EP1836198A1 - Substituierte pyrrolidinone mit antithromboischer wirkung, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte pyrrolidinone mit antithromboischer wirkung, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1836198A1
EP1836198A1 EP05826417A EP05826417A EP1836198A1 EP 1836198 A1 EP1836198 A1 EP 1836198A1 EP 05826417 A EP05826417 A EP 05826417A EP 05826417 A EP05826417 A EP 05826417A EP 1836198 A1 EP1836198 A1 EP 1836198A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
alkyl
phenyl
atom
optionally
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05826417A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kai Gerlach
Henning Priepke
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
Peter Kuehn
Georg Dahmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1836198A1 publication Critical patent/EP1836198A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted pyrrolidinones of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa-inhi bierende effect.
  • a first embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a Ci -5 alkyl alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci -5, Ci -5 alkoxy, Ci -5 alkoxy-Ci-
  • heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N which are optionally introduced as substituents with R 8a are not separated by exactly one carbon atom from one heteroatom from the group N, O, S,
  • Each of R 8b is independently hydrogen or C 1 -C 5 alkyl
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci -5 alkyl,
  • X 2 represents an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or a -NR 8c group
  • X 5 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 6 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 7 represents an oxygen atom, an NR 8b or methylene group
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, a Ci -3 alkyl or
  • C 1-3 -alkoxy group where the hydrogen atoms of the C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 Alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • NR 8c group may be replaced and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • a phenyl or heteroaryl group which in the phenyl or heteroaryl moiety is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ -5-alkyl, di- (Ci-5-alkyl) amino, hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl fate substituted can be,
  • Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted, and the hydrogen atoms of the Ci-5-alkyloxy group in Ci-5-alkyl-part by a hydroxy, Ci-5-alkyloxy group, wherein optionally may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, where appropriate, , an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci -5 alkylcarbonyloxy C- ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci-5-alkyloxy or Ci -5 alkyloxycarbonyl- Ci- 5 alkyloxy group may be substituted;
  • Ci-5-alkyl- or cycloalkyleneimino-Ci-3-alkyl distr in which at 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or a - S (O) - or -S (O) 2 - group may be replaced, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • composition as defined above, 3- to 7-membered cycloalkyl, Cycloalkylenimino-, cycloalkyl-Ci- 5 alkyl or Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl group at one or two -CH 2 - groups in each case by one or two Ci -3 Alkyl groups may be substituted, provided that R 4 and R 5 can not be simultaneously defined as hydroxy or OR 9 groups, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group
  • two directly adjacent methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group may be replaced together by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, and / or
  • Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 3 - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl, Ci- 5 alkylaminosulfonyl , Di (Ci -5- alkyl) -aminosulfonyl, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl phenomenon may be substituted,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • Ci-6-Alkyl is excluded, Radkettige or branched Ci-6-Alkyl distr, whereby the hydrogen atoms of the straight-chained or branched Ci-6-Alkyl distr can be optionally completely or partly replaced by fluorine atoms, and which if necessary by a C 3 -5-cycloalkyl group, a hydroxy, a C 1-5 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C 1-5 -alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, ci 5- alkylcarbonyloxy, Ci -5- alkyloxycarbonyloxy,
  • Carboxy-Ci-5-alkyloxy, alkyloxycarbonyl Cis-Cis-alkyloxy, carboxy, Ci -5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) -aminocarbonyl , C 3 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, Ci -5 alkylamino, di- (Ci-5-alkyl) amino, Ci-5-alkylcarbonylamino, Ci-5-alkyl sulfonylamino, ⁇ / - (Ci-5-alkylsulfonyl) -Ci- 5 -alkylamino or Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylaminoè can be substituted, wherein the 6- to 7-membered cycles of C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylrios in the cyclic n part of a methylene group in the
  • Cycloalkyleniminooli may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group, with the In that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group by substituents from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen is excluded,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci -5 alkyl or heteroaryl d- 5 alkyl group which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci - 5- alkyl,
  • Di (Ci -5 alkyl) amino, hydroxy, Ci-5-alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci -5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted, a 3- to 7-membered cyclobalkyl, cycloalkyl-Ci- 5 -alkyl or cycloalkyleneimino-C 2 -3-alkyl group, in which at 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, a
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • Cycloalkylenimino-C 2 -3-alkyl group in which two heteroatoms from the group oxygen and nitrogen are separated by exactly one optionally substituted -CH 2 group is excluded,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-Ci- 5 -alkyl or cycloalkyleneimino-C 2-3 -alkyl group as defined above is bonded to one or two -CH 2 groups by one or two C 1 - 3 - Alkyl groups can be substituted, means
  • B is a radical of the general formula - &, * '- &, R8 - ⁇ ! R R! -t! r '
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 is a hydrogen, a halogen atom, a nitrile group, a C 2 -3-alkenyl, C 2 - 3 alkynyl means a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkoxy group, while the hydrogen atoms of the C -3 alkyl or Ci -3 alkoxy group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an alkyl group optionally substituted by a Ci-3-alkyl, phenyl or phenyl-Ci -3 substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a Ci -3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 -alkyl, Ci-s-alkylamino-C ⁇ s-alkyl, di- (C 3 -alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl group, a C 3 -e- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Ci-C3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci -3 alkyl) - amino or Cs-e-Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a are each independently of one another a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl-, hydroxy-, hydroxy-C 1-5 -alkyl-, C 1-5 -alkoxy-, C 1-5 -alkoxy-C 1-5 -alkyl- , Amino, Ci-5-alkylamino, di (Ci-5-alkyl) -amino, amino-Ci-5-alkyl, Ci-s-alkylamino-cis-alkyl, di (Ci- 5 -alkyl) -amino-Ci- 5 -alkyl-,
  • Heteroatom are separated from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C- ⁇ - 5 alkyl, Ci- 5 alkylcarbonyl, Ci -5 alkyloxycarbonyl or Ci -5 alkylsulfonyl group means,
  • X 2 represents an oxygen atom or a -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or a -NR 8c group
  • X 5 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X 6 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci -3 alkyl or C- ⁇ -3-alkoxy group, while the hydrogen atoms of the C- ⁇ -3-alkyl or
  • C 1 -C 3 alkoxy group may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C- ⁇ -6 alkyl group optionally wholly or partly may be replaced by fluorine atoms, and optionally substituted by a C 3 -5-cycloalkyl group, a nitrile -, hydroxy, one
  • Ci-5-alkyloxy wherein the hydrogen atoms of the C- ⁇ -5-alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, Propargyloxy-, Benzyloxy, Ci-5-Alkylcarbonyloxy, Ci -5- alkyloxycarbonyloxy, carboxy-Ci-5-alkyloxy, Ci-s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy, mercapto, Ci -5- Alkylsulfanyl-, Ci - 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 3-6 -
  • Cs-e-Cycloalkylcarbonylamino may be substituted, wherein the 6- to 7-membered cycles of C3-6 cycloalkyleneiminocarbonyl group in the cyclic portion of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or
  • Sulfur atom may be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • phenyl, or heteroaryl group in the phenyl or heteroaryl moiety optionally Ci- mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, Hydroxy, Ci -5- alkyloxy,
  • Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and C- ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted
  • a phenyl-Ci -5 alkyl, or heteroaryl-Ci -5 alkyl group, in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ -5-alkyl , Di (Ci-5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci-5-alkyloxy, Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl rule may be substituted, and optionally in a Ci -5 alkyl moiety by a hydroxy, Ci-5-alkyl-oxy group wherein the hydrogen atoms of the C ⁇ - 5 alkyloxy optionally complete or in part
  • Fluorine atoms may be replaced, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci -5 alkylcarbonyloxy, C- ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci-5-alkyloxy or C- ⁇ -5-alkyloxycarbonyl C- ⁇ - 5 alkyloxy group may be substituted;
  • cycloalkyl cycloalkyleneimino, cycloalkyl-Ci-5-alkyl or Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl group, in which at 4 to 7-membered cycles in the cyclic part, a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (O) 2 -
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group
  • one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • S (O) 2 N (R 8b ) group may be replaced, and / or
  • Ci-5-alkyloxy Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, carboxy-C- ⁇ - 5 -alkyl, Ci-s-alkyloxycarbonyl-cis-alkyl, Ci -5- alkylsulfanyl, C- ⁇ - 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci 5 alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci - 5 alkyl) - aminocarbonyl, C 3 - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl, Ci- 5 alkylaminosulfonyl, di- (Ci- 5-alkyl) -aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, amino, Ci- 5 alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, Ci-
  • Ci-5-alkyloxy Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 alkylsulphanyl, Ci- 5 alkylsulfonyl, amino, Ci-5-alkylamino, di- (Ci-5-alkyl) amino, Ci-5-alkylcarbonylamino, Ci-5-alkylsulfonylamino , ⁇ / - (Ci- 5 alkylsulfonyl) alkylamino -ci- 5 or
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • Ci-6-Alkyl is excluded, Radkettige or branched Ci-6-Alkyl distr, whereby the hydrogen atoms of the straight-chained or branched Ci-6-Alkyl distr can be optionally completely or partly replaced by fluorine atoms, and if necessary by a C 3 - 5- Cycloalkyl phenomenon, a hydroxy , one
  • Ci-5-alkyl-oxy group wherein the hydrogen atoms of the C- ⁇ - 5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci -5 alkylcarbonyloxy, C- ⁇ - 5 - Alkyloxycarbonyloxy, carboxy-Ci-5-alkyloxy, Ci-s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy,
  • Carboxy, C- ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 3 -e- Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, Ci- 5 - Alkylamino, di- , Ci sulfonylamino, / (Ci-5-alkyl) amino, Ci-5-alkylcarbonylamino -5 alkyl ⁇ - (Ci-5-alkylsulphonyl) -ci- 5 alkylamino or C 3 -6- Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein the 6- to 7-membered cycles of C3-6 cycloalkyleneiminocarbonyl group in the cyclic part a
  • Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 8c group and additionally a methylene group adjacent to one mentioned above,
  • NR 8c group can be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched C 1-6 -alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci -5- alkyl or heteroaryl-d- 5- alkyl group which in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5- alkyl, di (Ci -5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci-5-alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci-5-Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • Cycloalkylenimino-C 2 - 3 -alkyl group in which in 4- to 7-membered cyclic in the cyclic portion of a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) - or -S (O) 2 -
  • two optionally adjacent methylene groups may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-Ci- 5 -alkyl or cycloalkyleneimino-C 2 - 3 -alkyl group as defined above is bonded to one or two -CH 2 groups by one or two C 1 - 3 - Alkyl groups can be substituted, means
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 is hydrogen, halogen, nitrile, C 2 -3 alkenyl,
  • Ci -3 alkoxy group C 2-3 alkynyl, a Ci-3-alkyl group, or a Ci-3-alkoxy group, while the hydrogen atoms of the Ci -3 alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or Ci -3 alkyl .
