese, gegebenenfalls mit anschließender Schutzgruppenspaltung und Acylierung. Diese wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Wasser, Propanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Diphenylether oder te/t-Butyl-methyl-ether gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 20 bis 160⁰C, durchgeführt. Anschließend wird die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe Q¹⁷ nach literaturbekannten Verfahren abgespalten und analog den bei (4a) beschriebenen Verfahren mit einem Molekül (XIV) acyliert.

(11 )

wobei R¹, R², R^3a und R^3b wie in der ersten Ausführungsform und A³ wie bei (2) und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind und jeweils eine der Gruppen L¹, L² oder L³ ein Stickstoffatom und die jeweils anderen jeweils unabhängig voneinander je eine Gruppe CR^5a gemäß der ersten Ausführungsform darstellen.

(11a) ist eine Synthesesequenz aus reduktiver Aminierung und Acylierung. Die reduktive Aminierung wird durch Umsetzen der Verbindung (XXXIX) mit Ammoniak oder Hydroxylamin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Wasser oder Ammoniak gegebenenfalls unter Druck von 0.5 bis 50 bar bei Temperaturen von -40 bis 200°C, vorzugsweise von -20 bis 150⁰C, mit nachfolgender Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumalanat oder Wasserstoff, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladiumkohle oder Platin(ll)oxid gegebenenfalls unter Druck von 0.5 bis 50 bar bei Temperaturen von -20 bis 180⁰C, vorzugsweise 0 bis 150⁰C, durchgeführt. Die anschließende Acylierung erfolgt analog (4a). Eine alternative Synthese von Bausteinen (XL) ist unter (18a) beschrieben. Die Synthese von Bausteinen (XXXIX) mit L¹ = CR^5a, L² = N und L³ = CH ist unter (19) beschrieben.

(11 b) ist eine Synthesesequenz aus nucleophiler aromatischer Substitution und Aufbau des Cyclus A³. Die nucleophile aromatische Substitution erfolgt wie unter (1a) beschrieben, der Aufbau des Cyclus A³ ist unter (2) beschrieben.

(12)

(XLV) (XLVI)

wobei R¹, R², R^3a, R^3b und R^5b wie in der ersten Ausführungsform, A⁴ wie bei (5) und B¹ wie bei (4) und Q⁹ wie bei (5) beschrieben definiert sind.

(12a) ist eine Synthesesequenz aus Aktivierung der Carbonsäuregruppe, Umsetzung zum Diazomethylketon und Substitution der Diazogruppe durch ein Bromatom. Die Synthesesequenz wird analog (10a) durchgeführt.

(12b) ist ein nucleophiler Angriff auf die Nitrilgruppe oder eine Synthesesequenz aus Synthese eines Iminoesters über ein Halogenimin mit anschließender Umsetzung zum substituierten Amidin (Pinner-Synthese). Erstere wird analog wie für (5a) beschrieben durchgeführt. Letztere wird durch Umsetzung des Nitrils mit Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Propanol bei Temperaturen von -40 bis 100⁰C gegebenenfalls unter Druck bei 0.5 bis 20 bar und anschließender Umsetzung mit (XLV) oder einem entsprechenden Salz in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-te/t-butylat bei Temperaturen von - 40 bis 100⁰C durchgeführt.

(12c) ist eine intermolekulare Kondensation mit anschließender intramolekularer Kondensation unter Cyclisierung zum Imidazol, gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe Q¹⁸ und nachfolgender Acylierung analog (8b) oder (9b). Die intermolekulare Kondensation wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Propanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 0 bis 150⁰C, durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Kondensation wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Toluol, Benzol, Chloroform, Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Campfersulfonsäure bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vorzugsweise von 0 bis 160°C, durchgeführt. Die Abspaltung etwaiger Schutzgruppen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Eine Acylierung wird wie bei (4a) beschrieben durchgeführt.

Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei Y. Nagao, K. Takahashi, K. Torisu, K. Kondo, N. Hamanaka, Heterocycles 1996, 42 (2), 517, durchgeführt werden.

(13)

+ (XLV)

(XLVIII)

(13a) ist ein nucleophiler Angriff auf die Nitrilgruppe oder eine Synthesesequenz aus Synthese eines Iminoesters über ein Halogenimin mit anschließender Umsetzung zum substituierten Amidin (Pinner-Synthese). Erstere wird analog wie für (5a) beschrieben durchgeführt. Letztere wird analog wie für (12b) beschrieben durchgeführt.

(13b) ist eine intermolekulare Kondensation mit anschließender intramolekularer Kondensation unter Cyclisierung zum Imidazol, gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung einer Schutzgruppe Q⁹ und nachfolgender Acylierung analog (8b) oder (9b). Diese wird analog wie für (12c) beschrieben durchgeführt.

(14)

wobei R¹, R², R^3a, R^3b und R^5b wie in der ersten Ausführungsform, A⁴ wie bei (5) und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind und Q¹² eine Gruppe wie die Boronsäure- Boronsäureester- oder Tri-(Ci-4-alkyl)-zinn-Gruppe und Q¹³ und Q¹⁴ unabhängig voneinander eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellt.

(14a) ist eine Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion wie beispielsweise die Suzuki- oder Stille-Kupplung oder deren Varianten. Diese wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl- methyl-ether, Ethylenglykol-dimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo- lan, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Methanol, Propanol, Ethanol, Methanol oder Wasser, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Ths-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladium(l l)acetat,

Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-

(tricyclohexyl-phosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-te/t-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-dinaphthyl, 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, Triphenylarsan, und/oder in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und/oder Mangan(ll)chlorid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder N, N'- Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-te/t-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazid,

Lithiumdiisopropyl-amid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether oder eines Additivs wie Lithiumchlorid, Kaliumfluorid oder 2,6-bis(1 ,1-Dimethylethyl)-4-methylphenol, sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.

(14b) ist eine Reaktionssequenz aus Übergangsmetall-katalysiertem Austausch unter Einführung einer Nitrilgruppe, gegebenenfalls Einführung der Substituenten R^3a und R^3b und entsprechend gegebenenfalls Reduktion und anschließender Acylierung. Die Einführung der Nitrilgruppe erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether,

Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Methanol, Propanol, Ethanol, Methanol oder Wasser, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-te/t-butylphosphin, 1 ,3-Bis- (diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-dinaphthyl, 1 ,1'- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xant-phos, und/oder in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder N, N'-

Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-te/t-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazid,

Lithiumdiisopropyl-amid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, in Gegenwart einer Cyanid-Quelle wie Zinkcyanid, Trimethylsilylcyanid, 2-Hydroxy-2-methyl-propionitril oder in Gegen- wart von Kupfer(l)cyanid, sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck. Die Einführung der Reste R^3a und R^3b erfolgt beispielsweise sequentiell durch Umsetzung mit deren entsprechenden Grignard-, Knochel- Cuprat- oder anderer metallorganischen Reagentien, beispielsweise den entsprechenden Lithium-, Zink- oder Cadmium-Verbindungen, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Diethylether, Tetra hydrofu ran, Toluol, Dioxan, bei Temperaturen von -30 bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von -30 bis 100⁰C. Anschließend erfolgt gegebenenfalls noch Reduktion des unveränderten Nitrils oder des entstandenen Imins durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylen- glykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-s-Alkylmorpholin, /V-Ci-s-Alkylpiperidin,

Λ/-Ci-₅-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, und nachfolgend Acylierung analog (8b) oder (9b).

(15)

wobei R¹, R², R^3a, R^3b und R^5b wie in der ersten Ausführungsform, A⁴ wie bei (5) und B¹ wie bei (4) und Q¹², Q¹³ und Q¹⁴ wie bei (14) beschrieben definiert sind.

(15a) ist eine Reaktionssequenz aus Übergangsmetall-katalysiertem Austausch unter Einführung einer Nitrilgruppe mit (LII) und nachfolgender Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion wie beispielsweise die Suzukioder Stille-Kupplung oder deren Varianten mit (LI). Der Übergangsmetall- katalysiertem Austausch unter Einführung einer Nitrilgruppe wird wie unter (14b) und die Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion wie unter (14a) beschrieben durchgeführt.

(15b) ist eine Reaktionssequenz aus gegebenenfalls Einführung der Substituenten R^3a und R^3b und entsprechend gegebenenfalls Reduktion und anschließender Acylierung. Die Einführung der Substituenten bzw. Reduktion erfolgt wie unter (14b) beschrieben, die nachfolgende Acylierung erfolgt wie unter (8b) oder (9b) beschrieben. (16)

(LVII) (LVIII) (LIX)

wobei R¹, R², R^3a, R^3b und R^5b wie in der ersten Ausführungsform, A⁴ wie bei (5) und B¹ wie bei (4) und Q¹¹ wie bei (6) beschrieben definiert sind.

(16a) ist eine Reaktionssequenz aus Darstellung einer 1 ,3- Dicarbonylverbindung mit nachfolgender Acylierung der mit (LVIII) eingeführten Aminogruppe, gegebenenfalls mit nachfolgender Umsetzung zum Aufbau der Gruppe A⁴ gemäß einer Gruppe A der ersten Ausführungsform, beispielsweise gemäß (2b).

Die Darstellung der 1 ,3-Dicarbonylverbindung erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N-

Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Methanol, Propanol, Ethanol, Methanol oder Triethylamin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-te/t- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropyl-amid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid. Die nachfolgende Acylierung zum Aufbau der Gruppe B¹ erfolgt analog wie bei (4a) beschrieben. Die gegebenenfalls sich anschließende Umsetzung zur Synthese einer Gruppe A gemäß der ersten Ausführungsform aus der Anilinogruppe für A⁴ erfolgt analog wie bei (2b) beschrieben.

Anschließend werden alternativ die Umsetzungen (16b) oder (16c) durchgeführt.

(16b) ist eine Reaktionssequenz aus einer Pyrazolsynthese gegebenenfalls mit abschließender Umsetzung zum Aufbau der Gruppe A⁴ aus einer noch vorhandenen Anilinogruppe gemäß einer Gruppe A der ersten Ausführungsform, beispielsweise gemäß (2b). Die Darstellung des Pyrazolrings erfolgt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Methanol, Propanol, Ethanol, Methanol oder Wasser, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Die nachfolgende Acylierung zum Aufbau der Gruppe B¹ erfolgt analog wie bei (4a) beschrieben. Die gegebenenfalls sich anschließende Umsetzung zur Synthese einer Gruppe A gemäß der ersten Ausführungsform aus der Anilinogruppe für A⁴ erfolgt analog wie bei (2b) beschrieben.

(16c) ist eine Reaktionssequenz aus einer Pyrazolsynthese gegebenenfalls mit anschließender Umsetzung zum Aufbau der Gruppe A⁴ aus einer noch vorhandenen Anilinogruppe gemäß einer Gruppe A der ersten Ausführungsform, beispielsweise gemäß (2b) und abschließender Alkylierung des Pyrazolrings mit einer Verbindung R^5b-Q³ (wobei Q³ wie unter (2) beschrieben definiert ist). Die Darstellung des Pyrazolrings erfolgt mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat als Reagens statt (LX) analog wie bei (16b) beschrieben. Die gegebenenfalls sich anschließende Umsetzung zur Synthese einer Gruppe A gemäß der ersten Ausführungsform aus einer etwaig noch vorhandenen Anilinogruppe für A⁴ erfolgt analog wie bei (2b) beschrieben. Die nachfolgende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether,

Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin,

Λ/-Ci_-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci_-5-Alkyl-pyrrolidin,

Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150⁰C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natrium- carbonat, Kalium-te/t.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

(17a) ist eine nucleophile aromatische Substitutionsreaktion. Diese wird analog wie unter (1a) beschrieben durchgeführt.

