本発明による化合物は、式(I)による化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、さらには式(I)によって包含され、実施例として後述される化合物、ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式(I)によって包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在することができる(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど)。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーである。
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して対象化合物が95%超、好ましくは97%超のエナンチオマー過剰で存在することを意味するものと理解すべきである。エナンチオマー過剰eeは、本明細書において、下記式を用いてキラル相での相当するHPLCクロマトグラムの評価によって計算される。
ee=[EA(面積%)−EB(面積%)]×100%/[EA(面積%)+EB(面積%)]
(EA:主要エナンチオマー、EB:少量エナンチオマー)。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有利となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含される。
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアもしくは1から16個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
本発明の文脈において、溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明による化合物に変換される(例えば、代謝的にまたは加水分解的に)化合物を含む。
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」または「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基はそれぞれ下記のように定義される。
アルキルは、1から5個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えば好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロパ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロパ−1−イルである。
アルコキシは、1から4個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を表し、例えば好ましくはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、n−ブトキシおよびtert−ブトキシである。
シクロアルキルは、3から6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例えば好ましくは、シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
基R 9 の定義における5員複素環は、5個の環原子およびS、OおよびNからなる群からの4個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式基を表し、窒素原子はN−オキサイドを形成していても良く、例えば好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロオキサゾリルおよびジヒドロイミダゾリルである。
基R 11 およびR 12 の定義における5員複素環は、5個の環原子およびS、OおよびNからなる群からの2個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式基を表し、窒素原子はN−オキサイドを形成していても良い。この5員複素環は、それが結合しているフェニル環とともに、例えば好ましくは、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル、インドリン−5−イル、イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1,2−ベンゾオキサゾール−5−イル、インドール−5−イル、イソインドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−6−イル、インドリン−6−イル、イソインドリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1H−インダゾール−6−イル、1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル、インドール−6−イル、イソインドール−6−イル、ベンゾフラン−6−イルおよびベンゾチオフェン−6−イルを表す。
基R 3 の定義における4から6員のオキソ複素環は、1個の環原子が酸素原子である4から6個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルである。
基R 3 の定義における4から6員のチオ複素環は、1個の環原子が硫黄原子である4から6個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、チエンタニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルである。
R1を表すことができる基の式において、*によって印を付けた線の終点は、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R1が結合している原子への結合の一部である。
R5を表すことができる基の式において、#によって印を付けた線の終点は、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R5が結合している原子への結合の一部である。
を表し
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシを表し、
R
3が、水素、C
1−C
5−アルキル、エトキシ、1,1,2,2,2−5重水素エチルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C
1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
C
2−C
4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを表し
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおけるベンジル環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
R
3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおけるベンジル環が、フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、塩素置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
やはり好ましいものは、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、エトキシ、1,1,2,2,2−5重水素エチルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
を表し
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを表し、
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物である。
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所である式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、1H−インダゾール−6−イルおよび1H−インダゾール−5−イルにおけるベンジル環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたは1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおけるベンジル環が、フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、塩素置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたはインドール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルおよびインドール−5−イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R
7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを表し、
R
8が、水素、塩素またはフッ素を表し、
R
2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C
1−C
3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C
1−C
3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
R
3が、水素、C
1−C
5−アルキル、C
1−C
4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3−C
6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員複素環を表し、
ここで、複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、5員複素環を形成しており、
前記複素環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R13が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシを表し、
