JP2009536218A - 第Xa因子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119(e)条の下、2007年1月5日に出願された米国仮特許出願第60/883,667号、および2006年5月5日に出願された米国仮特許出願第60/797,954号の利益を請求し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、第Xa因子の阻害剤として働く置換イミダゾール化合物に関する。本発明は、置換イミダゾール化合物を含む医薬組成物、ならびに好ましくない血栓症を特徴とする病態を治療するために、上記化合物または組成物を使用する方法にも関する。本発明は、本明細書で説明する化合物の作製方法にも関する。
止血すなわち出血の抑制は、外科的手段によって、または血管収縮および凝固という生理学的特性によって生じる。本発明は、血液凝固と、血液凝固が外傷、炎症、病気、先天的欠陥、機能障害、またはその他の異常の後の哺乳動物の血液循環の正常な状態の維持に役立つ経路に特に関する。血小板および血液凝固ともに止血状態の回復および血栓症に関与するものの、凝固カスケードの特定の構成要素は、血栓症および止血における主要イベントである血小板凝集およびフィブリンの沈着に関連するプロセスの増幅および促進に主に関与する。
一態様では、本発明は下記の式
語句“アルキル”は、別段の記載がない限り、それ自身または別の置換基の部分として、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわちC1〜8は1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例には、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、t‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル、n‐ヘプチル、n‐オクチルなどが含まれる。語句“アルケニル”は、1つ以上、好ましくは1つ〜3つの二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、語句“アルキニル”は、1つ以上、好ましくは1つ〜3つの三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2‐プロペニル、クロチル、2‐イソペンテニル、2‐(ブタジエニル)、2,4‐ペンタジエニル、3‐(1,4‐ペンタジエニル)、エチニル、1‐および3‐プロピニル、3‐ブチニル、および高級同族体および異性体が含まれる。
a.化合物
一態様では、本発明は下記の式
ハロゲン、アミノ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されたており、
下付き文字nは0、1、または2である。
式(II)を参照すると、R1は、ハロゲン、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニルからなる群から選択され、R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、SR4a、S(O)R4a、およびS(O)2R4aからなる群から独立して選択され、R4は、水素、ハロゲン、OR4a、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、NR4aR4b、CO2R4a、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、R4aまたはR4bはそれぞれ、独立して水素またはC1〜4アルキルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており、R6は、水素、ハロゲン、およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、下付き文字nは0〜2の整数であり、波線は分子の他の部分への結合部を示す。
別の実施形態では、化合物は、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐オキソモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピラジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(6‐オキソピリダジン‐1(6H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソ‐6‐メチルピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐オキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,1‐ジオキソ‐3‐オキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,3‐ジオキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソ‐テトラヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソイミダゾリジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2,5‐ジオキソピペラジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐フルオロ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(メチルスルホニル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(メチルスルフィニル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)‐2‐チオモルホリノフェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)‐2‐(1,1‐ジオキソ‐チオモルホリン‐4‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(3‐オキソピペラジン‐1‐イル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2‐ヒドロキシエチルアミノ)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐ヒドロキシ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐メトキシカルボニル‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐チオキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐インドール‐6‐カルボキサミド、
5‐エチニル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(シアノイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(メチルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(4‐メトキシフェニルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(2‐(アセチルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