(17b) ist eine Reaktionssequenz aus:

R^3a = R^3b = H: Reduktion von Nitro- und Nitrilgruppe analog wie unter (2a) beschrieben, gefolgt von einer Acylierungsreaktion wie unter (4a) beschrieben und abschließend Aufbau des Rings A³ wie unter (2) beschrieben. R^3a oder R^3b gleich Wasserstoff oder R^3a und R^3b ungleich Wasserstoff: Einführung der Reste R^3a und / oder R^3b wie unter (14b) beschrieben, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe und der gegebenenfalls verbliebenen Iminogruppe, gefolgt von einer Acylierungsreaktion wie unter (4a) beschrieben und abschließend Aufbau des Rings A³ wie unter (2) beschrieben.

(18)

(18a) ist eine Reaktionssequenz aus:

R^3a = R^3b = H: Reduktion von Nitrilgruppe analog wie unter (2a) beschrieben, gefolgt von einer Acylierungsreaktion wie unter (4a) beschrieben.

R^3a oder R^3b gleich Wasserstoff oder R^3a und R^3b ungleich Wasserstoff: Einführung der Reste R^3a und / oder R^3b wie unter (14b) beschrieben, gegebenenfalls gefolgt von einer Reduktion der verbliebenen Iminogruppe, gefolgt von einer Acylierungsreaktion wie unter (4a) beschrieben. (18b) ist eine Reaktionssequenz aus nucleophiler aromatische Substitutionsreaktion, analog wie unter (1a) beschrieben durchgeführt, Reduktion der Nitrogruppe wie unter (2a) beschrieben, und Aufbau des Cyclus A³ wie unter (2) beschrieben.

Für

wird (LXIV) mit (XL) identisch. Eine alternative Synthese für R^3a oder R^3b gleich Wasserstoff wird unter (20) beschrieben.

(19)

(LXV) (LXVI) (LXVII) wobei R^5a wie in der ersten Ausführungsform für R^5a beschrieben definiert ist, oder in eine der Beschreibung für R^5a entsprechende Gruppe durch hier beschriebene oder literaturbekannte Verfahren umgewandelt werden kann.

(19a) ist eine Reaktionssequenz aus Synthese eines Halogenimins oder Iminoesters über ein Halogenimin und nachfolgender Imidazolsynthese durch Umsetzung mit 1 ,3-Dihydroxy-aceton-Dimer in Ammoniak. Erstere wird durch Umsetzung des Nitrils mit Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Benzol, Toluol oder DMSO (Reaktion zum Halogenimin) oder auch Methanol, Ethanol oder Propanol (Reaktion zum Iminoester) bei Temperaturen von -40 bis 100⁰C gegebenenfalls unter Druck bei 0.5 bis 20 bar durchgeführt. Letztere wird durch Umsetzung des Halogenimins oder Iminoesters mit 1 ,3-Dihydroxy-aceton-Dimer in Ammoniak bei Temperaturen von -40 bis 180⁰C, zweckmäßigerweise unter Druck bei 0.5 bis 200 bar durchgeführt.

(19b) ist eine selektive Oxidationsreaktion von Alkoholen zu Aldehyden. Diese wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Mangan(IV)oxid, Jones-Reagens, Collins-Reagens, Pyridinium-chlorochromat, Pyridinium-dichromat, Dess-Martin Periodinan, Selen(IV)oxid, Wasserstoffperoxid, Sauerstoff oder Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Vanadium(IV)oxid, Kupfer(l)chlorid, Palladium(ll)chlorid oder TEMPO, oder durch eine Reagentienkombination aus DMSO mit Oxalylchlorid, DCC, Acetanhydrid oder Phosphorsäureanhydrid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Benzol, Pyridin, DMSO, DMF, Wasser, Essigsäure, oder unter 2-Phasen-Bedingungen unter Phasentransferkatalyse, beispielsweise durch Tetrabutyl-ammonium-chlorid, bei Temperaturen von -60 bis 120⁰C, gegebenenfalls unter Druck bei 0.5 bis 5 bar, durchgeführt. Weitere Derivatisierungen innerhalb des Rests R^5a können nach hier genannten oder literaturbekannten Verfahren im Anschluß stattfinden.

(20) , .-.3b

(LXVIII) (LXIX) (LXX)

wobei R^3a und R^3b wie in der ersten Ausführungsform und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind und jeweils eine der Gruppen L¹, L² oder L³ ein Stickstoffatom und die jeweils anderen jeweils unabhängig voneinander je eine Gruppe CR^5a gemäß der ersten Ausführungsform darstellen.

(20a) ist eine Reaktionssequenz aus Imin-Bildung und nucleophiler Addition. Die Imin-Bildung wird durch Umsetzen des Aldehyds mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Ci-₃-Alkoxylamin mit (LXVIII), gegebenenfalls unter Einwirkung von wasserentziehenden Reagentien wie Phosphorpentoxid, DCC, DIC, 1 ,1 ,1-Trimethoxyethan oder durch azeotrope Destillation, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Dichlormethan, Tetrachormethan, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen von -40 bis 180⁰C, gegebenenfalls unter Druck bei 0.5 bis 30 bar, durchgeführt. Die anschließende nucleophile Addition erfolgt wie unter (14b) beschrieben unter Einsatz der entsprechenden, dort genannten metall-organischen Verbindungen, gefolgt von Hydrolyse in Wasser oder verdünnten wäßrigen Säuren oder Laugen wie Salzsäure, konz. Ammoniumchlorid-Lösung oder Natronlauge, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Komplexbildnern wie EDTA bei Temperaturen von -20 bis 100°C. (20b) ist eine Acylierungsreaktion, die wie unter (4a) beschrieben durchgeführt wird.

(21 )

wobei R¹, R² und R^5a wie in der ersten Ausführungsform und A³ wie bei (2) und B¹ wie bei (4) beschrieben definiert sind und Q¹⁵ eine nucleofuge Austrittsgruppe wie ein Proton oder eine Metall wie Lithium oder Natrium oder eine Metall enthaltende Gruppierung wie Magnesium, Cadmium, Zinn oder Silicium enthaltende, gegebenenfalls metallorganische Gruppierung oder durch anorganische Anionen wie Chlorid, Bromid oder Sulfat elektronisch ausgeglichene Gruppierung darstellt, oder ein anorganisches Kation wie Kalium oder Natrium darstellt, wobei (LXXII) dann ein gegebenenfalls in Lösung generiertes Salz darstellt.

(21a) ist eine Bromierung. Die Bromierung wird beispielsweise mit Brom, N- Bromsuccinimid, Hypobromit oder Tetrabutyl-ammonium-tribromid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrachlormethan, Dichlormethan, Trichlorethan, DMF, DMSO, Essigsäure, Wasser, gegebenenfalls unter Anwesenheit eines Radikalstarters wie Benzoylperoxid oder Azobis(isobutyronitril) und / oder Bestrahlung mit UV-Licht, bei Temperaturen von -30 bis 180⁰C durchgeführt. (21 b) ist eine nucleophile Substitution in 2-Position des Imidazols. Diese wird ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie THF, Dioxan, Diethylether, Petrolether, Benzol, Pyridin, Triethylamin, DMF, DMSO oder NMP, gegebenenfalls unter Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat, DIPEA, Λ/-Ci_-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci_-5-Alkylpiperidin, /V-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid, bei Temperaturen von -80 bis 200⁰C oder alternativ unter Übergangsmetallkatalyse wie unter (14a) beschrieben durchgeführt. (21c) ist eine Reaktionssequenz aus Hydrierung von Nitril- und Nitrogruppe wie unter (2a) beschrieben, anschließender Acylierung wie unter (4a) und abschließendem Aufbau des Cyclus A³ wie unter (2) beschrieben.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt

als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder

Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, te/t-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4- Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe,

in Betracht.

Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodthmethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50⁰C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in

Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie

Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,

Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer

Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/t.-Butyl- oder te/t.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50⁰C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70⁰C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:

Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC₅₀ berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (10O mMoI) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l

Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung:

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über

21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten ICso-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson ^'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson ^'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson ^'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Experimenteller Teil

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F₂₅₄₃ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc te/t-Butoxycarbonyl

DCC Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid

DIC Λ/,Λ/'-Diisopropylcarbodiimid

DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin DMSO Dimethylsulfoxid

DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid

DPPA Diphenylphosphorylazid ges. gesättigt h Stunde(n)

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

HOBt Λ/-Hydroxy-benzotriazol

HPLC High Performance/Pressure Liquid Chromatography i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert min Minute(n)

NCS Λ/-Chlor-succinimid

NMM Λ/-Methyl-morpholin

NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on

O ortho

PfTU O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ

Rf Retentionsfaktor

Rt Retentionszeit rac. Racemisch

RP Reversed Phase

TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,Λ/'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran tert. Tertiär verd. verdünnt

Σ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen

Die HPLC-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Methode A:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1.00

0.1 95 5 1.00

5.1 2 98 1.00

6.5 2 98 1.00

7.0 95 5 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule X-terra MS Ciβ 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Methode B:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996

Diodenarraydetektor

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1 .00

0.1 95 5 1 .00

5.1 2 98 1 .00 6.5 2 98 1 .00

7.0 95 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule X-terra MS Ciβ 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 40⁰C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Methode C:

Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1 .00 0.7 95 5 1 .00

5.2 2 98 1 .00

5.7 2 98 1 .00

6.0 95 5 1 .00

6.5 95 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ciβ 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231108 (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Methode D:

Waters ZQ2000, Waters 1515 Pumpe, Waters 2747 Injektor, Waters PDA 996 Detektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% Ameisensäure B: Acetonitril mit 0.10% Ameisensäure Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1 .00

0.1 95 5 1 .00

3.1 2 98 1 .00 4.5 2 98 1 .00

5.0 95 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule X-terraTM MS Ciβ 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenbereich 210 - 420 nm, die Massendetektion im Massenbereich m/z 80 - 800.

