WO2007009963A1 - Substituierte amide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2007009963A1
WO2007009963A1 PCT/EP2006/064302 EP2006064302W WO2007009963A1 WO 2007009963 A1 WO2007009963 A1 WO 2007009963A1 EP 2006064302 W EP2006064302 W EP 2006064302W WO 2007009963 A1 WO2007009963 A1 WO 2007009963A1
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WO
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group
alkyl
substituted
groups
atom
Prior art date
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PCT/EP2006/064302
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English (en)
French (fr)
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Kai Gerlach
Henning Priepke
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Georg Dahmann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted amides of the general formula (I)
  • the compounds of the above general formula (I) and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic Effect and a factor Xa-inhibiting effect.
  • the present application relates to novel compounds of the above general formula (I), their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • a first embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula (I) in which - -
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a fluorine atom, a hydroxy, Ci- 5 alkoxy, amino, Ci- 5 alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) amino, C 3 - 5 -Cycloalkylenimino-, Ci- 5 alkylcarbonylamino group, a Ci- 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-Ci 5 alkyl, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl- .
  • Co- 5 -alkyl group means, wherein not simultaneously both R 7b / R 7c can be bonded via a heteroatom to the ring carbon atom, except -C (R 7b R 7c ) - corresponds to a -CF 2 - group, or
  • R 7b / R 7c together with the ring carbon atom represent a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, azetidine, - -
  • Heteroatom are bonded, may be substituted by 1-2 fluorine atoms, and / or in which a -CH 2 group in addition to an N-atom may be replaced by a -C (O) - group and / or its imino groups in each case by a Ci -3 alkyl or
  • Ci -3 alkylcarbonyl group can be substituted and / or in which the sulfur atom can be oxidized to a sulfoxide or sulfone group,
  • K 2 and K 3 independently represents a -CH 2 -, -CHR 8a -, -CR 8b R 8c - or a -C (O) group, wherein
  • R 8a / R 8b / R 8c each independently represent a Ci 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-Ci -5 - alkyl, Ci-s-alkoxy-ds-alkyl, amino -ds-alkyl-, d- 5 -alkyl-amino-C- ⁇ - 5 -alkyl-, di- (Ci- 5 -alkyl) -amino-Ci- 5 -alkyl-, C 4-7 -cyclo-alkylenimino -C- ⁇ - 5 alkyl, carboxy-d- 5 alkyl, d- 5 -Alkoxycarbo- nyl-Ci 5 alkyl, aminocarbonyl-Ci- 5 alkyl, Ci- 5 -Alkylaminocar- - - -
  • bonyl-Ci 5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) aminocarbonyl-Ci -5 alkyl or C 4 -7-Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci -5 alkyl group means,
  • R 8b / R 8c together with the ring carbon atom, a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, azetidine, thietane, tetrahydrofuran, pyrrolidine -, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, piperidine, pentamethylene sulfide, hexamethyleneimine, hexahydropyridazine, tetrahydro-2 (1 H) -pyrimidinone or [1, 3] oxazinan-2-one ring can form, wherein the Methylene groups by 1 or 2 d- 3 -
  • Alkyl or -CF 3 groups may be substituted, and / or its methylene groups, unless they are attached to a
  • Heteroatom are attached may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms, and / or wherein a -CH 2 - group may be replaced in addition to a nitrogen atom by a -CO- group and / or the imino groups in each case by a Ci- 3 alkyl or d- 3- alkylcarbonyl group may be substituted and / or wherein the sulfur atom to a sulfoxide or
  • Sulfone group can be oxidized, with the proviso that a heteroatom introduced by R 8b or R 8c not by only one
  • R 8a , R 8b and R 8c may be present, - -
  • X represents an oxygen or sulfur atom, a sulfene, sulfone or an -N (R 1 ) group, in which
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy, Ci- 3 alkoxy, amino, d-3 alkylamino, di- (Ci 3 alkyl) amino, d- 5 alkyl, C 3-5 Alkenyl-CH 2 -,
  • methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally be substituted by a Ci -3 alkyl, carboxy, Ci -5 -Alkylcarboxycarbonyl distr, or by a hydroxy, Ci -5 - alkoxy, amino, Ci 5 alkylamino, Ci- 5 dialkylamino, or C 4- 7-cycloalkyleneimino group may be substituted, the methylene or methyl groups are not directly provided to a hetero atom from the group O, N or S are bound,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • a 1 represents an oxygen or sulfur atom
  • a -C (R 10 ) N
  • -N C (R 10 ) -
  • -C (R 10 ) C (R 11 ) group
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently - -
  • Ci 5 alkyl is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a Ci 5 alkyl, -CF 3, C 2 - 5 alkenyl, C 2 - 5 alkynyl, cyano, carboxy, C -5 alkoxycarbonyl, hydroxy, Ci -3 alkoxy, CF 3 O, CHF 2 O, CH 2 FO, amino, Ci- 5 alkylamino, di- (Ci- 5 alkyl) mean amino or C 1-4 cycloalkyleneimino group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • a hydrogen atom a hydroxy group, an -OR 9 group, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • a linear or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- ⁇ -alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and wherein the straight or branched Ci -6 alkyl group optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl, nitrile, hydroxy, Ci -5 alkyloxy group, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy- Ci- alkyloxy 5, Ci- s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy, mercapto, - -
  • Ci- 5 -alkyl amino, Ci- 5 alkylcarbonylamino, d- 5 alkylsulfonylamino, A / ds-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino or C 3-6 -Cycloalkylcarbonylamino distr substituted may be, wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and wherein membered 7 in the 6- to cycles of C 3 - 6 -
  • Sulfur atom may be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or --NR 8c group, and additionally a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • a phenyl or heteroaryl group which is optionally substituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci- 5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) amino may be hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 alkyloxy carbonyl substituted,
  • a phenyl-Ci 5 alkyl or heteroaryl-Ci- 5 alkyl group, in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, - -
  • Ci- 5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) amino, hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 alkyloxy carbonyl groups substituted may optionally be in the Ci- 5 -alkyl part by a hydroxy or a d- 5 -alkyl- oxy distr, wherein the hydrogen atoms of the Ci- 5 -alkyloxy group may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy , propargyloxy, benzyloxy, d- 5 alkylcarbonyloxy, d- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy- Ci- 5 alkyloxy or ds-alkyloxycarbonyl-d-alkyloxy group may be substituted,
  • cycloalkyl cycloalkyleneimino, cycloalkyl-d- 5- alkyl or cycloalkyleneimino-ds-alkyl group, in which at 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, a
  • Oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (O) 2 -
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • R 4 and R 5 can not be simultaneously defined as hydroxy or -OR 9 groups
  • R 9 is a straight or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched comparable Ci -6 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and wherein the straight or branched Ci -6 alkyl group optionally by a C 3-5 cycloalkyl group, hydroxy, Ci- oxy-5 alkyloxy, allyloxy, propargyloxy, benzyl, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci -Alkyloxycarbonyloxy- 5,
  • Ci- 5 alkylsulfonylamino, ⁇ / - (Ci -5 alkylsulfonyl) -C -5 alkyl amino or Cs- ⁇ -cycloalkylcarbonylamino group may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the Ci 5 alkyloxy optionally be wholly or partly replaced by Fluorine atoms can be replaced, and wherein in the 6- to 7-membered cycles of C 3-6 - - - -
  • Cycloalkyleniminocarbonyl in the cyclic part of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered Cycloalkyleniminooeuvre by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl,
  • phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci -5- alkyl- or heteroaryl-d- 5- alkyl group which in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting
  • Ci- 5 -alkyloxy mono-, di- or trifluoro-methoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted
  • 25 is a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-Ci -5- alkyl- or cycloalkylenimino-C 2-3 alkyl group, in which at 4- to 7-membered cycles in the cyclic part, a methylene group optionally substituted by an -N ( R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) - or - S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • Nitrogen are separated by exactly one optionally substituted -CH 2 - group, is excluded,
  • Cycloalkyl, cycloalkyl-Ci- 5 -alkyl- or cycloalkylene-imino-C 2 - 3 -alkyl group may be substituted on one or two -CH 2 - groups by one or two Ci -3 alkyl groups, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 - 8 cycloalkenyl group form - 8 cycloalkyl or C 3
  • a -N (R 8c ) carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group may be replaced, and / or
  • alkylsulfonyl) -Ci -5- alkylamino or C 3-6 -cycloalkylcarbonyl-amino groups may be substituted
  • alkyl) aminocarbonyl, Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino nosulfonyl-, Ci- 5 alkylaminosulfonyl, di- (Ci- 5-alkyl) amino-sulfonyl or Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminosulfonyl distr may be substituted, 5 and 1 to 2 carbon atoms of a C 1-8 cycloalkenyl group, which are not bound by a double bond to another carbon atom, optionally independently of each other by a fluorine atom or a
  • Ci -5 -alkyloxy-, ds-alkylcarbonyloxy, Ci -5 alkyl sulfanyl, d-5 alkylsulfonyl, amino, ds-alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) - amino, Ci- 5 -alkylcarbonylamino-, d- 5 -Alkylsul- fonylamino-, ⁇ / - (Ci- 5 alkylsulfonyl) -ci- 5 alkylamino or Cs- ⁇ -cycloalkylcarbonylamino group may be substituted
  • Oxygen and nitrogen are separated by exactly one optionally substituted -CH 2 - group, and / or
  • Heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, is separated from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • M represents a -CH 2 -, -CHR 3 -, -CR 3 R 3 - group or a bond
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a methoxy, Ci -2 -
  • Alkyl or ethynyl group means
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a
  • Ci -2 alkyl or amino group means - -
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms
  • the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a Ci -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom, or
  • Ci -3 alkyl group imino group an optionally substituted by a Ci -3 alkyl group imino group, or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom, or
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, - -
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2,3] thiadiazolyl, [1, 2,4] thiadiazolyl or [ 1, 2.5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [ ⁇ f] isothiazolyl, benzooxazolyl, , Benzo [c] isoxazolyl, benzo [ ⁇ soxazolyl, benzo [1, 2,5] oxadiazolyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl, benzo [1,2,3] thiadiazolyl, benzo [ ⁇ f] [1,2,3] triazinyl, benzo [1,2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, ⁇ / oxyquinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, ⁇ / Oxyquinazolinyl,
  • Ci -5 -Alkyloxy phenomenon examples are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyl-oxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, ferf-butyloxy, 1 - Pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • C 2 - 5 alkenyl groups are ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-penten-1-yl, 2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 4-penten-1-yl, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1-ene-2 -yl, pent-2-en-2-yl, pent-3-en-2-yl, pent-4-en-2-yl, pent-1-en-3-yl, pentyl 2-en-3-yl, 2-
  • C 2 - 5 alkynyl groups examples are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyn 1-yl, 3-butyn-1-yl, 1-pentyne-1-yl, 1-pentyne-3-yl, 1-pentyne-4-yl, 2-pentyne-1-yl , 2-Pentin-3-yl, 3-pentyne-1-yl, 4-pentyne-1-yl, 2-methyl-1-butyne-4-yl, 3-methyl-1-butyne-1 -yl or 3-methyl-1-butyn-3-yl group.