R
3が、水素、C
1−C
5−アルキル、エトキシまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C
1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、C
2−C
4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルまたはインドール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルおよびインドール−5−イルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
R
3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルがフッ素、メトキシおよびトリフルオロメトキシ、からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルが、互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルが、オキソ置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し,
R7が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、R2が塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R3が、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R3が、C1−C5−アルキル、エトキシまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C1−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチル,からなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、C2−C4−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロパ−1−イルまたはn−ブチルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1,4−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、フッ素、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素またはフッ素を表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルが、互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルが、オキソ置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルにおける5員複素環が、互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、ヒドロキシカルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イルにおける5員複素環が、オキソ置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R
7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを表し、
R
8が、水素、塩素またはフッ素を表し,
R
2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C
1−C
3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C
1−C
3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
R
3が、C
1−C
5−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C
3−C
6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニルまたは5員複素環を表し、
複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し,
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、5員複素環を形成しており、
前記複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R13が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシまたはエトキシを表し、
R
3が、C
1−C
5−アルキルまたはプロパ−2−イン−1−イルを表し、
ここで、C
1−アルキルが、シクロプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルおよび2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルが、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
やはり好ましいものは、式(I)の化合物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R
6が、塩素を表し、
R
7が、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
R
8が、水素を表し、
R
2が、水素、塩素、フッ素、シアノ、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシまたはエトキシを表し、
R
3が、メチル、エチルまたは2−メチルプロパ−1−イルを表し、
メチルが、シクロプロピル置換基によって置換されていても良く、
R
4が、水素を表し、
R
5が、下記式の基:
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、塩素を表し、
R7が、シアノまたはトリフルオロメトキシを表し、
R8が、水素を表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、R2が、水素、塩素、シアノ、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシまたはエトキシを表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、R3が、メチル、エチルまたは2−メチルプロパ−1−イルを表し、メチルがシクロプロピル置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
を表し、
#が、窒素原子への結合箇所であり、
R9が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、
R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルを表し、
ここで、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イルおよび2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イルにおける5員複素環が、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルまたは1H−ベンズイミダゾール−6−イルを表し、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルが、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、R5が、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルまたは1H−ベンズイミダゾール−6−イルを表し、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イルおよび1H−ベンズイミダゾール−6−イルにおける5員複素環が、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物である。
やはり好ましいものは、下記式(Ia)の化合物である。
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。
本発明はさらに、式(I)の化合物、またはそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、
[A]下記式の化合物:
[式中、
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記の意味を有し、
R
14は、tert−ブチルを表す。]を酸と反応させて、下記式の化合物:
[式中、
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記の意味を有し、
R
9は、ヒドロキシカルボニルを表す。]を得る方法、
または
[B]下記式の化合物:
[式中、
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記の意味を有し、
R
14は、メチルまたはエチルを表す。]を塩基と反応させて、下記式の化合物:
[式中、
R
1、R
2、R
3、R
4およびR
10は上記の意味を有し、
R
9は、ヒドロキシカルボニルを表す。]を得る方法、
または
[C]下記式の化合物:
[式中、R
1、R
2およびR
3は上記の意味を有する。]を、脱水剤の存在下に下記式の化合物:
[式中、R
4およびR
5は上記の意味を有する。]と反応させて、式(I)の化合物を得る方法、
または
[D]下記式の化合物:
[式中、
R
2、R
3、R
4およびR
5は上記の意味を有し、
X
1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、スズキカップリング条件下に下記式の化合物:
[式中、
R1は上記の意味を有し、
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−BF3 −K+を表す。]と反応させて、式(I)の化合物を得る方法を提供する。