Methode E:

Agilent G1379A Degasser, G1311A QuatPump, G1313A ALS, G1315B DAD,

LC/MSD SL

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.10% Ameisensäure B: Acetonitril mit 0.10% Ameisensäure

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1.60

4.5 10 90 1.60 5.0 10 90 1.60

5.0 90 10 1.60

Als stationäre Phase diente eine Säule Zorbax StableBond Ciβ 3.5 μm, 4.6 mm x 75 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenbereich 210 - 420 nm, die Massendetektion im Massenbereich m/z 80 - 1000. Methode F:

Wie Methode E, jedoch mit anderer stationärer Phase:

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters Symmetry Ciβ 3.5 μm, 4.6 mm x 75 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Beispiel 1

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-yl}-ethyl)-amid

(a) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(3-methyl-1-butin-3-yl)-amid

300 mg (1.45 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 9 ml THF mit

0.44 ml (3.19 mmol) TEA und 461 mg (1.48 mmol) TBTU versetzt und anschließend bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Dann werden 286 mg (1.45 mmol) 1 ,1-Dimethyl-2-propargyl-amin-Trifluoracetat zugefügt und 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und für 10 min turbiniert. Der anfallende Niederschlag wird abgesaugt und im Trockenschrank bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute: 350 mg (89%)

Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 95:5)

CioHioBrNOS (272.16)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 272/27 '4 (Bromisotope) (b) 3-Methyl-1-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzol

1.00 g (6.45 mmol) 4-Fluor-3-methyl-1-nitro-benzol wird in 20 ml DMF mit 281 mg (6.45 mmol) 55%-igem Natriumhydrid, dispergiert in Paraffin, versetzt und bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Anschließend werden 815 mg (8.06 mmol) Morpholin-3-on zugefügt und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. eingeengt, zum Rückstand Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Cyclohexan / Ethylacetat = 1 :1 -> 0:1). Ausbeute: 780 mg (51 %) R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Ethylacetat) CnHi₂N₂O₄ (236.22) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 237

(c) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin

770 mg (3.26 mmol) 3-Methyl-1-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzol werden in einer Parr-Apparatur in 50 ml Methanol zusammen mit 100 mg Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar Druck bei Raumtemperatur für 2 h hydriert. Nach Filtrieren wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand jeweils mit

Ethanol und Dichlormethan versetzt und vollständig eingedampft. Der

Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute: 650 mg (97%)

R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Ethylacetat + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) CnHi₄N₂O₂ (206.24)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 207

(d) 1-Azido-3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzol

1.00 g (4.85 mmol) 3-Methyl-4(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin werden in 7 ml konz. Salzsäure gelöst bei 0⁰C unter Rühren und Kühlen im Eisbad langsam mit einer Lösung von 435 mg (6.30 mmol) Kaliumnitrit in 7 ml Wasser versetzt. Nach Rühren für 30 min unter Kühlen im Eisbad wird langsam eine Lösung von 567 mg (8.73 mmol) Natriumazid in 10 ml Wasser zugefügt. Nach langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur wird noch 12 h bei Raumtemperatur gerührt und ein mal mit Diethylether extrahiert. Danach wird mit Natriumcarbonat- Lösung auf pH 10 gebracht und nochmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, ges. Natriumcarbonat- Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel über eine Destillationsbrücke abdestilliert. Der Rückstand wird in DMSO als Stammlösung aufgenommen. Ausbeute: 756 mg (67 %) R_t-Wert: 3.69 min (A) CnHi₂N₄O₂ (232.24)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 233

(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -{1 -r3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyll-1 H-\^ ,2,31-triazol-4-yl)-ethyl)-amid 121 mg (0.52 mmol) 1-Azido-3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzol und 142 mg (0.52 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(3-methyl-1-butin-3-yl)-amid werden in 3 ml DMSO gelöst mit Lösungen von 13 mg (52 μmol)

Kupfer(ll)sulfat-Pentahydrat und 52 mg (0.26 mmol) Natriumascorbat in jeweils

0.5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann über Aluminiumoxid filtriert und mit

Dichlormethan nachgespült. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingedampft, mit Wasser versetzt und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 211 mg (80 %)

R_t-Wert: 4.18 min (B) C₂IH₂₂BrN₅O₃S (504.40)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 504/506 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massen peak(s) R_f-Wert bzw. R_t Name

Beispiel 2

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-[1 ,2,4]triazol-3-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(cvano-methyl)-amid

1.37 g (6.62 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 5 ml Thionylchlorid bei 60⁰C für 1 h gerührt. Nach Eindampfen i. Vak. wird der Rückstand in 5 ml Dichlormethan zu einer Mischung aus 616 mg (6.66 mmol) Aminoacetonitril-Hydrochlorid mit 4.0 ml TEA in 30 ml Dichlormethan bei 0⁰C unter Rühren und Kühlen im Eisbad getropft. Nach Rühren für 6 h bei Raumtemperatur wird i. Vak. vollständig eingedampft, der Rückstand mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 min gerührt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit verd. Salzsäure und ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird das Produkt ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.37 g (84%)

Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 ) C₇H₅BrN₂OS (245.10) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 245/247 (Bromisotope)

(b) 2-(r5-Brom-thiophen-2-carbonvH-amino)-acetimino-ethylester

100 mg (0.41 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(cyano-methyl)-amid werden bei 0⁰C mit 10 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und unter Kühlen im Eisbad für 5 h gerührt. Danach wird bei Raumtemperatur i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 133 mg (quant.)

(c) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzoesäure-ethylester 1.18 g (5.01 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzoesäure werden zusammen mit 1 Tropfen DMF mit 4.0 ml Thionylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Nach vollständigem Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit 25 ml Ethanol versetzt und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat versetzt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.40 g (quant.) Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1 ) Ci₄Hi₇NO₄ (263.29) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 264 (d) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzoesäure-hydrazid 1.39 g (5.29 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzoesäure-ethylester werden in 10 ml Ethanol mit 2.5 ml 80%-igem Hydrazinhydrat versetzt und für 17 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient:

Dichlormethan/Methanol = 95:5 -> 90:10). Ausbeute: 1.04 g (79%)

Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1 ) Ci₂Hi₅N₃O₃ (249.27) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 250

(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({5-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyll-H ,2,41triazol-3-yl)-methyl)-amid

133 mg (0.41 mmol) 2-([5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-acetimino- ethylester werden zusammen mit 3 ml TEA in 6 ml Acetonitril unter Rühren bei

Raumtemperatur mit einer Mischung aus 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- benzoesäure-hydrazid in 6 ml Acetonitril mit 3 ml 1 ,2-Dichlorethan versetzt, 2 h bei Raumtemperatur und 4.5 Tage unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt.

Danach wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit DMF versetzt und filtriert. Nach Ansäuern mit TFA wird mittels präparativer HPLC an einer RP-Säule gereinigt.

Ausbeute: 56 mg (30%)

R_t-Wert: 2.46 min (C)

Ci₉Hi₈BrN₅O₃S (476.35) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476/478 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massen peak(s) Rf-Wert bzw. R, Name

Beispiel 7

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-(Amino-methyl)-1 H-imidazol

12.0 g (124 mmol) 4-Formyl-imidazol werden zusammen mit 750 mg Raney- Nickel in 1000 ml methanolischer Ammoniak-Lösung vorgelegt und bei 40⁰C für 30 min geschüttelt. Anschließend wird in einer Parr-Apparatur unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar Druck bei 40⁰C für 14 h hydriert. Danach werden weitere 750 mg Raney-Nickel zugefügt und nochmals bei 50°C unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar Druck für 14 h hydriert. Die Mischung wird filtriert, i. Vak. eingeengt, und jeweils zum Rückstand Methanol, Toluol und Ethanol gegeben und wiederholt i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol mit etherischer Salzsäure versetzt und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird jeweils mit Methanol und Dichlormethan versetzt und i. Vak. vollständig eingedampft. Ausbeute: 21.2 g (quant.) R_t-Wert: 0.49 min (D) C₄H₇N₃ * 2 HCl (170.04 / 97.12) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 98

(b) 4-(r5-Chlor-thiophen-2-carbonyll-amino-methyl)-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und A- (Amino-methyl)-1/-/-imidazol - Dihydrochlorid mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 43%

R_t-Wert: 1.81 min (D)

C₉H₈CIN₃OS (241.70)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 241/243 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r3-methyl-4-nitro-phenyll-1/-/- imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4-Fluor-2-methyl-1-nitro-benzol und 4-([5-

Chlor-thiophen-2-carbonyl]-amino-methyl)-1/-/-imidazol mit Natriumhydrid in

THF. Ausbeute: 52%

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

Ci₆Hi₃CIN₄O₃S (376.82)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376/378 (Chlorisotope)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-3-methyl-phenyll-1/-/- imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3- methyl-4-nitro-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und Wasserstoff mit Raney-Nickel in Methanol. Ausbeute: 90%

Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) Ci₆Hi₅CIN₄OS (346.84)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 347/349 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-({4-chlor-butyl-carbonyl)- amino)-3-methyl-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid 225 mg (0.65 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-amino-3-methyl- phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid in 5 ml THF werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 93.1 μl (0.65 mmol) 90%-igem 5- Chlorvaleriansäure-chlorid mit 137 μl (0.97 mmol) TEA in 25 ml THF getropft und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrations über ein Glasfaserfilter wird i. Vak. vollständig eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: quant. (verunreinigt) C21 H₂₂CI₂N₄O₂S (465.40)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

370 mg (0.60 mmol) des in Beispiel 7e erhaltenen Produkts werden in 60 ml THF mit 67 mg (0.60 mmol) Kalium-te/t-butylat versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min werden weitere 50 mg (45 mmol) Kalium-te/t-butylat zugefügt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über ein Glasfaserfilter filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Ethylacetat / (Ethanol / konz. Ammoniak- Lösung 98:2) = 10:0 -> 8:2). Ausbeute: 100 mg (39%)

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) C21 H₂ICIN₄O₂S (428.94) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429/431 (Chlorisotope)

Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 9

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-[1 ,2,4]- oxadiazol-5-yl}-methyl)-amid

(a) 2-(2-Chlor-ethoxy)-Λ/-(4-cvano-phenyl)-acetamid

1.39 g (10.0 mmol) 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure werden mit 1 Tropfen DMF in 8.0 ml Thionylchlorid für 1 h auf 60⁰C erhitzt und anschließend i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml THF zu einer Mischung aus 1.18 g (10.0 mmol) 4-Amino-benzonitril und 4.5 ml (32.5 mmol) TEA in 20 ml THF bei 0⁰C gegeben und mit 5 ml THF nachgespült. Anschließend wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Ethylacetat versetzt, mit 2n Salzsäure und ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens- Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 6:1 -> 3:1). Ausbeute: 1.82 g (76%) R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 :1 ) C₁₁H₁₁CIN₂O₂ (238.67) Massenspektrum: (M-H)^" = 237/239 (Chlorisotope)

(b) 4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-benzonitril 1.75 g (7.35 mmol) 2-(2-Chlor-ethoxy)-Λ/-(4-cyano-phenyl)-acetamid werden in

50 ml Acetonitril mit 4.07 g (12.5 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und bei

Raumtemperatur für 16 h gerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und der

Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens:

Petrolether/Ethylacetat = 1 :2). Ausbeute: 1.39 g (94%)

R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 :1 )

C₁₁H₁₀N₂O₂ (202.21 )

Massenspektrum: M⁺ = 202

(c) Λ/-Hvdroxy-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzamidin

1.39 g (6.89 mmol) 4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-benzonitril werden in 50 ml

Ethanol mit 3 ml 50%-iger wäßriger Hydroxylamin-Lösung versetzt und unter

Rühren für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wird i. Vak. eingeengt und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.62 g (quant.)

Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 )

C₁₁H₁₃N₃O₃ (235.24)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 236

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-r4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyll-

H ,2,41-oxadiazol-5-yl)-methyl)-amid

60.0 mg (0.26 mmol) Λ/-Hydroxy-(3-oxo-morpholin-4-yl)-benzamidin werden zusammen mit 53.6 mg (0.31 mmol) Λ/-Boc-Glycin und 41.3 mg (0.31 mmol) HOBt in 2 ml DMF und 1 ml Dichlormethan bei 0⁰C mit 47.9 μl (0.31 mmol) DIC versetzt und 20 min bei 0⁰C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird für 7 h unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Anschließend werden der Mischung bei O⁰C 2 ml TFA zugesetzt und für 1 h unter Rühren auf 40⁰C erhitzt. Die Mischung wird i. Vak. eingeengt und der konzentrierten Lösung mit 5 ml TEA zugefügt. Dieser Mischung wird bei 0⁰C eine Lösung zugetropft, die durch Erhitzen von 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure in 2 ml Thionylchlorid mit 1 Tropfen DMF zum Rückfluß, anschließendem vollständigen Einengen i. Vak. und Aufnehmen in 1 ml DMF erhalten werden kann, und spült mit 1 ml DMF nach. Diese Mischung wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 0.5n Salzsäure eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen, mit TFA angesäuert und durch präparative HPLC an einer RP-Säule gereinigt. Ausbeute: 25 mg (23%) R_t-Wert : 2.83 min (C) Ci₈Hi₅CIN₄O₄S (418.86) Massenspektrum: (M-H)^" = 417/419 (Chlorisotope)

Beispiel 10

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r2-fluor-4-nitro-phenyll-1/-/- imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 7c aus 2,4-Difluor-1-nitro-benzol und 5-Chlor- thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit Natriumhydrid in THF mit DMF. Ausbeute: 75% C15H10CIFN4O3S (380.78)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 381/383 (Chlorisotope)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r3-fluor-anilin-4-yll-1/-/-imidazol-4- vD-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[2- fluor-4-nitro-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit Wasserstoff bei 5 bar

Druck und Raney-Nickel in Methanol.