  • D represents a substituted bicyclic ring system of the formula (II)
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a fluorine atom, a hydroxy, d- 5 alkoxy group, a C 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-Ci 5 alkyl , C 1 . 5- alkoxy-C 1 . 5 - alkyl group, where not both R 7b / R 7c can be bonded via a heteroatom to the ring carbon atom at the same time, except -C (R 7b R 7c ) - corresponds to a -CF 2 - group, or
  • two R 7b / R 7c together with the ring carbon may form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, wherein its methylene groups by 1 or 2 C 1 . 3 -alkyl or -CF 3 groups may be substituted, and / or its methylene groups, if they are not bonded to a heteroatom, may be substituted by 1-2 fluorine atoms, and / or in which a -CH 2 - group in addition to a N atom may be replaced by a -C (O) group,
  • R 8a / R 8b / R 8c each independently represent a Ci 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-d- 5 - alkyl, Ci -5 alkoxy-Ci -5 alkyl group means .
  • R 8b / R 8c together with the ring carbon may form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, wherein its methylene groups may be substituted by 1 or 2 d- 3 - alkyl or -CF 3 groups, and / or its methylene groups, if they are not bonded to a heteroatom, may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms, and / or at in which a -CH 2 - group may be replaced by a -C (O) group in addition to a nitrogen atom,
  • a maximum of four radicals selected from R 7a , R 7b , R 7c , R 8a , R 8b and R 8c may be present,
  • X represents an oxygen or sulfur atom, a sulfene, sulfone or an -N (R 1 ) group, in which - -
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy, Ci- 3 alkoxy, amino, d-3 alkylamino, di- (Ci 3 alkyl) amino, Ci- 5 alkyl, C 3-5 Alkenyl CH 2 , C 3-5 alkynyl CH 2 , Cs-e-cycloalkyl, C 4-6 cycloalkenyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl, d- 5 alkylcarbonyl, trifluoromethyl carbonyl, Cs- ⁇ -cycloalkylcarbonyl, Ci- 5 alkylsulfonyl, C 3 - 6 kylsulfonyl- -Cycloal-, aminocarbonyl, ds-alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5 alkyl) - aminocarbonyl, d- 5 -alkyloxycarbonyl or C 4-7 -cycloalky
  • methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally 5 -Alkylcarboxycarbonyl distr by a Ci- 3 alkyl, carboxy, Ci- be substituted or by a hydroxy, ds- alkoxy, amino, Ci- 5 - Alkylamino, Ci- 5 -dialkylamino or
  • C 4 -7-Cycloalkyleniminoè can be substituted if the methylene or methyl groups are not directly bonded to a heteroatom from the group O, N or S,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • a 1 represents an oxygen or sulfur atom
  • a -C (R 10 ) N
  • -N C (R 10 ) -
  • -C (R 10 ) C (R 11 ) group
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • a hydrogen atom a hydroxy group, an -OR 9 group, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched
  • Ci- 6 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and wherein the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl, nitrile, hydroxy, Ci- 5 alkyloxy group, allyloxy , Propargyloxy, benzyloxy,
  • alkyl) aminocarbonyl, Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci- 5 alkylaminosulfonyl, di- (Ci- 5-alkyl) -aminosulfonyl-, Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminosulfonyl-, amino, Ci 5- Alkylamino-, di- (Ci- 5 -alkyl) -amino, Ci-s-alkylcarbonylamino, d- 5 -Alkylsulfonylamino-, ⁇ / - (Ci- 5 -alkylsulfonyl) -Ci- 5 -alkylamino - or C 3 - 6 -Cy- cloalkylcarbonylaminooli may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms
  • Cycloalkyleniminocarbonyl distr in the cyclic portion of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or --NR 8c group, and additionally one
  • Methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group
  • a phenyl or heteroaryl group which is optionally substituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, d-5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) amino , Hydroxy, Ci -5- alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and ds-alkyl oxycarbonyl groups may be substituted,
  • carbonyl groups may be substituted, and which optionally in the Ci- 5 -alkyl part by a hydroxy or a Ci- 5 -alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the Ci- 5 -alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy , Propargyloxy,
  • Alkyloxy benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-d- 5, or a Ci -5 alkyloxycarbonyl- Ci- 5 alkyloxy group may be substituted,
  • Oxygen or sulfur atom, or a -S (O) or -S (O) 2 - group may be replaced, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • R 9 is a straight or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and wherein the straight or branched
  • Ci -6 alkyl group optionally alkyl group by a C 3-5 -cycloalkyl, hydroxy, Ci -5 alkyloxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci -5 alkylcarbonyloxy, Ci -Alkyloxycarbonyloxy- 5, Carboxy-Ci- 5 -alkyloxy, Ci-s-Al-kyloxycarbonyl-Ci- 5 -alkyloxy, carboxy, Ci- 5 -Alkyloxycar- bonyl-, aminocarbonyl, Ci- 5 -alkylaminocarbonyl, di (Ci - 5 alkyl) aminocarbonyl, C 3 - 6 -Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, amino, ds-alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, Ci- 5 -alkylcarbonylamino-, Ci- 5 Alkylsulfon
  • a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (O) 2 - group can be replaced, or
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-Ci- 5 -alkyl or cycloalkylene-imino-C 2 - 3 -alkyl group as defined above is present at one or two -CH 2 -
  • Groups may be substituted by one or two d- 3 alkyl groups, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group
  • alkyl) -aminosulfonyl- or C 3 - Group 6 -Cycloalkyleniminosulfonyl- may be substituted
  • Carbon atom are attached, optionally substituted independently by a fluorine atom or a hydroxy, Ci -5 alkyloxy-, Ci -5 alkylcarbonyloxy, Ci -5 alkyl sulfanyl, d-5 alkylsulfonyl, amino, ds- Alkylamino, di-
  • Substituted 10 (Ci -5- alkyl) amino, ds-alkylcarbonylamino, Ci -5- alkylsulfonylamino, ⁇ / (Ci- 5 -alkylsulfonyl) -Ci- 5 -alkylamino or Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylamino could be,
  • R 5 formed C 3-8 -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group
  • Heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur are replaced, and / or
  • Group is separated from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • M represents a -CH 2 -, -CHR 3 -, -CR 3 R 3 - group or a bond
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a methoxy, Ci -2 - alkyl or ethynyl group,
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a Ci -2 alkyl or amino group, - -
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms
  • the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a Ci -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom, or
  • Ci -3 alkyl group imino group an optionally substituted by a Ci -3 alkyl group imino group, or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom, or
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, - -
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • D represents a substituted bicyclic ring system of the formula (II)
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a fluorine atom, a hydroxy, Ci- 5 alkoxy group, - -
  • Ci -5- alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-Ci -5- alkyl, Ci -5 -alkoxy-Ci -5 - alkyl group, wherein not simultaneously both radicals R 7b / R 7c may be bonded via a heteroatom to the ring carbon atom, except -C (R 7b R 7c ) - corresponds to a -CF 2 -
  • R 7b / R 7c together with the ring carbon atom can form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring ,
  • Whose methylene groups may be substituted by 1 or 2 d- 3 - alkyl or -CF 3 groups, and / or its methylene groups, if they are not bonded to a heteroatom, may be substituted by 1-2 fluorine atoms, and / or in which a -CH 2 - group may be replaced by a -C (O) group in addition to an N atom,
  • K 2 and K 3 independently represents a -CH 2 -, -CHR 8a -, -CR 8b R 8c - or a -C (O) group, wherein
  • R 8a / R 8b / R 8c each independently represent a Ci 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-d- 5 - alkyl, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl group .