  • heteroaryl group a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an -3 alkyl group optionally substituted by a C- ⁇ -3-alkyl, phenyl or phenyl-C
  • Ci -3 alkyl phenyl, amino-C 2 - 3 -alkyl, Ci-s-alkylamino-C ⁇ -alkyl, di- (C 3 -alkyl) amino-C 2 - 3- alkyl, a C 3 - 6 - Cycloalkylenimino-cis-alkyl or phenyl-Ci-3-alkyl group substituted
  • a Ci -3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino , Di- (Ci -3 alkyl) - amino or Cs- ⁇ -Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused and the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a Ci-3-alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci- 3 alkyl , amino, Ci- 3 alkylamino, di (Ci- 3 alkyl) -amino, amino-Ci -3 alkyl,
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl, Ci- 3 alkylcarbonyl, Ci- 3 alkyloxycarbonyl- or C 3 alkylsulfonyl group means,
  • X 2 represents an oxygen atom or a -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or a -NR 8c group
  • X 5 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • X, 6 G represents a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl or
  • Ci-3-alkoxy group while the hydrogen atoms of the C may be replaced by fluorine atoms -3 alkyl or C- ⁇ - 3 alkoxy group optionally wholly or partially, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl , Nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C- ⁇ - 6 alkyl group, optionally completely or partly may be replaced by fluorine atoms, and optionally substituted by a C 3 -5-cycloalkyl group, a nitrile , Hydroxy, a Ci-5-alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci-5-alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci -5 -Aloxycarbonyloxy-,
  • NR 8c group may be replaced and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group, a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci 5 alkyl or heteroaryl-
  • Ci-5-alkyl group which in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ - 5 alkyl, di (Ci- 5 -alkyl) amino -, hydroxy, Ci -5- alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C- ⁇ - 5 alkyloxycarbonyl may be substituted,
  • cycloalkyl cycloalkyleneimino, cycloalkyl-Ci-5-alkyl or Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl group, in which at 4 to 7-membered cycles in the cyclic part, a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (O) 2 -
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C- ⁇ -6 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and which is optionally substituted by a C3-5 cycloalkyl group, a hydroxy a Ci -5- alkyloxy, wherein the
  • Hydrogen atoms of the Ci -5 -Alkyloxy distr may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 -Alkylcarbonyloxy-, C- ⁇ -5-Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci-5-alkyloxy -, Ci-5-alkyloxycarbonyl C- ⁇ - 5 alkyloxy, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • NR 8c group may be replaced and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first Kohlenstoffato ms of straight-chain or branched Ci-6-alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • a phenyl or heteroaryl group in the phenyl or heteroaryl optionally 1 to 3 times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ -5-alkyl, di (Ci-5-alkyl) -amino , Hydroxy, C 1-5 -alkyloxy-,
  • Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted
  • a phenyl-Ci -5 alkyl, or heteroaryl-Ci -5 alkyl group, in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ - 5 alkyl , Di- (Ci- 5 alkyl) -amino, hydroxy, Ci -5- alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -alkyloxycarbonyl rule may be substituted, and optionally in Ci 5-alkyl part by a hydroxy, a Ci-5-alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the Ci-5-alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C- ⁇ - 5 alkylcarbonyloxy, C-5 ⁇ - -Alkyloxycarbonyl
  • Carboxy-Ci-5-alkyloxy, or a Ci -5- alkyloxycarbonyl-C- ⁇ - 5 -alkyloxy distr may be substituted;
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-Ci -5- alkyl- or cycloalkyleneimino-C 2 -3-alkyl group in which at 4 to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally substituted by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) - or -S (O) 2 - Group can be replaced, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8b ) or -S (O) 2 N (R 8b ) group, or
  • Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- or cycloalkylenimino-C 2 -3-alkyl group on one or two -CH 2 groups can be substituted by one or two C 1 - 3 - alkyl groups,
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an ethynyl group, a methyl group, a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methoxy group may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an -3 alkyl group optionally substituted by a C- ⁇ -3-alkyl, phenyl or phenyl-C
  • Ci -3 alkyl optionally substituted by a Ci -3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, Ci-s-alkylamino-C ⁇ s-alkyl, di- (Ci 3 alkyl) amino C 2 - 3 alkyl, a C 3 - 6 - cycloalkyleneimino-cis-alkyl or phenyl-Ci-3-alkyl group substituted
  • a Ci -3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino , Di- (Ci -3 alkyl) - amino or Cs- ⁇ -Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused and the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a are each independently a hydrogen or fluorine atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl , amino, Ci- 3 alkylamino, di (Ci- 3 alkyl) -amino, amino-Ci- 3 alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl- or di- ( Ci-3-alkyl) -amino-Ci-3-alkyl group, wherein in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals
  • heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 8a as substituents are not separated by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl,
  • Ci -3 alkyloxycarbonyl or Ci -3 alkylsulfonyl group means,
  • X 1 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 2 represents an oxygen atom or a -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or a -NR 8c group
  • X 5 represents an oxygen atom or a -CH 2 -, -CHR 8a - or -NR 8c group
  • R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci- 3 alkyl or
  • C 1 -C 3 -alkoxy group where the hydrogen atoms of the C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl , Nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a straight chain or branched Ci -4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci -4 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a C- ⁇ - 3 - Alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the Ci-3-alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, may be substituted
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, OR 9 , C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl, a straight chain or branched Ci -4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 4 alkyl group optionally wholly or partially, and optionally substituted by a C3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy -, a Ci -5 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci-5-alkyloxy group may be replaced by fluorine atoms, optionally wholly or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci-5 alkylcarbonyloxy, C- ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-C- ⁇ - 5 alkyloxy, Ci -5 alkyloxycarbonyl C- ⁇ - 5 alkyloxy, mercapto, Ci- 5 alkylsulphanyl,
  • cycloalkylcarbonyl amino group may be substituted, wherein the 6- to 7-membered cyclic groups of the C 3-6 - Cycloalkyleniminocarbonyl distr in the cyclic moiety a Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered
  • Cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom which may be replaced by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 8c group and additionally a methylene group adjacent to an abovementioned --NR 8c group may be replaced by a carbonyl group,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C 1 -5- alkyl or heteroaryl-C 1 -5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5 alkyl, di (Ci -5-alkyl) amino, hydroxy, Ci -5 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci-5-Alkyloxycarbonyl phenomenon can be substituted
  • Ci straight or branched Ci -4 alkyl group
  • the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci may be replaced by fluorine atoms -4 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, Ci-5-Alkyloxyoli, whereby the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci may be replaced by fluorine atoms -4 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, Ci-5-Alkyloxy distr, whereby the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci may be replaced by fluorine atoms -4 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, Ci-5-Alkyloxyoli, whereby the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci may be
  • C 1-5 -alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, Propargyloxy-, benzyloxy, Ci -5 alkylcarbonyloxy, Ci -5 -alkyloxycarbonyloxy, carboxy-Ci-5-alkyloxy, Ci s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy, carboxy, Ci -5- alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • NR 8c group may be replaced and additionally a methylene group adjacent to an aforementioned - NR 8c group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched
  • Ci -4 alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen, a phenyl or heteroaryl group in the phenyl or heteroaryl optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ - 5 alkyl, di- (Ci- 5 -alkyl) amino , Hydroxy, Ci -5- alkyloxy,
  • Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted
  • a phenyl-Ci -5 alkyl, or heteroaryl-Ci -5 alkyl group, in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C- ⁇ -5-alkyl , Di- (Ci-5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci -5- alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5- alkyloxycarbonyl may be substituted, and optionally in Ci -5- alkyl part by a hydroxy, a Ci-5-alkoxy, wherein the hydrogen atoms of the C- ⁇ - 5 -alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci -5-alkylcarbonyloxy, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
  • Carboxy-Ci-5-alkyloxy, or a Ci-5-alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyloxy group may be substituted;
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 represents a hydrogen, a halogen atom, an ethynyl, a methyl group, a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci -3 alkyl optionally substituted by a Ci -3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl,
  • Ci-s-alkylamino-C ⁇ s-alkyl di- (ci- 3- alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkyleneimino-Ci-3-alkyl- or phenyl- Ci -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a C- ⁇ - 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-C- ⁇ - alkyl 3, Ci- 3 alkoxy, Ci- 3 alkoxy-Ci 3-alkyl, amino, ci- 3- alkylamino, di- (ci- 3- alkyl) amino, amino-ci- 3- alkyl, Ci-s-alkylamino-cis-alkyl-, or di - (Ci-3-alkyl) amino-Ci- 3 alkyl group, wherein, in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered groups a is optionally substituted with R 8a as substituents heteroatoms F, O or N introduced not a through exactly Carbon atom are separated from a heteroatom from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl, C- ⁇ - 3 alkylcarbonyl, C- ⁇ - 3 alkyloxycarbonyl- or C- ⁇ - 3 alkylsulfonyl group means
  • X 1 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 2 represents an oxygen atom or a -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or a -NR 8c group
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or methoxy group, wherein the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, means
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • RD 3 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an OR 9 group, a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group,
  • Ci -4 alkyl group wherein the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms are optionally wholly or partially, and optionally substituted by a
  • Ci-3-alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci-3-alkyloxy group may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, Ci-3-alkylcarbonyloxy, Ci-3-alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci - 3 alkylaminocarbonyl, di (Ci- 3 alkyl) aminocarbonyl, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, Ci -3 alkylamino, di-
  • Ci-3-alkyl (Ci-3-alkyl) -amino, Ci-3-alkylcarbonylamino, or Ci -3 alkyl sulfonylamino group may be substituted,
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl , Pyrimidinyl and pyrazinyl, and those in the heteroaryl optionally 1 to 2 times by the same or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci -3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups may be substituted,
  • Ci -5 alkylcarbonyloxy May be replaced by fluorine atoms, a Ci -5 alkylcarbonyloxy, or a Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy distr may be substituted;
  • Ci straight or branched Ci -4 alkyl group
  • the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci may be replaced by fluorine atoms -4 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a hydroxy, Ci -3 alkyloxy group, wherein the Hydrogen atoms of the
  • Ci -3 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms totally or partially, a benzyloxy, Ci -3 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 3 alkylaminocarbonyl, di (Ci -3 alkyl) aminocarbonyl, Cs - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, Ci- 3 alkylamino, di (Ci -3 alkyl) - amino, cis-alkylcarbonylamino, Ci- 3 alkylsulfonylamino group may be substituted, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched one Ci- 4 alkyl group is excluded by substituents from the group of oxygen, sulfur or nitrogen,
  • heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and in the heteroaryl optionally one to two times by the same or different
  • Substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-3 -alkyl, hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups may be substituted,
  • R 6 represents a hydrogen, a chlorine or bromine atom, an ethynyl, a methyl or a methoxy group
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, may be identical or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or a Ci -3 alkyl alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci-3, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkoxy-Ci
  • 3-alkyl, amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci -3 alkyl) -amino, amino-Ci -3 alkyl, Ci -3 alkylamino-Ci -3 alkyl, or di- (Ci -3 alkyl) amino-Ci -3 alkyl means that in the abovementioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N which are optionally introduced as substituents with R 8a are not separated by exactly one carbon atom from a heteroatom from the group N, O, S,
  • R 8b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a Ci-C3 alkyl, Ci- 3 -alkylcarbonyl, Ci -3 alkyloxycarbonyl or Ci -3 alkylsulfonyl group means,
  • X 1 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 2 represents an oxygen atom or a -NR 8b group
  • X 3 represents a carbonyl or sulfonyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or a -NR 8c group
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an OR 9 group, an allyl or methallyl group,
  • a methyl group which is optionally independently of one another denoted by a ci- 3- alkyl, hydroxyl, OR 9 group, aminocarbonyl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyrazine-2-one yl, pyrazine-3-yl or phenyl group may be substituted,
  • R 9 is a straight or branched Ci -4 alkyl group which may optionally be substituted by a hydroxy, Ci -3 alkoxy substituted benzyloxy or a di- (Ci 3 alkyl) amino group, with the proviso that replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched Ci -4 alkyl group is excluded by substituents from the group comprising oxygen or nitrogen,
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom or an ethynyl group
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • Examples of the monocyclic heteroaryl groups mentioned above in the definitions are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1,2,3] triazinyl, [1,3] 5] triazinyl, [1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, Oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2,3] thiadiazolyl, [1, 2, 4] thiadiazolyl or [1, 2.5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups mentioned in the definitions above are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl -, benzooxazolyl, benzo [c] isoxazolyl, benzo [c /
  • Ci- 6 alkyl groups are methyl, ethyl, 1 -propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, te / t-butyl, 1 - Pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Ci-5-alkyloxy groups are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, te / t-butyloxy, 1 - Pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • C 2 - 6 alkenyl groups examples are ethenyl, 1 -propen-1 -yl, 2-propen-1 -yl, 1-butene- 1 -yl, 2-butene 1 -yl, 3-buten-1-yl, 1-penten-1-yl, 2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 4-penten-1-yl, 1-hex-1-yl, 2-hexene-1-yl, 3-hexene-1-yl, 4-hexene-1-yl, 5-hexene-1-yl, BuM-ene-2 -yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1 -ene-2-yl , Pent-2-en-2-yl, pent-3-en-2-yl, pent-4-en-2-yl, pent-1-en-3-yl,
  • C 2 - 6 alkynyl groups are ethynyl -yl, 1 -Propinyl-, 2-propynyl, 1 -Butin-1, 1 - butyn-3-yl, 2-butyn-1 -yl, 3- Butyn-1-yl, 1-pentyne-1-yl, 1-pentyne-3-yl, 1-pentyne-4-yl, 2-pentyne-1-yl, 2-pentyne-3-yl , 3-pentyne-1-yl, 4-pentyne-1-yl, 2-methyl-1-butyne 4-yl, 3-methyl-1-butyne-1-yl, 3-methyl-1-butyn-3-yl, 1-hexyn-1-yl, 2-hexyne-1-yl, 3 Hexine-1-yl, 4-hexyne-1-yl, 5-hexyne-1-yl, 1-hexyn-3-yl,
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a carboxy group esterified with an alcohol in which the alcoholic part is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C 1-3 -alkanol, a C 3-9 -cycloalkanol, a C 5 -7-cycloalkenol, a C3 -5-alkenol, a phenyl C3-5-alkenol, a C3-5-alkynol or phenyl-C3-5-alkynol with the proviso that no bond starting from the oxygen atom of a carbon atom carrying a double or triple bond, a C 3 - 8 -cycloalkyl-C- ⁇ -3-alkanol or an alcohol of the formula
  • R, 1 1 u 0 is a Ci-s-alkyl, Cs alkyl 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C- ⁇ - 3,
  • R 11 is a hydrogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 12 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group represents,
  • Preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are a C 1-6 -alkoxy group, such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or a Phenyl-Ci-3-alkoxy group such as the benzyloxy group into consideration.
