EP1797080A1 - Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1797080A1
EP1797080A1 EP05788511A EP05788511A EP1797080A1 EP 1797080 A1 EP1797080 A1 EP 1797080A1 EP 05788511 A EP05788511 A EP 05788511A EP 05788511 A EP05788511 A EP 05788511A EP 1797080 A1 EP1797080 A1 EP 1797080A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
atom
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05788511A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Henning Priepke
Kai Gerlach
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
Sandra Handschuh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1797080A1 publication Critical patent/EP1797080A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • Novel substituted thiophenecarboxamides their preparation and their use as pharmaceuticals
  • the present invention relates to novel substituted thiophene-2-carboxamides of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity and a factor Xa inhibitory effect.
  • the present application relates to novel compounds of the above general formula I, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a Ci- 5 alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci -5 alkyl, Ci -5 alkoxy, Ci. 5- alkoxy-cis
  • A is optionally introduced with R 8a as a substituent heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N are not separated by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci- 5 alkyl, Ci- means 5 alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl or Cis-Cis alkylsulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group, where R 8b is as previously defined,
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group, where R 80 is as previously defined,
  • Ar represents an aromatic ring selected from the group phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl,
  • R 1 is a hydrogen or a halogen atom, a Ci-3-alkyl or
  • Ci- 3 alkoxy group wherein the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyl or C 3 alkoxy group may be substituted by fluorine atoms, optionally wholly or partially, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, Nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -3 alkyl group, -A-
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Fluorine atoms may be replaced, and optionally by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Cv5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the C- ⁇ - 5 -Aikyloxy distr may be optionally completely or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci -5 alkylcarbonyloxy Ci -5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy, ds-alkyloxycarbonyl-ds-alkyloxy, mercapto, Ci -5 alkylsulphanyl, (WAlkyisulfinyl-, C - 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 5 -Aikylaminocarbonyl-, di (Ci -5 alkyl) - aminocarbonyl, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulphonyl, C -.
  • Ci-5-alkyl, trifluoromethyl, amino, Ci- 5-alkyl-amino, di- (C 1-5 alkyl) amino, hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- - or trifluoromethoxy, carboxy and C -5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • cycloalkyl cycloalkyleneimino
  • Cydoalkyl- Ci -5- alkyl- or cycloalkyleneimino-cis-alkyl group in which at 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) - or -S (O) 2 -
  • R 80 is as previously defined, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, wherein R 8b as previously defined, or
  • Cycloalkylenimino-C 1-3 -alkyl group may be substituted on one or two -CH 2 - groups by one or two Ci-3-alkyl groups, means, or
  • one of the methylene groups of a C 4-8 -cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 80 ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, where R 8c is as previously defined, and / or
  • R 8b S (O) 2 N (R 8b ) group may be replaced, wherein R 8b is as previously defined, and / or
  • Cs- ⁇ -cycloalkyleneiminosulfonyl amino, C-vs-alkylamino, di- (Ci-5-alkyl) -amino, d- 5- alkylcarbonylamino, Ci-5-alkylsulfonylamino, ⁇ / - ( Ci -5 alkylsulfonyl) -5 -C alkylamino or C 3 - 6 -Cycloalkylcarbonylamino phenomenon may be substituted,
  • Cs-e-cycloalkyleneiminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci -5- alkylaminosulfonyl, di (Ci -5- alkyl) -aminosulfonyl, Cs-e-Cycloalkylenimin ⁇ sulfonyl phenomenon may be substituted
  • CI 5 alkylcarbonylamino, Ci -5 alkylsulfonylamino, ⁇ / - (5 CI_ alkylsulfonyl) -ci- 5 alkylamino or C 3-6 -Cycloalkylcarbonylaminog ⁇ jppen may be substituted,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and
  • Sulfur with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered Heteroatyl distr optionally substituted by a Ci-3-alkyl, phenyl or phenyl-d- 3 -aIkyl distr substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci-3-alkyl an optionally substituted by a Ci-3-alkyl, phenyl, amino-C 2 -3-alkyl,
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, may be identical or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2,3] thiadiazolyl, [1, 2,4] thiadiazolyl or [ 1, 2.5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [c / l isothiazolyl, benzooxazolyl, benzo [c] isoxazolyl, benzofcusoxazolyl, benzo [1, 2,5] oxadiazolyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl, benzo [1, 2,3] thiadiazolyl, benzo [c /] [1, 2,3] triazinyl, benzo [1,2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, ⁇ / oxyquinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, ⁇ / oxyquinazolinyl,
  • Examples of the C 2-6 alkenyl groups mentioned above in the definitions are the ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-penten-1-yl, 2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 4-penten-1-yl, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1-ene-2 -yl, pent-2-en-2-yl, pent-3-en-2-yl, pent-4-en-2-yl, pent-1-en-3-yl, pentyl 2-en-3-yl, 2-methylbut-1-en
  • C 2 -6-alkynyl groups are the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyn-1-yl, 3 Butyn-1-yl, 1-pentyne-1-yl, 1-pentyne-3-yl, 1-pentyne-4-yl, 2-pentyne-1-yl, 2-pentyne-3-yl , 3-pentyne-1-yl, 4-pentyne-1-yl, 2-methyl-1-butyl-4-yl, 3-methyl-1-butyn-1-yl, 3-methyl- 1-butyn-3-yl, 1-hexyn-1-yl, 2-hexyn-1-yl, 3-hexyn-1-yl, 4-hexyn-1-yl, 5-hexyne-1 -yl, 1-hexyn-3-yl, 1-hexyn-4-
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a Ci -5 alkyl, hydroxy, hydroxy Ci-5 alkyl, d-5-alkoxy, Ci -5 -alkoxy-Ci. 5 alkyl, amino, Ci -5 alkylamino, di (Ci -5 alkyl) amino, amino-Ci -5 alkyl, Ci- ⁇ alkylamino-Ci ⁇ alkyl-, Di-CCi-s-alkyO-amino-Ci.s-alkyl, aminocarbonyl, C 1-5 -alkylaminocarbonyl, di- (Ci-5-alkyl) -aminocarbonyl or ds-alkylcarbonylamino group, wherein in the above substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms optionally introduced with R 8a as substituents F, Cl, Br, I, O or N not by exactly one carbon atom of a H ⁇ teroatom are separated from the group
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a
  • C 1-3 -alkyl group means
  • Each R 80 is independently a hydrogen atom, a Ci-5-alkyl, Ci- 5 -alkylcarbonyl, Ci -5 -alkyloxycarbonyl- or Ci. 5- alkylsulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group, where R 8b is as previously defined,
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8o group, wherein R 8c is as defined previously,
  • Ar represents an aromatic ring selected from the group phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl,
  • R 1 is a hydrogen or a Haiogenatom, a Ci -3 alkyl or d-3-alkoxy group, while the hydrogen atoms of the d-3-alkyl or Ci -3 alkoxy group optionally may be replaced by fluorine atoms entirely or partly or a nitrile means
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, a C 2- 6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • Ci- 6 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 - cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, Ci-5-alkyl-oxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, d- 5- Alkylcarbonyloxy-, cis-Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-C- ⁇ - 5 -alkyloxy, cis-alkyloxycarbonyl-cis-alkyloxy, Ci -5 - alkylsulfanyl, Ci- 5 -Aikylsulfinyl-, Ci- 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci -5 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-5 -alkylaminocarbonyl-, di- (Ci- 5-
  • alkyl) -phosphoryl- amino, Ci- 5 alkylamino, di- (C 1-5 alkyl) amino, Ci- 5 -alkylcarbonylamino-, Ci -5 alkylsulfonylamino or / V- (Ci 5-alkylsulfonyl) - Ci 5 alkylamino subs can be substituted,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci -5- alkyl or heteroaryl-Ci- 5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ - 5- alkyl, trifluoromethyl, amino,
  • Ci-5-alkyloxycarbonyl can be substituted
  • Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 8o ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) or -S (O) 2 group , wherein R 8c is as previously defined, or
  • Methylene together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 " 3 ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, wherein R 8b is as previously defined, or
  • R 8 V Methylene together optionally substituted by a - OC (O) N (R 8 V or -N (R 8b ) C (O) N (R 8b ) or -N (R 8b ) S (O) 2 N (R 8b ) Group may be substituted, where R 8b is as previously defined,
  • composition as defined above, 3- to 7-membered cycloalkyl, Cycloalkylenimino-, cycloalkyl-Ci- 5 alkyl or Cycloalkylenimino- Ci-3-alkyl group at one or two -CH 2 groups in each case by one or two Ci -3 Alkyl groups may be substituted, means R 5 is a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2- 6-alkynyl,
  • a linear or branched d- ⁇ -alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a Ci- 5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci 5 -Alkyloxy distr may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, or may be substituted
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3 - 8 cycloalkenyl group form,
  • 1 to 3 carbon atoms of a C 3-8 -cycloalkyl group optionally independently of each other by one or two identical or different halogen atoms or C 5 alkyl, nitrile, hydroxy, CWAlkyloxy-, Ci-s-alkylcarbonyloxy, carboxy d- 5 alkyl, Ci-s-alkoxycarbonyl-Ci ⁇ -alkyl, C -5- alkylsulfanyl, Ci- 5 -alkylsulfonyl, carboxy, Ci.
  • Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, cis-alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulphonyl, Ci -5 alkylaminosulfonyl, di- (Ci. 5 alkyl) -aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl phenomenon may be substituted,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl or phenyl-Ci -3 alkyl substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci- 3 alkyl optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl, amino-C 2 -3-alkyl-, Ci-s-alkylamino-Cas-alkyl, di- (Ci 3 alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl, a C 3 6 - Cycloalkylenimino-Ci -3 alkyl, or phenyl-Ci- 3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Ci-3-alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di (Ci -3 Alkyl) - amino or Cs- ⁇ -Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, are straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, may be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a Ci- 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci- 3 alkyl, Ci- 3 alkoxy, C 1-3 -alkoxy-Ci- 3 - alkyl-, Ci alkyl amino -3 alkylamino, di- (Ci-3-alkyl) -amino, amino-Ci -3,
  • Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl di (Ci- 3 -alkyl) amino-Ci -3 alkyl, aminocarbonyl, Ci-s-alkylaminocarbonyl, di (Ci -3 alkyl ) -aminocarbonyl or Ci-s-alkylcarbonylamino group, wherein in the abovementioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the optionally introduced with R 8a as a substituent heteroatoms
  • F, O or N are not separated by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkylcarbonyl, Ci -4 alkyloxycarbonyl or Ci -3 alkylsulfonyl group means,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group, where R 8b is as previously defined,
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group, where R 8c is as previously defined, Ar represents an aromatic ring selected from the group phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-3 alkyl or a Ci -3 alkoxy group means, wherein the hydrogen atoms of the
  • Ci- 3 alkyl or Ci -3 alkoxy group optionally may be replaced by fluorine atoms entirely or partially ,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group
  • a straight-chain or branched de-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 1-e-alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Ci -5 alkyloxy group, while the hydrogen atoms of the C may be replaced by fluorine atoms -5 alkyloxy group, optionally completely or partially, Ci -5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, Ci -5 alkylsulphanyl, C 1-5 alkylsulfinyl, Ci- 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 5 alkylaminocarbonyl, di (Ci -5 alkyl) aminocarbonyl, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbon
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci -3 alkyl, or heteroaryl- C 1-3 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl moiety optionally is mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, amino, C 1-3 -alkylamino -, di (C- ⁇ - 3 alkyl) amino, hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, mono-,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 -alkenyl or C 2-4 -alkynyl group or
  • a straight or branched C 4 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 4 alkyl group optionally wholly or partially, and optionally substituted by a
  • C 1-3 -alkyloxy group where the hydrogen atoms of the C 1-3 -alkyloxy group may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, may be substituted, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkyl or C 3 form -s-cycloalkenyl
  • Sulfonyl or -N (R 8c ) group may be replaced, wherein R 8c as previously defined, and / or
  • S (O) 2 N (R 8b ) group may be replaced, wherein R 8b is as previously defined, and / or three directly adjacent methylene groups of a C 6 -8-cycloalkyl group together by a -OC (O) O-, -OC (O) N (R 8b ) -, -N (R 8b ) C (O) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S (O) 2 N (R 8b ) - group, where R 8b is as previously defined,
  • a C3 -8 cycloalkyl group is optionally substituted independently from each other by a C 3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy-, Ci- 3 alkylcarbonyloxy, Ci 3 alkyloxycarbonyl, amino , C 1-3 alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) - amino, Ci- 3 -alkylcarbonylamino-, Ci- 3 -Alkylsulfonylamino phenomenon may be substituted,
  • Alkyl group can be substituted
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group consisting of oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyciische group of another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is optionally represented by a
  • alkyl optionally substituted by a Ci-C3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3, C 1- 3-alkylamino-C2-3-alkyl, di- (CI.3-alkyl) amino 2- C 3 alkyl, a C3-6
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen atom or a Ci -3 -AIKyI-, hydroxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci 3 alkyl) - amino- , amino-Ci -3 alkyl, ds-alkylamino-Ci-s-alkyl, or di- (Cv 3 alkyl) - amino-Ci -3 alkyl group, wherein, in the above-mentioned substituted 5- to 7 the heteroatoms O or N introduced optionally with R 8a as substituents are not separated by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S, R 8b are each independently a hydrogen atom or a C- ⁇ - 3 alkyl group,
  • R 80 each independently represent a hydrogen atom, a d-3-alkyl, d-3-AIkylcarbonyl- or Ci -4 alkyloxycarbonyl group means,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group, where R 8b is as previously defined,
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group, where R 80 is as previously defined,
  • Ar represents a phenyl or pyridyl group
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group
  • Ci- ⁇ -alkyl group a straight-chain or branched Ci- ⁇ -alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci-e-alkyl group may be optionally completely or partially replaced by fluorine atoms, and optionally by a C3-5-cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Ci- 5- alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the C 1-5 alkyloxy may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, Ci -5- Alkylcarbonyloxy-,
  • Ci- 5 alkyl) -phosphoryl-, amino, C 1-5 alkylamino, di- (C 1-5 alkyl) amino, Ci- 5 -alkylcarbonylamino-, Ci -5 alkylsulfonylamino, or a / V- (C 1-5 alkylsulfonyl) -ci- may be substituted 5- alkylamino group,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C 1-3 -alkyl or heteroaryl-d-3-alkyl group which in the phenyl or heteroaryl moiety optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C -i- 3- alkyl, di- (ci- 3- alkyl) -amino,
  • Ci -3 alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups may be substituted
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a straight or branched C 4 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may optionally be replaced by fluorine atoms 4 alkyl completely or partially, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl group
  • one of the methylene groups of a C 1-8 cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group, wherein R 80 is as previously defined, and / or
  • two directly adjacent methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group may be replaced together by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, wherein R 8b is as previously defined , and or
  • R 8b is as previously defined
  • Di- (C 1-3 alkyl) -amino groups may be substituted
  • Group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group is separated from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a C t - 3 alkyl, phenyl or phenyl-Cva-alkyl group
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Ci -3 alkyl, hydroxy, C 1-3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci - 3- alkyl) - amino or Cs-e-Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, are the same or can be different
  • a fifth embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen atom or a C ⁇ ⁇ - 3 alkyl group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 8c is a hydrogen atom, a Ci -3 -AIRyI-, Cvs-alkylcarbonyl -, - or a
  • Ci- 4 alkyloxycarbonyl group means,
  • Ar represents a phenyl or pyridyl group
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a trifluoromethyl group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight or branched Cie-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 6 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a hydroxy, Ci- 5 alkyloxy, Ci- 5 alkylsulphanyl, Ci -5 alkylsulfinyl, Ci- 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci -5 alkyloxycarbonyl-, di- (Ci- 5-alkyl) - phosphoryl group may be substituted,
  • heteroaryl group is selected from the group consisting of imidazolyl, furanyl, pyrazolyl, tetrazolyl, and
  • Pyridinyl, and the means in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine or fluorine atoms or C 3 alkyl groups, may be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom or a straight or branched Ci -4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight or branched Ci -4 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, or
  • R 8c is as previously defined, and / or
  • R 8b S (O) 2 N (R 8b ) group may be replaced, wherein R 8b is as previously defined, and / or