  • R 8b / R 8c together with the ring carbon atom is a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered - -
  • Heteroatom which may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms, and / or in which a -CH 2 - group in addition to a nitrogen atom may be replaced by a -C (O) - group,
  • a maximum of four radicals selected from R 7a , R 7b , R 7c , R 8a , R 8b and R 8c may be present,
  • X represents an -N (R 1 ) group in the
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl, C 3-S -alkenyl-CH 2 -, C 3-5 alkynyl-CH 2 -, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkenyl group means
  • methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally be substituted by a Ci -3 alkyl, carboxy, Ci-s-Alkylcarboxycarbonyl distr, or by a hydroxy, d- 5 - alkoxy, amino, Ci 5 -alkylamino, Ci- 5 -dialkylamino or
  • C 4 -7-Cycloalkyleniminooli can be substituted provided that the methylene or methyl groups are not directly attached to a - -
  • Heteroatom from the group O, N or S are bonded
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not directly attached to a heteroatom from the
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Fluorine atoms can be replaced, and wherein the straight or branched Ci -6 alkyl group optionally substituted by a Cs-s-cycloalkyl, nitrile, hydroxy, d- 5 alkyloxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 Alkylcarbonyloxy, d- 5- alkyloxycarbonyloxy, carboxy
  • Cs- ⁇ -cycloalkyleneiminosulfonyl amino, d- 5- alkylamino, di (Ci -5- alkyl) amino, d- 5- alkylcarbonylamino, d- 5- alkylsulfonylamino, ⁇ / ( Ci -5- alkylsulfonyl) -Ci -5- alkylamino or Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the d-5-alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, and wherein in the 6-7 -gliedrigen cycles of C 3-6 -
  • Cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 8c group, and additionally a methylene group adjacent to an abovementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci- 5 alkyl, di- (Ci- 5 -alkyl) amino, hydroxy, Ci- 5 Alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and d- 5- alkyloxycarbonyl groups may be substituted,
  • Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom, or an -S (O) or -S (O) 2 - group, or
  • Heteroatoms from the group oxygen and nitrogen by exactly one optionally substituted -CH 2 group are separated from each other, is excluded,
  • Cycloalkylenimino-, cycloalkyl-Ci- 5 alkyl or cycloalkylene imino-Ci -3 alkyl group at one or two -CH 2 groups in each case by one or two Ci -3 alkyl groups may be substituted, with the proviso that R 4 and R 5 can not be simultaneously defined as hydroxy or -OR 9 groups, and wherein
  • R 9 is a straight or branched Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci can -6 alkyl group optionally wholly or partly be replaced by fluorine atoms, and wherein the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally substituted by a C 3 - 5 -Cy- cloalkyl distr, hydroxy, Ci- 5 alkyloxy, allyloxy, product pargyloxy-, benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, d-5 alkyl oxycarbonyloxy, carboxy-Ci -5 - alkyloxy, Ci -5 -alkyloxy- - - -
  • CI 5 alkylamino or C 3 - 6 -Cycloalkylcarbonylamino- group may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms 10 completely or partially, and wherein membered 7 in the 6- to Cyclen the C 3 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl distr in the cyclic moiety a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a
  • Sulfinyl, sulfonyl or -NR 8c - group may be replaced, and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c - group may be replaced by a carbonyl group,
  • Hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched d- ⁇ -alkyl group are excluded by substituents from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen,
  • 25 is a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci- 5 -alkyl or
  • Heteroaryl-Ci -5- alkyl group which in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by the same or different
  • carboxy and Ci -5- alkyloxycarbonyl may be substituted
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or - 15 S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • Heteroatoms from the group oxygen and nitrogen are separated by exactly one optionally substituted -CH 2 - group, is excluded,
  • imino-C2-C3 alkyl group at one or two -CH 2 - groups in each case by one or two Ci -3 alkyl groups may be substituted
  • M represents a -CH 2 -, -CHR 3 -, -CR 3 R 3 - group or a bond
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a methoxy, Ci -2 - alkyl or ethynyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms
  • the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a Ci -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom, or - -
  • Ci -3 alkyl group imino group an optionally substituted by a Ci -3 alkyl group imino group, or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom, or
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl, hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 alkyl) - amino or C 3 - 6 -Cycloalkyleniminouite substituted phenyl ring can be fused,
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • Methyl or ethyl groups may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • D represents a substituted bicyclic ring system of the formula (II)
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a fluorine atom, a hydroxy, Ci- 5 alkoxy group, a C 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-Ci 5 alkyl , C 1 . 5- alkoxy-C 1 . 5 - alkyl group, where not both R 7b / R 7c can be bonded via a heteroatom to the ring carbon atom at the same time, except -C (R 7b R 7c ) - corresponds to a -CF 2 - group, or
  • ⁇ may form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle, or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, wherein the methylene groups by 1 or 2 Ci -3 - alkyl - or -CF 3 groups may be substituted, and / or its methylene groups, unless they are attached to a
  • Heteroatom are bonded, may be substituted by 1-2 fluorine atoms, and / or in which a -CH 2 - group may be replaced by a -C (O) - group in addition to an N atom,
  • K 2 and K 3 independently represents a -CH 2 -, -CHR 8a -, -CR 8b R 8c - or a -C (O) group, wherein
  • R 8a / R 8b / R 8c each independently represent a Ci 5 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, a hydroxy-d- 5 - alkyl, Cis-Cis-alkoxy-alkyl group;
  • Ring carbon atom can form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocycle or a cyclopentene, cyclohexene, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, wherein the methylene groups by 1 or 2 Ci -3 - Alkyl or -CF 3 groups may be substituted, and / or its methylene groups, unless they are attached to a
  • Heteroatom are bonded, may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms, and / or - -
  • a -CH 2 - group may be replaced by a -C (O) group in addition to a nitrogen atom
  • a maximum of four radicals selected from R 7a , R 7b , R 7c , R 8a , R 8b and R 8c may be present,
  • X represents an -N (R 1 ) group in the
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ci- 5 alkyl, C 3 - 5 alkenyl-CH 2 -, C 3-5 alkynyl-CH 2 -, Cs- ⁇ -cycloalkyl, C 4-6 cycloalkenyl group means,
  • methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally 5 -Alkylcarboxycarbonyl distruvia by a Ci- 3 alkyl, carboxy, Ci- be substituted or by a hydroxy, d- 5 -
  • Alkoxy, amino, Ci- 5 alkylamino, dialkylamino 5 Ci or C4 -7-cycloalkyleneimino group may be substituted provided that the methylene or methyl groups are not directly bound to a heteroatom from the group O, N or S,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • a 1 represents a sulfur atom
  • a -C (R 10 ) N-
  • -N C (R 10 ) -
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1-4
  • Alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched
  • Ci- 4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms and which may be optionally substituted by a Ci -3 alkoxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci -3 alkoxy group may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, means
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an -OR 9 group, - -
  • Optionally substituted by a C 3-5 -cycloalkyl, nitrile, hydroxy, d- 5- alkyloxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, or C 1 -C 4 -alkyl group may be replaced, and wherein the straight-chain or branched 5- alkylcarbonyloxy, Ci -5- alkyloxycarbonyloxy, carboxy
  • Cs- ⁇ -cycloalkyleneiminosulfonyl amino, d- 5- alkylamino, di (Ci -5- alkyl) -amino, d- 5 -alkylcarbonylamino, d- 5 -alkylsulfonylamino-, ⁇ / - ( d- 5- alkylsulfonyl) -d- 5- alkylamino or C 3-6 -cycloalkylcarbonylamino group may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the d-5-alkyloxy may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and wherein in the 6 - to 7-membered cyclic groups of the C 3-6 -
  • Cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 8c group, and additionally a methylene group adjacent to an abovementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci- 5 alkyl, di- (Ci- 5 -alkyl) amino, hydroxy, Ci- 5 Alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and d- 5- alkyloxycarbonyl groups may be substituted,
  • R 9 is a straight or branched Ci -4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci- to C4 alkyl group optionally wholly or partly be replaced by fluorine atoms, and wherein the straight or branched C- ⁇ - 4 alkyl group optionally substituted by a C 3 - 5 -
  • Oxygen or sulfur atom may be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or -NR 8c group, and additionally a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement by hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched Ci -6 alkyl group is excluded by substituents from the group of oxygen, sulfur or nitrogen 25,
  • Heteroaryl-C- ⁇ - 5 alkyl group which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety
  • Substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci -5- alkyl, di (Ci -5- alkyl) -amino, - -
  • Methoxy- hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoro, carboxy and Ci may be substituted -5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon
  • M represents a -CH 2 - group or a bond
  • W represents an oxygen atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a methoxy, Ci -2 - alkyl or ethynyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms
  • the 5-membered heteroaryl group optionally substituted by a Ci -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom, or - -
  • Ci -3 alkyl group imino group an optionally substituted by a Ci -3 alkyl group imino group, or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom, or
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a (optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl, hydroxy, Ci- 3 alkyloxy, amino, Ci- 3 alkylamino, di- Ci 3 alkyl) -amino or Cs- ⁇ -cycloalkyleneimino group may be fused to substituted phenyl ring,
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • Methyl or ethyl groups may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • D represents a substituted bicyclic ring system of the formula (II)
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a Ci 2 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, means
  • K 2 and K 3 each represents a -CH 2 - group
  • X represents an -N (R 1 ) group in the
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl or C 3-4 cyclo- alkyl group, - -
  • the methylene and methyl groups in the abovementioned groups may additionally be substituted by a hydroxyl group, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently
  • a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or a Ci -5 alkyl, - CF 3 , methoxy, CF 3 O, CHF 2 O, CH 2 FO group mean
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, - -
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group,
  • Ci-4-alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and wherein the straight or branched Ci -4 alkyl group optionally substituted by a hydroxy, Ci -5 alkyloxy group or a di (Ci -5 alkyl) aminocarbonyl may be substituted, wherein the hydrogen atoms of the Ci 5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially,
  • M represents a -CH 2 - group or a bond
  • W represents an oxygen atom
  • R 2 represents a chlorine or bromine atom, or an ethynyl group, - -
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms
  • Ci -3 alkyl group imino group an optionally substituted by a Ci -3 alkyl group imino group, or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom, or
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated - -
  • Radicals for example the dialkylamino groups, may be identical or different,
  • a sixth embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula (I) corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4 or 5, wherein D represents a substituted bicyclic ring system of formula (II)
  • K 1 and K 4 independently represents a -CH 2 -, -CHR 7a -, -CR 7b R 7c - or a -C (O) group, wherein
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a Ci 2 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, means
  • K 2 and K 3 each represents a -CH 2 - group - -
  • X represents an -N (R 1 ) group in the
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 5 -alkyl or O 3 . 4 - cycloalkyl group means
  • the methylene and methyl groups in the abovementioned groups may additionally be substituted by a hydroxyl group, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • a 1 represents a sulfur atom
  • a 2 represents a nitrogen atom.
