JP2009501760A - 置換アミド、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

置換アミド、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式(I)
【化１】
Figure 2009501760

（式中、Ｄ、Ｌ、Ｍ、Ｗ及びＢは明細書に定義されたとおりである）
の新規置換アミド、それらの互変異性体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのそれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）を提供する。これらの化合物は因子Xaのインヒビターとして作用する。

Description

本発明は一般式(I)
Figure 2009501760
 の新規置換アミド、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
上記一般式(I)の化合物及びこれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、並びにこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性及び因子Xa抑制活性を有する。
本件出願は上記一般式(I)の新規化合物、これらの調製、これらの薬理学上有効な化合物を含む医薬組成物、これらの調製及び使用に関する。
本発明の第１の実施態様は一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
式中、
Ｄは式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4は夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cは夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルコキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
二つの基R7b/R7cはその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
そのメチレン基は１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基は-C(O)-基及び／又はイミノ基（これらの夫々がC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ／又はその硫黄原子は酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を形成してもよく、
K2及びK3は夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R8a/R8b/R8cは夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシカルボニル-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C1-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cはその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
そのメチレン基は１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基は-C(O)-基及び／又はイミノ基（これらの夫々がC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ／又はその硫黄原子は酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を形成してもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又は-N(R1)-基を表し、式中、
R1は水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-6-シクロアルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1は酸素原子もしくは硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2は窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12は夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、
Ｌは式(IIa)又は(IIb)の置換環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R4及びR5は夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基は必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
R9は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基は必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基は夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)-基、カルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子、或いはC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基又はC3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されている環式基の一方又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により、酸素、窒素及び硫黄（スルホン基を除く）の中から選ばれた別のヘテロ原子から分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
Ｍは-CH2-基、-CHR3基、-CR3R3-基又は結合を表し、
Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｂは式(III)のチオフェン環を表し、
Figure 2009501760
これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
R2はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-2-アルキル基もしくはアミノ基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合は複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子は、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい。
単環式ヘテロアリール基の例はピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、〔1,2,3〕トリアジニル基、〔1,3,5〕トリアジニル基、〔1,2,4〕トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、〔1,2,4〕トリアゾリル基、〔1,2,3〕トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、〔1,2,3〕オキサジアゾリル基、〔1,2,4〕オキサジアゾリル基、フラザニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、〔1,2,3〕チアジアゾリル基、〔1,2,4〕チアジアゾリル基又は〔1,2,5〕チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔c〕フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ〔c〕チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ〔c〕イソチアゾリル基、ベンゾ〔d〕イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ〔c〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔d〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,3〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジニル基、ベンゾ〔1,2,4〕トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
定義に前記されたC1-6-アルキル基の例はメチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
定義に前記されたC1-5-アルキルオキシ基の例はメチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基である。
定義に前記されたC2-5-アルケニル基の例はエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブト-1-エン-2-イル基、ブト-2-エン-2-イル基、ブト-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ペント-1-エン-2-イル基、ペント-2-エン-2-イル基、ペント-3-エン-2-イル基、ペント-4-エン-2-イル基、ペント-1-エン-3-イル基、ペント-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブト-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-3-エン-1-イル基又は2-エチル-プロプ-2-エン-1-イル基である。
定義に前記されたC2-5-アルキニル基の例はエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基又は3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
本発明の第２の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又は-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-6-シクロアルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が酸素原子もしくは硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、
Ｌが式(IIa)又は(IIb)の置換環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
R3が水素原子又はメチル基を表し、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)-基、カルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子、或いはC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基又はC3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されており、かつ／又は
基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されている環式基の一方又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により、酸素、窒素及び硫黄（スルホン基を除く）の中から選ばれた別のヘテロ原子から分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
Ｍが-CH2基、-CHR3基、-CR3R3-基又は結合を表し、
Ｗが酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
Figure 2009501760
これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
R6が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-2-アルキル基もしくはアミノ基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
本発明の第３の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されなくてもよいことを条件とし、かつ
全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2-基、C3-5-アルキニル-CH2-基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
R3が水素原子を表し、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
Ｍが-CH2-基、-CHR3-基、-CR3R3-基又は結合を表し、
Ｗが酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
Figure 2009501760
これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