  • a carboxylic acid hydroxyl group for example an esterified with a carboxylic acid hydroxyl group, in which the carboxylic acid moiety is preferably a Ci-7-alkanoic acid, phenyl C- ⁇ - 3 alkanoic acid, a Cs-g-cycloalkyl carboxylic acid, a
  • a hydroxyl group in vivo cleavable radicals are a C -7 acyl group such as formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, n-pentanoyl, n-hexanoyl - or
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a group which can be converted in vivo into a carboxy or hydroxyl group are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • isomers For the purposes of the present application, the term “isomers”, “stereoisomers”, “diastereomers”, “enantiomers”, “chiral”, “racemate” or “racemic mixture”, if present, is understood as meaning the following.
  • Isomers which differ in the same way the connectivity of their atoms by the spatial arrangement of the atoms in the molecule and are not congruent, are called “stereoisomers”.
  • stereoisomers that do not behave as image and mirror images are called “diastereomers,” and stereoisomers that behave like image and mirror image are called “enantiomers.”
  • enantiomers In the presence of an asymmetric center or atom (also called a stereocenter or chiral center), for example a carbon atom substituted by four different substituents, the molecule has the property of "chiral” and a pair of enantiomers is possible.
  • An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its stereogenic center.
  • the reduction of the nitro group is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, Tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or sodium dithionite or by catalytic hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as a reducing agent, conveniently in the presence of a catalyst such as Raney nickel , Palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, conveniently in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol, pent
  • a ' represents a substituted cycloalkyleneimino group optionally containing further heteroatoms and R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1:
  • oxidizing agents such as potassium permanganate, potassium chromate, potassium dichromate, chromium (VI) oxide, mercury (II) chloride, selenium (IV) oxide, lead (IV) oxide, lead (II, IV) oxide, Kaliumperoxomonosulfat, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, optionally in the presence of a suitable
  • Catalysts such as nickel (II) chloride, cobalt (II) chloride, ruthenium (III) chloride, osmium (VIII) oxide, vanadium (IV) oxide and / or in the presence of a crown ether such as 18-crown-6, in a solvent or solvent mixture such as water, formic acid, acetic acid, ethyl acetate, benzene, pyridine, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, optionally under 2-phase conditions in the presence of a suitable phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyl-triethyl-ammonium chloride or methyl trioctyl-ammonium chloride , optionally in the presence of an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, bromine hydrogen, sulfuric acid, phosphoric acid, sodium hydrogen sulfate, sodium di
  • Cycloalkyleniminod represents on aromatics of the general formula
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1.
  • the nucleophilic substitution is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or else ⁇ / Ethyldiisopropylamine, ⁇ / Ci- 5 -alkylmorpholine, ⁇ / -Ci -5- alkylpiperidine,
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyr
  • ⁇ / -Ci- 5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, if appropriate expediently in the presence of bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium / t- butoxide, sodium ethoxide, potassium hexamethyldisilazane, sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium / t- butoxide, sodium ethoxide, potassium hexamethyldisilazane, sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • a ' represents an optionally further heteroatom-containing cycloalkyleneimino group, on the aromatic compound of the general formula
  • R 1 and R 2 are defined as defined in claim 1 and represent a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfonane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, Methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, conveniently in the presence of transition metal catalysts such as nickel on activated carbon, palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) , Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (tripheny
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, C- ⁇ -5-alkoxy or Benzotriazoloxy devis or E and G together represent an isocyanato or cyano group and Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, with individual methylene groups according to the description mentioned in claim 1 may additionally be substituted or exchanged by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4th
  • acylation / sulfonylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N- Methylpyrrolidinone, tetralin, dimethylsulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl / diisopropylamine, / C 1 -C 5 -alkylmorpholine, C / C 5 -alkylpiperidine, C 1 -C -alkylpyrrolidine, triethylamine, Pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, conveniently in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbon
  • the following intramolecular alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, ethyl / diisopropylamine / C 1 -C 5 -alkylmorpholine, ⁇ / -Ci- 5 -alkylpiperidine, ⁇ / -Ci -5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, conveniently in the presence of bases such as pyridine , Triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethanolate, sodium hydride,
  • Y 1 represents a hydroxyl, amino or thiol function optionally blocked by an appropriate protective group and n represents a number between 2 and 4, on the aromatic compound of the general formula
  • n is a number between 0 and 4, wherein individual methylene groups as described in claim 1 or substituted by optionally substituted heteroatoms or other groups.
  • the initial nucleophilic aromatic substitution is carried out, for example, as described under (a) 1) i) a) i). If appropriate, the deblocking of the nucleophilic group Y 1 is followed by methods known from the literature or as generally described below.
  • the reaction of the resulting compound with the compound of general formula (X) is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform , Tetrachloromethane, ⁇ / ethyl-diisopropylamine, / V-Ci- 5 -alkylmorpholine, ⁇ / -Ci- 5 -alkylpiperidine, ⁇ / -Ci- 5- Alkylpyr
  • E is a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl or optionally substituted on the nitrogen atom of a substituted as mentioned in claim 1 sulfamoyl group
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group
  • n is a number between 2 and 5, with individual methylene groups being as defined in claim 1 mentioned description can additionally be substituted or exchanged by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • the alkylation is conveniently carried out in a solvent or mixture of solvents such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, / V-Ci 5 -Alkylmorpholin, / V -Ci- 5 -alkylpiperidine, ⁇ / -Ci- 5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, advantageously in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, Potassium carbonate, sodium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium
  • bases such as pyridine, triethylamine
  • Z 5 is a nucleofugic leaving group such as a bromo or chloro atom or a tosylate, triflate or mesylate group
  • Y 1 is a nucleophilic group optionally blocked by a suitable protecting group, such as a hydroxy or an optionally substituted amino group
  • m is a number between 2 and 5, wherein individual methylene groups according to the description mentioned in claim 1 can additionally be substituted or exchanged by heteroatoms, with subsequent acylation / sulfonylation with a compound of the general formula
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, C- ⁇ -5-alkoxy or Benzotriazoloxyoli or E and G together are an isocyanato or cyano group and Z 4 is a nucleofugic group, for example a bromine or chlorine atom or a tosylate,
  • Triflate or mesylate group Triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, wherein individual methylene groups according to the description mentioned in claim 1 may additionally be substituted or exchanged by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of optionally previously deblocked nucleophilic group Y 1 with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • Both the necessary alkylations and the acylation / sulfonylation can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or (a) 1) i) d).
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1, and which can be obtained by methods known from the literature compounds of general formula (VIII), for example by reacting with phosgene in toluene, with a compound of the general formula
  • Z 6 is a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group
  • E is a hydroxyl, amino or C 1-3 -alkylamino function and n is a number between 2 and 4 wherein individual methylene groups may additionally be substituted according to the description mentioned in claim 1, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 6 .
  • the carbamoylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • the subsequent intramolecular alkylation is carried out, for example, analogously as described under (a) 1) i) b).
  • X, R 1 and R 2 are defined as defined in claim 1 and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo lan, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 200 ° C, conveniently in the presence of transition metal catalysts such as tetrakis - (triphenylphosphine) - palladium (O), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) pal
  • Sodium hydride optionally in the presence of a complexing agent such as 18-crown-6-ether and expediently using an inert gas atmosphere (for example, nitrogen or argon) and optionally under pressure.
  • a complexing agent such as 18-crown-6-ether
  • expediently using an inert gas atmosphere for example, nitrogen or argon
  • X, R 1 and R 2 are defined as described in claim 1
  • Z 7 is an optionally substituted amino group or the nitro group
  • E is an aminocarbonyl, aminosulfonyl group or a carbonyl or sulfonyl group which is optionally substituted as described in claim 1, where I and o independently represent the same or different numbers between 1 and 3 represented by a sequence of alkylation and acylation / sulfonylation / carbamoylation / sulfamoylation with corresponding
  • the ring closure by metathesis reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, Methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine, in the presence of a catalyst such as benzylidene bis (tricyclohexylphosphine) dichloro-ruthenium (Grubbs 1st generation catalyst) or benzylidene [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl ⁇ -imidazolidinylidenl-dichloro
  • the thionation is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane,
  • a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane,
  • any subsequent alkylation of the corresponding Thiocarbonyl-16en is conveniently, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, chlorobenzene, pyridine, water, Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetone, butanone, acetonitrile or nitromethane, if appropriate under 2-phase conditions with addition of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, methyl trioctylammonium chloride or Aliquat
  • reaction with an amino compound following the reaction with an amino compound to prepare the corresponding imine is expediently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform , Tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, chlorobenzene, pyridine, water, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, acetone, butanone, acetonitrile or nitromethane, with appropriate reagents depending on the substitution of imine such as ammonia , Sodium amide,
  • Hydroxylamine methoxyamine, ethoxyamine, propoxyamine, acetoxyamine or cyanamide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine and optionally under pressure, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 20 and 120 ° C, performed.
  • a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine and optionally under pressure, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 20 and 120 ° C, performed.
  • Z 9 represents a protective group of the amino function, which can be subsequently cleaved off by literature methods, and R 3 to R 5 are defined as mentioned in claim 1:
  • Z 9 represents a protective group of the amino function, which can be subsequently cleaved off by literature methods, and R 3 to R 5 are defined as mentioned in claim 1:
  • the reduction to the intermediate hydroxy acid is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene or xylene with complex hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, for example at temperatures between -80 and 250 ° C, but preferably carried out between -30 and 150 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene or xylene with complex hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyan
  • the subsequent lactonization of the intermediate is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane in the presence of a catalyst such as benzene.
  • a catalyst such as benzene.
  • Toluene sulfonic acid, camphorsulfonic acid or acidic ion exchanger optionally in the presence of a dry means such as sodium sulfate, magnesium sulfate or molecular sieves, for example at temperatures between - 30 and 250 ° C, but preferably between temperatures of 0 and 200 ° C.
  • this reaction can be carried out as described by GJ McGarvey, JM Williams, RN Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952.
  • R 3 is defined as mentioned in claim 1 and Z 10 represents a protecting group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also a
  • Z 11 represents a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group:
  • the alkylation may be repeated with a same or different alkylating agent of formula (XXI) such that ⁇ , ⁇ -disubstituted lactones of the
  • alkylations can be analogous to those described under (a) 1) i) b)
  • Z 12 represents a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and R 4 and R 5 are defined as mentioned in claim 1,
  • a compound for example, from the group lithium, sodium, potassium azide, sodium, potassium phthalimide, 4-methoxybenzylamine, benzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, dibenzylamine, potassium or sodium cyanide,
  • the nucleophilic substitution is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, Toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or ⁇ / -Ethyl- diisopropylamin, / V-Ci- 5 alkylmorpholine, / V-Ci - 5- alkylpiperidine, ⁇ / -Ci- 5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, if appropriate expediently in the presence of bases such as lithium, sodium , Potassium, ces
  • the subsequent reduction of the nitrogen nucleophile thus introduced is carried out, for example, analogously as described under (a) 1).
  • the Aminolacto n thus obtained is provided with a protective group, for example, by processes known from the literature.