  • R 4 and R 5 are attached, are replaced by a heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, and / or
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one oxygen or nitrogen atom is bonded directly to the cyclic group, of another heteroatom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, except for the sulfone group, by exactly one , optionally substituted,
  • Methylene group is separated, and / or
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, same or different could be, and wherein the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise stated, may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • X 1 is a carbonyl
  • C NH
  • C N-OH
  • C N-CN or sulfonyl group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 8c is a hydrogen atom, ⁇ ine Ci-3-alkyl, Ci -3 alkylcarbonyl or Ci -4 alkyloxycarbonyl group means,
  • Ar represents a phenyl or pyridyl group
  • R 1 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom, a methyl or trifluoromethyl group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a trifluoromethyl group, a linear or branched Ci -4 alkyl group optionally substituted by a hydroxy, C 1-5 alkyloxy, Ci -5 alkylsulphanyl, Ci -5 alkylsulphinyl, alkylsulphonyl Cv 5 Carboxy, d- 5- alkyloxycarbonyl, di (C 1-6) -acyic-phosphoryl group may be substituted,
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of imidazolyl, furanyl, pyrazolyl, tetrazolyl and
  • Pyridinyl and optionally in the phenyl or heteroaryl optionally one to two times by identical or different substituents selected from chlorine or fluorine atoms or C 1-3 -alkyl groups, can mean
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 is a C 3 together with the carbon atom to which they are attached - form 6 cycloalkyl group
  • one of the methylene groups of a C 4-6 cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 8c ) group, wherein R 8c is as previously defined,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, same or different could be, and wherein the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise stated, may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • X 1 is a carbonyl group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b is a hydrogen atom or a Ci. 3- alkyl group means
  • X 3 is a carbonyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 8c represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • Ar represents a phenyl or pyridyl group
  • R 1 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom, a methyl or trifluoromethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight or branched CM alkyl group optionally substituted by a hydroxy, a Ci -5 alkyloxy group, Ci -5 alkylsulphanyl, Ci -5 alkylsulfinyl, Ci -5 alkylsulfonyl, carboxy, d- 5- alkyloxycarbonyl, di (Ci -5- alkyl) -phosphoryl may be substituted,
  • heteroaryl-C 2 -alkyl or C-linked heteroaryl group wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3- 6-CycloaIkyl distr form, wherein one of the methylene groups of a C 4-6 -cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 8c ) group, wherein R 8c is as previously defined,
  • R 4 and R 5 are attached, are replaced by a heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, same or different could be,
  • a ninth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to one of the previously defined embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, in which the radical A is the group
  • a 10th embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I corresponding to one of the previously defined embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 in which neither R 4 nor R 5 is hydrogen.
  • An 11th embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I corresponding to one of the previously defined embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic group, wherein preferably said cyclic group, a C3-8- cycloalkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group or a C 3 - 6 cycloalkyl group, each as described in 5., 6 or 7th embodiment is defined.
  • the invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds according to the previously defined embodiments and examples.
  • the invention also relates to medicaments containing a compound or a physiologically acceptable salt of a compound according to the previously defined embodiments and examples, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • the invention also provides the use of a compound or a physiologically acceptable salt of a compound according to the above-defined embodiments and examples, for the preparation of a medicament having an inhibitory effect on factor Xa and / or an inhibitory effect on related serine proteases.
  • the invention also provides a process for the preparation of a medicament, which comprises, in a non-chemical manner, a compound or a physiologically tolerable salt of a compound according to the previously defined embodiments and examples in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned in Embodiment 1 .
  • the reduction of the nitro group is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, Tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or sodium dithionite or by catalytic hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as a reducing agent, conveniently in the presence of a catalyst such as Raney nickel , Palladium carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as Lithiumaiuminiumhydrid, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, conveniently in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropano
  • a ' represents a substituted cycloalkyleneimino group optionally containing further heteroatoms and R 1 and R 2 are defined as mentioned in embodiment 1:
  • oxidizing agents such as potassium permanganate, potassium chromate, potassium dichromate, chromium (VI) oxide, mercury (II) chloride, selenium (IV) oxide, lead (IV) oxide, lead (II, IV) oxide, potassium peroxomonosulfate, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, optionally in Presence of a suitable catalyst such as nickel (II) chloride, cobalt (II) chloride, ruthenium (III) chloride, osmium (VIII) oxide, vanadium (IV) oxide and / or in the presence of a crown ether such as 18-crown-6, in one Solvent or solvent mixture such as water, formic acid, acetic acid, ethyl acetate, benzene, pyridine, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, optionally under 2-phase conditions in the presence of a suitable oxidizing agents such as potassium permanganate, potassium chromate, potassium di
  • a ' represents an optionally further heteroatom-containing cycloalkyleneimino group, on the aromatic compound of the general formula
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in Embodiment 1.
  • the nucleophilic substitution is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or else ⁇ / Ethyldiisopropylamine, ⁇ / -Ci- 5- alkylmorpholine, ⁇ / -Ci-5-alkylpiperidine,
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyr
  • ⁇ / -C. 5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine for example at temperatures from -30 to 250 0 C, but preferably between 0 and 150 0 C, if appropriate, conveniently in the presence of bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium ferf.-butoxide, sodium ethoxide, Kaliumhexarnethyldisilazan, sodium hydride or lithium diisopropylamide performed.
  • bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium ferf.-butoxide, sodium ethoxide, Kaliumhexarnethyldisilazan, sodium hydride or lithium diisopropylamide performed.
  • a ' represents an optionally further heteroatom-containing cycloalkyleneimino group, on the aromatic compound of the general formula
  • reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide , Methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 0 C, conveniently in the presence of transition metal catalysts such as nickel on activated carbon, palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylpho
  • E denotes a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl, or an optionally on the nitrogen atom of a substituted as mentioned in embodiment 1 sulfamoyl group
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride
  • Ci- 5 alkoxy or benzotriazoloxy or E and G 4 together represent an isocyanato or cyano group
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group
  • n is a number between 2 and 5
  • individual methylene groups corresponding to described in embodiment 1 may additionally be substituted or exchanged by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • the acylation / sulfonylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, / V-ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C.
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, / V-
  • 5- alkylmorpholine, / V-Ci-5-alkylpiperidine, / V-Ci -5 -A (kylpyrrolidin, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, suitably in Presence of bases such as pyridine, Triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium-Fe / t-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide or basic ion exchanger performed.
  • bases such as pyridine, Triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium-Fe / t-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide or basic ion exchanger performed.