R6が水素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
本発明の第４の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2-基に相当する場合を除く）、又は
二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
R3が水素原子を表し、
R4が水素原子、直鎖又は分岐C1-4-アルキル基を表し、
その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
これが必要によりC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、そのC1-3-アルコキシ基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）
を表し、かつ
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、
Ｍが-CH2-基又は結合を表し、
Ｗが酸素原子を表し、
Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
Figure 2009501760
これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
R6が水素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
本発明の第５の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基又は-C(O)基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が硫黄原子又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、メトキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
R3が水素原子を表し、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよく、
そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
を表し、
Ｍが-CH2-基又は結合を表し、
Ｗが酸素原子を表し、
Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
Figure 2009501760
これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
R2が塩素原子もしくは臭素原子、又はエチニル基を表し、
R6が水素原子を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、また
その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
本発明の第６の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が硫黄原子を表し、
A2が窒素原子を表す、実施態様１、２、３、４又は５に相当する、一般式(I)の化合物を含む。
本発明の第７の実施態様は
Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
Figure 2009501760
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
A1が-C(R10)=C(R11)-基を表し、
A2が=C(R12)-基を表し、
式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、メトキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表す、実施態様１、２、３、４又は５に相当する一般式(I)の化合物を含む。
本発明の第８の実施態様は
Ｍが結合を表す、実施態様１、２、３、４、５、６又は７に相当する一般式(I)の化合物を含む。
一般式(I)の下記の好ましい化合物がこれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩としての両方で例として挙げられる。
(1) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(2) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(3) (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(4) tert.ブチル (R)-2-{4-[(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボキシレート
(5) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(6) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(7) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(8) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-メトキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(9) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-(2-メトキシ-エチル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(10) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-ブチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(11) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-ブチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(12) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-エチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(13) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-4-エチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(14) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-7-イル]-アミド
(15) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4.5d]アゼピン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
(16) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(17) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(18) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(19) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(20) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(21) 5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド
(22) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド
(23) 5-クロロ-チオフェン-2-チオカルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド
(24) 5-クロロ-チオフェン-2-チオカルボン酸-[1-(1,1,3-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド
また、本発明は先に特定された実施態様及び実施例の化合物の生理学上許される塩に関する。
また、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、先に特定された実施態様及び実施例の化合物又は化合物の生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は因子Xaに対する抑制効果及び／又は関連セリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するための先に特定された実施態様及び実施例の化合物又は化合物の生理学上許される塩の使用に関する。
また、本発明は非化学的方法により先に特定された実施態様及び実施例の化合物又は化合物の生理学上許される塩を一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、医薬組成物の調製方法に関する。
(a) A1及びA2、K1〜K4、Ｘ、Ｌ、Ｍ並びにR1〜R6が実施態様１に定義されたとおりである一般式(I)の化合物（これは必要により通常の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”に記載された保護基及びその文献から知られている様式で開裂し得る保護基により存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基又はチオール基にて保護されてもよい）の調製が例示実施態様に記載され、又は、例えば、下記の式のスキーム１及び２の一つに従って行なわれてもよい。
スキーム１
Figure 2009501760
また、一般式(Ia)の化合物はまた一般式(Va)
Figure 2009501760
 のラクトンの同様の開環及びその後の環化により相当するピロリジノン(Ia)に変換されてもよい。
スキーム２
Figure 2009501760
スキーム１及び２中、
Ｑはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアルコキシカルボニルオキシ基もしくはアシルオキシ基を表し、かつ
PGはアミノ官能基について文献から知られている保護基、例えば、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基を表す。
スキーム１及び２に記載された反応工程i)-ix)は、例えば、実施例に記載されたように、又は文献から知られている条件下で、例えば、以下のように行なわれてもよい。
i)アミン(IV)によるラクトン(V)の開環
一般式(IV)のアミンが溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン中で-100〜100℃、好ましくは-80〜80℃の温度で有機アルミニウム化合物、例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム又はトリフェニルアルミニウムで活性化され、一般式(V)又は(Va)のラクトンと反応させられる。
ii)ピロリジノンを生成するための環化
そのラクタム化はミツノブ条件下で、適当に不活性溶媒又は溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル中で、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンの存在下で、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ(tert.-ブチル)アゾジカルボキシレートを用いて、例えば、-50〜200℃、好ましくは-20〜150℃の温度で行なわれてもよい。
iii)又はv)スキーム１及びスキーム２中の保護基の開裂
使用される保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエーテル開裂により行なわれる。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で水素を用いて、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは室温で、かつ１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとで水添分解により開裂されてもよい。
しかしながら、保護基はまたT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”に記載された方法により開裂されてもよい。
iv)必要により活性化されていてもよいカルボン酸(V)によるアミン(VIII)又は(XII)のアシル化
そのアシル化は相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で都合よく行なわれる。
しかしながら、そのアシル化はまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-カルボニルジトリアゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
vi)イタコン酸によるタンデムミカエル付加／タクタム化
タンデムミカエル付加／タクタム化はイタコン酸を用いて50-250℃、好ましくは80-200℃の温度で、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、エタノール、プロパノール、ブタノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテルの存在下又は不在下で都合よく行なわれる。