  • T 1 is a C 1-3 -alkyl group and Z 11 is a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and deblocking of the carboxylic acid:
  • tandem Michael addition lactamization is conveniently carried out at a temperature of 50-250 ° C, but preferably at 80-200 ° C, in the absence or presence of a solvent or solvent mixture such as water, ethanol, propanol, butanol, toluene, xylene, Chlorobenzene, tetralin, diphenyl ether, carried out with itaconic acid.
  • a solvent or solvent mixture such as water, ethanol, propanol, butanol, toluene, xylene, Chlorobenzene, tetralin, diphenyl ether, carried out with itaconic acid.
  • This reaction allows the synthesis of compounds of general formula (XXIII) with the proviso that R 3 represents a hydrogen atom.
  • An optionally subsequent substitution is prepared by blocking the carboxylic acid function by esterification by literature methods.
  • the alkylation can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or as described in X.-H. Jiang, Y. -L Song, Y.-Q. Long, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3675-3678.
  • the deblocking of the esterified carboxylic acid from the literature-known method enables the production of ⁇ -subsitut convinced carboxylic acids of general formula (XXIII), 3 then also a means Ci -3 alkyl group in the R.
  • A, X, R 1 and R 2 are defined as defined in claim 1 and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a Triflate, with
  • R to R are as defined in claim 1 and Z ⁇ 15 represents a protective group for the hydroxyl function, and subsequent deblocking of the hydroxyl function:
  • the coupling reaction can be carried out, for example, analogously to the conditions described under (a) 1) a) ii).
  • the compounds of the general formula (XXVI) can be prepared from the corresponding amines of the general formula (II) by processes known from the literature, such as, for example, the Sandmeyer reaction.
  • A, X and R 1 to R 5 are defined as mentioned in claim 1 and Z 13 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • B in which B is defined as in claim 1, may mean:
  • R 3 to R 5 are defined as mentioned in claim 1 and Z 13 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • the compound of the general formula (II) is reacted with an organoaluminum compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, toluene, xylene, benzene, hexane, cyclohexane, heptane, tetrahydrofuran Temperature of -100 to 100 ° C, but preferably between -80 and 80 ° C, activated and reacted with the lactone of the general formula (XXIX).
  • organoaluminum compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane
  • the nucleophilic ring opening of the carbamate to the free amine is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ / -Methylpyrrolidinone, dimethylformamide with the lithium, sodium or potassium salt of the compound R 9 OH, for example, at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C.
  • the preparation of compounds of the formula (XXXI) can be carried out, for example, as described in T. Kametani, Y. Kigawa, M. lhara, Tetrahedron. 1979, 35, 313- 316.
  • the carboxylic acids are converted by literature methods into, for example, activated carbonylamides or carbonyl azides.
  • Rearrangement reaction for example, a Hofmann, Lossen, or Curtius
  • the resulting isocyanates are prepared by reaction with an alcohol in the usual carbamate serving as a protecting group for the amine function.
  • the formation of the activated carboxylic acid derivatives can be carried out, for example, by activation of the abovementioned carboxylic acids of the formula (XXIII) as carbonyl halides or as unsymmetrical anhydrides and subsequent reaction with lithium, sodium, potassium azide or hydrazine or hydroxylamine in a solvent or solvent mixture such as acetone, butanone, Water, dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, acetonitrile, nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, if appropriate in the presence of a base such as, for example, -Ethyl- diisopropylamine, ⁇
  • the acid reduction reaction (ie rearrangement to the isocyanate and carbamate formation) starting from the carboxylic acid of formula (XXIII) is conveniently carried out with diphenylphosphoryl azide and a base such as ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -ci- 5 -Alkylmorpholin,
  • the lactamization under Mitsunubo conditions is conveniently carried out in an inert solvent or mixture of solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, acetonitrile in the presence of phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di (tert .-Butyl) azodicarboxylate, for example at a temperature of -50 to 200 ° C, but preferably between -20 and 150 ° C performed.
  • phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di (
  • Claim 1 defined A can for example be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) -f).
  • the subsequent deblocking of the amino function can be carried out by literature methods.
  • R 4 is defined as defined in claim 1, wherein the hydroxy group is excluded as R 4 radical.
  • the alkylation may be repeated with a same or different alkylating agent to give ⁇ , ⁇ -disubstituted lactams of the compound (XXXIII).
  • the lactam of the general formula (XXXV) can be deprotonated analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) and with an electrophile such as an oxaziridine (for example Phenylsulfonyloxaziridin or camphorsulfonyloxaziridine ) or an aldehyde of the general formula (XXXVI). 5) Activation, nucleophilic substitution and reduction of the thus introduced group of a compound of general formula
  • a compound for example, from the group lithium, sodium, potassium azide, sodium, potassium phthalimide, 4-methoxybenzylamine, benzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, dibenzylamine, potassium or sodium cyanide,
  • the activation of the alcohol function of a compound of formula (XXV) is carried out by literature methods such as conversion to a chloro, bromo, iodo group or conversion to a nucleofuge group such as mesylate, triflate or tosylate.
  • the nucleophilic substitution with a nitrogen nucleophile and the subsequent reduction of the nitrogen nucleophile thus introduced is carried out, for example, analogously as described under (f) 3).
  • the reduction of the nitro group is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, water in the presence of transition metal salts such as nickel (II) chloride or cobalt (II) chloride with a reducing agent such as lithium borohydride Sodium borohydride, for example, at a temperature of -80 ° C to 150 ° C, but preferably between -20 and 100 ° C carried out.
  • a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, water in the presence of transition metal salts such as nickel (II) chloride or cobalt (II) chloride with a reducing agent such as lithium borohydride Sodium borohydride, for example, at a temperature of -80 ° C to 150 ° C, but preferably between -20 and 100 ° C carried out.
  • Q is a hydroxy or Represents Ci- 4 alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group.
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene,
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene,
  • Acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed.
  • the acylation may also be carried out with the free acid optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, ⁇ /, / V-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ /, / V-dicyclohexylcarbodiimide / ⁇ / -hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenztriazole, ⁇ /, / V-carbonyldiimidazole, ⁇ /, ⁇ / '- carbonylditriazole, O- (benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ /, / V, / V-te
  • reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups during the reaction by conventional protecting groups be protected, which are split off again after the implementation.
  • a protective group for a hydroxy group the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, te / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group
  • protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t-butoxycarbonyl,
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • the removal of a methoxy group is advantageously carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • te / t-butyl or te / t-Butoxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane
  • the compounds of the general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I with at least two asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric or dibenzoyltartaric, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or quinic acids.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the formula I obtained in i Hre salts especially for the pharmaceutical application in their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, converted become.
  • Suitable acids for this example, hydrochloric acid, bromine hydrogen acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and / or on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and / or on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • urokinase Factor VIIa, Factor IX, Factor Xl and Factor XII.
  • Enzyme kinetic measurement with chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released by the human factor Xa from the colorless chromogenic substrate is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at various test substance concentrations and from this the IC 50 calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds according to the invention are generally well tolerated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT C) A) as well as peripheral ocdusion, prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, treatment of ulcerative colitis, Prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, the prophylaxis of stroke and the prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic disorders such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT C) A) as well as peripheral ocdusion, prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis
  • the compounds of the invention are useful for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients with all Forms of coronary heart disease, for preventing the metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for promotion suitable for wound healing processes.
  • thrombolytic treatment such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase
  • the new compounds and their physiologically acceptable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues (eg protein C, TFPI, antithrombin) Inhibitors of ADP-induced aggregation (eg, clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg, cangrelor) or with combined thromboxane
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg protein C, TFPI, antithrombin
  • Inhibitors of ADP-induced aggregation
  • Receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g., Terbogrel).
  • the dose required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , incorporated into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with corn starch, lactose
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with corn starch, lactose
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used. If further information on the configuration is missing, it is unclear whether they are pure stereoisomers or mixtures of enantiomers / diastereomers.
  • HPLC data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 Ci 8 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • Example 2b Prepared analogously to Example 2b from 4- (4-amino-2-methyl-phenyl) -morpholin-3-one and 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid (3-methyl-5-oxo-tetrahydrofuran-3- yl) amide with trimethylaluminum activation in THF and subsequent purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 20: 1).

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel (I) in der A, X, B und R1 bis R9 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen insbesondere antithrombotische und eine Faktor xa - inhibierende Wirkung.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE PYRROLIDINONE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhi bierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung. Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci-
5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-^i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-,
C-ι-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet, X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X6 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X7 ein Sauerstoffatom, eine-NR8b- oder Methylengruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
C-i-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-i-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder C-ι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyl,
Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclische n Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-,
Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, eine 3- bis 7-gliedrige Cycbalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel -&, *' -&, R8 -<!rR! -t!r'
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-e- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der i n den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
<R' -' (R «-" (R «- oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem
Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X6 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder
C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C-2-3-Alkenyl-, C-2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine gerad kettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine
C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-i-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine C-ι-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder -
S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Ces- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-,
Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-
Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-e- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-,
C-2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verste hen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X ,6G eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C-ι-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-C-ι-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können,
ine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die
Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(C-ι-5-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffato ms der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C-ι-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
oder bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome e rsetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte
Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-,
C-ι-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe bedeutet, X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerad kettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine gerad kettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-
, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci -5-alkyl)- amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino^ Ci-s-Alkylsulfonylamino-,
Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, d urch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist, eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
"ÖR6 " bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-C^s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoff atome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonyl-, C-ι-3-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R D33 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine gerad kettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine
Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-
(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, C-i-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Phenyl-Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
S^
-iT bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-
3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine AIIyI- oder Methallylgruppe,
eine Methylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-alkyl-, Hydroxy-, OR9-Gruppe-, Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe
bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
Or bedeutet,
R6 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe
bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest A die Gruppe
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sind, falls nicht anders definiert, folgende in den Definitionen erwähnten allgemeine Ausdrücke wie hier unten näher definiert oder durch Beispiele dargestellt..