式(Ib)の化合物は、式(I)の化合物の下位集合である。
式(IIa)および(IIb)の化合物がともに、式(II)の化合物の群を形成している。
方法[A]による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から60℃の温度範囲において大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。
酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素/ジオキサンであり、好ましいものはトリフルオロ酢酸である。
方法[B]による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流までの温度範囲において大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランおよび水の混合物またはメタノールおよび水の混合物である。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムまたは炭酸セシウムである。
方法[C]による反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましくは0℃から室温の温度範囲において大気圧で行う。
この場合、好適な脱水剤は、例えば、N,N′−ジエチル−、N,N′−ジプロピル−、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(適宜にペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下に)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または3−硫酸2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウムもしくは過塩素酸2−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウムなどの1,2−オキサゾリウム化合物、または2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HBTU)、テトラフルオロホウ酸2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TPTU)、フルオロホウ酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウム(TBTU)またはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)、または塩基とのこれらの混合物である。その縮合は、好ましくはHATUを用いて行う。
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。その縮合は好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンを用いて行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
方法[D]による反応は、通常、不活性溶媒中、触媒の存在下に、適宜に追加の試薬の存在下に、適宜にマイクロ波装置において、好ましくは室温から150℃の温度範囲において、大気圧から3バールで行う。
触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般的なパラジウム触媒であり、好ましいものは、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジフェニルホスファンフェロセニル)パラジウム(II)クロライド、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン(1,4−ナフトキノン)パラジウム二量体、アリル(クロロ)(1,3−ジメシチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン)パラジウム、酢酸パラジウム(II)/ジシクロヘキシル−(2′,4′,6′−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)ホスフィン、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]などの触媒であり、好ましいものはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]である。
追加の試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、それは水溶液で存在していても良い。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などの追加試薬が好ましい。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボキシアミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはN−メチルピロリドンもしくはアセトニトリル、またはその溶媒とメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類および/または水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。
式(IV)の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
式(VI)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
式(II)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、R
1、R
2およびR
3は上記の意味を有する。]を、脱水剤の存在下に、下記式の化合物:
[式中、
R4およびR10は上記の意味を有し、
R14は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。]と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[C]について記載の方法に従って行う。
式(VII)の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
式(III)の化合物は、公知であるか、
[E]下記式の化合物:
[式中、
R
1、R
2およびR
3は上記の意味を有し、
R
15は、tert−ブチルを表す。]を酸と反応させることで、
または
[F]下記式の化合物:
[式中、
R1、R2およびR3は上記の意味を有し、
R15は、メチル、エチルまたはベンジルを表す。]を塩基と反応させることで製造することができる。
式(VIIIa)および(VIIIb)の化合物が、一緒に式(VIII)の化合物の群を形成している。
方法[E]による反応は、方法[A]について記載の方法に従って行う。
方法[F]による反応は、方法[B]について記載の方法に従って行う。
式(VIII)の化合物は、公知であるか、
[G]下記式の化合物:
[式中、R
1およびR
2は上記の意味を有する。]を、下記式の化合物:
[式中、
R
3は上記の意味を有し、
R
15は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X
2は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。]と反応させることで、
または
[H]下記式の化合物:
[式中、
R2およびR3は上記の意味を有し、
R15は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X3は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、スズキカップリング条件下に、式(VI)の化合物と反応させることで製造することができる。
方法[G]による反応は、通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは室温から溶媒還流の温度範囲において、大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれら塩基の混合物または水素化ナトリウムおよび臭化リチウムの混合物であり、好ましいものは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
式(X)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
方法[H]による反応は、方法[D]について記載の方法に従って行う。
式(VIII)の化合物を製造するのに用いることができるさらに別の方法は、実施例32.1A−C、41.1A−C、43.1B、43.1C、44.1Bおよび44.1Cにおける原料下にある。
式(IX)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、R1およびR2は上記の意味を有する。]をピリジニウム塩酸塩もしくはピリジニウム臭化水素酸塩と反応させることで製造することができる。
その反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは80℃から120℃の温度範囲において、大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
式(XII)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、
R2は上記の意味を有し、
X4は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]
を、スズキカップリング条件下に式(VI)の化合物と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[D]について記載の方法に従って行う。
式(XIII)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
式(XI)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、
R2は上記の意味を有し、
X3は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を式(X)の化合物と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[G]について記載の方法に従って行う。