viii)エステル化及びグリニヤール反応
任意のその後のR3基による置換は文献から知られている方法を使用するエステル化によるカルボン酸官能基のブロッキング及び-100℃〜+100℃、好ましくは-80℃〜+80℃の温度における不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中の型R3-Mg-Br又はR3-Mg-Clのグリニヤール化合物との反応により調製される。こうして、一般式(XI)の三級アルコールが生成される。
vii)一般式(XI)の一級アルコールへのカルボン酸の還元
そのカルボン酸官能基の還元は文献から知られている方法により、エステル化又はその他の活性化方法（例えば、活性エステル又はカルボニルクロリドへの変換による）及び溶媒又は溶媒の混合物、例えば、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル中の-100℃〜+100℃、好ましくは-80℃〜+100℃の温度におけるホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はリチウムによるその後の還元により行なわれてもよい。
ix)一級アミンへの一般式(XI)のヒドロキシル化合物の変換
アミンへのアルコール官能基の変換はii)と同様のミツノブによる活性化により２工程方法により行なわれる。フタルイミドと反応させ、続いてアミンをヒドラジン又はメチルアミンで放出することにより、一般式(XII)のアミンが得られる。
また、ヒドロキシル官能基はまた文献から知られている方法により、脱離基、例えば、メシレート、トシレート、ヨージド等に変換されてもよい。例えば、リチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジド、ナトリウムフタルイミド、カリウムフタルイミド、4-メトキシベンジアルアミン、ベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、ジベンジルアミン、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの中から選ばれた化合物によるその後の求核的置換及びこうして導入された窒素含有基の通常の方法によるその後の還元により、一般式(XII)のアミンが得られる。
アミドカップリングのその他の方法が、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan著“包括的官能基相互変換”, 5巻, 257ff頁, Pergamon 1995又はHouben-Weyl, 補遺22巻, Thieme Verlag, 2003及びこれらの中に引用された文献に記載されている。
x)相当するチオアミドを得るためのロウエッソン試薬との反応
カルボニル基の変換は文献から知られている方法を使用して、例えば、不活性溶媒又は溶媒の混合物、例えば、トルエン、ベンゼン又はクロロベンゼン中の-100℃〜+100℃、好ましくは-80℃〜+100℃の温度におけるロウエッソン試薬との反応により行なわれてもよい。
(b)一般式
Figure 2009501760
（式中、A1、A2、K1、K2、K3、K4及びＸは実施態様１に記載されたように定義される）
の成分（これらは必要により通常の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”に記載された保護基及び式(I)の化合物を生成するための合成順序の過程でその文献から知られている様式で開裂し得る保護基により存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はチオール基にて保護されてもよい）は文献から知られており、又はそれらの合成が例示実施態様に記載されており、又はそれらが、例えば、文献から知られている合成の方法を使用して、或いは、例えば、DE4429079、米国特許第4490369号、DE3515864、米国特許第5175157号、DE1921861、WO85/00808もしくはG. Bobowskiら, J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979又はP.D. Johnsonら, Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197に記載されたように文献から知られている合成の方法と同様に調製されてもよい。
例えば、一般式(IV)の化合物（式中、A1、A2、K1、K2、K3、K4及びＸは実施態様１に記載されたように定義される）は、一般式(XII)
Figure 2009501760
（式中、A1、A2、K1、K2、K3、K4及びＸは実施態様１に記載されたように定義される）
の化合物のニトロ基の還元により調製されてもよい。
ニトロ基の還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸中で塩基金属、鉄、亜鉛、スズ又は硫黄化合物、例えば、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、又は、例えば、0.5〜100バール、好ましくは１〜50バールの圧力下の、水素による接触水素化により、或いは、都合良くは触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金／無機繊維又はロジウムの存在下で、ヒドラジンを還元剤として用いて、又は錯体水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、都合良くは溶媒もしくは溶媒の混合物、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
(c)一般式
Figure 2009501760
（式中、R2-R6は実施態様１に記載されたように定義され、かつPGはアミノ基の保護基を表す）
の成分（これらは必要により通常の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”に記載された保護基及び式(I)の化合物を生成するための合成順序の過程でその文献から知られている様式で開裂し得る保護基により存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はチオール基にて保護されてもよい）は文献から知られており、又はそれらの合成が例示実施態様に記載されており、又はそれらが、例えば、文献から知られている合成の方法を使用して、或いは、下記の方法により調製されてもよい。
1)一般式
Figure 2009501760
（式中、PGはアミノ官能基の保護基を表し、これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよく、かつR3〜R5は最初の実施態様に定義されたとおりである）
の化合物の還元及びその後のラクトン化
中間体ヒドロキシ酸への還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン中で錯体水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウムを用いて、例えば、-80〜250℃、好ましくは-30〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
その中間体のその後のラクトン化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン中で触媒、例えば、パラ-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸又は酸性イオン交換体の存在下で、必要により乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブの存在下で、例えば、-30〜250℃の温度、好ましくは０〜200℃の温度で都合良く行なわれる。この反応は、例えば、G.J. McGarvey, J.M. Williams, R.N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952に記載されたように行なわれてもよい。
2)一般式
Figure 2009501760
（式中、R3は最初の実施態様に定義されたとおりであり、かつZ10はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）を表すが、また式
Figure 2009501760
（式中、Ｂは最初の実施態様に定義されたとおりである）
のアシル基を表してもよい）
の化合物の、一般式
T-Z11 (XV)
（式中、基Ｔは最初の実施態様に定義された基R4又はR5を表わし、但し、Ｔが基OR9を表し得ないことを条件とし、かつZ11は核脱離基、例えば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表す）
の化合物による（逐次）アルキル化
そのアルキル化は化合物(V)又は(Va)のα,α-二置換ラクトンを得るように式(XV)の同じ又は異なるアルキル化剤で繰り返されてもよい。
これらのアルキル化はA. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmuller, E. Sigel, W. Sieghart, R.H. Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831と同様にして行なわれてもよい。
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
エチニル基の保護基は、例えば、トリメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert.ブチルジメチルシリル基又は1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基であってもよい。
使用し得るその他の保護基及びそれらの除去がT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載されている。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは室温で開裂されてもよい。
メトキシ基は三臭化ホウ素の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン中で-35〜-25℃の温度で都合よく開裂される。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.-ブチル基又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは室温で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、得られた式(I)の化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式(I)の新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に前記したように、一般式(I)の化合物並びにこれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間に関する延長効果並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、ウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
実験部分にリストされた化合物を以下のように因子Xaの抑制に関するそれらの効果について調べた。
方法：
色素産生基質による酵素速度論的測定。ヒト因子Xaにより無色の色素産生基質から放出されたp-ニトロアニリン（pNA）の量を405nmで光度計で測定する。それは使用された酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の抑制（溶媒対照に対する）を試験物質の種々の濃度で測定し、これからIC50を使用された因子Xaを50％抑制する濃度として計算する。
物質：
トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝剤（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0＋1mg/mlのヒトアルブミンフラクションＶ（無プロテアーゼ）
因子Xa（カルビオケム）、比活性：217IU/mg、最終濃度：夫々の反応混合物について7IU/ml
基質S2765（クロモゲニクス）、最終濃度：夫々の反応混合物について0.3mM/l（1KM）
試験物質：最終濃度100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μモル/l
操作：
試験物質又は溶媒（対照）の23.5倍に濃縮した出発溶液10μl、TRIS/HSA緩衝液175μl及び65.8U/Lの因子Xa作用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートする。S2765作用溶液（2.82ミリモル/l）25μlの添加後に、サンプルを光度計（スペクトラマックス250）中で405nmで37℃で600秒間にわたって測定する。
評価：
1.21測定点について最大増加（デルタOD/分）を測定する。
2.溶媒対照を基準として抑制％を測定する。
3.用量／活性曲線（抑制％vs物質濃度）をプロットする。
4.Y=50％抑制で用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を内挿することによりIC50を測定する。
試験した全ての化合物が100μモル/L以下のIC50値を有していた。
本発明に従って調製された化合物は一般に良く寛容される。