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/|isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[c/|isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/|[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1 -Oxa-2,3-diaza-indenyl- Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1 -Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1 -Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1 -Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1 -Propen-1 -yl-, 2-Propen-1 -yl-, 1 -Buten- 1 -yl-, 2-Buten-1 -yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1 -Penten-1 -yl-, 2-Penten-1 -yl-, 3-Penten-1 -yl- , 4-Penten-1 -yl-, 1 -Hexen- 1 -yl-, 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1 -yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1 -yl-, BuM -en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1 -yl-, Pent-1 -en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1 - en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1 -en-1 -yl-, 2-Methyl-but-2-en-1 -yl-, 2- Methyl-but-3-en-1 -yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1 -yl-, Hex-1 -en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1 -en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1 -en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1 -en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1 -Propinyl-, 2-Propinyl-, 1 -Butin-1 -yl-, 1 - Butin-3-yl-, 2-Butin-1 -yl-, 3-Butin-1 -yl-, 1 -Pentin-1 -yl-, 1 -Pentin-3-yl-, 1 -Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1 -yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1 -yl-, 4-Pentin-1 -yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl-, 3-Methyl-1 -butin-3-yl-, 1 -Hexin-1 -yl-, 2-Hexin-1 -yl-, 3-Hexin-1 -yl-, 4-Hexin-1 -yl-, 5-Hexin-1 -yl-, 1 -Hexin-3-yl-, 1 -Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-3-yl-, 4- Methyl-1 -pentin-3-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1 -yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1 -yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1 -yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-ι-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C-3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C-3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- C-ι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R10-CO-O-(R11CR12)-OH,
in der
R ,11 u0 eine Ci-s-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht. Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Ci-7-Alkansäure, eine Phenyl- C-ι-3-alkansäure, ein Cs-g-Cycloalkylcarbonsäure, eine
C-5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C-3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7-AIkJ nsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder
Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1 -Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(2) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(5) 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(6) 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(7) 5-Brom-thiazol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(9) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(10) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(11 ) (S)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(12) (/:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(15) 2-Brom-thiazol-5-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]-oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fi)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(17) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2,5-difluor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(19) (^-δ-Ethinyl-thiophe^-carbonsäure-ji -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(20) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(22) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(23) (/:?J-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(24) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholi n-4-yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (25) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(26) (/:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(27) (/:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(28) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(29) (/:?)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[5-oxo-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(30) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(31 ) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(32) (/:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(33) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(34) (/=?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(35) (ft)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (36) (ft)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(37) (R)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan- 2-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(38) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-tetrahydro- pyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(39) (fl)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-
[1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(40) (ft)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(41 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepam-1 - yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(42) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(4-azepan-1 -yl-3-chlor-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-amid
(43) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(44) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(45) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(46) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (47) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(48) (/:?)-5-Brom-furan-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(49) (/:?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(50) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(51 ) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholi n-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(52) (R)-O-ChIOr-I /-/-indol-6-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(53) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(54) (/:?)-5-Chlor-naphthalin-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(55) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-3- trifluormethoxy-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(56) (/:?)-5-Chlor-1 /-/-indol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(57) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, (58) (/:?)-5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(59) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(60) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-amino-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(61 ) (/=?)-5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(62) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(63) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(64) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(65) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(66) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(67) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-4-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
(68) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-3-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid (69) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
(70) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-isobutyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(72) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-carbamoylmethyl-5-oxo-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(73) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(74) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(75) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-3- triffluormethoxy-phenyl]-4-prop-2-inyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
(76) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-allyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(77) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-4-oxo-5-aza-spiro[2.4]hept-7-yl}-amid
(78) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(79) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo - morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, (80) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3,4-dimethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(81 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-propyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(82) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(83) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[5-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(84) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo- morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(85) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-dimethylaminocarbamoylmethyl-S- methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3- yl}-amid,
(86) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(87) (/^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(88) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[6-methyl-5-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(89) (/:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(90) (^-S-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (91 ) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-^-methyl-i -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(92) (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(93) (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(94) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-ethoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo - [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-5-oxo-1 -[4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(96) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo - [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(97) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(98) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-methoxy-ethoxy)-1 -[3-methyl-4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(100) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(101 ) (ft)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2,6]thiadiazinan- 2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(103) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2-oxo- piperazin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(104) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(105) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-brom-4-(4-methyl-2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(106) (^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-isothiazolidin-2- yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(107) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2,5]thiadiazolidin- 2-yl)-3-methoxy-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(108) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-methyl-2-oxo- tetrahydropyrimidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(109) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-thiomorpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo - thiomorpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 11 ) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazepan- 2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{3,4-dimethyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- azepan-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7-oxo - [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-dimethylaminomethyl-5-oxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 18) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-ethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(1 19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-imino-piperidin-1 -yl)-phenyl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(120) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-methoxyimino-piperidin-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(121 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(122) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(123) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(124) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(125) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3ft,4ft)-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-4-propyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
(126) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methoxymethyl-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(127) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(128) 5-Ethinyl-thiopherv2-carbonsäure-{(3fl,4fi)-4-benzyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(129) S-Chlor-thiophen^-carbonsäure-KSR^R^-methoxymethyl-δ-oxo-i -[4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(130) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-allyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(131 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-allyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(132) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-KSR^RH-methoxymethyl-i -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(133) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-IS-methyl-i -[3-methyl-4-(3-oxo - morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(134) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(135) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{3-chlor-4-[2-(2-diethylamino-ethyl)- piperidin-1 -yl]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(136) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1 -(3-chlor-4-[1 ,4]diazepan-1 -yl-phenyl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(137) (/=?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(138) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-ji -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt: (1 ), (2), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (12), (16), (17), (18), (19), (20), (21 ), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31 ), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41 ), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (57), (59), (60), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71 ), (72), (74), (76), (78), (82), (84), (85), (86), (87), (90), (92), (93), (94), (98), (99), (103), (104), (108), (109), (1 12), (1 14), (1 17), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131 ), (132), (134), (135), (136), (137), (138),
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind.
Beispielsweise seien folgende ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ), (2), (3), (8), (9), (10), (16), (17), (18), (19), (20), (21 ), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31 ), (33), (40), (44), (45), (46), (62), (63), (64), (65), (68), (72), (73), (74), (85), (86), (87), (92), (93), (94), (98), (99), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131 ), (132), (134), (135), (136),
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist, falls vorhanden, unter der Begriff "Isomere", "Stereoisomere", "Diastereomere", "Enantiomere", "chiral", "Racemat" oder "racemische Mischung" folgendes zu verstehen. Verbindungen der gleichen Summenformel, die sich in der Art oder Anordnung der Bindung ihrer Atome bzw. deren Konnektivität oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich bei gleicher Art und Weise der Konnektivität Ihrer Atome durch die räumliche Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden und nicht deckungsgleich sind, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Diastereomere" genannt, und Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Enantiomere" genannt. Bei Anwesenheit eines asymmetrischen Zentrums oder Atoms (auch Stereozentrum oder Chiralitätszentrum genannt), beispielsweise bei einem durch vier unterschiedliche Substituenten substituierten Kohlenstoffatom, hat das Molekül die Eigenschaft "chiral", und ein Paar von Enantiomeren ist möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Stereozentrums charakterisiert werden. Die Beschreibung der absoluten Konfiguration geschieht mittels der Descriptoren (R) und (S), die durch die Anwendung der Sequenzregeln nach Cahn, Ingold und Prelog ermittelt werden, oder durch Beschreibung der Drehung der Ebene von polarisiertem Licht bei Wechselwirkung mit dem Molekül, die als rechtsdrehend oder linksdrehend (also entsprechend mit (+) oder (-) als Descriptor) bezeichnet wird. Eine chirale Verbindung kann sowohl als individuelles Enantiomer oder als Gemisch der entsprechenden Enantiomere vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile beider Enantiomeren einer Verbindung enthält, wird "Racemat" oder "racemische Mischung" genannt. Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1 ) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in der X, A, R und R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der X eine CH-Gruppe bedeutet, können folgendermaßen erhalten werden:
a) Selektive Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
in der A' eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende, substituierte Cycloalkyleniminogruppe darstellt und R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind: Die Oxidation einer dem Stickstoff benachbarten Methylengruppe wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksilber(ll)chlorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kaliumperoxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer- Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid oder Methyl- trioctyl-ammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Brom Wasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem.2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können folgendermaßen erhalten werden:
a)i) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A' - H (V),
in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende
Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.
Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin,
Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
a)ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A' - H (V)
in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und ^ ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo lan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin) -palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton) - dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-te/t.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natrium ethanolat, Natrium - te/t.-butylat, Kalium -te/t-butylat, Natrium- te/t.-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt. b) Acylierung/Sulfonylierung und Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, C-ι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyri din, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH.
(X),
in der Y1 eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 2 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
^Ur E.
Υ
(Xi),
in der Z2 und Z3 nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Anspruch 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.
Die initiale nucleophile aromatische Substitution wird beispielsweise wie unter (a) 1 ) i) a)i) beschrieben geführt. Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y1 nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weiter unten beschrieben an. Die Umsetzung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci -5-Alkylpyrrolidi n, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
d) Alkylierung und nachfolgende Acylierung/Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-M* -G
(IX),
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4. Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl- diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium -te/t-butylat, Natrium methanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium-, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether,
Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p- Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natrium carbonat, Kalium -te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
e) Sequentielle Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII), in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y "f~fc (XII),
in der Z5 eine nucleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Bromoder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, Y1 eine gegebenenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe blockierte nucleophile Gruppe wie eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls wie oben beschrieben substituierten Aminogruppe und m eine Zahl zwischen 2 und 5 darstellen, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, mit nachfolgender Acylierung / Sulfonylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-H^G (IX),
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, C-ι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-,
Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung der gegebenenfalls vorher deblockierten nucleophilen Gruppe Y1 unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Sowohl die nötigen Alkylierungen als auch die Acylierung / Sulfonylierung können analog den unter (a) 1 ) i) b) bzw. (a) 1 ) i) d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
f) Carbamoylierung / Harnstoffbildung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und die durch literaturbekannte Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), beispielsweise durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z6 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, und E eine Hydroxyl-, Amino- oder Ci-3-Alkylaminofunktion darstellt und n eine Zahl zwischen 2 und 4 ist, wobei einzelne Methylengruppen zusätzlich gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung substituiert sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z6. Die Carbamoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird beispielsweise analog wie unter (a) 1 ) i) b) beschrieben durchgeführt.
ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (XV),
in der A wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
in der X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfo lan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladiurn(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tή-tert- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-i ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,Λ/LDimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t.-butylat, Kalium -te/t-butylat, Natrium -tert.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
iii) Ringschlussmetathese einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z7 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe, E eine gegebenenfalls der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung entsprechend substituierte Aminocarbonyl-, Aminosulfonylgruppe oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, wobei I und o unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Zahlen zwischen 1 und 3 darstellen, die durch eine Sequenz aus Alkylierung und Acylierung / Sulfonylierung / Carbamoylierung / Sulfamoylierung mit entsprechenden
Reagentien nach den hier beispielsweise unter (a) 1 ) i) c) schon beschriebenen oder anderen literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z7 eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1 ) i) beschriebener Verfahrensweise
Der Ringschluß durch Metathesereaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, in Gegenwart eines Katalysators wie Benzyliden-bis-(tricyclohexylphosphin) -dichloro-ruthenium (Grubbs-Katalysator 1. Generation) oder Benzyliden-[1 ,3-bis(2,4,6- trimethylphenyl^-imidazolidinylidenl-dichloro-^ricyclo hexylphosphin)- ruthenium (Grubbs-Katalysator 2. Generation) beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchgeführt.
2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der
Definition für A Thiocarbonyl- oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:
i) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (XV), gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1 ) ii)
Die Thionierung wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyc lohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholi n, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, mit Reagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid, 2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3,2,4 -dithiadiphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessons Reagens) oder Reagentiengemischen wie beispielsweise Phosphoroxychlorid gefolgt von 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexamethyldisilathian, Trifluorsulfonsäure-anhydrid gefolgt von Schwefelwasserstoff, oder der Mischung von Schwefelwasserstoff, Chlortrimethylsilan und Lithium-diisopropylamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Eine etwaig sich anschließende Alkylierung der entsprechenden Thiocarbonylverbindungen wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutyl-ammonium- chlorid, Tetrabutyl-ammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammonium-chlorid oder Aliquat 336 mit Reagentien wie beispielsweise Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Trimethyloxonium-tetrafluoroborat gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Die auf eine Alkylierung folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, mit entsprechenden Reagentien je nach Substitution des Imins wie beispielsweise Ammoniak, Natriumamid,
Hydroxylamin, Methoxyamin, Ethoxyamin, Propoxyamin, Acetoxyamin oder Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin und gegebenenfalls unter Druck beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 120 °C, durchgeführt.
ii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1 ) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1 ) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
iii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (II), die nach den unter (a) 1 ) i), ii), iii) und (a) 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), wobei bei einer etwaig sich anschließenden Alkylierung die vorhandene anilinische Aminogruppe zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen blockiert ist, die nach Umsetzung zum Imin abgespalten werden.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
3) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten: i) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge
Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1 ) ii)
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
ii) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1 ) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1 ) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII),
wobei Z9 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1 ) Reduktion und nachfolgende Lactonisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei Z9 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion zur intermediären Hydroxy-Säure wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen -80 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 °C durchgeführt.
Die anschließende Lactonisierung des Intermediats wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan in Gegenwart eines Katalysators wie para- Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocken mittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molsieben, beispielsweise bei Temperaturen zwischen - 30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen Temperaturen von 0 und 200 °C, durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei G. J. McGarvey, J. M. Williams, R. N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, durchgeführt werden.
2) (Sequentielle) Alkyierung ei ner Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Z10 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine
Acyl-Gruppe der Formel
in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
T— 71 1 τ Z (XXI),
in der die Gruppe T die in Anspruch 1 definierten Gruppen R4 oder R5 bedeutet, mit der Maßgabe, dass T nicht die Gruppe OR9 bedeuten kann, und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt:
Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel der Formel (XXI) wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactone der
Verbindung (XVIII) entstehen.
Die Alkylierungen können analog den unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen
Bedingungen oder wie beschrieben bei A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U.
Thomet, R. Baur, R. Furtmüller, E. Sigel, W. Sieghart, R. H. Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831 , durchgeführt werden.
3) Nucleophile Substitution einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei Z12 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und R4 und R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-, Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4- Methoxybenzylamin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid,
und anschließende Reduktion der so eingeführten Gruppe und Schutzgruppenmanipulation
Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Lithium -, Natrium-, Kalium-, Cäsiumcarbonat, Kalium- te/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei R. N. Salvatore, A. S. Nagle, K. W. Jung, J. Org. Chem.2002, 67, 674-683, durchgeführt werden.