Ausbeute: 54%

C_I5H_I2CIFN₄OS (350.80) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 351/353 (Chlorisotope)

(c) 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid

13.86 g (100 mmol) 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure werden bei Raumtemperatur mit 15 ml (207 mmol) Thionylchlorid versetzt und 3 Tropfen DMF zugefügt. Die Mischung wird für 16 h bei 6O⁰C gerührt. Danach wird i. Vak. eingeengt, der

Rückstand i. Vak. destilliert und der Überlauf bei 75-78°C gesammelt.

Ausbeute: 12.90 g (82%)

C₄H₆CI₂O₂ (157.00)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 157/159/161 (Chlorisotope)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

351 mg (1.00 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3-fluor-anilin-4-yl)- phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 10 ml Acetonitril und 5 ml DMF mit 208 μl (1.50 mmol) TEA versetzt und nach Zugabe von 157 mg (1.00 mmol) 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Danach werden 489 mg (1.50 mmol) Cäsiumcarbonat zugesetzt und bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Nach Filtrieren über einen Galsfaserfilter und Nachwaschen mit DMF wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch

Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Ethylacetat /

(Ethanol + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) = 5:0 -> 4:1).

Ausbeute: 260 mg (60%)

Ci₉Hi₆CIFN₄O₃S (434.87)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 435/437 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 12

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-(Amino-methyl)-2-methyl-1H-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 7a aus 4-Formyl-2-methyl-1/-/-imidazol, methanolischem Ammoniak und Wasserstoff mit Raney-Nickel. Ausbeute: quant. C₅H₉N₃ (111.15) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 112

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-chlorid

32.0 g (0.20 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden 150 ml Dichlormethan mit 100 ml Thionylchlorid und 250 μl DMF für 16 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand jeweils 5 mal mit Toluol und 2 mal mit Dichlormethan versetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: quant. C₅H₂CI₂OS (181.04)

(c) 4-(r5-Chlor-thiophen-2-carbonyll-amino-methyl)-2-methyl-1/-/-imidazol 5.00 g (45.0 mmol) 4-(Amino-methyl)-1/-/-imidazol werden zusammen mit 15.7 ml TEA in 180 ml THF und 20 ml DMF mit 8.14 g (45.0 mmol) 5-Chlor-thiophen- 2-carbonsäure-chlorid in 50 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Nach Rühren für 19 h wird filtriert, mit THF nachgewaschen und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und nach Absaugen im Trockenschrank getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und wieder getrocknet.

Ausbeute: 5.90 g (51 %)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 256/258 (Chlorisotope)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methyl-1-r3-methyl-4-nitro- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4-Fluor-2-methyl-1-nitro-benzol und 4-([5- Chlor-thiophen-2-carbonyl]-amino-methyl)-2-methyl-1/-/-imidazol mit Natriumhydrid in THF mit DMF. Ausbeute: 52%

Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 95:5 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) Ci₇Hi₅CIN₄O₃S (390.85) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390/392 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-3-methyl-phenyll-2- methyl-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3- methyl-4-nitro-phenyl]-2-methyl-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und Wasserstoff mit Raney-Nickel in Ethanol mit Ethylacetat.

Ausbeute: 93%

Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung) Ci₇Hi₇CIN₄OS (360.86)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360/362 (Chlorisotope)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenvH-2-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl)-amid 430 mg (1.13 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-amino-3-methyl- phenyl]-2-methyl-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden mit 385 μl (2.05 mmol) DIPEA in 15 ml THF mit 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid in 10 ml THF versetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 815 mg (2.50 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt und die Mischung 17 h bei Raumtemperatur und 2 h unter Rückfluß gerührt. Dann werden bei Raumtemperatur 4 ml 1 n Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt und 1.25 h gerührt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und mit 1n Salzsäure auf pH 7 gestellt. Die Mischung wird i. Vak. eingeengt und der wäßrige Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Dem Rückstand werden Ethanol und Diethylether zugesetzt, verrieben und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Diethylether wird der Niederschlag in der Trockenpistole getrocknet.

Ausbeute: 290 mg (58%)

Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 85:15 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

C₂₁H₂₁CIN₄O₃S (444.94) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445/447 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 13

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({5-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-(Amino-methyl)-5-methyl-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 7a aus 4-Formyl-5-methyl-1/-/-imidazol, methanolischem Ammoniak und Wasserstoff mit Raney-Nickel. Ausbeute: quant. C₅H₉N₃ (111.15)

Massenspektrum: (M-H)^" = 110

(b) 4-(r5-Chlor-thiophen-2-carbonyll-amino-methyl)-5-methyl-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und A- (Amino-methyl)-IH-imidazol mit TBTU und TEA in THF mit DMF. Ausbeute: 4.30 g (34%) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 8:2 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 256/258 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({5-methyl-1-r3-methyl-4-nitro- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4-Fluor-2-methyl-1-nitro-benzol und 4-([5- Chlor-thiophen-2-carbonyl]-amino-methyl)-5-methyl-1/-/-imidazol mit

Natriumhydrid in THF mit DMF. Ausbeute: 46%

Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 95:5 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

Ci₇Hi₅CIN₄O₃S (390.85) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390/392 (Chlorisotope)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-3-methyl-phenyll-5- methyl-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[3- methyl-4-nitro-phenyl]-5-methyl-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und Wasserstoff mit Raney-Nickel in Ethanol mit Ethylacetat. Ausbeute: 99% (leicht verunreinigt)

Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) Ci₇Hi₇CIN₄OS (360.86)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360/362 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyll-2-methyl-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12f aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4- amino-3-methyl-phenyl]-5-methyl-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und 2-(2- Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit DIPEA und Cäsiumcarbonat in THF. Ausbeute: 19% Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 85:15 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

Beispiel 18

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-methyl-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-(4-{4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2ldioxaborolan-2-yl)-phenvπ-3-oxo- morpholin

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-anilin und 2-(2-Chlorethoxy)-acetylchlorid mit TEA und Cäsiumcarbonat in Acetonitril. Ausbeute: 33%

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 :1 ) Ci₆H₂₂BNO₄ (303.16) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 304

(b) 4-Brom-1-methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1H-imidazol

400 mg (1.32 mmol) 4-(4-{4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl}-phenyl)- 3-oxo-morpholin werden zusammen mit 317 mg (1.32 mmol) 2,4-Dibrom-1- methyl-1/-/-imidazol und 424 mg (4.0 mmol) Natriumcarbonat in 5 ml Dioxan unter Stickstoff-Atmosphäre mit 50 mg (43 μmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) versetzt und für 5 h auf 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges.

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Ethylacetat).

Ausbeute: 220 mg (50%) R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Ethylacetat)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 336/338 (Bromisotope)

(c) 4-Cvano-1-methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1/-/-imidazol 220 mg (0.65 mmol) 4-Brom-1-methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl}-phenyl)-1H- imidazol werden zusammen mit 94 mg (0.80 mmol) Zinkcyamid in 2.0 ml NMP, das durch Einleiten von Stickstoff deoxigeniert wurde, mit 46 mg (40 μmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt und die Mischung unter Rühren unter Stickstoff-Atmosphäre für 1.5 h auf 140⁰C erhitzt. Danach werden 5 ml NMP zugefügt, 2 h bei 160⁰C gerührt, und weitere 100 mg (87 μmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben und 1.5 h bei 160°C gerührt. Dann werden nochmals 60 mg (52 μmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) zugefügt und noch 15 min bei 160⁰C gerührt. Nach Abkühlen wird in Wasser eingegossen, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und verd. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt (Eluens-Gradient: Acetonitril/(Wasser/Essigsäure 19:1 ) = 5:95 -> 95:5).

Ausbeute: 40 mg (22%, leicht verunreinigt) R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Ethylacetat) Ci₅Hi₄N₄O₂ (282.30) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 283

(d) 4-Aminomethyl-1-methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1/-/-imidazol 40 mg (0.14 mmol) 4-Cyano-1-methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl}-phenyl)-1/-/- imidazol werden zusammen mit 50 mg Raney-Nickel in 10 ml methanolischer Ammoniak-Lösung bei Raumtemperatur und mit Wasserstoff bei 5 bar Druck für 7.5 h gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (quant.) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

Ci₅Hi₈N₄O₂ (286.33) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 287

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-methyl-2-r4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und A- Aminomethyl-1 -methyl-2-(4-{3-oxo-morpholin-4-yl}-phenyl)-1 H-imidazol mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 33% Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

C20H19CIN4O3S (430.91 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431/433 (Chlorisotope)

Beispiel 19

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-1 H- imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-nitro-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)- methvD-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4-Fluor-1-nitro-benzol und 4-([5-Chlor- thiophen-2-carbonyl]-amino-methyl)-1/-/-imidazol mit Natriumhydrid in THF mit DMF.

Ausbeute: 65% Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) C15H11CIN4O3S (362.79)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-phenyll-1/-/-imidazol-4- yl)-methvD-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4- nitro-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und Wasserstoff mit Raney-Nickel in Methanol mit THF. Ausbeute: 97% Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 333/335 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

333 mg (1.00 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-amino-phenyl]- 1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 2 ml DMF mit einer Lösung von 90 μl (1.00 mmol) 95%-igem 2-Chlor-ethyl-isocyanat in 1 ml DMF versetzt und für 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 30 μl (0.33 mmol) 95%-iges 2-Chlor-ethyl-isocyanat zugefügt und die Mischung 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden bei Raumtemperatur 112 mg (1.00 mmol) Kalium-te/t-butylat zugesetzt, für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, nochmals 11 mg (0.1 mmol) Kalium-te/t-butylat zugefügt und weitere 2 h gerührt. Die Mischung wird in Wasser eingegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird bei 60⁰C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 350 mg (87%)

Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

Ci₈Hi₆CIN₅O₂S (401.87) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 402/404 (Chlorisotope)

Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 21

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1 -[4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-1 H- imidazol-4-yl}-methyl)-amid

109 μl (1.10 mmol) 4-Chlor-buttersäure werden in 2 ml DMF mit 132 μl (1.20 mmol) NMM und 353 mg (1.10 mmol) TBTU versetzt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 333 mg (1.00 mmol) 5-Chlor- thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-amino-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid zugefügt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden portionsweise 96 mg (2.0 mmol) 50%-iges Natriumhydrid zugefügt und die Mischung je 45 min bei Raumtemperatur und bei 70⁰C gerührt, nochmals 48 mg (1.0 mmol) 50%-iges Natriumhydrid zugesetzt und weitere 1.5 h bei 70⁰C gerührt. Dann wird in Eiswasser eingegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird nach dem Trocknen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/(Methanol/konz. Ammoniak 19:1 ) = 20:0 -> 19:1 ). Ausbeute: 250 mg (62%)

Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) Ci₉Hi₇CIN₄O₂S (400.88) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401/403 (Chlorisotope)

Beispiel 22

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-1/-/- imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-isocvanato-phenyll-1/-/- imidazol-4-yl)-methyl)-amid 700 mg (2.10 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-amino-phenyl]- 1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden zusammem mit 292 μl (2.4 mmol) Chlorameisensäure-trichlormethylester in 20 ml Toluol unter Stickstoff- Atmosphäre für 1 h zum Rückfluß erhitzt, weitere 25 ml Toluol zugefügt und 3 h zum Rückfluß erhitzt, und nochmals 0.3 ml (2.4 mmol) Chlorameisensäure- trichlormethylester zugesetzt und weitere 3 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wird i. Vak. eingeengt und 2 mal mit Toluol nachgedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-(2-chlor-ethoxy-carbonyl- amino)-phenvH-1H-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Das in 22a erhaltene Produkt wird in 25 ml Toluol suspendiert mit 148 μl (2.20 mmol) 2-Chlorethanol versetzt und unter Stickstoff-Atmosphäre für 2 h auf 80⁰C erhitzt. Dann wird in Eiswasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt.