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、また肺塞栓症、はん種性血管内凝固及び重度の敗血症の予防及び治療、悪化したCOPDを有する患者におけるDVTの予防及び治療、潰瘍性大腸炎の治療、冠血栓症の予防及び治療、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。
加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、全ての形態の冠心臓疾患を有する患者の虚血イベントの予防及び治療、腫瘍の転移及び増殖並びに炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療、また創傷治癒プロセスの促進に適している。
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はまた、それらの薬理学的性質に鑑みて、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に適している。これについての一つの説明が、例えば、下記の知見から生じ、これらから、トロンビンインヒビター又は因子Xaインヒビターは、トロンビン形成又はトロンビン活性を抑制することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するのに有益な薬物であり得ると結論し得る。臨床研究及び実験研究は神経毒性メカニズム、例えば、凝固カスケードのプロテアーゼの活性化と関連する炎症が、脳損傷後のニューロンの死滅と関係していることを示す。種々の研究が、例えば、卒中、反復バイパス手術又はトラウマの脳損傷後の神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を指摘する。増大されたトロンビン活性が、例えば、末梢神経損傷の数日後に実証された。また、トロンビンがニューロン及び神経芽細胞腫細胞の一次培養液中で神経突起後退だけでなく、グリア増殖、及びアポトーシスを生じることが示されていた（要約につき、Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793を参照のこと）。更に、アルツハイマー病の患者の脳に関する種々のin vitro研究はトロンビンがこの疾患の病因に役割を果たすことを示した（Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54）。免疫反応性トロンビンの濃度がアルツハイマー患者の脳中の神経突起プラーク中で検出されていた。トロンビンがまた“アミロイド前駆体タンパク質”(APP)の生成の調節及び刺激だけでなく、断片へのAPPの開裂（これはアルツハイマー患者の脳中で検出し得る）に役割を果たすことがin vitroで実証されていた。更に、トロンビン誘発ミクログリア活性化がin vivoで黒質のドーパミン作用性ニューロンの変性をもたらすことが実証されていた。これらの知見は一種以上の内因性物質、例えば、トロンビンにより誘発される、ミクログリアの活性化が、パーキンソン病の患者で生じる種類のドーパミン作用性ニューロンの細胞死滅の神経病のプロセスに関係していると結論させる（J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86）。
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kgであり、経口経路によれば、0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、本発明に従って調製された式(I)の化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はアセチルサリチル酸、血小板凝集のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）、凝固系及びその組換え類似体の生理学的アクチベーター及びインヒビター（例えば、プロテインＣ、TFPI、アンチトロンビン）、ADP誘発凝集のインヒビター（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）又は組み合わされたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と連係して治療に使用し得る。
実験部分
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、その範囲を限定しない。
原則として、融点、IR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05714）を使用してRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05713）を使用して、見出しAloxの下に示されたRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製RP-8F254s TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.15684）を使用して、見出し逆相-8（RP-8）の下に示されたRf値を測定した。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表わす。クロマトグラフィー精製について、ミリポア社製のシリカゲル（MATREXTM、35-70μm）を使用した。一層詳しい情報が配置について示されない限り、生成物が純粋な立体異性体又は鏡像体及びジアステレオマーの混合物であるか否かは明らかではない。
下記の略号を試験の記載に使用する。
Boc tert.-ブトキシカルボニル
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
sat. 飽和
i. vac. 真空で
conc. 濃
NMM N-メチル-モルホリン
NMP N-メチル-ピロリジン-2-オン
o オルト
PfTU O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
PPA プロパンホスホン酸環状無水物
quant. 定量的
Rf 保持係数
Rt 保持時間
rac. ラセミ体
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tert. ターシャリー
Σ 同様に行なわれた、記載された全ての工程にわたる収率
実施例３、20及び23に関するHPLCデータを下記の条件下で得た：
ウォーターズZMD、アライアンス2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下のとおりであった：
Ａ：0.13％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル。
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流量（ml/分）
0.0 95 5 1.00
0.7 95 5 1.00
5.2 2 98 1.00
5.7 2 98 1.00
6.0 95 5 1.00
6.5 95 5 1.00
使用した静止相はバリアンカラム、ミクロソーブ100C18 3μｍ、4.6mm x 50mm、バッチ番号2231108（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出を210-300nmの波長範囲で行なった。
全てのその他の実施例に関するHPLCデータを下記の条件下で得た：
ウォーターズZMD、アライアンス2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下のとおりであった：
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル。
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流量（ml/分）
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
使用した静止相はXTerra（登録商標）カラム、MS C182.5μｍ、4.6mm x 30mm（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出を210-300nmの波長範囲で行なった。
実施例１
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2009501760
(a) ベンジル(R)-{2-ヒドロキシ-1-[(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-メチル]-エチル}-カルバメート
7-アミノ-3-トリフルオロアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン2.00g（7.74ミリモル）をジクロロメタン8mlに溶解し、周囲温度でトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中2M）4.1ml（8.2ミリモル）と合わせる。15分後に、(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメートベンジル1.82g（7.74ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを2N塩酸で酸性にし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール9:1）により精製する。白色の固体を得る。
収量: 1.44 g (38%)
Rf 値: 0.27 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 95:5)
C24H26F3N3O5 (493.48)
質量スペクトル:(M+H)+ = 494
(b) ベンジル(R)-{5-オキソ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル]-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
ベンジル(R)-{2-ヒドロキシ-1-[(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-メチル]-エチル}-カルバメート1.44g（2.92ミリモル）をTHF4mlに溶解する。氷で冷却しながら、THF3ml中のジ-tert.-ブチルアゾジカルボキシレート740mg（3.2ミリモル）及びトリブチルホスフィン800μl（3.2ミリモル）の混合物を添加する。その混合物を周囲温度に徐々に加熱し、16時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量: 545 mg (39%)
Rt 値: 3.21 分
C24H24F3N3O4 (475.46)
質量スペクトル:(M+H)+ = 476
(c) ベンジル(R)-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバメート
ベンジル(R)-{5-オキソ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル]-ピロリジン-3-イル}-カルバメート500mg（1.1ミリモル）をメタノール10mlと水5mlの混合物に溶解し、炭酸カリウム620mg（4.5ミリモル）と合わせ、周囲温度で4.5時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用してその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。白色の固体を得る。
収量: 360 mg (90%)
Rt 値: 2.25 分
C22H25N3O3 (379.45)
質量スペクトル:(M+H)+ = 380
(d) ベンジル(R)-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-カルバメート
ベンジル(R)-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-3-イル]-カルバメート320mg（0.84ミリモル）をメタノール2ml中で懸濁させ、氷酢酸で酸性にする（pH=6）。ホルムアルデヒド水溶液（37％）120μl（1.6ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム340mg（1.6ミリモル）を添加する。１時間後に、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。白色の固体を得る。
収量: 320 mg (96%)
Rt 値: 2.25 分
C23H27N3O3 (393.48)
質量スペクトル:(M+H)+ = 394
(e) (R)-4-アミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン
ベンジル(R)-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-カルバメート320mg（0.8ミリモル）をメタノール10mlとテトラヒドロフラン6mlの混合物に溶解し、パラジウム／木炭100mgと合わせ、パール装置中で45分間にわたって１バールの水素圧力で周囲温度で水素化する。
その混合物を触媒から濾別し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させる。
収量: 210 mg (定量的)
Rf 値: 0.05 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール 90:10)
C15H21N3O (259.35)
質量スペクトル:(M+H)+ = 260