4‐クロロ‐1‐メチル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐ピロール‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐1‐メチル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐ピロール‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,1‐ジオキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(3‐フルオロ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メトキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(4‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(4‐アミノ‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メチル‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(4‐アミノ‐5‐フルオロ‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(4‐アセトアミド‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピペリジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン1(2H)‐イル)‐2‐(2‐ピペリジン‐1‐イル)エトキシ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐インドール‐5‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルチオ)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルスルホニル)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン−1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルスルフィニル)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐オキソピラジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(4‐エチル‐2,3‐ジオキソピペラジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(4‐(2‐(カルバモイルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((2‐メチル‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((5‐メチル‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルフィニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルフィニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2‐メトキシエトキシ)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
(R)‐5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
(S)‐5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2,3‐ジヒドロキシプロポキシ)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2‐ヒドロキシピリジン‐4‐イル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(6‐ヒドロキシピリジン‐3‐イル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
N‐((1‐(2‐(6‐アミノピリジン‐3‐イル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(4‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(6‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド、および
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(6‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミドが含まれる。
本発明は、式(I)の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明における式(I)の化合物が官能基の位置において誘導体化されて、in vivoにおいてもとの親化合物へ変換され得るプロドラッグ誘導体をもたらしてもよいことが理解されるであろう。そのようなプロドラッグの例には、生理学的に許容されるかつ代謝されやすいエステル誘導体、例えば化合物のヒドロキシル基から誘導されるメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステル、または化合物のアミノ基から誘導されるカルバモイル部分が含まれる。さらに、in vivoにおいて式(I)の親化合物を生成し得る、式(I)の化合物の生理学的に許容される任意の等価物は、代謝されやすいエステルまたはカルバミメートと同様に本発明の範囲に含まれる。
本発明は、第Xa因子の活性を阻害するまたは低下させる方法だけでなく、第Xa因子関連性の状態、症状、疾患または病気の治療または緩和を、それを必要とする患者(例えばヒトまたはヒト以外)において行う方法を提供する。一実施形態では、本発明は、好ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物をその哺乳動物に投与するステップを含む。そのような病態には、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓性、血栓媒介性の脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、血液凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓およびその他の血管内カテーテル留置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント、または心臓弁のような器具の使用に関連する血栓性合併症、補綴具の取り付けを必要とする病態などが含まれるがこれらに限定されない。
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージに個別の容器を含むキットを提供するものであり、第Xa因子が役割を担う状態、疾患、症状、および病気を治療するため、本発明の医薬化合物、組成物、および/またはその塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用される。
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモーラー
aq.=水溶液
BOP=ベンゾトリアゾール‐1‐イルオキシトリス(ジメチルアミノ)‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CaCl2=塩化カルシウム
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CuI=ヨウ化銅
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
h=時間
HATU=2‐(1H‐7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐1,1,3,3‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
IC50=in vitroで酵素を50%阻害するのに必要な阻害剤の濃度
IV=静脈内に
K2CO3=炭酸カリウム
K3PO4=リン酸カリウム
kg=キログラム
M=モーラー
m/z=質量電荷比
mCPBA=m‐クロロペルオキシ安息香酸
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
min=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモーラー
mmol=ミリモル