式(XIV)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
式(V)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、
R2およびR3は上記の意味を有し、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、脱水剤の存在下に式(IV)の化合物と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[C]について記載の方法に従って行う。
式(XV)の化合物は、公知であるか、
[I]下記式の化合物:
[式中、
R
2およびR
3は上記の意味を有し、
R
16は、tert−ブチルを表し、
X
1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を酸と反応させることで、
または
[J]下記式の化合物:
[式中、
R2およびR3は上記の意味を有し、
R16は、メチル、エチルまたはベンジルを表し、
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を塩基と反応させることで製造することができる。
式(XVIa)および(XVIb)の化合物が、一緒に、式(XVI)の化合物の群を形成している。
方法[I]による反応は、方法[A]について記載の方法に従って行う。
方法[J]による反応は、方法[B]について記載の方法に従って行う。
式(XVI)の化合物は、公知であるか、下記式の化合物:
[式中、
R
2は上記の意味を有し、
X
1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を
下記式の化合物:
[式中、
R3は上記の意味を有し、
R16は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表し、
X5は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。]と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[G]について記載の方法に従って行う。
式(XVII)および(XVIII)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
別の方法において、式(VIII)の化合物は、下記式の化合物:
[式中、
R
1およびR
2は上記の意味を有し、
R
15は、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルを表す。]を、下記式の化合物:
[式中、
R3は上記の意味を有し、
X6は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシを表す。]と反応させることで製造することができる。
その反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましくは−78℃から室温の温度範囲において、大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフランである。
塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、N−ブチルリチウムまたはビス(トリメチルシリル)リチウムアミドであり、好ましいものはビス(トリメチルシリル)リチウムアミドである。
式(XIX)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から、上記の方法、例えば方法[G]によって合成することができる。
式(XX)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
別の方法では、式(III)の化合物は、下記式の化合物:
[式中、R
1およびR
2は上記の意味を有する。]を下記式の化合物:
[式中、
R3は上記の意味を有し、
X7は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]と反応させることで製造することができる。
その反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましくは−10℃から90℃の温度範囲において、大気圧で行う。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフランである。
塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはビス(トリメチルシリル)リチウムアミドまたはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシド混合物であり、好ましいものはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物である。
式(XXI)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
別の方法において、式(XV)の化合物は、下記式の化合物:
[式中、
R
2は上記の意味を有し、
X
1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]を、下記式の化合物:
[式中、
R3は上記の意味を有し、
X8は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。]と反応させることで製造することができる。
その反応は、式(IX)の化合物の式(XXI)の化合物との反応について記載の方法に従って行う。
式(XXII)の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成することができる。
出発化合物および式(I)の化合物の製造については、下記の合成図式によって説明することができる。
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性および薬物動態活性スペクトルを示す。それは、セリンプロテアーゼFXIaのタンパク質分解活性を調節する化合物である。本発明による化合物は、血液凝固カスケードおよび血小板凝集の活性化において非常に重要な役割を果たす基質の酵素的開裂を阻害する。さらに、当該化合物の一部のものは、血漿カリクレインも阻害する。
従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための医薬としての使用に好適である。
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および/または血栓もしくは血栓塞栓合併症、および/または眼科障害、特には糖尿病性網膜症または黄斑浮腫、および/または炎症障害、特には過剰な血漿カリクレイン活性関連のものの治療および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の意味における「血栓塞栓障害」には、特には急性冠症候群(ACS)、ST部分上昇型心筋梗塞(STEMI)および非ST部分上昇型心筋梗塞(非STEMI)、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、特に深部下肢静脈および腎静脈における静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの障害などがある。
従って、本発明による化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
さらに、本発明による化合物は、特に敗血症に関連して、さらには外科的介入、腫瘍障害、火傷その他の外傷によって起こり得て、微小血栓症による重度の臓器損傷に至り得る播種性血管内血液凝固(DIC)の治療および予防に好適である。
血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血で起こり、体外循環、例えば血液透析、ECMO(「体外膜酸素化」)、LVAD(「左心室補助装置」)および類似の方法、AV瘻孔、血管および心臓弁補綴などの体外循環の文脈で異物表面と接触する血液によって起こる。
さらに、本発明による化合物はまた、創傷治癒に影響を及ぼすのに、アテローム性血管障害および炎症障害、例えば、運動系のリウマチ障害、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧、炎症障害、例えば、喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎および炎症性腸障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎の予防および/または治療に、さらには例えばアルツハイマー病などの認知障害の予防および/または治療にも用いられる。さらに、本発明による化合物は、腫瘍患者、特に大手術介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者のために、腫瘍増殖および転移癌の形成を阻害するのに、微小血管疾患、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管障害に、そして、血栓塞栓性合併症、例えば、静脈血栓塞栓症に用いることができる。
本発明による化合物は、高血管浸透性および炎症、例えば過剰の血漿カリクレイン活性化によって誘発される血管浸透性の調節不全による遺伝性血管浮腫(HAE)を引き起こす障害を調節する上でも好適である。
さらに、本発明による化合物、特に血漿カリクレインに対して作用する化合物は、肺移植、同所性肝移植、CABG(冠動脈バイパス移植)手術関連の合併症での使用に好適である。本発明による化合物はさらに、移植時の臓器を保護するのに好適である。
さらに、本発明による化合物は、肺高血圧の予防および/または治療にも好適である。
「肺高血圧」という用語は、例えば世界保健機構(WHO)によって決定されたある種の形態の肺高血圧を含む。挙げることができる例には、肺動脈高血圧、左心の障害に関連する肺高血圧、肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓症(CTEPH)による肺高血圧がある。