Die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (a) 1 ) beschrieben, durchgeführt. Das so erhaltene Aminolacto n wird beispielsweise durch literaturbekannte Verfahren mit einer Schutzgruppe versehen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXII) kann beispielsweise aus Malonsäuren wie beschrieben bei J. -L. Canet, A. Fadel, J. Salaun, J. Org. Chem. 1992, 57, 3463-3473, durchgeführt werden.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIII),
in der A, X und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit Itaconsäure und eine sich gegebenenfalls anschließende Sequenz aus Veresterung, α-Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
τ1— z11 (XXIV),
in der T1 eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und Deblockierung der Carbonsäure:
Die Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50- 250 °C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 200 °C, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Tetralin, Diphenylether, mit Itaconsäure durchgeführt. Diese Reaktion erlaubt die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) mit der Maßgabe, dass R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine sich gegebenenfalls anschließende Substitution wird vorbereitet durch eine Blockierung der Carbonsäurefunktion durch Veresterung nach literaturbekannten Verfahren.
Die Alkylierung kann analog den unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen oder wie beschrieben bei X.-H. Jiang, Y. -L Song, Y.-Q. Long, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3675-3678, durchgeführt werden. Die Deblockierung der veresterten Carbonsäure nach literatur-bekannten Verfahren ermöglicht die Herstellung von α-subsitutierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel(XXIII), in der R3 dann auch eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet.
(d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1 ) Übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII),
in der R bis R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z ■15 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und nachfolgende Deblockierung der Hydroxyfunktion:
Die Kupplungsreaktion kann beispielsweise analog den unter (a) 1 ) a) ii) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Deblockierung der Hydroxyfunktion kann nach literatur-bekannten
Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) können nach literaturbekannten Verfahren wie bespielsweise der Sandmeyer-Reaktion aus den korrespondierenden Aminen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
(e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXVIII),
in der A, X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z13 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann:
Lewissäure-assistierte Lacton-Öffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z13 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
O
in der B wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeuten kann,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II), in der A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird mit einer Organoaluminium - Verbindung wie beispielsweise Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Tributylaluminium, Triphenylaluminium in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Toluol, XyIoI, Benzol, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100 bis 100 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -80 und 80 °C, aktiviert und mit dem Lacton der allgemeinen Formel (XXIX) umgesetzt.
(f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1 ) Nucleophile Ringöffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXI), in der A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
mit einem Alkalisalz der Verbindung R9OH, in dem R9 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist :
Die nucleophile Ringöffnung des Carbamats zum freien Amin wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid mit dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salz der Verbindung R9OH beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150 °C, durchgeführt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXXI) kann beispielsweise wie beschrieben bei T. Kametani, Y. Kigawa, M. lhara, Tetrahedron. 1979, 35, 313- 316, durchgeführt werden.
2) Säureabbau-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIII), in der A, X, R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Carbonsäuren werden durch literatur -bekannte Verfahren in beispielsweise aktivierte Carbonylamide oder Carbonylazide überführt. Durch eine
Umlagerungsreaktion (beispielsweise eine Hofmann- , Lossen- oder Curtius-
Umlagerung) werden diese Intermediate in Isocyanate umgewandelt.
Die so entstandenen Isocyanate werden durch Reaktion mit einem Alkohol in die üblichen als Schutzgruppe für die Aminfunktion dienenden Carbamate überführt.
Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XXX) frei. Die Isocycanate können gebenenfalls auch unter Einwirkung von wässriger Säure direkt in das Amin der Formel (XXX) überführt werden.
Die Bildung der aktivierten Carbonsäurederivate kann beispielsweise durch Aktivierung der vorgenannten Carbonsäuren der Formel (XXIII) als Carbonylhalogenide oder als unsymmetrische Anhydride und nachfolgender Reaktion mit Lithium-, Natrium-, Kaliumazid oder Hydrazin oder Hydroxyl-Amin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Butanon, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Acetonitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 °C, durchgeführt werden.
Die Säureabbau-Reaktion (i.e. Umlagerung zum Isocyanat und Carbamat- Bildung) ausgehend von der Carbonsäure der Formel (XXIII) wird zweckmäßigerweise mit Diphenylphosphorylazid und einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin,
/V-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci -5-Alkylpyrrolidi n, Triethylamin, Pyridin, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan bei Temperaturen zwischen -30 und 250 °C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200 °C, in Gegenwart eines Alkohols wie beispielsweise tert.-Butanol, Benzylalkohol, para-Methoxybenzylalkohol, Fluorenylmethanol durchgeführt. Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XXX) frei.
3) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung und nachfolgende Schutzgruppen- Abspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXII),
in der A, X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z14 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet:
Die Lactamisierung unter Mitsunubo-Bedingungen wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, XyIoI, Acetonitril in der Gegenwart von Phosphinen wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin mit Dialkylazodicarboxylaten wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Di(tert.-butyl)azodicarboxylat, beispielsweise bei einer Temperatur von -50 bis 200 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 150 °C, durchgeführt. Die anschließende Deblockierung der Amino-Funktion kann nach literaturbeschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
4) Reduktion der aromatischen Nitrogruppe, nachfolgende Umwandlung der so freigelegten Aminogruppe in den im Anspruch 1 definierten Rest A und Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII),
in der X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z16 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet:
Die Reduktion der Nitrogruppe kann analog der unter (a) 1 ) i) beschriebenen
Bedingungen durchgeführt werden.
Die anschließende Umwandlung der so freigelegten Aminogruppe in den im
Anspruch 1 definierten Rest A können beispielsweise analog der unter (a) 1 ) i) b)-f) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die anschließende Deblockierung der Amino-Funktion kann nach literaturbeschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIII) kann analog der unter (e) bzw. (f) 3) beschriebenen Bedingungen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(XXXIV),
in der X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind sind,
durchgeführt werden oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind sind und Z16 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet,
durch (sequentielle) Alkylierung analog der (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen, durch Mono-Hydroxylierung mit Oxaziridinen des Davis- Typs und gegebenenfalls nachfolgender Veretherung oder durch Aldol- Reaktion mit Aldehyden der allgemeinen Formel
R4
υ M (XXXVI),
in der R4 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, wobei die Hydroxy- Gruppe als R4-Rest ausgeschlossen ist.
hergestellt werden.
Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactame der Verbindung (XXXIII) entstehen. Bei der Alkylierung, Mono-Hydroxylierung und der Aldol-Reaktion kann das Lactam der allgemeinen Formel (XXXV) jeweils analog der unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen deprotoniert und mit einem Elektrophil wie z.B. einem Oxaziridin (beispielsweisel Phenylsulfonyloxaziridin oder Camphersulfonyloxaziridin) oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XXXVI) umgesetzt werden. 5) Aktivierung, nucleophile Substitution und Reduktion der so eingeführten Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nucleophile Substitution
mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-, Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4- Methoxybenzylamin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid,
und anschließende Reduktion der so eingeführten Stickstoff- haltigen Gruppe:
Die Aktivierung der Alkohol-Funktion einer Verbindung der Formel (XXV) wird nach literatur-bekannten Verfahren wie zum Beispiel Umwandlung in eine Chlor-, Brom-, lodgruppe oder Überführung in eine nucleofuge Gruppe wie zum Beispiel Mesylat, Triflat- oder Tosylat durchgeführt. Die nucleophile Substitution mit einem Stickstoff-Nucleophil und die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (f) 3) beschrieben, durchgeführt.
6) Reduktion der aliphatischen Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVII),
in der A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Butanol, Wasser in Gegenwart von Übergangsmetallsalzen wie zum Beispiel Nickel(ll)chlorid oder Cobalt(ll)chlorid mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, beispielsweise bei einer Temperatur von -80°C bis 150 °C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 100 °C, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) können analog den unter (c) beschriebenen Bedingungen durch eine Tandem -Michael-Addition- Lactamisierung aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Reaktion mit beispielsweise 3-Nitro-but-3-ensäuremethylester hergestellt werden.
(g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X, B und R >1 i b^;is,-. D R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1 ) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXVIII),
in der A, X, B und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
ctamisierung unter Mitsunobu-Bedingungen wird beispielsweise analog ter (e) 3) beschrieben, durchgeführt.
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, X und R1 und R5 wie in Anspruch 1 erwähnt, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
O
Q^B (XXXIX),
in der B wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol,
Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, Λ/,/V-Carbonyldiimidazol, Λ/,Λ/'-Carbonylditriazol, 0-(Benzotriazol-1 -yl)- Λ/,Λ/,/V,/V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat//V-
Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-^^Λ/^Λ/^etramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino -, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wirts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25 °C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in i hre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgli chen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Brom Wasserstoff säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC 50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 ILJ/mg, Endkonzentration: 7 ILJ/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 m Mo l/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung: 1 . Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration). 4. Ermittlung der IC5O durch Interpolation des X-Wertes
(Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC50-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Ocdusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behand lung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylo kinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen- Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan
Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F2S4 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F2545 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc te/t-Butoxycarbonyl DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DPPA Diphenylphosphorylazid ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on o Ortho PfTU 0-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär
? Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Die HPLC-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1 .00
0.7 95 5 1 .00
5.2 2 98 1 .00
5.7 2 98 1 .00
6.0 95 5 1 .00
6.5 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ci83 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Beispiel 1 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-3-chlorpropylester
2.0 g (11.59 mmol) 2-Chlor-4-nitro-anilin werden in 10 ml Toluol suspendiert und unter Zugabe von 1.41 ml (1 1.59 mmol) Diphosgen für zwei Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man im Vakuum zur Trockene ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Toluol suspendiert und mit 0.97 ml (1 1.59 mmol) 3-Chlor-propan-1 -ol versetzt. Man rührt drei Stunden bei 60°C und engt die Mischung anschließend zur Trockene ein. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Petrolether / Ethylacetat 98:2) gereinigt. Ausbeute: 38 % Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9:1 ) C10H10CI2N2O4 (293.10) Massenspektrum: (M+H)+ = 291/293/295 (Chlorisotope)
(b) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenylH1.31oxazinan-2-on 1.2 g (4.1 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-3-chlorpropylester werden in 36 ml Acetonitril gelöst, mit 960 mg (6.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, filtriert vom Ungelösten und engt das Filtrat zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 :1 )
C10H9CIN2O4 (256.64)
Massenspektrum: (M+H)+ = 257/259 (Chlorisotope) (c) 3-(4-Amino-2-chlor-phenylH1 ,31oxazinan-2on
200 mg (0.78 mmol) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 135 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 atm Wasserstoff -Druck für drei Stunden. Anschließend wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 150 mg (85 %) Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat 1 :1 ) Ci0H11CIN2O2 (226.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 227/229 (Chlorisotope)
(d) 1 -r3-Chlor-4-(2-oxo-ri ,31oxazinan-3-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure
670 mg (2.96 mmol) 3-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2on und 385 mg
(2.96 mmol) Itaconsäure werden unter Argon-Athmosphäre bei 150°C eine Stunde miteinander verschmolzen. Man lässt die Mischung abkühlen und reinigt das Rohprodukt durch Verreiben in Dichlormethan.
Ausbeute: 356 mg (36 %)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 )
C10H11CIN2O2 (338.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 339/341 (Chlorisotope)
(e) |1 -r3-Chlor-4-(2-oxo-ri 131oxazinan-2-on-3-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- vD-carbaminsäure-tert.-butylester
260 mg (0.77 mmol) 1 -[3-Chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure werden in 5 ml tert.-Butanol suspendiert und mit 106 μl (0.77 mmol) Triethylamin bei Raumtemperatur versetzt. Nach 15 min Rühren gibt man 170 μl (0.77 mmol) DPPA hinzu und erhitzt unter 5 Stunden unter Rückfluß. Man lässt abkühlen und entfernt die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer. Der feste Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Isopropanol 97:3 bis 95:5). Ausbeute: 154 mg (49%) C19H24CIN3O5 (409.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 410/412 (Chlorisotope)
(f) 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-chlor-phenylH1 ,3]oxazinan-2on- Trifluoracetat 40 mg (98μmol) {1 -[3-Chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-2-on-3-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst , mit 70 μl Trifluoressigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung zur Trockene ein und versetzt erneut mit Dichlormethan und Trifluoressigsäure. Nach einer Stunde wird zur Trockene eingeengt. Ausbeute: quantitativ Ci4H16CIN3O3 (309.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 310/312 (Chlorisotope)
(g) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r3-chlor-4-(2-oxo-ri 131oxazinan-3-yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-ylj-amid
21 mg (100 μmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 3 ml DMF mit 66 μl (100 μmol) NMM und 32 mg (74 μmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Dann werden 42 mg (99 μmol) 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-chlor-phenyl]-
[1 ,3]oxazinan-2on-Trifluoracetat in 1 ml DMF gelöst zugefügt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit ges.