Ausbeute: 500 mg (52%)

Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung) Ci₈Hi₆CI₂N₄O₃S (439.32)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 439/441/443 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyll- 1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid 500 mg (1.14 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4-(2-chlor-ethoxy- carbonyl-amino)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 3 ml DMSO mit 168 mg (1.50 mmol) Kalium-te/t-butylat vergesetzt und für 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser eingegossen, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird auf Ton getrocknet, in Aceton verrührt, abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und in der Trockenpistole bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute: 250 mg (55%)

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak- Lösung)

Ci₈Hi₅CIN₄O₃S (402.86)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 403/405 (Chlorisotope)

Beispiel 23

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-Hvdroxymethyl-2-methoxymethyl-1-r4-nitro-phenyll-1H-imidazol 5.00 g (35.2 mmol) 4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1/-/-imidazol und 4.96 g (35.2 mmol) 4-Fluor-1-nitro-benzol werden zusammen mit 9.72 g (70.3 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml DMF für 5.5 h bei 8O⁰C gerührt. Anschließend wird für 2.5 d bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol 1 :1 aufgenommen und i. Vak. langsam eingeengt. Die entstehende Suspension wird im Eisbad abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt, 2 mal mit Ethanol gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 55°C getrocknet. Ausbeute: 5.35 g (58%)

Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) Ci₂Hi₃N₃O₄ (263.25) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 264

(b) 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1 -r4-nitro-phenyll-1 H-imidazol 5.30 g (20.1 mmol) 4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-[4-nitro-phenyl]-1/-/- imidazol werden in 50 ml Dichlormethan mit 2.0 ml (27.6 mmol) Thionylchlorid versetzt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. vollständig eingeengt und mit Toluol nachgedampft. Der rückstand wird in 100 ml konz. Ammoniak-Lösung aufgenommen, in einem Bombenrohr bei 100⁰C für 45 min gerührt und über 16 h auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Natronlauge versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt, der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (C-18 StableBond, Eluens-Gradient (Wasser + 0.15% Ameisensäure) / Acetonitril = 95:5 -> 5:95). Ausbeute: 620 mg (12%)

Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) Ci₂Hi₄N₄O₃ (262.27) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 263

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-nitro-phenyll- 1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 4- Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-[4-nitro-phenyl]-1 H-imidazol mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 37% Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

Ci₇Hi₅CIN₄O₄S (406.84)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407/409 (Chlorisotope)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-amino- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- methoxymethyl-1 -[4-nitro-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und

Wasserstoff mit Raney-Nickel in Methanol. Ausbeute: 98%

Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

Ci₇Hi₇CIN₄O₄S (376.86)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377/379 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyll-1H-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12f aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- methoxymethyl-1 -[4-amino-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und 2-(2- Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit DIPEA und Cäsiumcarbonat in THF.

Ausbeute: 17%

Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

C21H21CIN4O4S (460.94) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461/463 (Chlorisotope)

Beispiel 24

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4-(4-methyl-2-oxo- piperazin-1 -yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(2-chlor- acetamino)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 7e aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- methoxymethyl-1 -[4-amino-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und

Chloressigsäurechlorid mit TEA in THF. Ausbeute: quant. Ci₉Hi₈CI₂N₄O₃S (453.34) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 453/455/457 (Chlorisotope)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4-(2-{Λ/-[2- hvdroxy-ethyll-Λ/-methyl-amino)-acetamino)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)- methvD-amid 750 mg (1.65 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1- [4-(2-chlor-acetamino)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 20 ml DMF mit 264 μl (3.31 mmol) Λ/-Methyl-aminoethanol und 809 mg (2.48 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Eiswasser mit 5 ml verd. Natronlauge gerührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, 2 mal mit wenig Wasser gewaschen und in der Trockenpistole getrocknet.

Ausbeute: 690 mg (verunreinigt) (68%) C₂₂H₂₆CIN₅O₄S (491.99) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492/494 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1 -yl)-phenyll-1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid 680 mg (1.11 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1- [4-(2-{Λ/-[2-hydroxy-ethyl]-Λ/-methyl-amino}-acetamino)-phenyl]-1/-/-imidazol-4- yl}-methyl)-amid werden in 10 ml DMF mit 367 μl (2.64 mmol) TEA mit 95.1 μl (1.11 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden nochmals 47.5 μl (0.55 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugesetzt, 15 min bei Raumtemperatur gerührt und schließlich 1.08 g (3.30 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 h werden noch 1.61 g (4.95 mmol) Cäsiumcarbonat zugesetzt und nochmals 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren über ein Glasfaserfilter wird das Filtrat i. Vak. vollständig eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (C-18 StableBond, Eluens- Gradienten: (Wasser + 0.15% Ameisensäure) / Acetonitril = 1. 95:5 -> 5:95; 2. 95:5 -> 10:90). Ausbeute: 70 mg (12%) R_t-Wert: 1.94 min (D) C₂₂H₂₄CIN₅O₃S (473.98) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474/476 (Chlorisotope)

Beispiel 25

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4-(2-oxo-piperazin-1- yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(2-{Λ/-r2- hvdroxy-ethyll-amino)-acetamino)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 24b aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- methoxymethyl-1-[4-(2-chlor-acetamino)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und Aminoethanol mit Cäsiumcarbonat in DMF. Ausbeute: 78% C₂₁ H₂₄CIN₅O₄S (477.97) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478/480 (Chlorisotope)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(2-{Λ/-Boc-Λ/- r2-hvdroxy-ethyll-amino)-acetamino)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)- amid 1.30 g (2.50 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4- (2-{/V-[2-hydroxy-ethyl]-amino}-acetamino)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)- amid werden in 75 ml THF mit 601 mg (2.75 mmol) Pyrokohlensäure-di-te/t- butylester versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen des Gemisches i. Vak. wird der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (C-18 StableBond, Eluens-Gradient (Wasser + 0.15% Ameisensäure) / Acetonitril = 95:5 -> 5:95). Die Produktfraktionen werden mit Ammoniak neutralisiert und i. Vak. eingeengt. Der wäßrige Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 900 mg (62%) C₂₆H₃₂CIN₅O₆S (578.08) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 578/580 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(4-Boc-2-oxo- piperazin-1 -yl)-phenyll-1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 24c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- methoxymethyl-1-[4-(2-{Λ/-Boc-Λ/-[2-hydroxy-ethyl]-amino}-acetamino)-phenyl]- 1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit Methansulfonsäurechlorid und TEA und nachfolgend Cäsiumchlorid in DMF. Ausbeute: 56%

C₂₆H₃₀CIN₅O₅S (560.07)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 560/562 (Chlorisotope) (d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(2-oxo- piperazin-1 -yl)-phenyll-1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

470 mg (0.84 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1- [4-(4-Boc-2-oxo-piperazin-1 -yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 20 ml Dichlormethan mit 2.0 ml (26.0 mmol) TFA versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (C-18 StableBond, Eluens- Gradient (Wasser + 0.15% Ameisensäure) / Acetonitril = 95:5 -> 10:90). Die Produktfraktionen werden gefriergetrocknet und nachfolgend mit 1 n Natronlauge behandelt, mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst, mit wenig Wasser versetzt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 240 mg (62%) R_t-Wert: 1.94 min (D) C21 H₂₂CIN₅O₃S (459.95) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460/462 (Chlorisotope)

Beispiel 32

4-Chlor-benzoesäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-Formyl-2-methoxymethyl-1 H-imidazol

20.4 g (144 mmol) 4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1 H-imidazol werden in 250 ml Dichlormethan mit 117.4 g (1.15 mol) Mangan(IV)oxid (85%ig) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen und Waschen des Filterkuchens mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (4:1 ) wird das Filtrat nochmals filtriert, mit Dichlormethan/Methanol 2:1 und Methanol nachgewaschen und i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 18.57 g (132.5 mmol, 92%) C₆H₈N₂O₂ (111.15) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 141

(b) 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 7a aus 4-Formyl-2-methoxymethyl-1/-/-imidazol mit methanolischer Ammoniak-Lösung, Wasserstoff und Raney-Nickel. Ausbeute: 38% C₆HnN₃O ^* 2 HCl (141.18 / 214.09)

(c) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1/-/-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 25b aus 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1/-/- imidazol mit Pyrokohlensäure-di-te/t-butylester und TEA in DMF. Ausbeute: 41 % CnHi₉N₃O₃ (241.29) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 242

(d) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-(4-nitro-phenyl)-1/-/-imidazol 5.00 g (20.7 mmol) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1/-/-imidazol werden in 75 ml DMF unter Rühren und Kühlen im Eisbad mit 21.8 ml (21.8 mmol) 1 n Lithium-hexamethyldisilazid-Lösung in THF so versetzt, daß die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Anschließend wird 20 min bei 15°C gerührt und dann 3.22 g (22.8 mmol) 4-Fluor-1-nitro-benzol in 15 ml DMF zugefügt und unter Kühlen im Eisbad noch 45 min gerührt. Dann wurde das Eisbad entfernt und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde i. Vak. eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/(Ethanol/konz. Ammoniak-Lösung = 19:1 ) = 1 :0 -> 17:3). Ausbeute: 7.15g (18.7 mmol, 90%) R_t-Wert: 2.73 min (D) Ci₇H₂₂N₄O₅ (362.38) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363

(e) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-(4-amino-phenyl)-1/-/-imidazol 7.00 g (19.3 mmol) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-(4-nitro-phenyl)- 1H-imidazol werden in einer Parr-Apparatur in 250 ml Methanol zusammen mit 1.00 g Palladiumkohle unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar Druck bei Raumtemperatur für 1 h hydriert. Nach Filtrieren wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand jeweils mit Toluol versetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 6.23 g (97%)

Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) Ci₇H₂₄N₄O₃ (332.40)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 333

(f) 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-r4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-IH-imidazol Hergestellt analog Beispiel 10d aus 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-

(4-amino-phenyl)-1/-/-imidazol mit 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid, TEA und Cäsiumcarbonat in THF.

Ausbeute: 83%

Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

C21 H₂₈N₄O₅ (416.47)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 417

(g) 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-r4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyll-1/-/- imidazol

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 4-Λ/-Boc-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1/-/-imidazol mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: 50% Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

Ci₆H₂₀N₄O₃ (316.36)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 317

(h) 4-Chlor-benzoesäure-Λ/-({2-methoxymethyl-1-r4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-(4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1/-/-imidazol mit 4-Chlor-benzoesäure-chlorid und TEA in DMF.