mOD/min=1分間当たりのミリ光学濃度
MP‐carbonate=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩(0.5%無機性帯電防止剤)
MS=質量分析(マススペクトロメトリー)
N=規定濃度
NaCl=塩化ナトリウム
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NaN3=アジ化ナトリウム
NaSMe=ナトリウムメチルチオラート
NaSO4=硫酸ナトリウム
nBuOH=n‐ブタノール
ng=ナノグラム
nm=ナノメートル
nM=ナノモーラー
Pd(PPh3)4=テトラキス‐(トリフェニルホスファン)‐パラジウム
PEG=ポリエチレングリコール
pM=ピコモーラー
PO=経口的に
PPh3またはPh3P=トリフェニルホスフィン
Ra‐Ni=ラネーニッケル
SOCl2=塩化チオニル
TEA=トリエチルアミン
TSC=クエン酸三ナトリウム。
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物の合成が可能な一部の方法を例示するものにすぎず、これらの合成反応スキームに対する各種の変更が実施可能であり、本発明に含まれる開示を参照した当業者によって想起されるであろう。
5‐クロロ‐N((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(10)
スキーム1は、化合物10の合成のための合成方法を表す。スキーム2は、化合物I‐1の合成に使用される別の方法を表す。
1,4‐ジヨードベンゼン1‐1(4.00g、12.1ミリモル)、4‐(ヒドロキシメチル)イミダゾールII‐1(1.20g、12.2ミリモル)、8‐ヒドロキシキノリン(0.176g、1.21ミリモル)、およびK2CO3(1.69g、12.2ミリモル)の混合物を含むDMSO(12mL)を脱気してからCuI(0.230g、1.21ミリモル)を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を130℃で一晩加熱した。水とEtOAcを加えた。混合物を濾過した。有機層を分離した後、シリカゲルカラムにアプライし、これを0〜5%のMeOHを含むCH2Cl2で溶離して、4‐ヒドロキシメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾールI‐1(0.810g)を得た。MS 301.2(M+H)。
化合物4‐ヒドロキシメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾールI‐1(0.810g、2.70ミリモル)をSOCl2(6mL)に溶解した。溶液を室温で15分間攪拌した。その後、これを真空下で濃縮した。残渣をEtOAcと5%のNaHCO3水溶液の間に分離した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して4‐クロロメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾール1‐3を固体として得た(0.780g)。MS 318.9および320.9(M+H、Clパターン)。
化合物4‐クロロメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾール1‐3(0.780g、2.45ミリモル)をDMF(10mL)に溶解した。溶液に、NaN3(0.520g、8.00ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、水とEtOAcを加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して4‐アジドメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾール1‐4を固体として得た(0.725g)。MS 326.0 (M+H)。
風船を使用してH2雰囲気下、Ra‐Ni(50%水溶液、スラリー、300mg)と4‐アジドメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾール1‐4(0.725g、2.23ミリモル)を含むMeOH(12mL)溶液を3時間水素化した。混合液をセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して4‐アミノメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾールI‐2を固体として得た(0.603g)。MS 300.0 (M+H)。
5‐クロロチオフェン‐2‐カルボン酸1‐5(0.346g、2.13ミリモル)、上記で調製した4‐アミノメチル 1‐(4‐ヨードフェニル)イミダゾールI‐2(0.578g、1.93ミリモル)、およびTEA(0.670mL、4.82ミリモル)の混合物を含むDMF(10mL)にBOP(1.03g、2.33ミリモル)を加えた。その後、混合液を室温で一晩攪拌した。水とEtOAcを加えた。有機層を分離し、5%のNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐ヨードフェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド1‐6を固体として得た(0.832g)が、これは次の反応に使用するのに十分な純度を持つことが認められた。MS 443.9および445.9(M+H,Clパターン)。
上記で調製した5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐ヨードフェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド1‐6(0.270g、0.609ミリモル)、2‐ヒドロキシピリジン1‐7(0.115g、1.21ミリモル)、8‐ヒドロキシキノリン(0.041g、0.283ミリモル)、およびK2CO3(0.333g、2.41ミリモル)の混合物を含むDMSO(2mL)を脱気してからCuI(0.058g、0.305ミリモル)を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を130℃で一晩加熱した。次に、混合物をHPLCで精製して表題化合物10を得た(0.080g)。MS 411.0 および 413.0 (M+H,Clパターン); 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 9.27 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.52 (d, 2H)。
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐オキソモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(11)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピラジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(12)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(6‐オキソピリダジン‐1(6H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(13)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(6‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(14)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐オキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(15)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,1‐ジオキソ‐3‐オキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(16)および5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,3‐ジオキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(17)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソ‐テトラヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(18)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソイミダゾリジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(19)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2,5‐ジオキソピペラジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(20)