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i.
Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
(Eluens: Dichlormethan/Ethanol 95:5).
Ausbeute: 24 mg (49%) Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 95:5)
Ci9H17BrCIN3O4S (498.78)
Massenspektrum: (M+H)+ = 498/500/502 (BrorrWChlorisotope) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2
(/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) 4-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-morpholin-3-on 2.0 g (8.4 mmol) 2-Fluor-4-iod-anilin, 860 mg (8.5 mmol) Morpholin-3-on, 162 mg (0.86 mmol) Kupfer(l)iodid, 2.33 g (16.86 mmol) Kaliumcarbonat und 91 μl Λ/,Λ/'-Dimethylethylendiamin werden in 18 ml Toluol unter Argon-Athmosphäre suspendiert und zwei Stunden in einer Mikrowelle mit 35 Watt Leistung bei 140 °C gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinten orgnischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 50:1 ) gereinigt. Ausbeute: 590 mg (33%) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Ci0H11FN2O2 (210.21 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 21 1
(b) (2-Hydroxy-(7/:?)-1 -ir2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1- methyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester 490 mg (2.3 mmol) 4-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-morpholin-3-on werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 1 ,18 ml einer Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2M, 2.35 mmol) versetzt. Man rührt 15 min und fügt dann 554 mg (2.3 mmol) (^-(δ-Oxo-tetrahydrofuran-S-yl)- carbaminsäurebenzylester hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird mit 2.5 ml 2N Salzsäure sauer gestellt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 310 mg (30 %)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1 )
C22H24FN3O6 (445.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 446
(c) (fl)-|1 -r2-Fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- carbaminsäurebenzylester
310 mg (0.7 mmol) (2-Hydroxy-( 7ft)-1 -{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-methyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester werden in 3.5 ml THF gelöst. Unter Eiskühlung gibt man eine Mischung aus 205 mg (0.89 mmol)
Di-tert.-butylazodicarboxylat und 210 μl (0.83 mmol) Tributylphosphin in 6 ml
THF zu. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt 16 Stunden.
Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 210 mg (71 %)
RrWert: 2.59 min
C23H25N3O5 (427.23)
Massenspektrum: (M+H)+ = 428
(d) (/?)-4-r4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluor-phenyl1-morpholin-3-on 260 mg (0.6 mmol) (ft)-{1 -[2-Fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 180 mg Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 3 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 3,75 Stunden lang hydriert. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 124 mg (70%)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5) C15H19N3O3 (293.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 294
(e) (/?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1 g aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und [R)-A- [4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluor-phenyl]-morpholin-3-on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed -Phase- Chromatographie. Ausbeute: 42%
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5)
C19H17BrFN3O4S (482.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 482/484 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 13
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) 1 -(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-1 H-pyridin-2-on 2.5 g (26.3 mmol) 2-Hydroxypyridin, 2.9 ml (26.3 mmol) 2,4-Difluornitrobenzol, werden in 100 ml Aceton gelöst , mit 4.0 g (28.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Man filtriert vom Ungelösten und spült die Salzrückstände mit Aceton. Die vereinten orgnischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel; Eluent: Cyclohexan-Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Ausbeute: 1.3 g (21 %) Rt-Wert: 3.67 min (K-Wert: 4.650) Cu H7FN2O3 (234.18) Massenspektrum: (M+H)+ = 235
(b) 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-1 H-pyridin-2-on
1 .8 g (7.7 mmol) 1-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-1 H-pyridin-2-on werden in 360 ml Ethanol gelöst, mit 8.7 g (38.4 mmol) Zinn(ll)chlorid-Hydrat versetzt und für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und engt die Mischung zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit gleichen Mengen 1 N Natronlauge und Ethylacetat versetzt. Man filtriert vom Niederschlag ab, fügt dem Filtrat Wasser zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat aus. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: quantitativ Rt-Wert: 3.03 min (K-Wert: 3.655) C11H9FN2O (204.20) Massenspektrum: (M+H)+ = 205
(c) 1 -r2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 1 -(4-Amino-3-fluor-phenyl)-1 H-pyridin-2-on durch Verschmelzen mit Itaconsäure. Das Rohprodukt wird mittels Reversed- Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 22% Rt-Wert: 2.89 min C16H13FN2O4 (316.28) Massenspektrum: (M+H)+ = 317
(d) |1 -r2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 1 -[2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure durch Carbonsäure-Abbau mittels DPPA, tert.- Butanol und Triethylamin. Ausbeute: 19%
Rt-Wert: 3.91 min (K-Wert: 5.011 ) C20H22FN3O4 (387.41 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 388
(e) 1 -[4-AmJnO -2-oxo-pyrrolidin-i -yl)-3-fluoro-phenyl1-1 H-pyridin-2-on- Hydrochlorid 154 mg (0.4 mmol) {1 -[2-Fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester werden in 5 ml Salzsäure-Lösung in Dioxan (4-molar) suspendiert und bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt.
Dann werden weitere 5 ml Salzsäure-Lösung in Dioxan zugeben und zwei weitere Stunden gerührt. Man engt die Suspension zur Trockene ein.
Ausbeute: quantitativ
Rt-Wert: 2.76 min (K-Wert: 3.247)
Ci5H14FN3O2 (287.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 288
(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)- phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1 g aus 5-Brom-thiophen-2carbonsäure und 1 -[4-
Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-3-fluoro-phenyl]-1 H-pyridin-2-on-Hydrochlorid mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-
Chromatographie.
Ausbeute: 35 %
Rt-Wert: 4.12 min (K-Wert: 5.337)
C20H15BrFN3O3S (476.32) Massenspektrum: (M+H)+ = 476/478 (Bromisotope)
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 18
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) [(gfi^^^-Methyl-δ-oxo-tetrahvdrofuran-S-yli-carbaminsäure- benzylester
272 μl (1.9 mmol) Diisopropylamin werden in 3 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung mit 1.2 ml (1.9 mmol) einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1.6M) versetzt. Man rührt für 10 Minuten bei 0°C, kühlt dann auf -78°C ab und tropft eine Lösung von 200 mg (0.85 mmol) (ft)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- carbaminsäurebenzylester in 1 ml THF zu. Die Mischung wird für eine Stunde bei -78°C gerührt. Anschließend werden 210 μl (3.3 mmol) Methyliodid zugetropft, und die Mischung wird innerhalb einer Stunde auf -60°C erwärmt. Es werden dann 0.5 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen, mit TFA sauer gestellt und mittels Reversed-Phase- Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 78 mg (37%) C13H15NO4 (249.26)
Massenspektrum: (M-H)" = 248
(b) f( 7R2fl)-1 -Hvdroxymethyl-2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholir>4-yl)- phenylcarbamoyli-propylj-carbaminsäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-morpholin-3-on und [(SR^^^-Methyl-δ-oxo-tetrahydrofuran-S-yO-carbaminsäure-benzylester mit Trimethylaluminium in THF und anschließender Reinigung durch Reversed- Phase-Chromatographie. Ausbeute: 40 % C24H29N3O6 (455.50) Massenspektrum: (M+H)+ = 456
(c) f(3R4fl)-4-Methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn-5-oxo- pyrrolidin-3-yll-carbaminsäure-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 2c aus {{(7ft,2ft)-1 -Hydroxymethyl-2-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-carbaminsäure-benzylester mit Di-tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-Chromatographie. Ausbeute: 57 % C24H27N3O5 (437.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 438
(d) 4-l4-[(3R4/:?)-4-Amino-3-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl1-2-methyl-phenylJ- morpholin-3-on
Hergestellt analog Beispiel 2d aus {(3ft,4ft)-4-Methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-benzylester und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 98 %
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95:5) Ci6H2I N3O3 (303.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 304
morpholin-4-yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Hergestellt analog Beispiel "I d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 4-{4- [(SR^^^-Amino-S-methyl^-oxo-pyrrolidin-i -yll^-methyl-phenyll-morpholin-S- on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed-
Phase-Chromatographie.
Ausbeute: 31 % C2IH22BrN3O4S (492.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 492/494 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 24
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-4-chlorbutylester
Hergestellt aus 2-Methyl-4-nitroanilin und Diphosgen und anschließender Umsetzung mit 4-Chlor-butan-1 -ol analog Beispiel 1 a und anschließender Umkristallisation aus Cyclohexan. Ausbeute: 68 % Rt Wert: 5.21 min
C12H15CIN2O4 (286.71 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 285/287 (Chlorisotope)
(b) 3-(2-Methyl-4-nitro-phenylH1 ,31oxazepan-2-on 20.2 g (63.4 mmol) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-carbaminsäure-4-chlorbutylester werden in 500 ml DMF gelöst und zu einer Suspension aus 7.8 g (69.8 mmol) Kalium-tert.-butylat in 500 ml DMF zugegeben. Die Reaktionslösung wird für vier Stunden bei 90°C gerührt; anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, dann über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed Phase HPLC gereinigt. Ausbeute: 1.95 g ( 12%) C12H14N2O4 (250.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 251 (c) 3-(4-Amino-2-methyl-phenylH1 ,31oxazepan-2-on
1.95 g (7.79 mmol) 3-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-[1 ,3]oxazepan-2-on werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 700 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff- Druck für vier Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: quantitativ C12H16N2O2 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(d) 3-[2-Methyl-4-(4-nitro-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl1-[1 ,3] oxazepan-2-on 1.52g (6.89 mmol) 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazepan-2-on und 1.0 g (6.89 mmol) 3-Nitro-but-3-ensäuremethylester (hergestellt analog M. Mühlstädt, B. Schulze J. Prakt. Chem. 1971 , 313(4), 745-753) werden bei 130°C 50
Minuten miteinander verschmolzen. Man lässt die Mischung abkühlen und löst sie in DMF. Die Lösung stellt man mit TFA sauer und reinigt chromatographisch über Reversed Phase HPLC. Ausbeute: 100 mg (4 %) Rt Wert : 3.93 min C16H19N3O5 (333.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 334
(e) 3-r4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-phenyl1-ri ,31oxazepan-2- on-trifluoracetat
36 mg (150 μmol) Nickel(ll)chlorid-hexahydrat werden in 2 ml Methanol durch Behandlung mit Ultraschall gelöst und mit 15 mg (396 μmol) Natriumborhydrid versetzt. 100 mg (300 μmol) 3-[2-Methyl-4-(4-nitro-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl]-[1 ,3]-oxazepan-2-on werden in 2 ml Methanol gelöst und in zwei Portionen zur Reaktionslösung gegeben. Nach Zugabe der ersten Teilmenge werden weitere 21 mg (555 μmol) Natriumborhydrid zugegeben. Dann wird sequentiell die restliche Lösung der Nitroverbindung und dann nochmals 21 mg (555 μmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur, stellt mit TFA sauer und reinigt chromatographisch über Reversed Phase HPLC. Ausbeute: 30 mg (33%) C16H2IN3O3 (303.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 304
(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r3-methyl-4-(2-oxo-ri 131oxazepan-3- yl)-phenyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid Hergestellt aus 3-[4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-phenyl]-[1 ,3]- oxazepan-2-on-trifluoracetat, TBTU, NMM und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure analog Beispiel 1 g und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-
Chromatographie.