Ausbeute: 66%

Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

C₂₃H₂₃CIN₄O₄ (454.91 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455/457 (Chlorisotope)

Beispiel 33

1 -(4-Chlor-phenyl)-3-({2-methoxymethyl-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 H- imidazol-4-yl}-methyl)-harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4-Aminomethyl-2-methoxymethyl-1-(4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-1/-/-imidazol mit 4-Chlor-phenyl-isocyanat und TEA in DMF. Ausbeute: 74% Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

C₂₃H₂₄CIN₅O₄ (469.92)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470/472 (Chlorisotope)

Beispiel 34

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 H- imidazol-4-yl}-ethyl)-amid

(a) 4-Cvano-1/-/-imidazol

15.0 g (156 mmol) 4-Formyl-1H-imidazol werden in 100 ml Pyridin bei 6O⁰C unter Rühren mit 12.5 g (180 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt und für 1.25 h bei 6O⁰C gerührt. Danach wird auf 8O⁰C erhitzt und 28.0 ml (297 mmol) Acetanydrid so zugegeben, daß die Temperatur zwischen 80 und 120⁰C bleibt. Nach Entfernen des Heizbads wird während des Abkühlens weiter gerührt für 1.5 h und die Mischung dann i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit Eis versetzt und mit 1On Natronlauge neutralisiert. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal in Toluol und in Dichlormethan aufgenommen und jeweils vollständig eingedampft. Dann wird der Rückstand in Diethylether verrieben, filtriert und mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12.22 g (127.3 mmol, 82%)

C₄H₃N₃ (93.09)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 94 (b) 4-Acetyl-1/-/-imidazol

1.42 g (15.3 mmol) 4-Cyano-1 H-imidazol werden in 75 ml THF bei 10⁰C unter Kühlen im Eisbad mit 11.2 ml (33.6 mmol) 3n etherischer Methyl-magnesium- bromid-Lösung mit 25 ml THF versetzt und nach Entfernen des Eisbads noch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 3.5 ml (10.5 mmol) 3n etherischer Methyl-magnesium-bromid-Lösung und Rühren für 15 min bei Raumtemperatur werden 45 ml 1m Schwefelsäure zugesetzt und für 30 min gerührt. Nach Zusatz von 20 ml 1On Natronlauge wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 48% C₅H₆N₂O (I IO-H ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 111

(c) 4-(1 -Amino-ethyl)-1 H-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 7a aus 4-Acetyl-1 H-imidazol mit methanolischer Ammoniak-Lösung, Wasserstoff und Raney-Nickel. Ausbeute: 88% C₅H₉N₃ (111.15)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 242

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 H-imidazol-4-yl)-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 12c aus 4-(1-Amino-ethyl)-1 H-imidazol und 5-Chlor- thiophen-2-carbonsäure-chlorid mit TEA in DMF.

Ausbeute: 35%

Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% Essigsäure)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 256/258 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -[4-nitro-phenyl]-1 H-imidazol-4- yl}-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 32d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-{1H- imidazol-4-yl}-ethyl)-amid und 4-Fluor-1-nitro-benzol mit 1 n Lithium- hexamethyldisilazid-Lösung in THF in DMF. Ausbeute: 53%

Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

Ci₆Hi₃CIN₄O₃S (376.82)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377/379 (Chlorisotope)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -r4-amino-phenyll-1 /-/-imidazol-4- vD-ethyD-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-{1-[4- nitro-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-ethyl)-amid mit Wasserstoff und Raney-Nickel in

Methanol.

Ausbeute: 77% Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

Ci₆Hi₅CIN₄OS (346.84)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 347/349 (Chlorisotope)

(g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -{1 -r4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-{1-[4- amino-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}-ethyl)-amid und 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure- chlorid mit TEA und Cäsiumcarbonat in DMF. Ausbeute: 55%

R_t-Wert: 2.69 min (E)

C20H19CIN4O3S (430.91 )

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431/433 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 35

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-[Λ/'-acetyl-amino]-1-[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 3-Amino-4-cvano-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol

5.50 g (50.9 mmol) 3-Amino-4-cyano-1 H-pyrazol werden zusammen mit 7.54 g (53.4 mmol) 4-Fluor-1-nitro-benzol und 8.44 g (61.1 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml DMSO für 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung in 1800 ml Wasser eingegossen und 20 min gerührt. Dann wird abgesaugt, der Filterkuchen getrocknet, in Ethylacetat verrührt, abfiltriert und nochmals getrocknet. Ausbeute: 9.00 g (39.3 mmol, 77%) Ci₀H₇N₅O₂ (229.20) Massenspektrum: (M-H)^" = 228

(b) 3-Λ/-Acetyl-amino-4-cyano-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol 4.00 g (17.5 mmol) 3-Amino-4-cyano-1-(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol werden mit 2.48 ml (26.2 mmol) Acetanhydrid in 65 ml Essigsäure für 5 h bei 110⁰C gerührt. Anschließend wird die Mischung in 1 I Eiswasser eingegossen und gerührt. Dann wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4.22 g (15.6 mmol, 89%)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 272

(c) 3-Λ/-Acetyl-amino-4-aminomethyl-1 -(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Λ/-Acetyl-amino-4-cyano-1-(4-nitro-phenyl)- 1 H-pyrazol mit Wasserstoff und Raney-Nickel in methanolischer Ammoniak- Lösung. Ausbeute: 73%

Ci₂Hi₅N₅O (245.28)

Rf-Wert: 0.54 (RP-8; 5%-ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-r/V^J-acetyl-aminol-1-r4-amino- phenyl]-1/-/-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 3-Λ/-Acetyl-amino-4-aminomethyl-1-(4- amino-phenyl)-1/-/-pyrazol und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 87%

R_t-Wert: 2.71 min (E)

Ci₇Hi₆CIN₅O₂S (389.86)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390/392 (Chlorisotope)

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-r/V^J-acetyl-aminol-1-r4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyll-1/-/-pyrazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-[Λ/'- acetyl-amino]-1 -[4-amino-phenyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid und 2-(2-Chlor- ethoxy)-essigsäure-chlorid mit TEA und Cäsiumcarbonat in DMF. Ausbeute: 48%

R_t-Wert: 3.10 min (E)

C21H20CIN5O4S (473.93)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474/476 (Chlorisotope)

Beispiel 36

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-Boc-aminomethyl}-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 2-Benzyloxy-carbonyl-amino-acetimido-ethylester

47.6 g (250 mmol) 2-Benzyloxy-carbonyl-amino-acetonitril werden in 450 ml Ethanol bei -8°C unter Kühlen mit 150 ml 5m ethanolischer Salzsäure versetzt, wobei die Temperatur unter -5°C gehalten wird. Das Gemisch wird 1.5 h bei - 10⁰C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen i. Vak. wird der Rückstand mit Diethylether verrieben, abfiltriert und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 36.60 g (134.2 mmol, 54%) Ci₂Hi₆N₂O₃ ^* HCl (236.29 / 272.73) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 237

(b) 2-Benzyloxy-carbonyl-aminomethyl-4-hvdroxymethyl-1/-/-imidazol

36.6 g (134 mmol) 2-Benzyloxy-carbonyl-amino-acetimido-ethylester werden mit 12.09 g (134 mmol) Dihydroxyaceton-Dimer in 75 ml Ammoniak in einem Bombenrohr für 4 h bei 70⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, Rühren für 16 h und Entfernen des Ammoniak wird der Rückstand mit Ethanol versetzt und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Dichlormethan- Ethanol-Gemisch (8:2) versetzt, filtriert und mit einem Dichlormethan-Ethanol- Gemisch (8:2) gewaschen. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/(Ethanol + konz. Ammoniak-Lösung 19:1) = 1 :0 -> 4:1). Ausbeute: 18.10 g (69.3 mmol, 52%)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 262

(c) 2-Aminomethyl-4-hvdroxymethyl-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 32e aus 2-Benzyloxy-carbonyl-aminomethyl-4- hydroxymethyl-1/-/-imidazol mit Wasserstoff und 10%iger Palladiumkohle in Methanol. Ausbeute: 94% C₅H₉N₃O (127.15)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 128

(d) 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-hvdroxymethyl-1/-/-imidazol Hergestellt analog Beispiel 25b aus 2-Aminomethyl-4-hydroxymethyl-1/-/- imidazol mit Pyrokohlensäure-di-te/t-butylester in DMF. Ausbeute: 97%

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363

(e) 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-formyl-1/-/-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 32a aus 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-hydroxymethyl-1/-/- imidazol und Mangan(IV)oxid in Dichlormethan.

Ausbeute: 81 %

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 226

(f) 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-aminomethyl-1/-/-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 7a aus 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-formyl-1/-/-imidazol und Raney-Nickel in methanolischer Ammoniak-Lösung mit Wasserstoff. Ausbeute: 94%

Ci₀Hi₈N₄O₂ (226.28)

(g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-({2-r/V'-Boc-aminomethyll-1H- imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 12a aus 2-Λ/-Boc-Aminomethyl-4-aminomethyl-1/-/- imidazol mit 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-chlorid und TEA in Dichlormethan. Ausbeute: 70% Ci₅Hi₉CIN₄O₃S (370.86) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 371/373 (Chlorisotope)

(h) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-({2-r/V^J-Boc-aminomethyll-1-r3-methyl-

4-nitro-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 32d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'- Boc-aminomethyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit 5-Fluor-2-nitro-toluol mit 1 n Lithium-hexamethyldisilazid in Hexan in DMF. Ausbeute: 27% C₂₂H₂₄CIN₅O₅S (505.98) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506/508 (Chlorisotope)

(i) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-r/\/^J-Boc-aminomethyll-1-r3-methyl- 4-amino-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'- Boc-aminomethyl]-1 -[3-methyl-4-nitro-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Ethanol.

Ausbeute: 75%

C₂₂H₂₆CIN₅O₃S (475.99)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476/478 (Chlorisotope)

(i) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-r/\/^J-Boc-aminomethyll-1-r3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-

Boc-aminomethyl]-1-[3-methyl-4-amino-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit TEA und Cäsiumchlorid in DMF.

Ausbeute: 70%

R_t-Wert: 3.08 min (E)

C₂₆H₃₀CIN₅O₅S (560.07)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 560/562 (Chlorisotope)

Beispiel 37

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-aminomethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-

Boc-aminomethyl]-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4- yl}-methyl)-amid mit TFA in Dichlormethan.

Ausbeute: quant.

R_t-Wert: 2.59 min (E)

C21 H₂₂CIN₅O₃S (459.95)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460/462 (Chlorisotope)

Beispiel 38

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-acetyl-aminomethyl]-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- aminomethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}- methyl)-amid und Acetylchlorid mit TEA in Dichlormethan. Ausbeute: 55%

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) C₂₃H₂₄CIN₅O₄S (501.99) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502/504 (Chlorisotope)

Beispiel 39

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-acetyl-aminomethyl]-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

60 mg (0.13 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-aminomethyl-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und

21.6 μl (0.29 mmol) 37%-ige wäßrige Formaldehyd-Lösung werden in 500 μl

Ameisensäure für 2 h bei 80⁰C gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der

Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (Gradient: (Wasser + 0.1 %

Ameisensäure )/(Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure) = 95:5 -> 5:95). Ausbeute: 35 mg (55%)

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

C₂₃H₂₆CIN₅O₃S (488.00)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488/490 (Chlorisotope)

Beispiel 40

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[3-oxo-morpholin-4-yl-methyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2- aminomethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}- methyl)-amid und 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit TEA und

Cäsiumcarbonat in DMF.