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐フルオロ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(21)
スキーム3
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(メチルスルホニル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(22)および5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(メチルスルフィニル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(23)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)‐2‐チオモルホリノフェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(24)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)‐2‐(1,1‐ジオキソ‐チオモルホリン‐4‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(25)
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(3‐オキソピペラジン‐1‐イル)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(26)
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐(2‐ヒドロキシエチルアミノ)‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(27)
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐ヒドロキシ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(28)
5‐クロロ‐N‐((1‐(2‐メトキシカルボニル‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(29)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐チオキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(30)
N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐インドール‐6‐カルボキサミド(31)
5‐エチニル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド(32)
(E)‐5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(シアノイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド(33)
(E)−5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(メチルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド(34)
(E)‐5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐(4‐メトキシフェニルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐チオフェン‐2‐カルボキサミド(35)
(E)‐N‐((1‐(4‐(2‐(アセチルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド(36)
4‐クロロ‐1‐メチル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐ピロール‐2‐カルボキサミド(37)
5‐クロロ‐1‐メチル‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐ピロール‐2‐カルボキサミド(38)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(1,1‐ジオキソチオモルホリノ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(39)
5‐クロロ‐N‐((1‐(3‐フルオロ‐4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(40)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メトキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(41)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(42)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(43)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(44)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(45)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(4‐ヒドロキシ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(46)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(47)
N‐((1‐(4‐(4‐アミノ‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド(48)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐メチル‐2,4‐ジオキソ‐3,4‐ジヒドロピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(49)
N‐((1‐(4‐(4‐アミノ‐5‐フルオロ‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド(50)
N‐((1‐(4‐(4‐アセトアミド‐2‐オキソピリミジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド(51)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピペリジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(52)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン−1(2H)‐イル)‐2‐(2‐ピペリジン‐1‐イル)エトキシ)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(53)