  • a seventh embodiment of the present invention includes those compounds of general formula (I) corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4 or 5, wherein D represents a substituted bicyclic ring system of formula (II)
  • R 7a / R 7b / R 7c each independently represents a Ci 2 alkyl group which may be substituted by 1-3 fluorine atoms, means
  • K 2 and K 3 each represents a -CH 2 - group
  • X represents an -N (R 1 ) group in the
  • R 1 is a hydrogen atom or a Ci- 5 alkyl or C 3 - 4 - cycloalkyl group
  • the methylene and methyl groups in the abovementioned groups may additionally be substituted by a hydroxyl group, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • hydrogen atoms and / or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not bonded directly to a heteroatom from the group O, N or S,
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently - -
  • ⁇ is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or a Ci -5 alkyl, -CF 3 , methoxy, CF 3 O, CHF 2 O, CH 2 FO group.
  • An eighth embodiment of the present invention includes those compounds of general formula (I) according to embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, in which
  • M represents a bond
  • the invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds according to the previously defined embodiments and examples.
  • the invention also relates to medicaments containing a compound or a physiologically acceptable salt of a compound according to the previously defined embodiments and examples, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents. - -
  • the invention also provides the use of a compound or a physiologically acceptable salt of a compound according to the above-defined embodiments and examples, for the preparation of a medicament having an inhibitory effect on factor Xa and / or an inhibitory effect on related serine proteases.
  • the invention also provides a process for the preparation of a medicament, which comprises incorporating by non-chemical means a compound or a physiologically acceptable salt of a compound according to the previously defined embodiments and examples into one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compounds of the general formula (I) are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • K 1 to K 4 , X, L, M and R 1 to R 6 are defined as mentioned in Embodiment 1 and optionally on existing amino, hydroxy, carboxy or thiol groups by common protecting groups such as those described in TW Greene, PGM Wuts can be protected in "Protective Groups in Organic Synthesis” and their protecting groups can be cleaved in the literature, is described in the embodiments or can be carried out for example according to one of the following Schemes 1 and 2: - -
  • compounds of the general formula (Ia) can also be prepared by analogous ring opening of the lactone of the general formula (Va)
  • Q is a hydroxy or Ci -4 -Al koxy distrue, a halogen atom or a
  • PG is a protective amine group known from the literature, for example a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or a trifluoroacetyl group.
  • reaction stages i) -x) described in Schemes 1 and 2 can be carried out in the manner described in the examples or according to conditions known from the literature, for example as follows: - -
  • the amine of the general formula (IV) is reacted with an organoaluminum compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, toluene, xylene, benzene, hexane, cyclohexane, heptane, tetrahydrofuran at a temperature of -100 to 100 0 C, but preferably between -80 and 80 0 C, activated and reacted with the lactone of the general formula (V) or (Va).
  • organoaluminum compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dich
  • the lactamization may conveniently be carried out under Mitsunubo conditions in an inert solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, acetonitrile in the presence of phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di (tert .-Butyl) azodicarboxylate, for example at a temperature of -50 to 200 0 C, but preferably between -20 and 150 0 C, are performed.
  • phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 0 C, preferably at temperatures between 10 and 50 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydro
  • a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 5O 0 C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • the cleavage of a protective group can also according to the T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis” described procedures.
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 16O 0 C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 16O 0 C, performed.
  • the acylation may also be carried out with the free acid optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane,
  • tandem Michael addition-lactamization is conveniently carried out at a temperature from 50 to 250 0 C, but preferably at 80-200 0 C, in the absence or presence of a solvent or solvent mixture such as water, ethanol, propanol, butanol, toluene, xylene, Chlorobenzene, tetralin, diphenyl ether, carried out with itaconic acid.
  • a solvent or solvent mixture such as water, ethanol, propanol, butanol, toluene, xylene, Chlorobenzene, tetralin, diphenyl ether, carried out with itaconic acid.
  • R 3 An optionally subsequent substitution with radicals R 3 is prepared by blocking the carboxylic acid function by esterification by literature methods and reaction with Grignard compounds of the type R 3 -Mg -Br or R 3 -Mg-CI in an inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures of -100 0 C to +100 0 C; but preferably between -8O 0 C and + 8O 0 C.
  • This tertiary alcohols of the general formula (Xl) are formed.
  • the reduction of the carboxylic acid function can by known literature methods by esterification or other activation (eg by conversion to an active ester or carbonyl chloride) and subsequent reduction with a borohydride such as sodium or lithium borohydride in a solvent or solvent mixture of such as methanol, - -
  • the hydroxy function may also be converted to a leaving group such as mesylate, tosylate, iodide, or the like, as known in the literature.
  • a compound for example from the group lithium.
  • a 1 , A 2 , K 1 , K 2 , K 3 , K 4 and X are defined as mentioned in embodiment 1, and optionally on existing amino, hydroxy, carboxy or thiol groups by common protecting groups such as those in TW Greene, PGM Wuts can be protected in Protective Groups in Organic Synthesis described and their protecting groups in the literature known in the course of the synthesis sequence to compounds of formula (I) are known from the literature or their synthesis is described in the embodiments or they can be synthesized, for example, by synthesis methods known from the literature or analogously to synthesis methods known from the literature, for example DE 4429079, US Pat.
  • the reduction of the nitro group is, for example, conveniently in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or sodium dithionite or by catalytic hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as reducing agent, conveniently in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, conveniently in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol, pentane,
  • PG represents a protecting group of the amino group, and optionally on existing amino, hydroxy, carboxy or thiol groups by common protecting groups such as those in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective
  • the reduction to the intermediate hydroxy acid is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene or xylene with complex hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, for example Temperatures between -80 and 250 0 C, but preferably carried out between -30 and 150 0 C.
  • a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene or xylene with complex hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium
  • the subsequent lactonization of the intermediate is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane in the presence of a catalyst such as para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or acidic ion exchanger optionally in the presence of Desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate or molecular sieves, for example at temperatures between -30 and 250 0 C, but preferably between temperatures of 0 and 200 0 C performed.
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane in the presence of a catalyst such as para-toluenesulfonic
  • R 3 is defined as mentioned in the first embodiment and Z 10 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • Z 11 is a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, represents:
  • the alkylation can be repeated with a same or different alkylating agent of formula (XV) to give ⁇ , ⁇ -disubstituted lactones of compound (V) or (Va).
  • the alkylations may, for example, be analogous to A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmuller, E. Sigel, W. Sieghart, RH Dodd, J. Med. - -
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • the protective group for a hydroxy group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, fe / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, fe / t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group,
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 0 C, preferably at - -
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as
  • the removal of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature.
  • the removal of a methoxy group is advantageously carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 0 C.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the cleavage of a Fe / t-butyl or Fe / t-Butoxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 5O 0 C. - -
  • Cleavage of an allyloxycarbonyl radical is accomplished by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran, and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone
  • Ethanol and optionally in the presence of a base such as 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 7O 0 C.
  • a base such as 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 7O 0 C.
  • the obtained compounds of the general formula (I) can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of the general formula (I) which are obtained in racemates can be converted into their optical systems by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes by - -
  • optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric or dibenzoyltartaric, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or quinic acids.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the formula (I) obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this example hydrochloric acid
  • Fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • novel compounds of the formula (I) thus obtained if they contain a carboxy group, can optionally subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula (I) and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa-influencing action, for example, on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa-influencing action, for example, on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • factor - - As urokinase, factor - -
  • Enzyme kinetic measurement with chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released by the human factor Xa from the colorless chromogenic substrate is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at various test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds according to the invention are generally well tolerated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, the prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, the treatment of ulcerative colitis, prophylaxis and treatment - -
  • the compounds of the invention are useful for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms coronary heart disease, to prevent the metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, eg in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for preventing or preventing fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for promoting wound healing processes.
  • thrombolytic treatment such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase
  • C PT
  • C prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms coronar
  • thrombin Due to their pharmacological properties, the new compounds and their physiologically acceptable salts are also suitable for the treatment of Alzheimer's and Parkinson 's disease.
  • Clinical and experimental studies suggest that neurotoxic mechanisms, such as inflammation associated with the activation of proteases of the coagulation cascade, are involved in the death of neurons due to brain trauma.
  • Several studies indicate involvement of thrombin in neurodegenerative processes such as stroke, repeated bypass surgery or traumatic brain injury. An increased thrombin activity could be detected for example even days after peripheral nerve injury. It could be further shown that thrombin has a neurite retraction, as well as glial proliferation, and apoptosis in primary cultures of - -
  • thrombin plays a role in the pathogenesis of this disease (Neurosci., Leu., 1992, 146, 152-54). An accumulation of immunoreactive thrombin could be detected in neurite plaques in brains of Alzheimer's patients. In vitro, thrombin has also been shown to play a role in the regulation and stimulation of amyloid precursor protein (APP) production, as well as in the cleavage of the APP into fragments detected in the amyloid plaques in the brains of Alzheimer's disease patients can.
  • APP amyloid precursor protein
  • microglial activation triggered by endogenous substance (s) such as thrombin, is involved in the neuropathological process of cell death of dopaminergic neurons, as found in patients with Parkinson 's disease (J. Neurosci., 2003, 23 , 5877-86).