Ausbeute: 51 %

Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung)

C₂₅H₂₆CIN₅O₅S (544.02)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544/546 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 44

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-methoxy-1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 3-Hydroxy-4-methyl-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol 8.00 g (45.4 mmol) 4-Methyl-1-phenyl-1/-/-pyrazolidin-3-on werden zu 80 ml konz. Schwefelsäure bei -5°C unter Rühren zugefügt und noch 5 min gerührt. Danach werden 3.8 ml (54.5 mmol) 65%-ige Salpetersäure unter Kühlen so zugesetzt, daß die Temperatur zwischen -15 und -10⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h zwischen -20 und -5°C gerührt, danach in Eiswasser eingegossen und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, bei 55°C getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 8.00 g (ca. 40%), ca. 50%ig Ci₀H₉N₃O₃ (219.20) R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 :1 )

(b) 3-Methoxy-4-methyl-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol

7.50 g (17.1 mmol) des bei 44a erhaltenen Produkts werden mit 11.8 g (85.5 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton mit 8.6 ml (137 mmol) lodmethan in 50 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird 10 min bei Raumtemperatur und 1.5 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen werden 20 ml Wasser zugefügt, filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Cyclohexan / Ethylacetat = 9:1 -> 7:3) Ausbeute: 2.30 g (9.86 mmol, 58%) C₁₁H₁₁N₃O₃ (233.22) R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 7:3)

(c) 4-Brommethyl-3-methoxy-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol

1.50 g (6.43 mmol) 3-Methoxy-4-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol werden mit 1.30 g (7.30 mmol) Λ/-Brom-succinimid und 53 mg (0.32 mmol) 2,2'- Azobis(isobutyronitril) in 50 ml Tetrachlormethan für 3.5 h bei 85°C mit einer UV-Lampe bestrahlt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abfiltriert, der Filterkuchen mit Tetrachlormethan behandelt, nochmals abgesaugt und mit Tetrachlormethan gewaschen. Das Filtrat wird i. Vak. eingedampft und ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.60 g (ca. 48%), ca. 60%ig

(d) 4-(Λ/-Benzyl-aminomethyl)-3-methoxy-1 -(4-nitrc-phenyl)-1 H-pyrazol 1.20 g des bei 44c erhaltenen Produkts werden mit 20 ml Benzylamin in einem Mikrowellenofen für 20 min bei 120⁰C gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Stable-Bond C18, 8 μm, Eluens- Gradient: (Wasser + 0.15% Ameisensäure )/Acetonitril = 16:4 -> 1 :19). Nach Einengen der Produkt-enthaltenden Fraktionen wird der Rückstand mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und konz. Ammoniak-Lösung auf ~ pH 9.5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 480 mg (ca. 34%), ca. 55%ig Ci₈Hi₈N₄O₃ (338.36)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 339

(e) 4-Aminomethyl-1 -r4-amino-phenyll-3-methoxy-1 H-pyrazol

Hergestellt analog Beispiel 32e aus bei 44d erhaltenem Produkt mit Wasserstoff und 10%-iger Palladiumkohle in Methanol. Ausbeute: 74% CnHi₄N₄O (218.26) Massenspektrum: (M-NH₂)⁺ = 202

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-phenyll-3-methoxy-1/-/- pyrazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Aminomethyl-1-[4-amino-phenyl]-3- methoxy-1 H-pyrazol und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 86%

R_t-Wert: 3.19 min (E)

Ci₆Hi₅CIN₄O₂S (362.84)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363/365 (Chlorisotope) (g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({3-methoxy-1-r4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyll-1H-pyrazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12f aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4- amino-phenyl]-3-methoxy-1/-/-pyrazol-4-yl}-methyl)-amid und 2-(2-Chlor- ethoxy)-essigsäure-chlorid mit DIPEA und Cäsiumcarbonat in Acetonitril. Ausbeute: 44% R_t-Wert: 3.70 min (E) C₂₀Hi₉CIN₄O₄S (446.91 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447/449 (Chlorisotope)

Beispiel 45

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[4-methyl-piperazin-1-yl]-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 4-Cvano-1 -(3-methyl-4-nitro-phenyl)-1 H-imidazol Hergestellt analog Beispiel 35a aus 4-Cyano-1 H-imidazol und 5-Fluor-2-nitro- toluol mit Kaliumcarbonat in DMSO.

Ausbeute: 42%

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 :1 )

CnH₈N₄O₂ (228.21 ) Massenspektrum: (M-H)^" = 227

(b) 2-Brom-4-cyano-1 -(3-methyl-4-nitro-phenyl)-1 H-imidazol 7.30 g (30.4 mmol) 4-Cyano-1-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-1/-/-imidazol werden unter Stickstoff-Atmosphäre in 200 ml Tetrachlormethan und 20 ml NMP mit 6.50 g (36.5 mmol) Λ/-Brom-succinimid und 150 mg (0.91 mmol) Azobis(isobutyronitril) versetzt und 6.5 h bei 60⁰C gerührt. Es werden 500 mg (2.8 mmol) Λ/-Brom-succinimid und 150 mg (0.91 mmol) Azobis(isobutyronitril) zugefügt und 50 min bei 60⁰C und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 500 mg (2.8 mmol) Λ/-Brom-succinimid und 150 mg (0.91 mmol) Azobis(isobutyronitril) zugefügt und 7 h bei 65°C gerührt. Dem Gemisch wird Wasser zugefügt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser eingerührt, filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und bei 55°C unter Stickstoff-Atmosphäre getrocknet. Anschließend wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Cyclohexan / Ethylacetat = 8:2 -> 6:4) Ausbeute: 4.70 g (14.4 mmol, 47%) CnH₇BrN₄O₂ (307.10) R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 :1 )

(c) 4-Cvano-1 -(3-methyl-4-nitro-phenyl)-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-1 H- imidazol

750 mg (2.39 mmol) 2-Brom-4-cyano-1-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-1H-imidazol werden unter Stickstoff-Atmosphäre mit 666 μl (5.98 mmol) Λ/-Methyl-piperidin in 2 ml NMP für 16 h bei 85°C gerührt. Danach werden 100 μl (0.90 mmol) N- Methyl-piperidin zugefügt und für 3 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 2 ml DMF versetzt und durch präparative HPLC gereinigt (Symmetry Präp C18, 7μm, Gradient: (Wasser + 0.15% Ameisensäure) / Acetonitril = 16:4 -> 1 :19). Ausbeute: 300 mg (0.92 mmol, 38%) Ci₆Hi₈N₆O₂ (326.35)

(d) 4-Aminomethyl-1-(4-amino-3-methyl-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- 1/-/-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 18d aus 4-Cyano-1-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-1/-/-imidazol mit Raney-Nickel und Wasserstoff in methanolischer Ammoniak-Lösung. Ausbeute: 89%

Ci₆H₂₄N₆ (300.40)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 301

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-r4-amino-3-methyl-phenyll-2-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-1 /-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Aminomethyl-1-[4-amino-3-methyl-phenyl]- 2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1/-/-imidazol und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 42%

R_t-Wert: 2.23 min (E)

C₂IH₂₅CIN₆OS (444.98)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445/447 (Chlorisotope)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-r4-methy-piperazin-1 -yll-1 -ß- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 12f aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({1-[4- amino-3-methyl-phenyl]-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1/-/-pyrazol-4-yl}-methyl)- amid und 2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit DIPEA und Cäsiumcarbonat in DMF.

Ausbeute: 34%

R_t-Wert: 2.43 min (E)

C₂₅H₂₉CIN₆O₃S ^* 2 HCl (529.06 / 601.98)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529/531 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massen peak(s) Rf-Wert bzw. R, Name

Beispiel 49

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[2-oxo-imidazolidin-3-yl-methyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

85 mg (0.185 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-aminomethyl-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 4 ml DMF mit 16.6 μl (0.194 mmol) 2-Chlor-ethylisocyanat versetzt und die Mischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 181 mg (0.55 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt, für 1.5 h auf 70⁰C erhitzt und für 2.5 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird durch präparative HPLC gereinigt (C18 StableBond, 7μm, Gradient: (Wasser + 0.1 % Ameisensäure) / (Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure) = 19:1 -> 1 :19). Ausbeute: 5 mg (9 μmol, 5%) R_t-Wert: 2.58 min (E) C₂₄H₂₅ CIN₆O₄S (529.01 ) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529/531 (Chlorisotope)

Beispiel 50

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1-methyl-imidazol-4-yl]-1-[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

(a) 1 -Methyl-1 H-imidazol-4-carbimido-ethylester

In eine Mischung aus 5.50 g (51.3 mmol) 4-Cyano-1 -methyl-1 H-imidazol in 150 ml Ethanol bei -0⁰C wird unter Kühlen für 1.5 h Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wird. Danach wird bei unter 10°C für 2.5 h gerührt. Danach wird das Gemisch in 500 ml Diethylether eingegossen, filtriert, mit Diethylether gewaschen und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 10.57 g (46.7 mmol, 91 %) C₇Hi₀N₂O₂ ^* HCl (154.17 / 190.63)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 154

(b) 4-Hvdroxymethyl-2-(1-methyl-1/-/-imidazol-4-yl)-1 H-imidazol Hergestellt analog Beispiel 36b aus 1 -Methyl-1 H-imidazol-4-carbimido- ethylester und Dihydroxyaceton-Dimer in flüssigem Ammoniak. Ausbeute: 59% C₈Hi₀N₄O (178.19) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 179

(c) 4-Formyl-2-(1-methvl-1/-/-imidazol-4-vD-1 H-imidazol

Hergestellt analog Beispiel 32a aus 4-Hydroxymethyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-

4-yl)-1 H-imidazol und Mangan(IV)oxid in Dichlormethan.

Ausbeute: 96%

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

C₈H₈N₄O (176.18)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 177 (d) 4-Aminomethyl-2-(1 -methyl-1 /-/-imidazol-4-yl)-1 H-imidazol Hergestellt analog Beispiel 7a aus 4-Formyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 H- imidazol und Raney-Nickel in methanolischer Ammoniak-Lösung mit Wasserstoff. Ausbeute: quant. C₈HnN₅ (177.21 )

(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-H -methyl-1 /-/-imidazol-4-yll-1 H- imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 12a aus 4-Aminomethyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4- yl)-1 H-imidazol mit δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-chlorid und TEA in DMF.

Ausbeute: 46%

Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung) Ci₃Hi₂CIN₅OS (321.79)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 322/324 (Chlorisotope)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-H -methyl-1 /-/-imidazol-4-yll-1 -\4- nitro-phenvH-1H-imidazol-4-yl)-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 32d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1- methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und 4-Fluor-1 -nitro- benzol mit 1n Lithium-hexamethyldisilazid in THF in DMF.

Ausbeute: 50%

Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung)

Ci₉Hi₅CIN₆O₃S (442.88)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 443/445 (Chlorisotope)

(g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-H -methyl-1 /-/-imidazol-4-yll-1 -\4- amino-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1- methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 -[4-nitro-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Methanol. Ausbeute: 89%

Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz. Ammoniak-Lösung) Ci₉Hi₇CIN₆OS (412.90) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413/415 (Chlorisotope)

(h) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-H -methyl-1 /-/-imidazol-4-yll-1 -\4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyll-1/-/-imidazol-4-yl)-methyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[1- methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 -[4-amino-phenyl]-1 /-/-imidazol-4-yl}-methyl)-amid und

2-(2-Chlor-ethoxy)-essigsäure-chlorid mit TEA und Cäsiumchlorid in DMF.

Ausbeute: 70%

Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 0.5% konz.