Ausbeute: 63 % Rt Wert :4.50 min
C2IH22BrN3O4S (492.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 492/494 (Bromisotope)
Beispiel 26
(/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
carbaminsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 6-Methyl-5-nitro-pyridin-2-ylamin und (R)-(5- Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester mit Trimethylaluminium- Aktivierung in THF und anschließender Reinigung d urch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 13 %
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) C18H20N4O6 (388.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 389
(b) (fi)-H -(6-Methyl-5-nitro-pyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl1- carbaminsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 2c aus {R)-[\ -Hydroxymethyl-2-(6-methyl-5-nitro- pyridin-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester mit Di-tert- butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-Chromatographie. Ausbeute: 71 % C18H18N4O5 (370.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 371
(c) (/?)-ri -(5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl1- carbaminsäurebenzylester
250 mg (0.68 mmol) (fl)-[1 -(6- Methy I-5- nitro-py ridi n-2-yl)-5-oxo-pyrrolidi n-3-yl] - carbaminsäurebenzylester werden in 4 ml THF und 5 ml_ Methanol gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff-Druck für vier Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 200 mg (87%)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5) C18H20N4O3 (340.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 341
(d) (fi)-(1 |5-r2-(2-Chlor-ethoxy)-acetylamino1-6-methyl-pyridin-2-ylj-5-oxo- pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester
Man löst 200 mg (0.59 mmol) {R)-[\ -(5-Amino-6-methyl-pyridin-2-yl)-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester und 1 12 mg (0.71 mmol) (2-Chlor- ethoxy)-acetyl-chlorid in 2 ml THF, dosiert anschließend 246 μl (1.78mmol) Triethylamin zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ C22H25CIN4O5 (460.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 461/463 (Chlorisotope)
(e) (/?H1 -[6-Methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl1-5-oxo-pyrrolidin-3- vD-carbaminsäurebenzylester
50 mg (0.1 1 mmol) (fl)-1 -{5-[2-(2-Chlor-ethoxy)-acetylamino]-6-methyl-pyridin- 2-yl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäurebenzylester werden in 1 ml DMF gelöst, anschließend gibt man 19.0 mg (0.17 mmol) Kalium-tert.-butylat und 1 mg Natriumiodid zu. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf 60 °C und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend kühlt man auf Raumtemperatur ab, stellt die Lösung mit TFA sauer und reinigt durch Reversed-Phase- Chromatographie.
Ausbeute: 40 mg (87%) C22H24N4O5 (424.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 425
(f) (/?)-4-r6-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-pyridin-3-yl1-morpholin- 3-on
230 mg (0.54 mmol) (ft)-{1 -[6-Methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5- oxo-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in 5 ml THF und 10 ml_ Methanol gelöst und mit 180 mg Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert in einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur bei 1 bar Wasserstoff-Druck für 3 Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 148 mg (94 %) Rf-Wert: 0.04 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5 )
Ci4H18N4O3 (290.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 291
(g) (/?j-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-|1 -r6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-Pyridin-2-vH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Hergestellt aus (/:?)-4-[6-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-2-methyl-pyridin-3-yl]- morpholin-3-on, TBTU, NMM und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure analog Beispiel 1 g und anschließender Reinigung d urch Reversed-Phase-
Chromatographie.
Ausbeute: 64 %
Ci9H19BrN4O4 S (479.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 479/481 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 38
(ft)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) 2-(4-NitrophenylH1 ,21thiazinan-1 ,1 -dioxid
Zu einer Suspension von 163 mg Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (60%ig, 4,07 mmol) in 5 ml DMF werden 500 mg (3,7 mmol) [1 ,2]Thiazinan-1 ,1 -dioxid, gelöst in 10 ml DMF, zugegeben. Man rührt 15 Minuten, tropft dann eine Lösung von 522 mg (3,7 mmol) 1 -Fluor-4-nitrobenzol in 10 ml DMF. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 707 mg (75%)
Ci0H12N2O4S (256.28) Massenspektrum: (M+H)+ = 257
(b) 4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ6-[1 ,21thiazinan-2-yl)-phenylamin
Hergestellt aus 2-(4-Nitrophenyl)-[1 ,2]thiazinan-1 ,1 -dioxid analog Beispiel 1 c mit Raney-Nickel in Methanol unter 50 psi Wasserstoff-Druck. Ausbeute: 91 % Ci0H14BrN2O2 S (226.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 227
(c) (R)-H -1[4-(I ,1 -Dioxo-1 λ6-H ,21thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl1-methyl)-2- hydroxy-ethyD-carbaminsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenylamin und (^-(δ-Oxo-tetrahydrofuran-S-yO-carbaminsäurebenzylester mit
Trimethylaluminium-Aktivierung in THF und anschließender Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ).
Ausbeute: 22 %
Rt-Wert: 4.08 min (K-Faktor: 5.087) C22H27N3O6S (461.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 462
(d) (F?H1 -[4-(1 ,1 -Dioxo-1 -λ6-H ,21thiazininan-2-yl)-phenyl1-5-oxo-pyrrolidin-2- vD-carbaminsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 2c aus (R)-(I -{[4-(1 ,1 -Dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2-yl)- phenylcarbamoyl]-methyl}-2-hydroxy-ethyl)-carbaminsäurebenzylester mit Di- tert.-butylazodicarboxylat und Tributylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 84 % RrWert: 2.88 min Ci8H18N4O5 (443.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 444
(e) (fi)-4-Amino-1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-H ,21thiazinan-2-yl)-phenyl1-pyrrolidin-2- on
Hergestellt analog Beispiel 2d aus (ft)-{1 -[4-(1 ,1 -Dioxo-1 -λ6-[1 ,2]thiazininan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-2-yl}-carbaminsäurebenzylester und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ). Ausbeute: 43 % Ci4H19N3O3S (309.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 310
(f) (fi)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-|1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-H ,2]thiazinan-2- yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Hergestellt aus (fi)-4-Amino-1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenyl]- pyrrolidin-2-on, TBTU, NMM und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure analog
Beispiel 1 g und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase-
Chromatographie.
Ausbeute: 61 % C19H20CIN3O4S2 (453.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 454/456 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Nr. Strukturformel Ausbeute Massen peak(s) Rf-Wert bzw. R1
Name
(ft)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(1 ,1 -dioxo-1 λ6-[1 ,2]thiazinan-2- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Beispiel 49
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3/:?,4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid Zu einer Lösung von 105 μl Diisopropylamin (747 μmol) in 5 ml THF werden bei 0°C 476 μl Butyllithium -Lösung (1 .6 M in n-Hexan) zugetropft; man rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt dann auf -80°C ab. Dann werden 100 mg (fl)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (209 μmol), gelöst in 1 ml THF, zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten bei -80°C gerührt. Zu dieser Mischung werden 77 mg (2/:?,δaS)-(+)-(Camphorylsulfonyl)-oxaziridin (336 μmol), gelöst in 1 ml THF, zugetropft. Innerhalb von 1 ,5 Stunden wird die Mischung auf -60°C erwärmt. Man gibt 0,5 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und erwärmt weiter auf Raumtemperatur. Die Mischung wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 31 mg (30 %)
C20H20BrN3O5S (494.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 494/496 (Bromisotope)
Beispiel 65
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(a) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-O-methyl-δ-oxo-tetrahvdro-furan-S-yl)- amid 4.45 g (39 mmol) Methallylacetat werden unter Argon in einem Druckgefäß bei - 60°C vorgelegt und mit 3 ml (34.5 mmol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Man verschließt das Druckgefäß und läßt die Mischung innerhalb von 20 Stunden auf +10°C erwärmen. Man kühlt wiederum auf -60°C ab und spült die gallertartige Mischung vorsichtig mit 15 ml Ethanol in 25 ml 5N Natronlauge. Nachdem die initiale Exothermie abgeklungen ist, wird für eine Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird mit 20 ml konz. Salzsäure angesäuert, eine Stunde unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 60 ml Wasser gelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend lyophilisiert. Man erhält 12,6 g eines farblosen Feststoff, der in 80 ml DCM suspendiert wird. 5,6 g (34.5 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure werden in 20 ml Thionylchlorid gelöst, mit einem Tropfen DMF versetzt, und eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird überschüssiges Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird, gelöst in 10 ml DCM, bei - 78 °C zu der Suspension getropft. Dann gibt man 20 ml (0,14 mol) Triethylamin zu und erwärmt über vier Stunden auf Raumtemperatur. Anschließend wird die Mischung noch eine Stunde unter Rückfluß gehalten.
Man kühlt die Reaktionsmischung ab und destilliert die Lösemittel ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge und gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels RP-HPLC chromatographisch gereinigt. Man erhält einen weissen Feststoff. Ausbeute: 1 ,48 g (17% über drei Stufen)
Rf-Wert: 0.70 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Ci0H10CINO3S (259.71 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 260/262 (Chlorisotope)
(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(2-hvdroxy-1 -methyl-1 -ir3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamovH-methyl}-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 4-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-morpholin-3-on und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(3-methyl-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)- amid mit Trimethylaluminium-Aktivierung in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 20:1 ).
Ausbeute: 67 %
Rf-Wert: 0.30 ( Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5 )
C2IH24CIN3O5S (465.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 466/468 (Chlorisotope)
morpholin-4-yl)-phenvH-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(2-hydroxy- 1 -methyl-1 -{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}- ethyl)-amid mit Diisopropylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 50:1 ). Ausbeute: 18 %
Rt- Wert: 2.54 min
C2IH22CIN3O4S (447.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 448/450 (Chlorisotope)

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-δ-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-,
Aminocarbonyl-^i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X6 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X7 ein Sauerstoffatom, eine-NR8b- oder Methylengruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder
C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R D33 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Mercapto-, C-ι-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-e-
Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls d urch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Ces-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unte rschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-
Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, C-ι-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist, radkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise d urch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylami nocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoff atomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C-2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
, oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylg ruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X6 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C-ι-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder
Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C-2-6-Alkenyl- oder C-2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C-ι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine
C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Ami nocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-i-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine-OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder C-ι-5-Alkyl-,
Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci -5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist, R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine
C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C-ι-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-,
Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
Cs-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C^-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C-2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-e- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind ,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
X6 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C-2-3-Alkenyl-, C-2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R D33 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C-i-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-e-
Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-
Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können,
ine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-
Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-
C-ι-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci -5-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoff atomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R86)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
oder bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-,
Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-AIkOXy^ Ci-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-,
Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
X5 ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-, -CHR8a- oder -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gerad kettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine gerad kettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-,
Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Ci -5-Alkylsu Ifanyl- , Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy- , C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-,
Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci -5-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci -5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine C-ι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-ι-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet, B einen Rest der allgemeinen Formel
"t> " bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C^-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci -3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-
3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome
F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von eine m Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonyl-, C-ι-3-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder
Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoff atom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-
Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im C-ι-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine
Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der gerad kettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyh Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Phenyl-Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
R6 ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
od ier bedeutet, in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten
A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-,
C-ι-3-Alkylcarbonyl-, C-ι-3-Alkyloxycarbonyl- oder C-ι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8b-Gruppe bedeutet,
X ,33 eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine-NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine AIIyI- oder Methallylgruppe,
eine Methylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C-ι-3-alkyl-, Hydroxy-, OR9-Gruppe-, Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe
bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
R6 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest B die Gruppe
bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest B die Gruppe
-\τ sv Br
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest A die Gruppe
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 (1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(4) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(5) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R,4R)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(7) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[2,5-difluor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(9) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-li -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(10) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (12) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{(3fl,4fl)-4-methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(13) (/:?J-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(14) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(15) (/:?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[6-methyl-5-(3-oxo- morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(16) (/^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-li -[6-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4- yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(17) (/^-δ-Ethinyl-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(18) (^-δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(19) (R^-Brom-thiophen^-carbonsäure-ji -[5-oxo-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(20) (^-S-Brom-thiophen^-carbonsäure-lδ-oxo-i -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(21 ) (/=?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)- phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(22) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- 3-trifluormethyl-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (23) (ft)-4-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(24) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4- yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(25) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(2-oxo-azepan-1 -yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3R4S)-4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(28) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(31 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-5-oxo-4-pyridin-3-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
(32) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-carbamoylmethyl-S-oxo-i -p-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
(33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-5-oxo-1 -[4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methyl-1 -[6-methyl-5-(3-oxo - morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(35) S-Brom-thiophen^-carbonsäure^-dimethylaminocarbamoylmethyl-S- methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3- yl}-amid,
(36) (/^-δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-li -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan- 4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(37) (/=?)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(38) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(39) (/:?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-ethoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(41 ) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-methoxy-ethoxy)-1 -[3-methyl-4-(5- oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(43) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, und (45) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
1 1. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 1 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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