  • the dose required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or
  • Diluents e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone,
  • Citric acid tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol,
  • Carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, - -
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with inhibitors of platelet aggregation such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues (eg protein C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (eg clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg cangrelor) or with combined thromboxane
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg protein C, TFPI, antithrombin
  • inhibitors of ADP-induced aggregation eg
  • Receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g., Terbogrel).
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used. If further information on the configuration is missing, it remains unclear whether it is pure stereoisomers or enantiomeric - -
  • HPLC data for Examples 3, 20 and 23 were among the following - -
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • HPLC data for all other examples were generated under the following conditions:
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • the somewhat moist solid is dissolved in a mixture of 400 ml of methanol, 100 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran, with 30 g (215 mmol).
  • Trifluoroacetic acid Trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for one hour. The mixture is then concentrated to dryness, dissolved in water and lyophilized.
  • the amine thus obtained (crude product, 25 mg, colorless oil) is dissolved in DMF and reacted analogously to Example 1 f with 5-bromothiophene-2-carboxylic acid, TBTU and NMM.
  • the purification is carried out by chromatography using RP-HPLC.
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 12 mm.
  • composition - -
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a capsule filling machine in hard gelatin capsule size 3.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatine size 0 capsules. - -
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 4O 0 C the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 38 0 C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Amide der allgemeinen Formel (I), in denen D, L, M, W und B wie in der Beschreibung definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen wirken als Inhibitoren des Faktor Xa.

Description

- -
Substituierte Amide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Amide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen - -
ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000003_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-5-Alkoxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino, C3-5-Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-,
Amino-d-5-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- amino-Ci-5-alkyl-, C^-Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Carboxy- Co-5-alkyl-, d-s-Alkoxycarbonyl-Co-s-alkyl-, Aminocarbonyl-C0-5- alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-Co-5-alkyl- oder d-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-
Co-5-alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, - -
Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,
Hexamethylenimin-, 1 ,3-Dioxolan-, 1 ,4-Dioxan-,
Hexahydropyridazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2-lmidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1 H)- pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2-Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-d-s-alkyl-, Amino-d-s-alkyl-, d-5-Alkyl- amino-C-ι-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-CyCIo- alkylenimino-C-ι-5-alkyl-, Carboxy-d-5-alkyl-, d-5-Alkoxycarbo- nyl-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocar- - -
bonyl-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-5-alkyl- oder C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentame- thylensulfid-, Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO- Gruppe ersetzt sein kann und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder
Sulfongruppe oxidiert sein kann, mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c,
R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen, - -
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, d-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-,
C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-,
Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-s-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cyclo- alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkyl- eniminocarbonylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, Ci-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander - -
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,
Figure imgf000007_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, - -
Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino- sulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, A/^d-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, - -
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyl- oxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, oder eine d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy- gruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Hetero- atome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau - -
eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder ver- zweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkyl- gruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyl- oxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl- oxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, d-s-Alkylami- no-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-,
Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkyl- amino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- - -
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-glied- rigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-,
5 Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
10 Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
15 eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Hetero- aryl-d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
20 aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
25 eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
30 oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder - -
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und
Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-S-CyClOaI- kylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder - -
eine -N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
5 C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, -
10 N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein
15 oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkyl- carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylamino-
20 carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5-
25 Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalken- ylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch
30 jeweils eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, d-5-
Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- - -
kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ami- nosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino- sulfonyl- oder Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe substituiert sein können, 5 und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenyl- gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine
10 Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-s-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsul- fonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein
15 können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
20 in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
25 in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
30 in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein - -
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000015_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2-
Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine
Ci-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet, - -
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy- pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolylgruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzo- thiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[αf]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo- [c]isoxazolyl-, Benzo[αφsoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thia- diazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[αf][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]tria- zinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindo- IyI- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenylgruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-6-Alkylgruppen - -
sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, ferf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hex- yl-, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2- Methyl-3-pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butylgruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyl- oxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxygruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-5-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1 -en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-5-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-gruppe.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000018_0001
(H). - -
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, d-5-Alkoxygruppe, eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 C1.3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 - -
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-5-Alkoxy-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen- , Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der - -
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloal- kylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkylen- iminocarbonylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-s- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder
C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine - -
d-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,
Figure imgf000022_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-,
Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- - -
kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-s-Alkyl- oxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- - -
carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, - -
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimi- no-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cyclo- alkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-AI- kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycar- bonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/^Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cyclo- alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- - -
gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart
5 zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe
10 durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe,
15 die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme-
20 thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe,
25 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
30 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen - -
gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-
Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-S-CyClOaI kyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
-N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, und/oder - -
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer d-8-Cyclo- alkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder 5 drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
10 wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkyl-
15 carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-,
20 Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5- Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,
25 wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenyl- gruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, d-5- Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbo-
30 nyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-
(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-al- - -
kyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenyl- 5 gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes
Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-
10 (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein können,
15 mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und
R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine
20 gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an das
25 die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener
30 Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische - -
Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000030_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet, - -
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000032_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-5-Alkoxygruppe, - -
eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxy-Ci-5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2-
Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydro- furan-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen - -
gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel I entfernt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-S-Al kenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-s-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder
C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein - -
Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der
Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -
C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -
CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3- Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, - -
eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Cs-s-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-
Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, - -
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein - -
können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cy- cloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Pro- pargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyl- oxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Al kyloxy- - -
carbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbo-
5 nylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-
Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylamino- gruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome 10 ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein
15 Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
20 mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
25 eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder
Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche
30 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme- - -
thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- 5 oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, 10 oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - 15 S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- 20 oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
25 Cycloalkylenimino-C^-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
30 wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- - -
imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000041_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder - -
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten - -
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000043_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-5-Alkoxygruppe, eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom - -
einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-C-i-s-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem
Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen- , Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder - -
bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-β-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-5-
Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder - C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet, - -
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine d-5-Alkyl-, - CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3- Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
Figure imgf000046_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-
Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenfalls durch eine Ci-3-Alkoxygruppe, substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, - -
eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-
Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, - -
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte C-ι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-
Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, - -
Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, Ci-5-Al- kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo-
5 nyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-,
^(Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-ö-alkylamino- oder C3-6-Cycloal- kylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe
10 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-
15 gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch 20 eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, 25 Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder
Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein-
30 bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, - -
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoffatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000050_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder - -
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten - -
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000052_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4-Cyclo- alkylgruppe bedeutet, - -
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
Figure imgf000053_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, - -
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe oder eine Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkylgruppe,
M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoffatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000054_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Ethinylgruppe bedeutet, - -
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten - -
Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000056_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet - -
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder 03.4- Cycloalkylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom bedeutet
A2 ein Stickstoffatom bedeutet.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000057_0001
n dem
K1 und K4 - -
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4- Cycloalkylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 eine -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander - -
ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -CF3, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5 , 6 oder 7, in denen
M eine Bindung darstellt.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erwähnt, sowohl als deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze:
(1 ) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(2) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(3) (f?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(4) (f?)-2-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}- 4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[4,5-d]azepin-6-carbonsäure-tert.-butylester
(5) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- - -
1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-methoxymethyl-1-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3- yl]-amid
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-(2-methoxy-ethyl)-1-(3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- amid
(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-butyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-butyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-ethyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-4-ethyl-1 -(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(14) (RJ-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-tδ-oxo-I^.S^.δ-tetrahydro-I H- benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid
(15) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-4H- thiazolo[4,5d]azepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
(16) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(17) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H- - -
thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(18) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(19) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1 -(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid
(20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid
(21 ) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1 -(6-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]- amid
(22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid
(23) δ-Chlor-thiophen^-thiocarbonsäure-ti -(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid
(24) 5-Chlor-thiophen-2-thiocarbonsäure-[1-(1 ,1 ,3-trimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid.
Gegenstand der Erfindung sind auch physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. - -
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in der A1 und A2, K1 bis K4, X, L, M und R1 bis R6 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise den in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein kann und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise abgespalten werden können, wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 durchgeführt werden: - -
Schema 1
i) Lacton-Öffnung
Figure imgf000063_0001
PG = Schutzgruppe
(IV) (V) der Aminogruppe ii
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
iv) Acylierung mit
Figure imgf000063_0004
das
Figure imgf000063_0005
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) auch durch analoge Ringöffnung des Lactons der allgemeinen Formel (Va)
Figure imgf000063_0006
(Va) (Va)
und anschließenden Ringschluß in die korrespondierenden Pyrrolidinone (Ia) überführt werden. - -
Schema 2
Figure imgf000064_0001
iv) Acylierung mit
Figure imgf000064_0002
das
Figure imgf000064_0003
In den Schemata 1 und 2 bedeuten
Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Al koxygruppe, ein Halogenatom oder eine
Alkoxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe und
PG eine literaturbekannte Schutzgruppe der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Trifluoracetylgruppe.
Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) - ix) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach literaturbekannten Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: - -
i) Ringöffnung des Lactons (V) mit dem Amin (IV)
Das Amin der allgemeinen Formel (IV) wird mit einer Organoaluminium- Verbindung wie beispielsweise Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Tributylaluminium, Triphenylalu- minium in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Toluol, XyIoI, Benzol, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100 bis 100 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -80 und 80 0C, aktiviert und mit dem Lacton der allgemeinen Formel (V) oder (Va) umgesetzt.
ii) Ringschluß zum Pyrrolidinon
Die Lactamisierung kann unter Mitsunubo-Bedingungen zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, XyIoI, Acetonitril in der Gegenwart von Phosphinen wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin mit Dialkylazodicarboxylaten wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Di(tert.-butyl)azodicarboxylat, beispielsweise bei einer Temperatur von -50 bis 200 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 150 0C, durchgeführt werden.
iii) bzw. v) Abspaltung einer Schutzgruppe in Schema 1 und Schema 2:
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes - -
erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylform- amid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung ener Schutzgruppe kann aber auch nach den in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
iv) Acylierung eines Amins (VIII) oder (XII) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (V)
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid,
Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid/Camphersulfonsäure, Λ/,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, Λ/./V-Carbo- nyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/\ΛMetramethyl-uroniumtetrafluorbo- rat/Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/I,ΛMetramethyl-uronium- - -
tetrafluorborat/Λ/-Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrame- thyluronium-hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/./V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt werden.
vi) Tandem Michael-Addition-Lactamisierung mit Itaconsäure
Die Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50 - 250 0C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 200 0C, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Tetralin, Diphenylether, mit Itaconsäure durchgeführt.
viii) Veresterung und Grignard-Reaktion
Eine sich gegebenenfalls anschließende Substitution mit Resten R3 wird vorbereitet durch eine Blockierung der Carbonsäurefunktion durch Veresterung nach literaturbekannten Verfahren und Reaktion mit Grignard-Verbindungen des Types R3-Mg-Br oder R3-Mg-CI in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -1000C bis +1000C; vorzugsweise jedoch zwischen -8O0C und +8O0C. Dabei entstehen tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel (Xl).
vii) Reduktion der Carbonsäure zum primären Alkohol de allgemeinen Formel (Xl)
Die Reduktion der Carbonsäurefunktion kann nach literatur-bekannten Verfahren durch Veresterung oder andere Aktivierung (z.B. durch Umwandlung in einen Aktivester oder Carbonylchlorid) und nachfolgende Reduktion mit einem Borhydrid wie zum Beispiel Natrium- oder Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus wie zum Beispiel Methanol, - -
Wasser, Tetrahydrofuran, Diethylether bei Temperaturen zwischen -1000C und +1000C, vorzugsweise aber zwischen -8O0C und +1000C durchgeführt werden.
ix) Umwandlung der Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) in ein primäres Amin
Die Umwandlung der Alkohol-Funktion in ein Amin gelingt in einem zweistufigen Prozess durch Aktivierung nach Mitsunobu analog ii). Durch Umsetzung mit Phthalimid und nachfolgende Freisetzung des Amins mit Hydrazin oder Methylamin erhält man das Amin der allgemeinen Formel (XII).
Alternativ dazu kann die Hydroxyfunktion auch in eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Mesylat, Tosylat , lodid oder ähnlichen nach literatur-bekannten Verfahren umgewandelt werden. Durch anschließende nucleophile Substitution mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-.Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4-Methoxybenzyl- amin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid, und anschließender Reduktion der so eingeführten Stickstoff-haltigen Gruppe nach Standard-Verfahren erhält man die Amine der allgemeinen Formel (XII).
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 oder auch im Houben-Weyl Ergänzungsband 22, Thieme Verlag, 2003 und der dort zitierten Literatur beschrieben.
x) Reaktion mit Lawesson-Reagenz zum korrespondierenden Thio-Amid Die Umwandlung der Carbonylgruppe kann nach literatur-bekannten Verfahren durch Reaktion zum Beispiel mit dem Lawesson-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Chlorbenzol bei Temperaturen zwischen -1000C und +1000C, vorzugsweise aber zwischen -8O0C und +1000C durchgeführt werden. - -
(b) Die Bausteine der allgemeinen Formel
Figure imgf000069_0001
in denen A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können. sind literaturbekannt oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder sie können beispielsweise nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu literaturbekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in DE4429079,
US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861 , WO85/00808 bzw. in G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 oder in P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197, beschrieben hergestellt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, durch
Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) - -
Figure imgf000070_0001
in der A1, A2, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, hergestellt werden:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, durchgeführt.
(c) Die Bausteine der allgemeinen Formel - -
Figure imgf000071_0001
in denen R2-R6 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und wobei
PG eine Schutzgruppe der Aminogruppe darstellt, und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective
Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können. sind literaturbekannt oder deren Synthese wird in den
Ausführungsbeispielen beschrieben oder sie können beispielsweise nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
1 ) Reduktion und nachfolgende Lactonisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel - -
Figure imgf000072_0001
wobei PG eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie in der erste Ausführungsform erwähnt definiert sind:
Die Reduktion zur intermediären Hydroxy-Säure wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykol- dimethylether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen -80 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 0C durchgeführt.
Die anschließende Lactonisierung des Intermediats wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan in Gegenwart eines Katalysators wie para-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molsieben, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen Temperaturen von 0 und 200 0C, durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei G. J. McGarvey, J. M. Williams, R.
N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 708, 4943-4952, durchgeführt werden. - -
2) (Sequentielle) Alkyierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0001
wobei R3 wie in der erste Ausführungsform erwähnt definiert ist und Z10 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
O
in der B wie in der erste Ausführungsform definiert ist, bedeuten kann,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
T— 711 T Z (XV),
in der die Gruppe T die in der erste Ausführungsform definierten Gruppen R4 oder R5 bedeutet, mit der Maßgabe, dass T nicht die Gruppe OR9 bedeuten kann, und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt:
Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel der Formel (XV) wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactone der Verbindung (V) oder (Va) entstehen.
Die Alkylierungen können beispielsweise analog A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmüller, E. Sigel, W. Sieghart, R. H. Dodd, J. Med. - -
Chem. 2002, 45, 2824-2831 , durchgeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, fe/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe,
als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei - -
Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethyl- formamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei
Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -250C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines fe/t-Butyl- oder fe/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 5O0C. - -
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei
Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-
(triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem
Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diaza- bicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 7O0C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch - -
Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)- Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor - -
VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (10O mMoI) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl
Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird - -
die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 370C gemessen.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten ICso-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung - -
der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von - -
Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Leu. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol,
Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, - -
Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan
Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Experimenteller Teil
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- - -
/Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc fe/t-Butoxycarbonyl
DCC Λ/,Λ/-Dicyclohexylcarbodiimid
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DPPA Diphenylphosphorylazid ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on o Ortho
PfTU O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch TBTU O-(Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/,W .ΛMetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär ∑ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Die HPLC-Daten für die Beispiele 3, 20 und 23 wurden unter den folgenden - -
Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.7 95 5 1.00
5.2 2 98 1.00
5.7 2 98 1.00
6.0 95 5 1.00
6.5 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Cis 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231108 (Säulentemperatur: konstant bei 250C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Die HPLC-Daten für alle anderen Beispiele wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996
Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00 - -
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule XTerra®, MS Cis 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm (Säulentemperatur: konstant bei 250C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Beispiel 1
(f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)
Figure imgf000085_0001
(a) (f?)-(2-Hvdroxy-1-r(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7- ylcarbamovD-methvIl-ethvD-carbaminsäurebenzylester
2.00 g (7.74 mmol) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[c/]azepin werden in 8 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 4.1 ml (8.2 mmol) Trimethylaluminium-Lösung (2M in Toluol) versetzt. Nach 15 Minuten werden 1.82 g (7.74 mmol) (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- carbaminsäurebenzylester zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2N Salzsäure sauer gestellt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1). Man erhält einen weissen - -
Feststoff.
Ausbeute: 1.44 g (38%)
RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) C24H26F3N3O5 (493.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 494
(b) (ff)-(5-Oxo-1 -r3-(2.2.2-trifluor-acetvn-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yll-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester
1.44 g (2.92 mmol) (f?)-{2-Hydroxy-1-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester werden in 4 ml THF gelöst. Unter Eiskühlung gibt man eine Mischung aus 740 mg (3.2 mmol) Di-tert.-butylazodicarboxylat und 800 μl (3.2 mmol) Tributylphosphin in 3 ml THF zu. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt 16 Stunden. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 545 mg (39%) Rt-Wert: 3.21 min C24H24F3N3O4 (475.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 476
(c) (f?)-r5-Oxo-1-(2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-pyrrolidin-3-yll- carbaminsäurebenzylester
500 mg (1.1 mmol) (f?)-{5-Oxo-1-[3-(2,2,2-trifluor-acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 620 mg (4.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhält einen weissen Feststoff. - -
Ausbeute: 360 mg (90%) Rt-Wert: 2.25 min C22H25N3O3 (379.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 380
(d) (f?)-ri-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-vn-5-oxo- Pyrrolidin-3-yll-carbaminsäurebenzylester
320 mg (0.84 mmol) (f?)-[5-Oxo-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)- pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester werden in 2 ml Methanol suspendiert und mit Eisessig angesäuert (pH=6). Man gibt 120 μl (1.6 mmol) einer wässrigen Formaldehyd-Lösung (37%ig) zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend werden 340 mg (1.6 mmol) Natriumtri- acetoxyborhydrid zugegeben. Nach einer Stunde wird die Mischung auf ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Pahsen werden über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhält einen weissen Feststoff.
Ausbeute: 320 mg (96%) Rt-Wert: 2.25 min C23H27N3O3 (393.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 394
(e) (f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yll- pyrrolidin-2-on
320 mg (0.8 mmol) (f?)-[1-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 100 mg Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 1 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 45 Minuten lang hydriert. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur - -
Trockene eingeengt.
Ausbeute: 210 mg (quantitativ)
RrWert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 90:10)
C15H21N3O (259.35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260
(f) (f?)-5-Brom-Thiophen-2-carbonsäure-π-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll-amid (Mono-Trifluoracetat- SaIz)
72 mg (0.35 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 1.5 ml DMF mit 120 μl (1 ,1 mmol) NMM und 113 mg (0.35 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann werden 92 mg (0.35 mmol) (f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin-2-on in 0.5 ml DMF gelöst zugefügt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Trifluoressigsäure angesäuert und mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 86 mg (44%) Rt-Wert: 2.34 min C20H22BrN3O2S (448.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 448/450 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000088_0001
- -
Figure imgf000089_0002
Beispiel 3
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[(3f?,4f?)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat- Salz)
Figure imgf000089_0001
- -
(a) N-(2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-acetamid
15.6 g (61.4 mmol) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[c/]azepin werden in 50 ml Eisessig gelöst, mit 8.7 ml (92 mmol)
Acetanhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend gießt man die Mischung auf Wasser, filtriert den ausgefallenen
Feststoff ab und spült ausgiebig mit Wasser nach.