(f) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸72mg（0.35ミリモル）をDMF1.5ml中でNMM120μl（1.1ミリモル）及びTBTU113mg（0.35ミリモル）と合わせ、次いで窒素雰囲気下で周囲温度で30分間撹拌する。次いでDMF0.5mlに溶解した(R)-4-アミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン92mg（0.35ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量: 86 mg (44%)
Rt 値: 2.34 分
C20H22BrN3O2S (448.39)
質量スペクトル:(M+H)+ = 448/450 (臭素同位元素)
下記の化合物を同様にして調製した。
Figure 2009501760
実施例３
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2009501760
(a) N-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アセトアミド
7-アミノ-3-トリフルオロアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン15.6g（61.4ミリモル）を氷酢酸50mlに溶解し、無水酢酸8.7ml（92ミリモル）と合わせ、周囲温度で16時間撹拌する。次いでその混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、多量の水ですすぐ。
依然としてかなり湿った固体をメタノール400ml、水100ml及びテトラヒドロフラン50mlの混合物に溶解し、炭酸カリウム30g（215ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。
次いでロータリーエバポレーターを使用して有機溶媒を除き、水性残渣を水100mlで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。黄色がかったオレンジ色の油を得る。
収量: 9 g (74%)
Rf 値: 0.12 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール 90:10)
C12H16N2O (204.27)
質量スペクトル:(M+H)+ = 205
(b) N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アセトアミド
実施例1dと同様にしてN-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アセトアミドからホルムアルデヒド溶液による還元アルキル化により調製した。
収率: 91%
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール 70:30)
C13H18N2O (218.30)
質量スペクトル:(M+H)+ = 219
(c) 3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン（ビス塩酸塩として）
N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アセトアミド2.75g（12.6ミリモル）を半濃塩酸20mlに溶解し、マイクロウェーブオーブン中で260ワットで45分間照射する。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。わずかに赤色がかった、ガラス状固体を得る。
収率: 91%
Rf 値: 0.09 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール 70:30)
C13H18N2O (176.26)
質量スペクトル:(M+H)+ = 177
(d) ベンジル[(3R,4R)-4-アリル-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル]-カルバメート
ジイソプロピルアミン2.72ml（19.4ミリモル）をTHF30mlに入れ、氷で冷却しながらヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液（1.6M）12ml（19.2ミリモル）と合わせる。その混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、THF10ml中のベンジル(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメート2g（8.5ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を-78℃で１時間撹拌する。次いで臭化アリル2.86ml（33ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を１時間以内に-60℃に加熱する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液5mlを添加し、その混合物を室温に加熱する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をDMFに吸収させ、TFAで酸性にし、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量: 820 mg (35%)
Rt 値: 2.70 分
C15H17NO4 (275.30)
質量スペクトル:(M-H)- = 276
(e) ベンジル{(1R,2R)-1-ヒドロキシメチル-2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-ペント-4-エンイル}-カルバメート
実施例1aと同様にしてジクロロメタン中で3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン二塩酸塩及びベンジル[(3R,4R)-4-アリル-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル]-カルバメートからトリメチルアルミニウムを用いて調製した。精製を逆相クロマトグラフィーにより行なう。
収率: 50%
Rt 値: 4.04 分
C26H33N3O4 (451.56)
質量スペクトル:(M+H)+ = 451
(f) ベンジル{(3R,4R)-4-アリル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート（一塩酸塩として）
実施例1bと同様にしてTHF中でベンジル{(1R,2R)-1-ヒドロキシメチル-2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-ペント-4-エンイル}-カルバメートからジ-tert.-ブチルジカルボキシレート及びトリブチルホスフィンを用いて調製した。精製を逆相クロマトグラフィーにより行なう。残渣を1N塩酸に溶解し、酢酸エチルで３回抽出する。水相を凍結乾燥する。無色の固体を得る。
収率: 21% (純度 50%)
Rt 値: 4.04 分
C26H31N3O3 (433.56)
質量スペクトル:(M+H)+ = 434
(g) (3R,4R)-4-アミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-プロピル-ピロリジン-2-オン（ビス塩酸塩として）
実施例1eと同様にしてベンジル{(3R,4R)-4-アリル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート塩酸塩から調製した。
収率: 35% (純度 50%)
Rt 値: 3.02 分
C18H27N3O (301.44)
質量スペクトル:(M+H)+ = 302
(h) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[(3R,4R)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩として）
実施例1fと同様にして(3R,4R)-4-アミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-プロピル-ピロリジン-2-オン二塩酸塩及び5-クロロチオフェン-2-カルボン酸からTBTU及びNMMを用いて調製した。その反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル／イソプロパノールに吸収させ、エーテル性塩酸溶液と合わせる。沈殿をジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで水／トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物に吸収させ、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収率: 79%
Rt 値: 4.59 分
C23H28ClN3O2S (446.02)
質量スペクトル:(M+H)+ = 446/448 (塩素同位元素)
下記の化合物を同様にして調製した。
Figure 2009501760
Figure 2009501760
Figure 2009501760
実施例６
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-7-イル]-アミド
Figure 2009501760
(a) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-7-イル]-アミド
実施例1cと同様にして(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミドから調製した。無色の固体を得る。
収量: 221 mg (78%)
Rt 値: 2.37 分
C19H20ClN3O2S (389.90)
質量スペクトル:(M+H)+ = 390/392 (塩素同位元素)
実施例７
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5d]アゼピン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2009501760
(a) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5d]アゼピン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
tert.ブチル(R)-2-{4-[(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボキシレート50mg（92μモル）をジクロロメタン0.5mlとトリフルオロ酢酸0.25mlの混合物に溶解し、周囲温度で１時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発、乾燥させ、水に溶解し、凍結乾燥する。無色の固体を得る。
収量: 44 mg (85%)
Rt 値: 2.37 分
C16H17BrN4O2S2 (441.37)
質量スペクトル:(M+H)+ = 441/443 (臭素同位元素)
実施例８
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
Figure 2009501760
(a) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-オキソ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-7-イル]-アミド100mg（256μモル）をTHF1.5mlとDMF1mlの混合物に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン36μl（256μモル）次いでヨウ化エチル23μl（282μモル）を滴下して添加し、その混合物を周囲温度で18時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。黄色がかった固体を得る。
収量: 101 mg (95%)
Rt 値: 2.36 分
C21H24ClN3O2S (417.95)
質量スペクトル:(M-H)- = 416/418 (塩素同位元素)
下記の化合物を同様にして調製した。
Figure 2009501760
Figure 2009501760
実施例13
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2009501760
(a) 1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸（一トリフルオロ酢酸塩）
3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン-ビス塩酸塩895mg（3.59ミリモル）をDCM3ml中で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン0.61ml（3.59ミリモル）と合わせる。その混合物を５分間撹拌し、次いでイタコン酸701mg（5.39ミリモル）を添加する。溶媒が蒸発するまで、この混合物を撹拌しながら50℃に加熱し、次いで140℃で4.5時間にわたって溶融する。次いでその溶融物を冷却し、水とトリフルオロ酢酸の混合物に溶解し、RP-HPLCによりクロマトグラフィーで精製する。無色の固体を得る。
収量: 764 mg (53%)
Rt 値: 1.71 分
C16H20N2O3 (288.35)
質量スペクトル:(M+H)+ = 289
(b) 4-ヒドロキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン（一トリフルオロ酢酸塩）