  • the subsequent intramolecular alkylation is conveniently carried out in a solvent or mixture of solvents such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, Dimethylsuifoxid, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, / V-ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C -5 -Alkylmorpholin, ⁇ / -Ci -5- alkylpiperidine, ⁇ / -Ci -5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 15O 0 C, advantageously in the presence of bases such as pyridine, Triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide,
  • Y 1 represents a hydroxyl, amino or thiol function optionally blocked by an appropriate protective group and n represents a number between 0 and 4, on the aromatic compound of the general formula
  • n is a number between 0 and 4, wherein individual methylene groups as described in embodiment 1 or substituted by optionally substituted heteroatoms or other groups.
  • the initial nucleophilic aromatic substitution is carried out, for example, as described under (a) 1) i) a) i). If appropriate, the deblocking of the nucleophilic group Y 1 is followed by methods known from the literature or as generally described below.
  • the reaction of the resulting compound with the compound of general formula (X) is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform , Tetrachloromethane, ⁇ / ethyl-diisopropylamine, / V-Ci-5-alkylmorpholine, / V-Ci -5 - Al kylpiperidin, ⁇ / -Ci- 5 alkylpyrrolidine,
  • E denotes a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl, or an optionally substituted on the nitrogen atom of a substituted as mentioned in embodiment 1 sulfamoyl group
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group
  • n is a number between 2 and 5, individual methylene groups corresponding to those described in
  • Embodiment 1 may be additionally substituted or replaced by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4th
  • the alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, ethyl / di-ethyl-di-isopropylamine, / V-alkyl- 5- morpholine, -Ci -5- alkylpiperidine,
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, ethyl / di-ethyl-di-isopropylamine, / V
  • bases such as pyridine, triethylamine, Potassium carbonate, sodium carbonate, potassium te / t-butylate, sodium methoxide, sodium ethanolate, sodium hydride, potassium hexamethyldisilazane or lithium diisopropylamide.
  • the subsequent intramolecular acylation / sulfonylation is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, N-ethyl-diisopropylamine , ⁇ / Ci- 5- alkylmorpholine, ⁇ / -Ci -5- alkylpiperidine, ⁇ / -C 1-5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 25O 0 C, but preferably between 0 and 150 , conveniently carried out 0 C in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, p-
  • a nucleofugic leaving group such as, for example, a bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group
  • Y 1 optionally blocked by a suitable protective group nucleophilic group such as a hydroxy or optionally substituted as described above amino group and m represent a number between 2 and 5, wherein individual methylene groups according to the description mentioned in embodiment 1 may additionally be substituted or replaced by heteroatoms, followed by acylation / sulfonylation with a Compound of the general formula
  • E is a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl or optionally substituted on the nitrogen atom of a substituted sulfamoyl group as mentioned in embodiment 1,
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, Ci -5- alkoxy- or Benzotriazoloxyoli or E and G together represent an isocyanato or cyano group and
  • Z 4 represents a nucleofuge group, for example a bromo or chloro atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, individual methylene groups corresponding to those in embodiment 1 mentioned description additionally substituted or exchanged by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the optionally deblocked nucleophilic group Y 1 with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • Both the necessary alkylations and the acylation / sulfonylation can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or (a) 1) i) d).
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in embodiment 1, and the processes known from the literature can be obtained from compounds of the general formula (VIII), for example by reaction with phosgene in toluene, with a compound of the general formula
  • nucleofugic leaving group for example a chlorine
  • the carbamoylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene,
  • Glycol dimethyl ether diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -ci- -Alkylmorpho 5) in, / V-Ci 5 -alkylpiperidine, ⁇ / -Ci -5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 0 C, but preferably between 0 and 150 0 C performed.
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in Embodiment 1
  • Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures from -30 to 250 0 C, but preferably between 0 and 200 ° C, conveniently in the presence of transition metal catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0), palladium (H) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium
  • R 3 -aldehyde (formaldehyde or paraformaldehyde for R 3 methyl, acetaldehyde or paraldehyde for R 3 ethyl, propionaldehyde for R 3 propyl) is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyiether, fe / t-butyl-methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 25O 0 C, but preferably between -10 and 150 0 C, optionally in the presence
  • the thionation is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether,
  • a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether,
  • Any subsequent alkylation of the corresponding thiocarbonyl compounds is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether,
  • a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether,
  • reaction with an amino compound following the alkylation to give the corresponding imine is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, pyridine, water, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, acetone, butanone, acetonitrile or nitromethane, with appropriate Reagents depending on the substitution of imine such as ammonia, sodium amide,
  • Hydroxylamine methoxyamine, ethoxyamine, propoxyamine, acetoxyamine or cyanamide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine and optionally under pressure, for example at temperatures between -30 and 25O 0 C, but preferably between 20 and 120 0 C performed.
  • a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine and optionally under pressure, for example at temperatures between -30 and 25O 0 C, but preferably between 20 and 120 0 C performed.
  • iii) thionylation of the corresponding carbonyl analogous compound of the general formula (II) which can be obtained by the processes described under (a) 1) i), ii), iii) and (a) 2), optionally followed by alkylation of the Sulfur and reaction with an appropriately substituted amine (for example methylamine, Hydroxylamine, acetoxyamine, methoxyamine, cyanamide or corresponding analogous compounds), wherein in an eventual subsequent alkylation, the existing anilinoic amino group is suitably blocked by suitable protective groups, which are cleaved after conversion to imine.
  • an appropriately substituted amine for example methylamine, Hydroxylamine, acetoxyamine, methoxyamine, cyanamide or corresponding analogous compounds
  • R6 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethanesulfonyl trimethylsilylethynyl or an ethynyl group
  • Q represents a hydroxy or Ci -4 alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group or alkoxycarbonyloxy and PG is a hydrogen atom or a protecting group of the amino function known from the literature such as for example a tert-butoxycarbonyl, Represents benzyloxycarbonyl or a trifluoroacetyl group
  • reaction stages i) -iv) described in Schemes 1 and 2 can be carried out in the manner described in the examples or according to conditions known from the literature, for example as follows:
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed.
  • the acylation may also be carried out with the free acid, optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of
  • Triphenylphosphine / carbon tetrachloride at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 160 0 C, be performed.
  • the acylation may also be carried out in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, trichloromethane, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, acetonitrile, ethyl / diisopropylamine / VC 1-5 -alkylmorpholine, / VC 1-5 -alkylpiperidine, ⁇ / -Ci-5-alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, in the presence of 4-trifluoromethyl-benzoic anhydride, silver triflate and titanium (IV) chloride, conveniently in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve, sodium sulfate, magnesium sulfate, or in the presence of 4 Trifluoromethylbenzoic anhydride and
  • Ytterbium (III) triflate wherein the solvent mixture, water can also be added, for example at temperatures between -30 and 25O 0 C, but preferably between 0 and 150 0 C is performed (I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40 (1), 141-148.).
  • Trimethylsilylrestes for example in water, an aqueous solvent mixture or a lower alcohol such as methanol or ethanol in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • fluoride reagents e.g. Tetrabutylammonium fluoride or potassium fluoride.
  • reaction is preferably carried out in a solvent such as acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethylformamide or a solvent mixture in the presence of a palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, palladium (II) - [1, 1'-bis-) (Diphenylphosphino) ferrocene] chloride or tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O) in the presence of a tertiary or inorganic base such as triethylamine, N-isopropyl-diethylamine, potassium tert.butylat,
  • a tertiary or inorganic base such as triethylamine, N-isopropyl-diethylamine, potassium tert.butylat,
  • the optionally subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 0 C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 0 C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • a protective group for a hydroxy group the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, te / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group
  • a protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / f.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group,
  • the optionally subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 0 C, preferably at temperatures between 10 and 50 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium
  • the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is effected, for example, by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 0 C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • the removal of a methoxy group is advantageously carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • hept-butyl or te / t-Butoxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • the cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of Hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 0 C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence
  • the compounds of the general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lntercience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I with at least two asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this example hydrochloric acid
  • Hydrobromic acid sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • an antithrombotic effect is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibitory effect on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • a thrombin or factor Xa influencing effect for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibitory effect on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • urokinase Factor VIIa 1 factor IX, Factor Xl and Factor XII.