Der noch etwas feuchte Feststoff wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol, 100 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 30 g (215 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt.
Anschließend werden die organischen Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt; der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält ein gelboranges Öl.
Ausbeute: 9 g (74%)
RrWert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 90:10)
Figure imgf000090_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 205
(b) N-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-acetamid
Herstellung analog Beispiel 1 d aus N-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7- yl)-acetamid durch reduktive Alkylierung mit Formaldehyd-Lösung.
Ausbeute: 91%
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 70:30)
Figure imgf000090_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 219
(c) 3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-ylamin (als Bis- Hvdrochlorid-Salz) - -
Man löst 2.75 g (12.6 mmol) N-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin- 7-yl)-acetamid in 20 ml halbkonz. Salzsäure und bestrahlt für 45 Minuten im Mikrowellenofen bei 260 Watt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft. Man erhält schwach rötlichen, glasartigen Feststoff. Ausbeute: 91%
RrWert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 70:30)
Figure imgf000091_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 177
(d) r(3f?,4f?)-4-Allyl-5-oxo-tetrahvdrofuran-3-yll-carbaminsäure-benzylester
2.72 ml (19.4 mmol) Diisopropylamin werden in 30 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung mit 12 ml (19.2 mmol) einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1.6M) versetzt. Man rührt für 10 Minuten bei O0C, kühlt dann auf -780C ab und tropft eine Lösung von 2 g (8.5 mmol) (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- carbaminsäurebenzylester in 10 ml THF zu. Die Mischung wird für eine Stunde bei -780C gerührt. Anschließend werden 2.86 ml (33 mmol) Allylbromid zugetropft, und die Mischung wird innerhalb einer Stunde auf -6O0C erwärmt. Es werden dann 5 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen, mit TFA sauer gestellt und mittels Reversed-Phase- Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 820 mg (35%) Rt-Wert: 2.70 min
Figure imgf000091_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 276
(e) {(1R,2R)-λ -Hvdroxymethyl-2-(3-methyl-2.3.4.5-tertrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-ylcarbamoyl)-pent-4-enyl)-carbaminsäurebenzylester - -
Herstellung analog Beispiel 1 a aus 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-ylamin-dihydrochlorid und [(3f?,4f?)-4-Allyl-5-oxo-tetrahydro- furan-3-yl]-carbaminsäure-benzylester mit Trimethylaluminium in Dichlor- methan. Die Reinigung erfolgt mittels Reversed-Phase-Chromatographie. Ausbeute: 50% Rt-Wert: 4.04 min C26H33N3O4 (451.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 451
(f) ((3f?.4f?)-4-Allyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-vn-
5-oxo-pyrroldin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester (als Mono-Hydrochlorid-
SaIz)
Herstellung analog Beispiel 1 b aus {(7f?,2f?)-1-Hydroxymethyl-2-(3-methyl- 2,3,4,5-tertrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-pent-4-enyl}-carbamin- säurebenzylester mit Di-tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF. Die Reinigung erfolgt mittels Reversed-Phase-Chromatographie. Man löst den Rückstand in 1 N Salzsäure und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet.
Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 21% (Reinheit 50%) Rt-Wert: 4.04 min
Figure imgf000092_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 434
(g) (3R4f?)"4-Amino-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7- yl)-3-propyl-pyrrolidin-2-on (als Bis-Hvdrochlorid-Salz)
Herstellung analog Beispiel 1 e aus {(3f?,4f?)-4-Allyl-1-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrroldin-3-yl}-carbaminsäurebenzyl- ester-hydrochlorid. - -
Ausbeute: 35% (Reinheit 50%) Rt-Wert: 3.02 min
Figure imgf000093_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 302
(h) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-r(3f?.4f?)-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro- 1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yll-amid (als Mono- Trifluoracetat-Salz)
Herstellung analog Beispiel 1 f aus (3f?,4f?)-4-Amino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-3-propyl-pyrrolidin-2-on-dihydrochlorid und 5- Chlorthiophen-2-carbonsäure mit TBTU und NMM.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Diethylether/Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure-Lösung versetzt. Der Niederschlag wird zweimal mit Diethylether gewaschen, anschließend in einem Was- ser/Trifluoressigsäure/Acetonitril-Gemisch aufgenommen und mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 79% Rt-Wert: 4.59 min C23H28CIN3O2S (446.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 446/448 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000093_0002
- -
Figure imgf000094_0001
- -
Figure imgf000095_0001
- -
Figure imgf000096_0002
Beispiel 6
(R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(2,3,4, 5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid
Figure imgf000096_0001
(a) (ffl-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-rδ-oxo-I^.S^.δ-tetrahydro-I H- benzordlazepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yll-amid
Hergestellt analog Beispiel 1 c aus (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo- 1-[3-(2,2,2-trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl]-pyrrolidin- 3-yl}-amid. Man erhält einen farblosen Feststoff. - -
Ausbeute: 221 mg (78%) Rt-Wert: 2.37 min Ci9H20CIN3O2S (389.90)
Massenspektrum: (M+H)+ = 390/392 (Chlorisotope)
Beispiel 7
(f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thia- zolo[4,5d]azepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)
Figure imgf000097_0001
(a) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-r5-oxo-1 -(5.6.7.8-tetrahydro-4H- thiazolor4.5dlazepin-2-yl)-pyrrolidin-3-yll-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)
50 mg (92 μmol) (f?)-2-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrroli- din-1-yl}-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[4,5-d]azepin-6-carbonsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 0.5 ml Dichlormethan und 0.25 ml
Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt, in Wasser gelöst und lyophilisiert.
Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 44 mg (85%)
Rt-Wert: 2.37 min Ci6H17BrN4O2S2 (441.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 441/443 (Bromisotope)
Beispiel 8 (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- - -
benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
Figure imgf000098_0001
(a) (ffl-δ-Chlor-thiophen-Z-carbonsäure-π-O-ethvI-Z.a^.δ-tetrahvdro-I H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll-amid
100 mg (256 μmol) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[5-oxo-1 -(2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-7-yl]-amid werden in einem Ge- misch aus 1.5 ml THF und 1 ml DMF gelöst und auf O0C gekühlt. Man tropft 36 μl (256 μmol) Triethylamin und dann 23 μl (282 μmol) Ethyliodid zu und rührt bei Raumtemperatur für 18 Stunden. Anschließend wird die Mischung zur
Trockene eingeengt.
Man erhält einen gelblichen Feststoff. Ausbeute: 101 mg (95%)
Rt-Wert: 2.36 min
C21 H24CIN3O2S (417.95)
Massenspektrum: (M-H)" = 416/418 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000098_0002
- -
Figure imgf000099_0001
Beispiel 13 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- - -
benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid (Mono-Trifluoracetat- SaIz)
Figure imgf000100_0001
(a) 1-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure (Mono-Trifluoracetat-Salz)
895 mg (3.59 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-7-ylamin-bis- hydrochlorid werden in 3 ml DCM suspendiert und mit 0.61 ml (3.59 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Man rührt für fünf Minuten und gibt dann 701 mg (5.39 mmol) Itaconsäure zu. Diese Mischung wird unter Rühren auf 5O0C erhitzt, bis das Lösemittel verdampft ist, und dann für 4,5 Stunden bei 14O0C verschmolzen. Anschließend wird die Schmelze abgekühlt, in einem Gemisch aus Wasser und Trifluoressigsäure gelöst und mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 764 mg (53%) Rt-Wert: 1.71 min
Figure imgf000100_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 289
(b) 4-Hvdroxymethyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-benzordlazepin-7-yl)- pyrrolidin-2-on (Mono-Trifluoracetat-Salz)
500 mg (1.24 mmol) 1-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-mono-trifluoracetat werden in 20 ml THF suspendiert und bei O0C mit 9 ml (9 mmol) Boran-THF-Komplex (1 M in THF) versetzt. Man rührt 20 Stunden bei RT und destilliert das Lösemittel ab. Der - -
Rückstand wird in Wasser und Trifluoressigsäure suspendiert und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen farbloses Öl. Ausbeute: 80 mg (17%) Rt-Wert: 1.60 min
Figure imgf000101_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 275
(c) Methansulfonsäure-1-(3-methyl-2-.3.4.5-tetrahvdrobenzordlazepin-7-yl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl-ester
79 mg (203 μmol) 4-Hydroxymethyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]- azepin-7-yl)-pyrrolidin-2-on-mono-trifluoracetat werden in 10 ml DCM gelöst und mit 150 μl (1 ,1 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf O0C ab, versetzt mit 50 μl (646 μmol) Methansulfonylchlorid und rührt bei RT fünf Stunden. Man versetzt die Lösung mit Wasser und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Methansulfonat als Rohprodukt (66 mg, oranges Öl). Rt-Wert: 1.90 min
Figure imgf000101_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 353
(d) 4-Azidomethyl-1-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)- pyrrolidin-2-on
66 mg Methansulfonsäure-1 -(3-methyl-2-,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-7-yl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl-ester werden als Rohprodukt in 5 ml DMF gelöst und mit 40 mg (615 μmol) Natriumazid versetzt. Man rührt 20 Stunden bei 5O0C und destilliert das Lösemittel bei leichtem Unterdruck am Rotationsverdampfer - -
ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit einem Gemsich aus ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Azid als Rohprodukt (56 mg, oranges Öl). Rt-Wert: 2,08 min
Figure imgf000102_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 300
(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-ri-(3-methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H- benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethvH-amid (Mono-Trifluoracetat-Salz)
56 mg 4-Azidomethyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)- pyrrolidin-2-on werden als Rohprodukt analog Beispiel 1 e in Methanol hydriert.