1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩500mg（1.24ミリモル）をTHF20ml中で懸濁させ、０℃でボラン-THF錯体（THF中1M）9ml（９ミリモル）と合わせる。その混合物を室温で20時間撹拌し、溶媒を蒸留して除く。残渣を水及びトリフルオロ酢酸中で懸濁させ、均一になるまで撹拌する。次いで水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をRP-HPLCによりクロマトグラフィーで精製する。無色の油を得る。
収量: 80 mg (17%)
Rt 値: 1.60 分
C16H22N2O2 (274.37)
質量スペクトル:(M+H)+ = 275
(c) 1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルメタンスルホネート
4-ヒドロキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン一トリフルオロ酢酸塩79mg（203μモル）をDCM10mlに溶解し、トリエチルアミン150μl（1.1ミリモル）と合わせる。その混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド50μl（646μモル）と合わせ、室温で５時間撹拌する。その溶液を水と合わせ、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。メタンスルホネートを粗生成物（66mg、オレンジ色の油）として得る。
Rt 値: 1.90 分
C17H24N2O4S (352.76)
質量スペクトル:(M+H)+ = 353
(d) 4-アジドメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン
1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルメタンスルホネート66mgをDMF5mlに粗生成物として溶解し、ナトリウムアジド40mg（615μモル）と合わせる。その混合物を50℃で20時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒をわずかに減圧で蒸留して除く。残渣を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩溶液の混合物で洗浄する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。アジドを粗生成物（56mg、オレンジ色の油）として得る。
Rt 値: 2.08 分
C16H21N5O (299.37)
質量スペクトル:(M+H)+ = 300
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
4-アジドメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン56mgを実施例1eと同様にしてメタノール中で粗生成物として水素化する。こうして得られたアミン（粗生成物、25mg、無色の油）をDMFに溶解し、実施例1fと同様にして5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸、TBTU及びNMMと反応させる。精製をRP-HPLCによりクロマトグラフィーで行なう。無色の固体を得る。
収率：8.4％（4-ヒドロキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-2-オン（一トリフルオロ酢酸塩）から出発して）
Rt 値: 2.35 分
C21H24BrN3O2S (462.41)
質量スペクトル:(M+H)+ = 462/464 (臭素同位元素)
実施例15
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-チオカルボン酸-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-チオキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-アミド（一トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2009501760
(a) 1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸（一トリフルオロ酢酸塩）
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド60mg（144μモル）をジオキサン2mlに溶解し、ロウエッソン試薬116mg（288μモル）と合わせる。その混合物を還流温度で２時間撹拌する。次いでその混合物を冷却し、揮発性成分を真空で除く。残渣を水とトリフルオロ酢酸の混合物に溶解し、RP-HPLCによりクロマトグラフィーで精製する。
収量: 67 mg (81%)
Rt 値: 2.85 分
C21H24ClN3S3 (450.09)
質量スペクトル:(M+H)+ = 450/452 (塩素同位元素)
実施例Ａ
10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用の水 10.0ml添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後、その溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例Ｂ
2ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用の水 2.0ml添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後、その溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例Ｃ
活性物質50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で造粒する。(5)を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスし、錠剤は両面で刻まれた２層(biplanar)であり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm
実施例Ｄ
活性物質350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で造粒する。(5)を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスし、錠剤は両面で刻まれた２層(biplanar)であり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm
実施例Ｅ
活性物質50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg
(3)粉末ラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｆ
活性物質350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg
(3)粉末ラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｇ
活性物質100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕された活性物質をその溶融物に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。

Claims (12)

  1. 一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
    Figure 2009501760
     ［式中、
    Ｄは式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4は夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cは夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルコキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
    その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
    二つの基R7b/R7cはその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
    そのメチレン基は１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基は-C(O)-基及び／又はイミノ基（これらの夫々がC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ／又はその硫黄原子は酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を形成してもよく、
    K2及びK3は夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R8a/R8b/R8cは夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシカルボニル-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C1-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C1-5-アルキル基を表し、又は
    二つの基R8b/R8cはその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
    そのメチレン基は１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基は-C(O)-基及び／又はイミノ基（これらの夫々がC1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ／又はその硫黄原子は酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を形成してもよく、
    但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
    全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
    Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又は-N(R1)-基を表し、式中、
    R1は水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-6-シクロアルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1は酸素原子もしくは硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2は窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12は夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、
    Ｌは式(IIa)又は(IIb)の置換環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    R4及びR5は夫々互いに独立に
    水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
    直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基は必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
    フェニル基又はヘテロアリール基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
    R9は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基は必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
    但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
    フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基は夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、又は
    R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
    C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)-基、カルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、かつ／又は
    C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子、或いはC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基又はC3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
    二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
    （酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されており、かつ／又は