  • Enzyme kinetic measurement with chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released by the human factor Xa from the colorless chromogenic substrate is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at various test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l fürwoodunq: 10 of a 23.5-times concentrated starting solution of the test substance or solvent ul (control), 175 ul TRIS / HSA buffer and 25 .mu.l factor Xa working solution of 65.8 U / L are incubated for 10 minutes at 37 0 C. After adding 25 ⁇ l of S 2765 working solution (2.82 mmol / L), the sample is measured in the photometer (SpectraMax 250) at 405 nm for 600 seconds at 37 ° C.
  • the compounds according to the invention are generally well tolerated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial Diseases, and prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, the treatment of ulcerative colitis, the prevention and treatment of coronary thrombosis, the prophylaxis of stroke and Prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic disorders such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial Diseases, and prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagul
  • the compounds of the invention are useful for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms coronary heart disease, for preventing the metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, eg in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts may be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with inhibitors of platelet aggregation such as fibrinogen receptor antagonists (e.g., abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators, and
  • fibrinogen receptor antagonists e.g., abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • Inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs eg protein C, TFPI, antithrombin
  • inhibitors of ADP-induced aggregation eg clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T receptor antagonists eg cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dose required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories ,
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch.
  • Diameter of the tablets 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a capsule filling machine in hard gelatin capsule size 3.
  • composition (1) Active ingredient 350.0 mg
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatine size 0 capsules.
  • 1 suppository contains:
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 4O 0 C the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A, Ar und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2- carbonsäureamide der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
In der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci.5-Alkoxy-Ci-
5-alky!-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-δ-alkyl-, Di^Ci-s-alkyO-amino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-g!iedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-s-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R80 wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R80 wie vorhin definiert ist,
Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, -A-
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C-ι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cv5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Aikyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, (WAlkyisulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Aikylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl- , Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci.5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-,
Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Ca-β-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkoxycarbonyl-, d-β-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-5-alkyl-amino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cydoalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, wobei R80 wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8Y oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci.5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-s-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -
S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, -
OC(O)N(R8bh -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3.8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci.s-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, C-vs-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci.δ-Alkyloxycarbonyl-Ci.s-alkyl, Carboxy-, Ci-5- AI kyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminόsulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Cvs-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci_5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogπjppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-β-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroatylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-i-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-aIkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-,
Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3..6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Ruoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/|isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzofcφsoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, /7-Butyl-, sec-Butyl-, te/ϊ-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, πeo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe. Bθispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C-ι-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1 -Hexen- 1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-bυt-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-l Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4~yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1 -butln- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1 -Hexin- 1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1 -yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1-Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe. Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, Ci-5-AIkOXy-Ci. 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-δ-Alkylamino-Ci-δ-alkyl-, Di-CCi-s-alkyO-amino-Ci.s-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder d-s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Hθteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine
Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R80 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci.5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R8° wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff oder ein Haiogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, eine C-2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
C-i-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Aikylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( C1.5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine /V-(Ci-5-Alkylsulfonyl)- Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci -5-Alkoxycarbony I- , C4-6-Cycloal kyleni mi nocarbonylgruppe ,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-,
Ci-5-alkyl-amino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Al kyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-G ruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte
Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8"3)- oder -S(O)2N(R8b)-Gmppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte
Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(O)N(R8V oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8b)-, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, CWAlkyloxy-, Ci-s-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-δ-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci.5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosuifonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl,
Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci.5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-,
Ci-5-Al ky Icarbonyloxy- , Ci -5-Alky Isulf any I- , Ci-5-Al kylsulf ony I- , Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsu!fonyl)-Ci-5-alkylamino~ oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-β-Cycloalkyl- oder C-3-s-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-giiedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte lminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C-2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-a-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte lminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte lminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, C1-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome
F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonyigruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C-i-3-Alkylcarbonyl-, Ci-4-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR6S C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonyigruppe, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R8c wie vorhin definiert ist, Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3-Alkyl- oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-e-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C1-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cvs-Alkylaminosulfonyl-
, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/^Ci-δ-AlkylsulfonyO-Ci-δ-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-3-Alkyl-amino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mono-,
Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe oder
eine geradkettige oder verzweigte C-i-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine
Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3~Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-s-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-,
Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloa!kylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -
S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8b)-, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohienstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-
Alkylgruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)~aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyciische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine
C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6-
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-AIKyI-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Cv3-alkyl)- amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R80 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, d-3-AIkylcarbonyl-, oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R80 wie vorhin definiert ist,
Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl¬ oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Ci-5- AI kylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(C1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-(
Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine /V-(C1-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-3-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C^-s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R80 wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8b)-} -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-
Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-,
Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cycius aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cycius, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ct-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cva-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci.3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alky)amino-C2-3-a)ky)-, Di-(Ct-3-aJkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine Ca-6- Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder θine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C~ι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe, X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R8c ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-AIRyI-, Cvs-Alkylcarbonyl-,- oder eine
Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
Ar eine Phenyl oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte C-i-e-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)- phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl, Phenyl- Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und
Pyridinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder d-3-Alkylgruppen, substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
d R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder
-N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-s-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -
S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, -
OC(O)N(R8b)-, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R^)S(O)2N(R8")- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-, C^-Alkyloxy- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte,
Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe, X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R8c ein Wasserstoffatom, θine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine C1-5-Alkyloxygruppe, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Cv5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( C^-aikyty-phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl, Benzyl-, Heteroaryl-C1-2-alkyl- oder C-verknüpfte
Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und
Pyridinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder Ci-3-Alkylgruppen, substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe,
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonylgruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci.3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R8c ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgmppe bedeutet,
Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte C-M-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und Pyridinyl, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-CycloaIkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C-3-6-Cycloalkylgruppe,
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,
ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, entsprechend den Ansprüchen
1 ,2,3,4,5,6,7 in denen A und die -N(R3)-C(O)-C(R4R5)-NH-CO-Kette in einem 6- gliedrigen Aromaten oder Heteroaromaten Ar in 1 ,4-Stellung und in einem 5- gliedrigen Heteroaromaten Ar in 1 ,3-Stellung zueinander angeordnet sind.
Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend eine der vorhin definierten Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, in denen der Rest A die Gruppe
bedeutet
Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend eine der vorhin definierten Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 in denen weder R4 noch R5 Wasserstoff bedeuten.
Eine 11. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend eine der vorhin definierten Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, wobei bevorzugt diese cyclische Gruppe eine C3-8- Cycloalkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die jeweils wie in der 5., 6. oder 7. Ausführungsform definiert ist.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt, sowohl als deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze:
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morphoiin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methylsulfanyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methylsulfinyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-methylsulfanyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-methylsulfinyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-dimethoxyphosphoryl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methoxycarbonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-hydroxycarbonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-(tetrazol-5-y()-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyi}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-phenyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-(pyridin-3-yl)-1-[3-mθthyl-4-(3-oxo- morpho!in-4-yl)-ρhenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-(pyridin-3-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyI}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 H-imidazol-4-yl)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-(1 H-1-methylimidazol-4-yl)-1-[3-methyl-
4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-(1 H-1-methylpyrazol-3-yl)-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-pheny(carbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyi-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-(furan-2-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxymethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methylsulfanylmethyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-trifluormethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[6-fluor-3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobut-1-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent- 1 -yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-Garbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoylj-cyclohex- 1 -yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[ 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo- 1 ,3-dioxinane-5-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-iV-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-y!}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-nnorpholin-
4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morphoJin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-acθtidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[ 5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridyl-2- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-t3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5-methyl-pyrrolidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-4-methyl-oxazolidin- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-4,4-dimethyl- oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methyl-2-oxo- imidazolidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro- 1 ,3-oxazin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-4-methyl- piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1-dioxo- perhydro-1 ,2-thiazin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethy!}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-imino- morpholin-4-yi)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-imino- perhydroazepin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-yV-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(5-oxo-perhydro- 1 ,4-oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]~ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro-
1 ,3-oxazepin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimino-perhydro-1 ,4- oxazepin-4^yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxyimino-perhydro-
1 ,4-oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Gegenstand der Erfindung sind auch physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A und R1 bis R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind1.
1) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A, R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind:
i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in der A, R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaiuminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können folgendermaßen erhalten werden:
a) Selektive Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
in der A' eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende, substituierte Cycloalkyleniminogruppe darstellt und R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind:
Die Oxidation einer dem Stickstoff benachbarten Methylengruppe wird bθispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksilber(ll)chlorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kaliumperoxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer- Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid oder Methyl- trioctyl-ammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können folgendermaßen erhalten werden:
a)i) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A1 - H (V),
in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind.
Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin,
Λ/-Ci.5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-ferf.-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexarnethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
a)ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A1 - H (V)
in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
(VII), in der R1 und R2 wie im Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs¬ mittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-terf.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie
Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-fe/t-butylat, Natrium-tert.-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
b) Acylierung/Sulfonylierung und Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Ausführungsform 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Ausführungsform 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci.5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, /V-Ci-5-A(kylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsuifoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natrium¬ methanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Y1 eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z2 und Z3 nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Ausführungsform 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.
Die initiale nucleophile aromatische Substitution wird beispielsweise wie unter (a) 1) i) a)i) beschrieben geführt. Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y1 nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weiter unten beschrieben an. Die Umsetzung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5- AI kylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
d) Alkylierung und nachfolgende Acylierung/Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Ausführungsform 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in
Ausführungsform 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl- diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin,
Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-C1-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p- Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
e) Sequentielle Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-Hs (XII),
in der Z5 eine nucleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Brom¬ oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, Y1 eine gegebenenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe blockierte nucleophile Gruppe wie eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls wie oben beschrieben substituierten Aminogruppe und m eine Zahl zwischen 2 und 5 darstellen, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Ausführungsform 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, mit nachfolgender Acylierung / Sulfonylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Ausführungsform 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Ausführungsform 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung der gegebenenfalls vorher deblockierten nucleophilen Gruppe Y1 unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Sowohl die nötigen Alkylierungen als auch die Acylierung / Sulfonylierung können analog den unter (a) 1) i) b) bzw. (a) 1) i) d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
f) Carbamoylierung / Harnstoffbildung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und die durch literaturbekannte Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), beispielsweise durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z6 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-,
Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, und E eine Hydroxyl-, Amino- oder d-3-Alkylaminofunktion darstellt und n eine Zahl zwischen 2 und 4 ist, wobei einzelne Methylengruppen zusätzlich gemäß der in Ausführungsform 1 erwähnten Beschreibung substituiert sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch
Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z6.
Die Carbamoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI,
Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpho)in, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, durchgeführt.
Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird beispielsweise analog wie unter (a) 1) i) b) beschrieben durchgeführt. ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (XV),
in der A eine wie im Ausführungsform 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs¬ mittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladium(H)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tn-tert.- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenyiphosphino)-i ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethyl ethylendiamin oder Λ/,Λ/'-Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert.-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-te/t- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoff atom bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind:
Die Umsetzung mit dem entsprechenden R3-Aldehyd (Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd für R3 Methyl, Acetaldehyd bzw. Paraldehyd für R3 Ethyl, Propionaldehyd für R3 Propyl) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethyiether, fe/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylen¬ chlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 1500C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-fert.-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-fert.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether durchgeführt, gefolgt von Reduktion des dabei entstehenden Imids durch Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C.
3) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A Thiocarbonyl- oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:
i) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (XV), gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ii)
Die Thionierung wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether,
Diethylenglykoldimethy lether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, /V-Methylpyrrolidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, A/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, mit Reagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid, 2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessons Reagens) oder Reagentiengemischen wie beispielsweise Phosphoroxychlorid gefolgt von 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexamethyldisilathian, Trifluorsulfonsäure-anhydrid gefolgt von Schwefelwasserstoff, oder der Mischung von Schwefelwasserstoff, Chlortrimethylsilan und Lithium-diisopropylamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Eine etwaig sich anschließende Alkylierung der entsprechenden Thiocarbonylverbindungen wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether,
Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutyl-ammonium- chlorid, Tetrabutyl-ammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammonium-chlorid oder Aliquat 336 mit Reagentien wie beispielsweise Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Trimethyloxonium-tetrafluoroborat gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Aikylmorphoiin, /V-C^-Alkylpiperidin, N-C1-5-Alkylpyrrolidin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 1500C, durchgeführt. Die auf eine Alkylierung folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, mit entsprechenden Reagentien je nach Substitution des Imins wie beispielsweise Ammoniak, Natriumamid,
Hydroxylamin, Methoxyamin, Ethoxyamin, Propoxyamin, Acetoxyamin oder Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin und gegebenenfalls unter Druck beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 1200C, durchgeführt.
ii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
iii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (II), die nach den unter (a) 1) i), ii), iii) und (a) 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), wobei bei einer etwaig sich anschließenden Alkylierung die vorhandene anilinische Aminogruppe zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen blockiert ist, die nach Umsetzung zum Imin abgespalten werden.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
4) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:
i) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ü)
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
ii) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen
Formel (III), die nach den unter (a) 1) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, und nachfolgend
Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (H), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A, R1 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind kann aber auch in Analogie zu den in WO 2004/76429 bzw. in WO2004/65369 dargelegten Synthesestrategien hergestellt werden.
(b) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, Ar und R1 bis R5 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 aus hergestellt werden:
Schema 1
Schema 2
OD (XIX) i) Acylierung
iv) Entschützen der Aminf unktion
wobei
R6 ein Chlor, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethansulfonyl- Trimethylsilylethinyl- oder eine Ethinylgruppe darstellt, und
Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und PG ein Wasserstoffatom oder eine literaturbekannte Schutzgruppe der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt
Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) -iv) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach literaturbekannten Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
i) Acylierung eines Amins (II) oder (XX) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (XVII) beziehungsweise (XIX) oder (XXI)
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von
Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V./V-Dicyclohexylcarbodiimid/Camphersulfonsäure (analog Helvetica Chimica Acta 1986, 1153), /V^-Dicyclohexylcarbodümid/ZV-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, Λ/,ΛT-Carbonyldiimidazol, 0(Benzotriazol-1 -yl)- A/.A/./V./V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,/V,Λ/'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/- Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,/V',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, ty/V-Thionyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C, durchgeführt werden.
Die Acylierung kann jedoch auch in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Hexamethyldisiloxan, Acetonitril, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-C1-5- Alkylmorpholin, /V-C1-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, in Gegenwart von 4-Trifluormethyl-benzoesäure-anhydrid, Silbertriflat und Titan(IV)chlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molsieb, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, oder in Gegenwart von 4-Trifluormethyl-benzoesäure-anhydrid und
Ytterbium(lll)triflat, wobei dem Lösungsmittelgemisch auch Wasser beigefügt werden kann, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, durchgeführt (I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40 (1), 141-148.).