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧(IPAH、以前は原発性肺高血圧とも称されていた)、家族性肺動脈高血圧(FPAH)および膠原病、先天性全身−肺シャント(congenital systemic−pulmonary shunt vitia)、門脈圧高血圧、HIV感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害(甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出)に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈/毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧(APAH)、ならびに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧(CTEPH)には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生生物、異物)が含まれる。
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Xおよびリンパ管腫に関連する肺高血圧の治療および/または予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも好適であり得る。
さらに、本発明による化合物は、敗血症(または敗血症)、全身性炎症症候群(SIRS)、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性ショック、DIC(播種性血管内凝固または消費性凝固障害)および/または敗血性臓器不全の治療および/または予防にも好適であり得る。
「敗血症」は、感染および全身性炎症反応症候群(以後、「SIRS」と称する)の存在と定義される。SIRSは感染時に起こるが、外傷、火傷、ショック、外科的介入、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態時にも起こる。1992年からのACCP/SCCM Consensus Conference Committeeの定義(Crit Care Med 1992; 20:864−874)には、「SIRS」の診断に必要とされる診断症状および測定パラメータが記載されている(とりわけ、体温変化、脈拍の増加、呼吸困難および血液像の変化)。後(2001年)のSCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conferenceは、実質的にはこの基準を維持したが、詳細を微調整した(Levy et al., Crit Care Med 2003; 31:1250−1256)。
敗血症の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る(播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「DIC」と称する)。さらに、血管の透過性の増大ならびに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ出しを伴う内皮損傷があり得る。敗血症が進行するにつれて、臓器不全(例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および/または心血管系の不全)または多臓器不全があり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症であり、その低血圧は、さらなる臓器の損傷を促進し、予後の悪化と関連する。
病原体は、細菌(グラム陰性およびグラム陽性)、真菌、ウイルスおよび/または真核生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり得る。感染は、必ずではないが、菌血症と関連し得る。
DICおよび/またはSIRSは敗血症時に起こり得るが、外科的介入、腫瘍障害、火傷その他の外傷の結果としても起こり得る。DICでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面または外傷を受けた血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子(例えば、X因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン)および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
敗血症の治療は、第1に、例えば、手術による限局的再建および抗生作用による、感染原因の徹底的な排除にある。第2に、それは、冒された臓器系の一時的な集中的医療支援にある。この疾患の各種段階の治療は、例えば、以下の刊行物(Dellinger et al., Crit Care Med 2004;32:858−873)に記載されている。DICには、証明された有効な治療はない。
本発明の文脈での「眼科障害」には特には、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜新血管形成(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、類嚢胞黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管性線条症、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、強膜炎もしくは眼内炎などの炎症性眼球障害、白内障、近視、遠視もしくは乱視などの屈折異常および円錐角膜、例えば角膜炎、角膜移植もしくは角膜形成の後遺症としての角膜血管新生などの前眼部の障害、低酸素症の後遺症としての角膜血管新生(例えば、コンタクトレンズの過剰使用)、翼状片結膜(pterygium conjunctivae)、角層下浮腫および角膜内浮腫等の障害などがある。
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および/または予防用の、本発明による化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物の組み合わせの好ましい例には下記のものなどがある。
・抗生物質療法
各種抗生物質または抗真菌薬の組み合わせが、計画的療法(微生物診断を行う前)または特異的療法として適している。
・流体療法
例えば、晶質またはコロイド状流体。
・昇圧剤
例えば、ノルエピネフリン類、ドーパミン類またはバソプレシン
・変力療法
例えばドブタミン。
・コルチコステロイド
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン。
・組換えヒト活性化タンパク質C
ザイグリス。
・血液製剤
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿。
・敗血症誘発性の急性肺傷害(ALI)または急性呼吸促迫症候群(ARDS)の場合の人工呼吸
例えば、容認される高二酸化炭素血症、一回換気量の減少。
・鎮静、鎮痛および神経筋遮断
鎮静:例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド:例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。NSAID:例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断:例えば、パンクロニウム。
・グルコース制御
例えば、インシュリン、グルコース。
・腎代償法
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン。
・抗凝血剤
例えば、血栓症予防または腎代償法のためのもの、例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
・重炭酸塩療法
・ストレス潰瘍予防
例えばH2−受容体阻害剤、制酸剤。
加えて、本発明による化合物は、また、エクス・ビボでの凝血を防止するために、例えば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器の洗浄/前処理のために、イン・ビボまたはエクス・ビボで使用する医療補助具および機器の合成表面の被覆のために、または、XIa因子および/または血漿カリクレインを含む生体サンプルのために使用することもできる。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および/または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、治療上有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の治療および/または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、本発明による化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。
本発明は、さらに、特に、保存血液またはXIa因子および/または血漿カリクレインを含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および/または予防のための、本発明による化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
・脂質低下物質、特に、HMG−CoA−(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(メバコル(Mevacor))、シンバスタチン(ゾコル(Zocor))、プラバスタチン(プラバコール(Pravachol))、フルバスタチン(レスコール(Lescol))およびアトルバスタチン(リピトール);
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン(embusartan)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayotensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質;
・抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(NMH)、例えば、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675、