Das so erhaltene Amin (Rohprodukt, 25 mg, farbloses Öl) wird in DMF gelöst und analog Beispiel 1 f mit 5-Bromthiophen-2-carbonsäure, TBTU und NMM umgesetzt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch mittels RP-HPLC.
Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 8.4 % (ausgehend von 4-Hydroxymethyl-1-(3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-2-on (Mono-Trifluoracetat-Salz))
Rt-Wert: 2,35 min
C2IH24BrN3O2S (462.41 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 462/464 (Bromisotope)
Beispiel 15
(f?)-5-Chlor-thiophen-2-thiocarbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-yl)-5-thioxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-amid (Mono-Trifluoracetat- Salz) - -
Figure imgf000103_0001
(a) 1-(3-Methyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1 H-benzordlazepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-
3-carbonsäure (Mono-Trifluoracetat-Salz)
60 mg (144 μmol) (f?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(3-ethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid werden in 2 ml
Dioxan gelöst und mit 116 mg (288 μmol) Lawesson's Reagenz versetzt. Man rührt für zwei Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Trifluoressigsäure gelöst und mittels
RP-HPLC chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 67 mg (81%)
Rt-Wert: 2.85 min
Figure imgf000103_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 450/452 (Chlorisotope)
Beispiel A
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit - -
Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel B
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel C
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg 215.0 mg
Herstellung: - -
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel D
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg (3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel E
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: - -
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mq
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel F
Kapseln mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mq
430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt. - -
Beispiel G
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 4O0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

- -Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000108_0001
in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000108_0002
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, d-5-Alkoxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino,
C3-5-Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-Ci-5-alkyl-, Amino-C-ι-5-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- amino-Ci-5-alkyl-, C^-Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl-, Carboxy-
Co-5-alkyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-Co-s-alkyl-, Aminocarbonyl-Co-5- alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- - -
aminocarbonyl-Co-5-alkyl- oder C^-Cycloalkyleniminocarbonyl-
Co-5-alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2-
Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-,
Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,
Hexamethylenimin-, 1 ,3-Dioxolan-, 1 ,4-Dioxan-,
Hexahydropyridazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2-lmidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1 H)- pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2-Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- - -
oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine C-ι-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-s- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-, Amino-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyl- amino-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-Cyclo- alkylenimino-Ci-5-alkyl-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxycarbo- nyl-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-d-s-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocar- bonyl-d-5-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-d-5-alkyl- oder d-y-Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-s-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem
Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen,
Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentame- thylensulfid-, Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO- Gruppe ersetzt sein kann und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein können und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder - -
Sulfongruppe oxidiert sein kann, mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, d-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-,
Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-s-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cyclo- alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkyl- eniminocarbonylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, Ci-5-
Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder - -
Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine d-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,
Figure imgf000112_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, - -
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino- sulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
-NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten - -
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine d-5-Alkyl- oxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, oder eine d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy- gruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder - -
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Hetero- atome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teil- weise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkyl- gruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyl- oxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl- oxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, - -
C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, d-s-Alkylami- no-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkyl- amino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe 5 substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
10 Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und
15 zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der
20 geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Hetero-
25 aryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
30 Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, - -
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil 5 eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine
-N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
10 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R813)- Gruppe ersetzt sein können, oder
15 in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, 20 mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und
25 Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
30 Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen - -
substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloal- kylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkyl- carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-,
Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, - -
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, /V-(Ci-5- Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,
5 wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalken- ylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al-
10 kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ami- nosulfonyl-, d-s-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino- sulfonyl- oder Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe substituiert sein können,
15 und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer d-s-Cycloalkenyl- gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl-
20 sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-
(d-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsul- fonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein können,
25 mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe
30 Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder - -
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000120_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist - -
und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, d-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine d-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-ι-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- - -
amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000122_0001
(H). - -
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, d-5-Alkoxygruppe, eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 C1.3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 - -
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-5-Alkoxy-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 d-3- Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der - -
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-e-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Trifluormethyl- carbonyl-, Cs-β-Cycloalkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloal- kylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder C4-7-Cycloalkylen- iminocarbonylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-s- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder
C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine - -
Ci-5-Alkyl-, -CF3, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) darstellt,
Figure imgf000126_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-,
Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- - -
kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-s-Alkyl- oxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxy- - -
carbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, - -
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimi- no-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cyclo- alkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-AI- kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycar- bonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/^Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cyclo- alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- - -
gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart
5 zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe
10 durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe,
15 die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme-
20 thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe,
25 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
30 in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen - -
gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-
Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-S-CyClOaI kyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
-N(R8c)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, und/oder - -
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer d-8-Cyclo- alkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, und/oder 5 drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
10 wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkyl-
15 carbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylen- iminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-,
20 Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfo- nyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5- Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppen substituiert sein können,
25 wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenyl- gruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, d-5- Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbo-
30 nyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-
(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-al- - -
kyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenyl- 5 gruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes
Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- sulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-
10 (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein können,
15 mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und
R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine
20 gegebenenfalls substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an das
25 die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener
30 Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische - -
Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000134_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci-2-Alkyl- oder Aminogruppe bedeutet, - -
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000136_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c - -
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, d-5-Alkoxygruppe, eine d-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, C1.5-Alkoxy-C1.5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydro- furan-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 C1.3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5- alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkylgruppe bedeutet, - -
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein
Kohlenstoffatom von X in Formel I entfernt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c,
R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-S-Al kenyl-CH2-,
C3-5-Alkinyl-CH2-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-s-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, d-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder - -
C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder -
C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3- Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
Figure imgf000139_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander - -
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-,
Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - -NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, - -
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei - -
benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C-ι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder -OR9 Gruppen definiert sein können, und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cy- cloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Pro- - -
pargyloxy-, Benzyloxy-, d-s-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyl- oxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-
5 aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-,
C-ι-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbo- nylamino-, d-s-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)- Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylamino- gruppe substituiert sein kann,
10 wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil
15 eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart
20 zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe
25 durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe,
30 die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend - -
aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluorme- thoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, 5 eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine
10 -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
15 zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil
20 drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)- Gruppe ersetzt sein können,
25 mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
30 substituierte -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, - -
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylen- imino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
M eine -CH2-, -CHR3-, -CR3R3- Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000145_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2- Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe - -
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein
Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, - -
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000147_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-,
Ci-5-Alkoxygruppe, eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxy-Ci-5- alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2- - -
Gruppe, oder
zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-,
Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran -Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein
Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem N-Atom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
K2 und K3 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei
R8a/R8b/R8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-d-5- alkyl-, Ci-5-Alkoxy-Ci-5-alkylgruppe bedeutet,
oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem
Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen- , Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-Ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1 oder 2 Ci-3-
Alkyl- oder -CF3 Gruppen substituiert sein können, und/oder - -
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH2- Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -C(O)- Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel I getrennt sein darf, und
insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen,
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, C3-5-Alkenyl-CH2-, C3-5-Alkinyl-CH2-, Cs-β-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkylcarboxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, Ci-5- Alkoxy-, Amino, Ci-5-Alkylamino-, Ci-5-Dialkylamino- oder C4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder
Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind, - -
A1 ein Schwefelatom, eine -C(R10)=N- , -N=C(R10)-, oder - C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Bromatom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-
Alkoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
Figure imgf000150_0001
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4- Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenfalls durch eine Ci-3-Alkoxygruppe, substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, - -
bedeutet,
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OR9 Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-al- kyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosul- fonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfo- nylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cy- cloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
-NR8c Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - - -
NR8c Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy- oder eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
und wobei
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte - -
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, Hydroxy-, Ci-5-Al kyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-AI-
5 kyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbo- nyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-,
10 A/^Ci-ö-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloal- kylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
15 und wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-O-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-,
20 Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c- Gruppe ersetzt sein kann, und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von
25 Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
30 eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-d-5-alkyl- oder
Heteroaryl-C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- - -
bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluor- methoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoffatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000154_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Methoxy-, Ci-2-
Alkyl- oder Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und - -
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten - -
Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000156_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet - -
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4-Cyclo- alkylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom oder -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 entweder ein Stickstoffatom oder eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, - CF3, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
ein substituiertes Ringsystem der Formel (IIa) darstellt,
Figure imgf000157_0001
(IIa) - -
in dem
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und wobei die geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxygruppe oder eine Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine Phenyl-d-3-alkyl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkylgruppe,
M eine -CH2 - Gruppe oder eine Bindung darstellt,
W ein Sauerstoffatom darstellt,
B einen Thiophenring gemäß Formel (IM) darstellt,
Figure imgf000158_0001
der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist - -
und der in 5-Position durch R2 und gegebenenfalls zusätzlich durch R6 substituiert ist, wobei
R2 ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome, enthält,
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, - -
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000160_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c - -
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4- Cycloalkylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein
Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der
Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 ein Schwefelatom bedeutet
A2 ein Stickstoffatom bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen - -
ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt
Figure imgf000162_0001
in dem
K1 und K4 jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R7a/R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Ci-2-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet,
K2 und K3 jeweils eine -CH2- Gruppe bedeutet
X eine -N(R1)- Gruppe bedeutet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl- oder C3-4- Cycloalkylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein
Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder - -
Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,
A1 eine -C(R10)=C(R11)- Gruppe bedeutet,
A2 eine =C(R12)- Gruppe bedeutet,
wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine Ci-5-Alkyl-, -CF3,
Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO- Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen
M eine Bindung darstellt,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 - -
bis 8 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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