N‐((1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐1H‐インドール‐5‐カルボキサミド(54)
5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルチオ)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(55)
5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルスルホニル)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(56)および5‐クロロ‐N‐((2‐(メチルスルフィニル)‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(57)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐オキソピラジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(58)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(59)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(4‐エチル‐2,3‐ジオキソピペラジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(60)
N‐((1‐(4‐(2‐(カルバモイルイミノ)ピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)‐5‐クロロチオフェン‐2‐カルボキサミド(61)
5‐クロロ‐N‐((2‐メチル‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(62)
1,4‐ジヨードベンゼン1‐1(600mg、1.8ミリモル)、2‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐カルバルデヒド(200mg、1.8ミリモル)、K2CO3(503mg、3.6ミリモル)、CuI(105mg、0.55ミリモル)、および8‐ヒドロキシキノリン(80mg、0.55モル)の混合物を含む5mLのDMSOと5mLのジオキサンが入った密閉した試験管を120℃で2日間攪拌した。これを室温まで冷却し、60mLの水を加えた。混合液を30分間攪拌し、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、逆相分取HPLCを行って、1‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐カルバルデヒド5‐1を分離した。MSでC11H9IN2O(M+H)+313.0が認められた。
上記ステップで調製した化合物(140mg、0.45ミリモル)を5mLのメタノールに溶解し、室温で攪拌した。これにNaBH4(26mg、0.67ミリモル)を加えた。混合液を30分間攪拌し、分取HPLCを行って、(1‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノール5‐2を分離した。MSでC11H11IN2O(M+H)+315.0が認められた。
上記ステップで調製した化合物(126mg、0.40ミリモル)を4mLのdry‐アセトニトリルに溶解した。これに2mLの塩化チオニルを加えた。混合液を40分間攪拌し真空下で濃縮した。次に乾燥残渣を4mLのdry−DMFに溶解した。これにアジ化ナトリウムを加えた(>5当量)。混合液を室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈した。これを食塩水で4回洗浄し、乾燥し、真空下で乾燥・濃縮して未精製の4‐(アジドメチル)‐1‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メチル‐1H‐イミダゾール5‐3を得た。MSでC11H10IN5(M+H)+340.0が認められた。
上記で調製した未精製の化合物を2mLのエタノールと2mLの酢酸に溶解した。鉄粉(10eq)を添加した。混合液を90℃の槽内で30分間攪拌した。これを20mLの水で希釈した。混合液をよく攪拌し、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、分取HPLCを行って、(1‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタンアミン5‐4を分離した。MSでC11H12IN3(M+H)+314.0が認められた。
上記で調製した化合物を50mLのメタノールに溶解し、MP‐カーボネート(10eq)で処理した。混合液を1時間穏やかに攪拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、対応する遊離アミン(40mg、0.13ミリモル)を得た。これを2mLのDMFに溶解した。これにDIEA(16μL、0.15ミリモル)を加え、室温で攪拌した。一方、5‐クロロチオフェン‐2‐カルボン酸1‐5(24mg、0.15ミリモル)を2mLのdry‐DMFに溶解した。これにDIEA(16μL、0.15ミリモル)とHATU(57mg、0.15ミリモル)を加えた。混合液を10分間攪拌した。これを、遊離アミンを含むDMFの攪拌溶液に加えた。混合液を20分間攪拌し、分取HPLCを行って、5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド5‐5を分離した。MSでC16H13ClIN3OS(M+H)+458.0、460.0が認められた。
上記で調製した化合物(30mg、0.07ミリモル)を密閉した試験管内で2mLのDMSOに溶解した。これに2‐ヒドロキシピリジン1‐7(20mg、0.21ミリモル)、炭酸カリウム(48mg、0.35ミリモル)、CuI(8mg、0.04ミリモル)、および8‐ヒドロキシキノリン(6mg、0.04ミリモル)を加えた。130℃の槽内で混合液を一晩攪拌した。混合液を濾過し、逆相分取HPLCを行って表題化合物を分離した。MSでC21H17ClN4O2S(M+H)+425.1、427.1が認められた。
5‐クロロ‐N‐((5‐メチル‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(63)
1‐(4‐ヨードフェニル)ピリジン‐2(1H)‐オン6‐1(200mg、0.67ミリモル)を密閉した試験管内で4mLのDMSOに溶解した。これに5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐4‐カルバルデヒド(300mg、2.7ミリモル)、K2CO3(470mg、3.4ミリモル)、CuI(65mg、0.34ミリモル)、および8‐ヒドロキシキノリン(50mg、0.34ミリモル)を加えた。混合液を130℃で16時間攪拌した。混合液を100mLのアセトニトリルで希釈し、よく攪拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCを行って、5‐メチル‐1‐(4‐(2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐カルバルデヒド6‐2を分離した。MSでC16H13N3O2(M+H)+280.1が認められた。
上記で調製した化合物(120mg、0.43ミリモル)を室温で10mLのメタノールに加えて攪拌した。NaBH4(25mg、0.64ミリモル)を加えた。混合液を1時間攪拌し、分取HPLCを行って、1‐(4‐(4‐(ヒドロキシメチル)‐5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐1‐イル)フェニル)ピリジン‐2(1H)‐オン6‐3を分離した。MSでC16H15N3O2(M+H)+283.1が認められた。
上記で調製した化合物(80mg、0.28ミリモル)を4mLのアセトニトリルと4mLの塩化チオニルに加えて攪拌した。混合液を1時間攪拌し真空下で濃縮した。次に乾燥残渣を3mLのDMSOに溶解した。これにアジ化ナトリウムを加えた(10eq)。混合液を10分間攪拌し、分取HPLCを行って、1‐(4‐(4‐(アジドメチル)‐5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐1‐イル)フェニル)ピリジン‐2(1H)‐オン6‐4を得た。MSでC16H14N6O(M+H)+307.1が認められた。