・直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088およびSSR−182289A、
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(tanogitran)(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス、
・血小板凝集を阻害する物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリンなど)、P2Y12拮抗薬、例えばチクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレル(プラビックス)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1拮抗薬、例えば、ボラパクサール、PAR−4拮抗薬、EP3拮抗薬、例えば、DG041;
・血小板付着阻害薬、例えばGPVIおよび/またはGPIb拮抗薬、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ(caplacizumab);
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
・ならびに、抗不整脈薬;
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびE−10030;
・アンギオポイエチン−Tieシグナル経路の阻害薬、例えば、AMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害薬;
・インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよびALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害薬、例えば、XL−147、ペリホシン、MK2206、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス;
・コルチコステロイド類、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド;
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害薬、例えば、ACE041;
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク;
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント(safotibant)およびエカランチド;
・スフィンゴシン1−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ;
・補体−C5a受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ;
・5HT1a受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害薬;MAPKシグナル経路の阻害薬;FGFシグナル経路の阻害薬;内皮細胞増殖の阻害薬;アポトーシス誘発性活性化合物;
・活性化合物および光の作用からなる光線力学的療法(活性化合物は、例えばベルテポルフィンである。)。
本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、眼外、眼内もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明による化合物を迅速および/または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および/または非晶質および/または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤(非コートまたはコート錠、例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの)、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム/ウェハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか(例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内)、吸収を含めることができる(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
眼外(局所)投与に好適なものは、急速におよび/または改変もしくは制御された形で活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶質形および/または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、点眼剤、噴霧剤およびローション(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、乳濁液、エアロゾル)、点眼用粉剤、噴霧剤およびローション(例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物)、半固体眼球製剤(例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル、クリームおよび軟膏)、眼球挿入物(固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム/ウェハ、錠剤、コンタクトレンズ)である。
眼内投与には、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後および眼球鞘下投与などがある。眼内投与に好適なものは、急速におよび/または改変もしくは制御された形で活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶質形および/または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、注射用製剤および注射用製剤用の濃厚物(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、乳濁液)、注射用製剤用粉剤(例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物)、注射用ゲル(半固体製剤、例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル)およびインプラント(固体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋込ポンプ)である。
好ましいのは、経口投与であるか、眼科障害の場合には、眼外および眼内投与である。
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態(粉末吸入器、噴霧器など)、点鼻薬、液剤または噴霧剤;舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム(例えば貼付剤)、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる。これらの補助剤には、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿展剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、色素(例えば無機顔料、例えば酸化鉄など)および香味剤および/または臭気矯正剤などがある。
本発明はさらに、好ましくは1以上の不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。
非経口投与の場合、24時間ごとに約5から250mgの量を投与して効果的な結果を達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、24時間ごとに約5から500mgである。
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の性質および投与の時点もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合がある。
下記の試験および実施例におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量基準パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度値は、それぞれ体積基準である。「w/v」は「重量/体積」を意味する。例えば、「10%w/v」は、溶液または懸濁液100mLが物質10gを含むことを意味する。
A)実施例
略称:
ca.:ほぼ
CDI:カルボニルジイミダゾール
d:日、ダブレット(NMR)
DAD:ダイオードアレイ検出器
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCM:ジクロロメタン
DCI:直接化学的イオン化(MS)
dd:ダブルダブレット(NMR)
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
d.Th.:理論値(収量)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレイイオン化(MS)
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー
HV:高真空
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMR)
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
oxima:ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
quant.:定量的
RP:逆相(HPLC)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC)
s:シングレット(NMR)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー(超臨界二酸化炭素を移動相として使用)
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhosプレ触媒:[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073−14075。