    基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されている環式基の一方又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
    酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により、酸素、窒素及び硫黄（スルホン基を除く）の中から選ばれた別のヘテロ原子から分離されており、かつ／又は
    ２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
    が除かれることを条件とし、
    Ｍは-CH2-基、-CHR3-基、-CR3R3-基又は結合を表し、
    Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｂは式(III)のチオフェン環を表し、
    Figure 2009501760
     これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
    R2はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
    R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-2-アルキル基もしくはアミノ基を表し、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
    その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
    その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
    を含み、
    更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
    その結合は複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
    ２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
    前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子は、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい］。
  2. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基又は-C(O)基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
    その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2-基に相当する場合を除く）、又は
    二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子以外の-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
    二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
    全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
    Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又は-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキルカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-6-シクロアルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が酸素原子もしくは硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、
    Ｌが式(IIa)又は(IIb)の置換環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    R3が水素原子又はメチル基を表し、
    R4及びR5が夫々互いに独立に
    水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
    直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
    フェニル基又はヘテロアリール基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
    R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
    但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
    フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、又は
    R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
    C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)-基、カルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
    C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、かつ／又は
    C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子、或いはC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基又はC3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また
    二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
    （酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されており、かつ／又は
    基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接連結されている環式基の一方又は両方のメチレン基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
    酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により、酸素、窒素及び硫黄（スルホン基を除く）の中から選ばれた別のヘテロ原子から分離されており、かつ／又は
    ２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
    が除かれることを条件とし、
    Ｍが-CH2-基、-CHR3-基、-CR3R3-基又は結合を表し、
    Ｗが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
    Figure 2009501760
     これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
    R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
    R6が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-2-アルキル基もしくはアミノ基を表し、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
    その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
    その５員ヘテロアリール基が
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
    を含み、
    更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
    その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
    ２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
    前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、請求項１記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  3. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
    その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
    二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
    二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されなくてもよいことを条件とし、かつ
    全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
    Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2-基、C3-5-アルキニル-CH2-基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
    Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    R3が水素原子を表し、
    R4及びR5が夫々互いに独立に
    水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
    直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
    フェニル基又はヘテロアリール基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)-基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又は-OR9基と定義し得ないことを条件とし、かつ
    R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
    但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
    フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    ３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
    （その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)-基もしくは-S(O)2-基により置換されていてもよく、もしくは
    その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、又は
    その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)-基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく、
    但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2-基により互いから分離されている、先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が、除かれることを条件とし、
    先に定義された３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が夫々の場合に１個又は２個の-CH2-基の位置で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
    を表し、
    Ｍが-CH2-基、-CHR3-基、-CR3R3-基又は結合を表し、
    Ｗが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
    Figure 2009501760
     これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
    R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
    R6が水素原子を表し、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
    その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
    その５員ヘテロアリール基が
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
    を含み、
    更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
    その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
    ２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