上記で調製した化合物(48mg、0.16ミリモル)を1.5mLのエタノールと3mLの酢酸に溶解した。これに鉄粉(45mg、0.80ミリモル)を添加した。混合液を80℃で20分間攪拌し、水で希釈した。これを濾過し、分取HPLCを行って、1‐(4‐(4‐(アミノメチル)‐5‐メチル‐1H‐イミダゾール‐1‐イル)フェニル)ピリジン‐2(1H)‐オン6‐5を得た。MSでC16H16N4O(M+H)+281.1が認められた。
上記で調製した化合物を30mLのメタノールに溶解し、MP‐カーボネート(10eq)で処理した。混合液を1時間穏やかに攪拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、対応する遊離アミン(45mg、0.16ミリモル)を得た。これを3mLのDMFに溶解した。これにDIEA(36μL、0.20ミリモル)を加え、室温で攪拌した。一方、5‐クロロチオフェン‐2‐カルボン酸1‐5(32mg、0.20ミリモル)を3mLのdry‐DMFに溶解した。これにDIEA(36μL、0.20ミリモル)とHATU(76mg、0.20ミリモル)を加えた。混合液を10分間攪拌した。これを、遊離アミンを含むDMFの攪拌溶液に加えた。混合液を1時間攪拌し、分取HPLCを行って表題化合物を分離した。MSでC21H17ClN4O2S(M+H)+425.1、427.1が認められた。
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルフィニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(64)および5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(65)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルフィニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(66)および5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(3‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐2‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(67)
5‐クロロ‐N‐((1‐(4‐(5‐フルオロ‐2‐オキソピリジン‐1(2H)‐イル)フェニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メチル)チオフェン‐2‐カルボキサミド(68)
本実施例は、本発明の化合物を評価する方法と、そのようなアッセイから得られた結果を説明する。in vitroおよびin vivoでの本発明の化合物のヒト第Xa因子の活性は、当業界で既知の各種手順、例えばヒト血漿第Xa因子の活性に対するそれらの阻害能を測定する試験などによって測定可能である。本発明の化合物が示すヒト第Xa因子阻害に対する強力な親和性をIC50値によって測定することができる(nMとして)。IC50値は、ヒト第Xa因子のタンパク質分解活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(nM)である。IC50値が小さいほど、化合物の第Xa因子活性を阻害する活性が高い(強力である)。
基質
基質S‐2765(Z‐D‐Arg‐Gly‐Arg‐pNA・HCl)をDiapharma(オハイオ州ウエストチェスター)から入手した。
ヒト血漿タンパク質第Xa因子をHaematologic Technologies(バーモント州エセックスジャンクション)から購入した。
IC50決定
全てのアッセイは96ウェルのマイクロタイタープレート内で行い、パラニトロアニリドペプチド基質の切断を観察することで酵素(第Xa因子)のタンパク質分解活性を測定する。Tris緩衝生理食塩水(20mMのTris、150mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)、5%ジメチルスルホキシド(DMSO)pH7.4)をタンパク質分解アッセイ用のアッセイバッファーとして使用した。96ウェルのマイクロタイタープレート内で、阻害剤を連続的に希釈して最終濃度の範囲を0.01nMから10μMとした。同じ複製のセットのウェルについてアッセイを行い、阻害剤を含まない対照用ウェルを含めた。各ウェルに酵素を添加し(第Xa因子の濃度は1nM)、プレートを5秒間振盪した後、室温で5分間インキュベートした。S2765を添加し(最終濃度100μM)、プレートを5分間振盪した(各ウェル内の最終容量は200μl)。基質の加水分解度をThermomax plate reader(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)上で405nmで2分間測定した。阻害剤の各濃度範囲について、基質切断の初速度(mOD/分)を、Softmaxデータ解析ソフトフェアを使用して4パラメーター方程式に適合した。得られた曲線適合から求められたパラメーターCは、最大阻害の半分を達成するのに必要な濃度(IC50)に対応していた。
この一連のアッセイ用のアッセイバッファーとして、Hepes緩衝生理食塩水(20mMのHepes、150mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.1%のPEG‐8000、pH7.4)を使用した。96ウェルのマイクロタイタープレート内で、阻害剤を同じ複製のセットのウェル内で連続的に希釈して最終濃度の範囲を5pMから3μMとした。阻害剤を含まない対照(8ウェル)を含めた。酵素、第Xa因子(最終濃度1nM)をウェルに加えた。基質S‐2765を添加し(最終濃度200μM)、基質の加水分解度をSoftmaxソフトウェアを使用してThermomax plate reader上で405nmで5分間測定した。Plate Kiソフトフェア(BioKin Ltd、ワシントン州プルマン)を使用して、初速度(mOD/分)を非線形最小二乗回帰で解析した[Kusmic,et al.,Analytical Biochemistry 281:62‐67,2000]。Morrison方程式を阻害剤の用量‐反応曲線のフィッティング用モデルとして使用した。見かけのKi(Ki*)を決定した。overall Kiを以下の方程式を用いて算出した:
化合物10をラットでの検討に使用した。化合物10の静脈内(IV)および経口(PO)投与量(それぞれ1.0および10mg/kg)を準備した。IV投与量を50%PEG300に溶解し、最終濃度を1.0mg/mL、最終pHを5.13とした。PO投与量を2.0mg/mLの濃度で0.5%のメチルセルロースに懸濁し、最終pHを2.70とした。
Charles River Laboratories(カリフォルニア州ホリスター)からから購入した合計6匹の雄のSprague‐Dawleyラット(n=3/投与量グループ)、Marshall BioResources(ニューヨーク州ノースローズ)から購入した3匹の雄のビーグル犬、および3匹のアカゲザルを使用した。ラットへの全ての外科的処置(大腿静脈および頸静脈のカテーテル挿入)は試験に使用する8日前に行い、試験に使用する5日前にラットを施設に順化させた。イヌは、少なくとも使用する7日前に施設に順化させ、試験終了後集団に戻した。サルの試験は外注の研究所で行った。