HPLC、LC/MSおよびGC方法:
方法1:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→1.2分5%A→2.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
方法2:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:1リットルアセトニトリル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間95%A→6.0分間5%A→7.5分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210−400nm。
方法3:装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分間97%A→0.5分間97%A→3.2分5%A→4.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.3mL/分;UV検出:210nm。
方法4:MS装置:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50×3mm;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間100%A→2.75分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
方法5:MS装置:Waters (Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、移動相B:1リットルアセトニトリル;勾配:0.0分間98%A→0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
方法6:MS装置:Waters (Micromass)ZQ;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間98%A→0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
方法7:装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムで一定流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間保持)。
方法8:装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ 50mm×2.1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。
方法9:装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35MS、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムで一定流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間保持)。
方法10:MS装置:Waters SQD;HPLC装置:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB−Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分間98%A−0.9分25%A−1.0分間5%A−1.4分5%A−1.41分98%A−1.5分間98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
方法11:MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I−CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1mm×50mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分間10%B→0.3分10%B→1.7分95%B→2.5分間95%B;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:210nm。
マイクロ波:使用したマイクロ波リアクターは、Emrys(商標名)Optimizer型の単一モード装置であった。
出発材料
一般法1A:ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のTHF中溶液(3mL/mmol)に−78℃で、LDA(2MのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)を加え、混合物を2から4時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに2から時間−78℃に維持し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、THFを減圧下に除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。水相を2M塩酸で酸性としたが、通常は沈澱が生成し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し減圧下に濃縮した。
一般法2A:スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、1.0当量の適切なボロン酸、1.0当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、3.0当量の炭酸カリウムおよび0.1当量の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を最初に入れた。そのフラスコを3回排気し、その都度アルゴンで換気した。ジオキサン(6mL/mmol)を加え、反応混合物を、実質的に変換が完了するまで長時間にわたり110℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法2B:スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコ中、1.0当量の適切なボロン酸、1.0当量のアリールブロマイドまたはアリールヨージドおよび0.05当量のXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウム/ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073−14075]を最初に入れた。フラスコを3回排気し、その都度アルゴンで換気した。超音波浴で脱気しておいたTHF(約12mL/mmol)および3.0当量のリン酸カリウム水溶液(0.5モル濃度)を加え、反応混合物を60℃で撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法3A:メトキシピリジン開裂
適切なメトキシピリジンのDMF中溶液に(12.5mL/mmol)に20当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわたり100℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加えた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水で磨砕した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
一般法4A:2−ピリジノン誘導体の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体、2.0当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシドおよび1.05当量のカリウムtert−ブトキシドのTHF(5−10mL/mmol)中懸濁液を室温で10から20分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、1.5当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸誘導体を加えた。反応混合物を最初に室温で2.5時間撹拌し、次にさらに35から90℃で終夜撹拌し、6N塩酸で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法4B:炭酸カリウムの存在下での2−ピリジノン誘導体の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および室温で、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルムアミド(5−10mL/mmol)中溶液に、1.2当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体および1.5当量の炭酸カリウムを加え、混合物を100℃で撹拌した。DMF除去および水/酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法4C:水素化ナトリウム/臭化リチウムの存在下での2−ピリジノン誘導体の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および0℃で、1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルムアミド(5から10mL/mmol)中溶液に、1.25当量の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加え、混合物を0℃で10から20分間撹拌した。2.0当量の臭化リチウムを加え、反応混合物を室温で15分間撹拌し、1.25当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体を加え、混合物を65℃で撹拌した。DMFの除去および水/酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法4D:水素化ナトリウムの存在下での2−ピリジノン誘導体の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体によるN−アルキル化