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
ü) Desilylierung einer silylierten Ethinylverbindung (XVIII) oder (XXII)
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid.
iii) Palladium- katalysierte Kupplung von Trimethylacetylen mit einer Verbindung (XVIII) in der R6 ein Chlor, Brom oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet: Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)chorid, Palladium(ll)-[1 ,1'- bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-chlorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) in Gegenwart einer tertiären oder anorganischen Base wie Triethylamin, N-lsopropyl-diethylamin, Kalium-tert.butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferhalogenid wie Kupfer(l)iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 9O0C unter Argon¬ oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).
iv) Abspaltung einer Aminoschutzgruppe
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/f.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe,
als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(lV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines ferf.-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 700C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa1 Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/l Durchführunq: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder
Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und
Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E- Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt. In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc te/t-Butoxycarbonyl
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N, /V-Di methy If ormamid
Pd(dppf)CI2 Palladium(ll)-[1 ,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-chloricl ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on quant. quantitativ
Rt Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/l-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär
Beispiel 1
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(a) 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure-/\/-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid
Eine Lösung aus 1.52 g (7.50 mmol) 2-N-Boc-Amino-isobuttersäure in 5.0 ml DMF wird unter Rühren mit 1.10 ml (10.0 mmol) NMM und 2.57 g (8.00 mmol) TBTU versetzt, 5 min gerührt und anschließend wird 1.55 g (7.5 mmol) 3- Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin zugegeben. Nach 5 h werden weitere 0.13 g 2-Λ/-Boc-Amino-isobuttersäure zugegeben, es wird weitere 15 min bei 300C gerührt und in Eiswasser gegossen. Es wird Natriumbicarbonatlösung versetzt, und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden sukzessiv mit ges. Bicarbonatlösung, mit 0.25 M KHS04-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit MgS04 getrocknet. Nach dem Konzentrieren i.Vak. erhält man leicht verunreinigte Titelverbindung. Rohausbeute: 92 % Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 ) C20H29N3O5 (391.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 392
(b) 2-Amino-isobuttersäure-Λ/-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn- amid
Eine Suspension aus 8.95 g (22.9 mmol) 2-Λ/-Boc-Amino-isobuttersäure-Λ/-[3- methyl-4-(3~oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid wird 1 h mit 135 ml 6-molarer Salzsäure in 30 ml Dioxan gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether gewaschen, in Eis/Ammoniak-Lösung gegossen und 6 x mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und i. Vak. konzentriert. Rohausbeute: 83 %
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
Massenspektrum: (M+H)+ = 292 (c) 5-Brom-thiQDhen-2-carbonsäure-A/-(1 -methyl-1 -r3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-Θthyl)-amicl
Eine Lösung aus 0.642 g (3.10 mmol) 5-Brom~thiophen~2-carbonsäure in 2.0 ml DMF wird unter Rühren mit 0.770 ml (7.00 mmol) NMM und 1.06 g (3.3 mmol) TBTU versetzt, 5 min gerührt und anschließend wird 0.900 g (3.10 mmol)
2-Amino-isobuttersäure-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid zugegeben. Nach 4 h wird in Eiswasser gegossen, mit
Natriumbicarbonatiösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden sukzessiv mit ges. Bicarbonatlösung, mit 0.25 M KHSO4-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet.
Nach dem Konzentrieren i.Vak. wird mit Diethylether versetzt, die Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 91 %
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung)
C20H22BrN3O4S (480.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 480/482 (Bromisotope)
(d) 5-(2-Trimethylsilylethinyl)-thiophen-2-carbonsäure-N-(1-methyl-1 -r3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyll-ethyl}-amid
Eine Lösung aus 1.00 g (2.08 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1- methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 40 mg (0.208 mmol) Kupfer(l)iodid, 0.62 g (4.16 mmol) Natriumiodid und 0.044 ml (0.416 mmol) N,N-Dimethylethylen-1 ,2-diamin in 2.5 ml Dioxan wird 20 h bei 100°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt mit konz. Ammoniak und Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. konzentriert. Das Rohprodukt (0.86 g) wird direkt weiter umgesetzt. Eine Suspension aus dem obigen Rohprodukt (0.86 g), 0.45 ml (3.26 mmol) Trimethylsilylacetylen und 0.68 ml (4.8 mmol) Triethylamin in 10 ml
Acetonitril/20 ml THF wird mehrmals mit Argon gesättigt und mit 67 mg (0.082 mmol) PdCI2(dppf) und 15 mg (0.082 mmol) Kupfer(l)iodid versetzt. Die zυnächst rotbraune Suspension wird nach ca. 15 min zitronengelb. Nach 16 h Rühren wird mit Essigester verdünnt, mit 5%-Ammoniaklösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. konzentriert. Ausbeute: 78 % (2 Stufen) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C25H3IN3O4SSi (497.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 498
e) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-(1-methyl-1-f3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovn-ethyll-amid
Eine Mischung aus 0.81 g (1.63 mmol) 5-(2-Trimethylsilylethinyl)-thiophen-2- carbonsäure-N-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid und 0.57 g (1.79 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat in 30 ml Methylenchlorid wird 2 h gerührt und anschließend wird die organische Phase 3x mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i.Vak. konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Methylecnchlorid->
Methylenchlorid: Ethanol 25:1). Ausbeute: 85 %
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C22H23N3O4S (425.502)
Massenspektrum". (M+H)+ = 426 (M-H)- = 424
Beispiel 2
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
(a) 3-Boc-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-l"3-chlor-4-(3-oxo- morDholin-4-yl)-Dhenvn-amicl
Hergestellt analog Beispiel 1a aus S-Boc-Amino-tetrahydrofuran-S-carbonsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 60 %
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 + Ammoniak) Massenspektrum: (M-H)" = 418
(b) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenvπ-amid
760 mg (1.81 mmol) 3-Boc-amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-/V-[3-methyl-
4-(3-oxo-morpho!in-4-yl)-phenyl]-amid werden bei Raumtemperatur in ethanolischer Salzsäure gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Einengen i. Vak. erhält man die Titelverbindung als HCl-SaIz.
Ausbeute: 720 mg (quantitativ)
Rf-Wert: 0.76 (RP-8-Kieselgel; MeOH:5%NaCI-Lösung 6:4)
Ci6H2I N3O4 * 2HCI (392.28 / 319.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 320
(c) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure
Eine Lösung von 9.93 g (39 mmol) Ethyl-5-(2-trimethylsilyl)ethinyl- thiophencarbonsäure (Herstellung s. WO1996/03407) in 50 ml Ethanol wird mit 200 ml 2M NaOH 4 h bei 500C gerührt. Anschließend wird i. Vak. konzentriert, mit Wasser versetzt und 2 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die Wasserphase wird mit HCl angesäuert, gekühlt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 4.8 g (80%)
RrWert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid:MeOH 95:5) C7H4O4S * 2HCI (152.17)
Massenspektrum: (M-H)' = 151 (d) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-(3-r3-methyl-4-(3-oxo-morDholin-4- yl)-phenylcarbamovn-tetrahvdrofuran-3-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure und 3- Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 74 %
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C23H23N3O5S (453.512) Massenspektrum: (M+H)+ = 454 (M-H)- = 452
Die beiden Enantiomere können durch eine chirale Säule Chiralpak OD 250 mm x 4.6 mm mit einem 70%Hexan/30%Ethanol+0.1% Diethylamin-Gemisch bei einer Flussrate von 1 mi/min bei 4O0C getrennt werden (Rt = 12.8 min bzw. Rt = 20.1 min).