液体クロマトグラフィー/タンデムマススペクトロメトリー(LC/MS/MS)を使用して化合物10の濃度について血漿および尿サンプルを解析した。簡単に言うと、血漿および尿サンプルを96ウェルのCaptive(商標)フィルタープレート(0.2μm、Varian,Inc.、カリフォルニア州パロアルト)内で処理した。500ng/mLのN‐(2‐(5‐クロロピリジン‐2‐イルカルバモイル)‐4‐メトキシフェニル)‐4‐(N,N‐ジメチルカルバミミドイル)‐2‐フルオロベンズアミドを内部標準として含有するアセトニトリルで血漿サンプルの一定量を沈殿させた。尿サンプルの一定量を、内部標準を含有するアセトニトリルと混合する前に血漿で希釈した。混合液をボルテックスし、4℃で30分間冷蔵保存してタンパク質を完全に沈殿させた。混合液を濾過して96ウェルの回収プレートに回収した。イオンターボ噴霧部を備えるSciex API3000 LC/MS/MSに濾液をインジェクトした。Thermo Hypersil‐Keystone Betasil C18カラム(4.6×100mm、5μm、Fisher Scientific、テキサス州ヒューストン)で化合物10とN‐(2‐(5‐クロロピリジン‐2‐イルカルバモイル)‐4‐メトキシフェニル)‐4‐(N,N‐ジメチルカルバミミドイル)‐2‐フルオロベンズアミドを分離した。移動相用グラジエントミクスチャーは、90%移動相A(水に0.5%ギ酸を含有)および10%移動相B(0.5%ギ酸を含む90%アセトニトリル)〜40%移動相Bとした(2.8分間に設定した)。m/z411→250プロダクトイオン(化合物10)のピークエリアを、m/z470→342プロダクトイオン(N‐(2‐(5‐クロロピリジン‐2‐イルカルバモイル)‐4‐メトキシフェニル)‐4‐(N,N‐ジメチルカルバミミドイル)‐2‐フルオロベンズアミドのピークエリアに対して正イオンモードで測定した。解析範囲は0.500〜10,000ng/mLとした。
定量下限(LLQ)を下回るサンプル化合物10の濃度は、<0.500ng/mLとして報告した。これらの値は薬物動態学的算定において0として処理した。
T1/2:終末半減期
AUC:血漿濃度対時間曲線下面積
Vz:分布容積
CL:全身クリアランス
Vss:定常状態での分布容積。
Claims (34)
- 以下の式を有する化合物であって、
R1は、ハロゲン、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニルからなる群から選択され、
R1aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、COR4a、CO2R4a、CONR4aR4b、CN、およびS(O)2NR4aR4bからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、ハロゲン、OR4a、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、NR4aR4b、CO2R4a、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R4aまたはR4bはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されている、水素またはC1〜4アルキルであり、、
下付き文字nは0〜2の整数であり、
R5は、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、‐NH‐C(O)‐C1〜8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、ただし、R5が
R6は、水素、ハロゲン、およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、C1〜4アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、およびR9がC1〜4アルキルまたはNH2であるC(O)R9からなる群から選択され、
R8は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
波線は分子の残りの部分への結合部を示す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。 - R2、R3、およびR6は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2は水素、C1〜4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、COR4a、CO2R4a、CONR4aR4b、CN、およびS(O)2NR4aR4bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2は水素、メチル、‐S‐メチル、‐S(O)‐メチル、および‐S(O)2‐メチルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R3は水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6は水素またはフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、水素、ハロゲン、OR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、NR4aR4b、CO2R4a、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
下付き文字nは0、1、または2であり、
R4aまたはR4bはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクリルで場合により置換されている、水素またはC1〜4アルキルであり、
波線は分子の他の部分への結合部を示す、請求項1に記載の化合物。 - 式:
式中、R1は、ハロゲン、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、およびC2〜8アルキニルからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、SR4a、S(O)R4a、およびS(O)2R4aからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、ハロゲン、OR4a、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、NR4aR4b、CO2R4a、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R4aまたはR4bはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される1〜2個の置換基で場合により置換されている、独立して水素またはC1〜4アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲン、およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
下付き文字nは0〜2の整数であり、
波線は分子の残りの部分への結合部を示す、
請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。 - R1はC2〜8アルキニルである、請求項23に記載の化合物。
- R1はハロゲンである、請求項23に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項23に記載の化合物。
- 分離された形態および精製された形態である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物とを含む組成物。
- 好ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記病態は、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓性、血栓媒介性の脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、血液凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓又はその他の血管内カテーテル留置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント、または心臓弁のような器具の使用に関連する血栓性合併症、補綴具の取り付けを必要とする病態からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 血液サンプルの凝固を抑制するための方法であって、該サンプルを請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
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