    前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、請求項１又は２記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  4. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、
    その二つの基R7b/R7cは両方ともヘテロ原子を介して環炭素原子に同時に結合されてはならず（-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除く）、又は
    二つの基R7b/R7cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR8a-基、-CR8bR8c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基を表し、又は
    二つの基R8b/R8cがその環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を形成してもよく、
    そのメチレン基が１個又は２個のC1-3-アルキル基又は-CF3基により置換されていてもよく、かつ／又はそのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合には、１個もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
    Ｎ原子の他に-CH2-基が-C(O)-基により置換されていてもよく、
    但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式Ｉ中で唯一の炭素原子によりＸから分離されてはならないことを条件とし、かつ
    全体の式(II)中でR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選ばれた最大４個の基を含むべきであり、
    Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、C3-5-アルケニル-CH2基、C3-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルカルボキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が硫黄原子、-C(R10)=N-基、-N=C(R10)-基、又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
    Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    R3が水素原子を表し、
    R4が水素原子、直鎖又は分岐C1-4-アルキル基を表し、
    その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    これが必要によりC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、そのC1-3-アルコキシ基の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
    R5が水素原子、ヒドロキシ基、-OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
    直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
    フェニル基又はヘテロアリール基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）、
    フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）
    を表し、かつ
    R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またその環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c-基により置換されていてもよく、また更に上記-NR8c-基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、
    但し、酸素、硫黄又は窒素の中から選ばれた置換基によるその直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
    フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
    （これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
    を表し、
    Ｍが-CH2-基又は結合を表し、
    Ｗが酸素原子を表し、
    Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
    Figure 2009501760
     これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
    R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はメトキシ基、C1-2-アルキル基もしくはエチニル基を表し、
    R6が水素原子を表し、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
    その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
    その５員ヘテロアリール基が
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
    を含み、
    更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
    その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
    ２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
    前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  5. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基又は-C(O)基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
    K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
    Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が硫黄原子又は-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2が窒素原子又は=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、メトキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表し、
    Ｌが式(IIa)の置換環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    R3が水素原子を表し、
    R4が水素原子を表し、
    R5が水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
    直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
    （その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
    その直鎖又は分岐C1-4-アルキル基が必要によりヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基又はジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよく、
    そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、
    フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
    を表し、
    Ｍが-CH2-基又は結合を表し、
    Ｗが酸素原子を表し、
    Ｂが式(III)のチオフェン環を表し、
    Figure 2009501760
     これは２位を介して式(I)中のカルボニル基に結合されており、またこれは５位でR2により置換されており、更に必要によりR6により置換されていてもよく、式中、
    R2が塩素原子もしくは臭素原子、又はエチニル基を表し、
    R6が水素原子を表し、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
    その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
    その５員ヘテロアリール基が
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、又は
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子、或いは
    必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
    を含み、また
    その結合が複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子を介して行なわれ、
    特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
    ２個より多い炭素原子を有する前記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
    前記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  6. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
    K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
    Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が硫黄原子を表し、
    A2が窒素原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  7. Ｄが式(II)の置換二環式環系を表し、
    Figure 2009501760
     式中、
    K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2-基、-CHR7a-基、-CR7bR7c-基又は-C(O)-基を表し、式中、
    R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にC1-2-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
    K2及びK3が夫々-CH2-基を表し、
    Ｘが-N(R1)-基を表し、式中、
    R1が水素原子又はC1-5-アルキル基もしくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
    前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は、そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、更にヒドロキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は
    そのメチレン基又はメチル基がＯ、Ｎ又はＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接に結合されていない限り、１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、
    A1が-C(R10)=C(R11)-基を表し、
    A2が=C(R12)-基を表し、
    式中、R10、R11及びR12が夫々互いに独立に水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はC1-5-アルキル基、-CF3基、メトキシ基、CF3O-基、CHF2O-基、CH2FO-基を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  8. Ｍが結合を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
  10. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１〜８の少なくとも１項記載の化合物又は請求項９記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  11. 因子Xaに対する抑制効果及び／又は関連セリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するための請求項１〜８の少なくとも１項記載の化合物又は請求項９記載の生理学上許される塩の使用。
  12. 非化学的方法により、請求項１〜８の少なくとも１項記載の化合物又は請求項９記載の生理学上許される塩を一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物の調製方法。
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