Ammoniak-Lösung) C₂₃H_2ICIN₆O₃S (496.97)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497/499 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 60

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-[Λ/'-methylsulfonyl-aminomethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid

150 mg (0.33 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-({2-aminomethyl-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-methyl)-amid werden in 5 ml Dichlormethan mit 53 μl (0.66 mmol) Pyridin und 31 μl (0.40 mmol) Methylsulfonylchlorid versetzt. Die Mischung wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Dichlormethan zugefügt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen i. Vak. wird der Rückstand mit Diethylether verrieben, abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 140 mg (80%)

Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 ) C₂₂H₂₄CIN₅O₅S₂ (538.04) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 538/540 (Chlorisotope)

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, , oder bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, -C(N-R^4c)- -C(N-OR^4c)-, -C(N-NO₂)-, - C(N-CN)- oder Sulfonylgruppe bedeutet, X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine gegenenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe R^5a substituierte 5-gliedrige monocyclische Heteroarylengruppe bedeutet und die beiden in Formel (I) gezeigten Anbindungen über zwei Kohlenstoffatome oder eine Iminogruppe und ein Kohlenstoffatom des

Heterocyclus erfolgen können, wobei eine gegebenenfalls vorhandene - NH- Gruppe durch eine -N(R^5b)- Gruppe ersetzt sein kann,

B einen Rest der allgemeinen Formel

"^'G-τ ¹ bedeutet,

G eine Gruppe der Formel

bedeutet,

R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe, bedeutet, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-₃-Alkyl- oder C ₁.₃- Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C 1.3- Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C₂-₅-Alkenyl- oder C₂-₅-Alkinylgruppe,

eine Gruppe R^7b oder R^7c,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder

Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei A- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R^4c)- Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R^4b)- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-₅-alkyl- oder

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

bedeutet, oder

wobei eine C3-8-Cycloalkylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C_2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci_-4- Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C_4-8-Cycloalkyl- oder C_5-S-

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R^4b)-, -

N(R^4b)C(O)N(R^4b)- oder -N(R^4b)S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-₅-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci_-5- Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7b substituiert sein können,

und 1 bis 2 sp³-hybridisierte Kohlenstoffatome einer C_4-S- Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R^7a substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete Cß-s-Cycloalkyl- oder Cs-s-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der

Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder als Substituent eines sp³-hybridisierten Kohlenstoff- atomes eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R^4a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine

Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-5-Alkyl-,

Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, bei der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sind, oder eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und

R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte C 1-4- Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann, und jeweils die Gruppe R^7b oder R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci-₄-Alkylgruppen, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e substituierte Ci-5-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci-4-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci-4-Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom

Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann, und jeweils die Gruppe R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci-₄-Alkylgruppe, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, bedeutet, wobei die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom vom durch R^5b substituierten Stickstoffatom im Heterocyclus getrennt sind,

R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitro-, Amino-, Nitril-, Hydroxy-, C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Ci_-3-Alkyl- oder eine Ci_-3- Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Ci-₃-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-,

Morpholin-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci- ₃)-Alkyl-carbonyl]-piperazin-1-yl)-carbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige

Cycloalkylenimino-carbonyl-, [1 ,4]Oxazepan-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl-

[1 ,4]diazepan-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- carbonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-,

Ci-₄-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₄-alkyl)-aminosulfonyl- oder C₃-₆-Cyclo- alkyleniminosulfonylgruppe bedeutet, R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Ci-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, C_3-6-Cycloalkylamino-, /V-(Ci_-3-Alkyl)-/\/-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1- yl-, Λ/-Ci-₃-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1-yl-, /V-d-₃-Alkyl- carbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Ci_-5-Alkyl- carbonylamino-, Cs-e-Cycloalkyl-carbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkyl-amino-, Ci-5-Alkoxycarbonylamino-, Amino- carbonylamino-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonylamino- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylaminogruppe bedeutet,

R^7e jeweils unabhängig voneinander eine C3_-7-Cycloalkylgruppe oder eine C4_-7-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -ISI(R⁴⁰)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein

Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder -

N(R⁴⁰)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem, soweit nicht anders beschreiben, an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann, und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet,

X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, -C(N-R^4c)- -C(N-OR^4c)-, -C(N-NO₂)-, - C(N-CN)- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

Kohlenstoffatome oder eine Iminogruppe und ein Kohlenstoffatom des Heterocyclus erfolgen können, wobei eine gegebenenfalls vorhandene - NH- Gruppe durch eine -N(R^5b)- Gruppe ersetzt sein kann,

B einen Rest der allgemeinen Formel

"^'G-τ ¹ bedeutet,

G eine Gruppe der Formel

bedeutet, T eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl- oder Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls an einem oder zwei Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander durch R⁶ substituiert ist,

Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder

Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-₃-Alkylgruppe bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C₂-₅-Alkenyl- oder C₂-₅-Alkinylgruppe,

Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C_3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c, eine Ci-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, eine Mercapto-, Ci_-5-Alkylsulfanyl-, Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,

eine Gruppe R^7b oder R^7c,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei A- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -ISI(R⁴⁰)- Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,

Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH₂-

Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R^4a substituiert sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci_-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

bedeutet, oder

R^3a und R^3b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine Cß-s-Cycloalkylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C_2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci_-4- Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C₄-₈-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R^4b)-, - C(O)O- oder -S(O)₂N(R^4b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β-

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci_-5-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5-

Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci_-5-

Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7b substituiert sein können,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

ausgeschlossen ist,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-₅-Alkylgruppe bedeutet,

R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci_-5-Alkyl-, Ci-₅-Alkylcarbonyl-, Ci_-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci_-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-4-Alkylgruppe, bei der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sind, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7d darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-5-Alkylgruppe oder eine Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, C3_-5-Cycloalkylenimino, Hydroxyl- oder Ci-4-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom vom durch R^5b substituierten Stickstoffatom im Heterocyclus getrennt sind, R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitro-, Amino-, Nitril-, Hydroxy-, C₂-₃-Alkenyl-, C₂-₃-Alkinyl-, Ci-₃-Alkyl- oder eine C ₁.₃- Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Ci-₃-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-₃-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-₃-alkyl)-aminocarbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Ci-₄-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-₄-alkyl)- aminosulfonyl- oder C3-6-Cyclo-alkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,

R^7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-,

Propargyloxy-, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Ci-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-,

Ci-3-Alkylamino-, C_3-6-Cycloalkylamino-, /V-(Ci_-3-Alkyl)-/\/-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine A- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1- yl-, Λ/-Ci-₃-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkyl-piperazin-1-yl-, /V-d-₃-Alkyl- carbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Ci-₃-Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Ci_-5-Alkyl- carbonylamino-, Cs-e-Cycloalkyl-carbonylamino-, Ci_-5-Alkylsulfonylamino-,

Λ/-(Ci_-5-Alkylsulfonyl)-Ci_-5-alkyl-amino-, Ci-5-Alkoxycarbonylamino-, Amino- carbonylamino-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonylamino- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylaminogruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem, soweit nicht anders beschreiben, an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder bedeutet,

X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist, eine Gruppe der allgemeinen Formel

N-N

^^ bedeutet, wobei bei Anbindung über eine Iminogruppe der Phenylring der allgemeinen Formel (I) mit dem Stickstoffatom der Heteroarylengruppe verbunden ist,

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci-5-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-5-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b, R^7c oder R^7e, eine Ci_-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R^7b substituiert ist, oder eine Ci-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, oder

eine Gruppe R^7c,

bedeutet, oder

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-6-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-₅-Alkylgruppen oder Gruppen R^7a oder R^7b oder Carboxy-Ci_-5-alkyl-, Ci_-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-₅-alkyl-, Ci_-5-Alkylsulfanyl- oder

Ci-₅-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R^3a und R^3b gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

Schwefelatom oder -N(R^4c)- Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist, R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7a, R^7b oder R^7c darstellt, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten

R^4b wie in der zweiten Ausführungsform beschrieben definiert ist,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci_-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci_-4-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4-

R^5b jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci_-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci_-4-Alkylgruppe, und Gruppen R^7a, R^7b und

R^7e sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch R^7a substituierte Ci_-4- Alkylgruppe, wobei ein mit R^7a als Substituent der Alkylgruppe eingeführtes Heteroatom vom Stickstoffatom des Heterocyclus durch mindestens zwei Methylengruppen getrennt ist, oder durch R^7a substituiert sein kann und jeweils die Gruppe R^7e im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Ci_-4-Alkylgruppen, die ihrerseits unabhängig voneinander durch je eine Gruppe R^7a substituiert sein können, substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ethinyl-, Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder

Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d und R^7e wie in Anspruch 1 definiert sind,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

oder bedeutet, X¹ eine Carbonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoffatom bedeutet,

m die Zahl 1 oder 2 ist,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die

Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, oder

eine Gruppe R^7c,

bedeutet, oder

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann,

ausgeschlossen ist,

R^4a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a oder R^7b substituierte

R^4b wie in Anspruch 1 definiert ist, R^4c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-₃-Alkyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci_-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7b, R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci_-4-Alkylgruppe und R^7a sowie bei 5- gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine Ci_-4-Alkylgruppe oder R^7a substituiert sein kann, darstellt,

R^5b jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci_-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogenatom, Ci_-4-Alkylgruppe und R^7a sowie bei 5- gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren Stickstoffatom durch eine Ci_-4-Alkylgruppe oder durch R^7a substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

R^7a wie in Anspruch 1 definiert ist,

R^7b jeweils unabhängig voneinander eine Morpholin-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-

Alkyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-piperazin-1 -yl)- carbonyl-, [1 ,4]Oxazepan-4-yl-carbonyl-, (4-(Ci-₃)-Alkyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)- carbonyl-, (4-[(Ci-₃)-Alkyl-carbonyl]-[1 ,4]diazepan-1-yl)-carbonyl- oder

Morpholin-4-yl-sulfonyl-gruppe bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci_-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Ci_-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,

R^7e jeweils unabhängig voneinander eine C^-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder

Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder - N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei unsubstituierte C₃-₆-Alkyleniminogruppen, die über den I minostickstoff angebunden sind, ausgeschlossen sind,

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein

Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

X¹ eine Carbonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoffatom bedeutet,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R^3a und R^3b jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine

Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander eine durch eine Gruppe R^7c oder R^7e substituierte Ci-4-Alkylgruppe, oder eine Gruppe R^7c oder R^7e, wobei jeweils die Gruppe R^7c im Kohlenstoffgerüst durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatom, Ci-₄-Alkylgruppe und R^7a substituiert sein kann, sowie bei 5-gliedrigen Heterocyclen an einem substituierbaren

Stickstoffatom durch eine Ci-₄-Alkylgruppe substituiert sein kann, darstellt,

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

R^7d jeweils unabhängig voneinander eine Ci-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Ci-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-4-Alkylcarbonyloxy-,

Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine A- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-,

Ci-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, R^7e jeweils unabhängig voneinander eine C4_-7-Cycloalkylgruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe ersetzt ist, wobei eine einer Imino- oder -N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder

Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, oder eine Cβ-z-Cycloalkylgruppe, bei der zwei voneinander durch mindestens zwei weitere Methylengruppen getrennte Methylengruppen unabhängig voneinander durch jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino- oder -ISI(R⁴⁰)- Gruppe ersetzt sind, wobei eine einer Imino- oder - N(R^4c)- Gruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und dann die der Carbonylgruppe benachbarte Methylengruppe wiederum durch ein Sauerstoffatom oder eine weitere -N(R^4c)- Gruppe ersetzt sein kann, wenn sie von einem anderen Atom aus der Gruppe O, N, S mindestens zwei Methylengruppen entfernt bleibt, wobei die Anbindung über die Iminogruppe oder ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei unsubstituierte C₃-₆-Alkyleniminogruppen, die über den I minostickstoff angebunden sind, ausgeschlossen sind,

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls gemäß obiger

Beschreibung substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder

eine gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und die Bindung jeweils über ein Stickstoffatom oder über ein

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

X¹ eine Carbonylgruppe bedeutet,

X² ein Sauerstoffatom oder eine -N(R^4b)- Gruppe bedeutet,

X³ ein Sauerstoffatom bedeutet,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel

B einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, R^3a und R^3b jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet,

R^4b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine

Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R^5a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Gruppe R^7a substituierte Ci-4-Alkylgruppe oder eine Gruppe R^7d darstellt,

R⁶ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch , dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.