Beispiel 3
( R)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure und 2-( R)-
Amino-3-methoxy-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure- amid mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 62 %
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 Tropfen Ammoniak) C22H23N3O5S (441.501)
Massenspektrum: (M+H)+ = 442 (M-H)- = 440 Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-dimethoxyphosphoryl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid
5-Ethiny!-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methoxycarbonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propy!}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-hydroxycarbonyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-phenyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-(pyridin-3-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-(pyridin-3-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 H-imidazol-4-yl)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-(1 /-/-1-methylimidazol-4-yl)-1-[3-methyl-
4-(3-oxo-morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-(1 /-/-1-methylpyrazol-3-yl)-1-[3-methyl-4-
(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-(furan-2-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxymethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methylsulfanylmethyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-trifluormethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[6-fluor-3-mθthyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobut-1-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyciohex-1-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[ 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-thietan-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo-1 ,3-dioxinane-5-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amicl
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrroliclin-3-yl}-amici 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-N-ti-acetyl-S-IS-methyl^^S-oxo-morpholin^- yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophΘn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-acetidin-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[ 5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridyl-2- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5-methyl-pyrrolidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(2-oxo-4-methyl-oxazolidin- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-4,4-dimθthyl- oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methyl-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-mθthyl-1'[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro-
1 ,3-oxazin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-methy]-1-[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperazin-1 - yl)-phenylcarbarnoyl]-ethyl}-arnid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(2-oxo-4-methyl- piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl- 1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- perhydro-1 ,2-thiazin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-
1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäυre-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-imino- perhydroazepin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-perhydro- 1 ,4-oxazepin-4-y!)-phenylcarbamoylj-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro-
1 ,3-oxazepin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimino-perhydro-1 ,4- oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxyimino-perhydro-
1 ,4-oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel B
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel C Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel D
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg (5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel E
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel F
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel G
Suppositorien mit 100 mα Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 4O0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
oder
bedeutet,
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci-
5-alkyl-, Amino-, Ci-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-δ-Alkylamino-d-δ-alkyl-, DKd-s-alkyO-amino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-s-Alkyl-, C-ι-5-Alkylcarbonyl-, d-e-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet, wobei R80 wie vorhin definiert ist, Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyϊ, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C-2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci_6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, C1-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl- , Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-A!kylsulfonylamino-, /V-CCve-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, C-ι-5-alkyl-amino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-t-a-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cycien im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder ~N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-a-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cyc)oalkyl-C1-5-aikyl- oder Cycloalkylenimino-C1-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder Ca-δ-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R80 wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C4-8-Cycioalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8b)-, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-
Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoff atome einer C3-s-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-,
Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Al kylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci_5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, dj-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V^d-s-AlkylsulfonyO-d-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C^s-alkyl, Carboxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, ds-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-CycloalkyleniminosuIfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C1-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5- AI kylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-s-Alkylsulfonylamino-,
/V-(Ci δ-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino~C2-3-alkyl-,
C1-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci_3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-5-alky(-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci_
5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ami nocarbonyl- , Ci -5-AI kylami nocarbonyl- , Di-(Ci -5-al kyl)-ami nocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonyigruppe, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyioxycarbonyl- oder C1-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R80 wie vorhin definiert ist,
Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
C1-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C-i-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R Ϊ 44 eine C2-β-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoff atome der geradkettigen oder verzweigten G-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- d-s-alkyloxy-, C^-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, C1-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, C1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(C1 -5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-,
Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)- Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cvs-Alkylaminocarbonyl-, C-s-β-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
C1-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-5-alkyl-amino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci_5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-a-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(O)N(R8V oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-C1-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3» bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-
C-ι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2.6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Al kyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-s-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8V, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-
Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder C-i-s-Alkyl-,
Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Cvs-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyl, C1-5-Alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-aIkyl)- aminocarbonyl-, Ca-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci.s-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, C-ι-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder ΛKd-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-θ-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C1-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-,
Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C-a-β-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH≥-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ca-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-C-i-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ct-3-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci.4-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R80 wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
Ar einen aromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl- oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgαιppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-
Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Ci-5- AI kylsulfanyl-, Ci-5-Aikylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine
A/-(C1-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci-3-Alkyl-amino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe oder
eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder Ca-s-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8G wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C-β-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8V, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-S-CyCl oalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte
-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoff atome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-i-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Aikyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C-i-s-AIkylamino-Ca-a-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-i-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Ci-3-A)kylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)- amino-Ci_3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome
O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C^s-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet, X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
X3 eine Carbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, wobei R8° wie vorhin definiert ist,
Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl¬ oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R i44 eine C2-4-A(kenyl- oder C≥-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-i-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Ci.5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-,
Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci -5-Alky lami nocarbony I- , Di-(Ci -5-al kyl)-aminocarbony I- , C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-ι-5-Alkylaminosulfonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, Ci-5-Al kylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(C1-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruρpe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8V, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cyc)oalkylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C-2-3-alkyl-,
C-i-s-Alkylamino-Ca-a-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-C1.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder C-s-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
, bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R8c ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonyl-,- oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
Ar eine Phenyl oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( C-ι-5-alkyl)- phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl, Phenyl- Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte
Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und Pyridinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder Ci-3-Alkylgruppen, substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten CM-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C-4-s-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)O-, - OC(O)N(R8V, -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, wobei R8b wie vorhin definiert ist,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoff atome einer C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy- oder Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte
-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, C=NH, C=N-OH, C=N-CN oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet, R8c ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, oder eine Ci-4-AIkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte
Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe,
Ci-5-Alkylsulfanyl-, C1-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl, Benzyl-, Heteroaryl-Ci.2-alkyl- oder C-verknüpfte
Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und Pyridinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder d-3-Alkylgruppen, substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe,
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,
ausgeschlossen ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstellend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der aligemeinen Formel
bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonylgruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine ~NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Al kylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,
R8c ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder
Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte C-ι-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-, Ci-5-Al kylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Di-( Ci-5-alkyl)-phosphorylgruppe substituiert sein kann,
eine Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrazolyl-, Tetrazolyl und Pyridinyl, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8c wie vorhin definiert ist,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoff atom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,
ausgeschlossen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A und die -N(R3)-C(O)-C(R4R5)-NH-CO-Kette in einem 6-gliedrigen Aromaten oder Heteroaromaten Ar in 1 ,4-Stellung und in einem 5-gliedrigen Heteroaromaten Ar in 1 ,3-Stellung zueinander angeordnet sind.
9. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A die Gruppe
bedeutet.
10. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei weder R4 noch R5 Wasserstoff bedeuten.
11. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, wobei bevorzugt diese cyclische Gruppe eine C3-8- Cycloalkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die jeweils wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert ist.
12. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methylsulfanyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-W-{2-methylsulfinyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfanyl-1-[3-methyI-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfinyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-dimethoxyphosphoryl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methoxycarbonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-hydroxycarbonyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-phenyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-
4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-(pyridin-3-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(pyridin-3-yl)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 H-imidazol-4-yl)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 H-1 -methylimidazol-4-yl)-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -(1 H-1 -methylpyrazol-3-yl)-1 -[3-methyl-4-
(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-(furan-2-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxymethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methylsulfanylmethyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amici,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-trifluormethyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoy l]-ethyl}-ami d ,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[6-fluor-3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
S-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-ZV-ti-CS-methyl^-CS-oxo-morpholin^-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobut-1-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1-yl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohex-1-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[ 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morphorm-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo-1 ,3-dioxinane-5-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-2-oxo-hexahydropyrimidin-5-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, 5-Ethinyi-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methy!-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-acθtidin-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[ 5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridyl-2- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5-methyl-pyrro!idin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-4-methyl-oxazolidin-
3-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-4,4-dimθthyl- oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-oxo-5,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(3-methyl-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, 5-EthinyI-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyi-1-[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro- 1 ,3-oxazin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-piperazin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-4-methyl- piperazin-1-yi)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- perhydro-1 ,2-thiazin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-
1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-imino- perhydroazepin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-perhydro-
1 ,4-oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-perhydro-
1 ,3-oxazepin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-perhydro-1 ,4- oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, und
5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxyimino-perhydro-
1 ,4-oxazepin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
13. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
15. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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