アルゴン下および室温で、水素化ナトリウム(1.2当量)のジメチルホルムアミド(5から10mL/mmol)中懸濁液に、適切な2−ピリジノン誘導体を加えた。反応混合物を室温で30から90分間撹拌し、冷却して0℃とし、適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体(1.2当量)を加え、混合物を室温で2から5時間撹拌した。水を加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法4E:水素化ナトリウムの存在下での2−ピリジノン誘導体の適切なトリフレートによるN−アルキル
アルゴン下および室温で、適切な2−ピリジノン誘導体(1当量)のテトラヒドロフラン(0.05から0.2M)中溶液に、水素化ナトリウム(1.1から1.5当量)を加え、混合物を30から90分間撹拌した。適切なトリフレート(1.0から2.0当量)を、無希釈でまたはTHF中溶液として加えた。得られた反応混合物を室温でさらに1から5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法5A:HATU/DIEAを用いるアミドカップリング
アルゴン下および室温で、適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(7から15mL/mmol)中溶液に、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量DMF中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法5B:OXIMA/DICを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸(1当量)、アニリン(1当量)およびヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル(Oxima)(1当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)中溶液を脱気したものに、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1当量)を滴下し、得られた反応溶液を室温から−40℃で8から24時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、水と混合し、所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
一般法5C:T3P/ピリジンを用いるアミドカップリング
アルゴン下および0℃で、カルボン酸(1当量)および適切なアミン(1.5当量)のピリジン(0.15から0.05M)中溶液に、プロピルホスホン酸無水物(T3P、50%酢酸エチル中溶液、4当量)を滴下した。この混合物を加熱して90℃とし、90℃で1から20時間撹拌した。反応混合物を冷却してRTとし、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液(pH5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法6A:TFAを用いるtert−ブチルエステルの加水分解
室温で、1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン(約7mL/mmol)中溶液に、20当量のTFAを加え、混合物を室温で1から8時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび/またはトルエンと繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物を適宜に、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法6B:水酸化リチウムによるメチル/エチルまたはtert−ブチルエステルの加水分解
室温で、1.0当量の適切なメチルまたはエチルエステルのテトラヒドロフラン/水(3:1、約10mL/mmol)中溶液に、3.0当量の水酸化リチウムを加えた。反応混合物を室温から60℃で撹拌し、次に1N塩酸水溶液を用いてpHに調節した。水/酢酸エチルを加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法6C:炭酸セシウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
適切なメチルまたはエチルエステル(1当量)のメタノール/水混合物(4/1、0.05から0.2M)中溶液に、炭酸セシウム(2当量)を加え、得られた懸濁液を室温から60℃で3から8時間撹拌した。反応混合物を適宜に冷却して室温とし、塩酸水溶液(1N)を用いてpH3に調節した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法7A:ハライドによる酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−78℃で、適切な酢酸エステルのTHF(約10mL/mmol)中溶液に、1.1当量のビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1.0M THF中溶液)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。適切なヨージド/ブロマイド/クロライドのTHF中溶液を加え、反応混合物を−78℃で10分間、そしてさらに氷浴で撹拌し、次に水で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離の後に、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法7B:トリフレートによる酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−78℃で、適切な酢酸エステル(1当量)のテトラヒドロフラン中溶液(0.1から0.2M)に、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1.0MのTHF中溶液、1.1から1.3当量)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。適切なアルキルトリフレート(1.5から2.0当量)を無希釈で、またはTHF中溶液として加えた。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間、室温でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法8A:トリフレートの製造
適切なアルコールの溶液(1当量)を最初にジクロロメタンに入れ(0.1M)、−20℃でルチジン(1.1から1.5当量)またはトリエチルアミン(1.1から1.5当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05から1.5当量)をその順で加えた。反応混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次に3倍量(反応体積基準)のメチルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の3:1混合物で3回洗浄し、最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
一般法9A:鉄/塩化アンモニウムによるニトロ還元
10当量の塩化アンモニウムをエタノール/水混合物(2:1)(約2M)に溶かし、混合物を加熱して95℃とし、ニトロアリール化合物(1当量)を加えた。3当量の鉄粉を1時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を95℃で30分間撹拌し、高温混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧下に濾液からエタノールを除去した。残った水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法10A:tert−ブチルエステルの製造
相当するカルボン酸(1当量)のトルエン(0.15から0.05M)中溶液を加熱して60から100℃とし、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(4当量)を滴下した。反応混合物を60から100℃で1から5時間撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチルを加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。
実施例1.1A
4−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.2mL(29.8mmol、3当量)およびヒドラジン・1水和物0.62g(純度80%、9.92mmol、1.0当量)を、4−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド・1塩酸塩2.0g(9.92mmol)のメタノール(20mL)中溶液に加え、混合物を室温で64時間撹拌した。反応混合物を10%強度塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルの添加および相分離後に、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:1.7g(理論値の93%)。
LC/MS[方法4]:Rt=1.77分;MS(ESIpos):m/z=181(M+H)+。
実施例1.1B
5−(4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
0℃で、無水トリフルオロ酢酸1.95g(9.3mmol、1当量)を4−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド1.7g(9.3mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で撹拌しながら、20分後にアセトニトリル50mLを加えて、反応混合物の溶解性を向上させた。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと3回共留去し、真空乾燥した。収量:2.7g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=259(M+H)+。
実施例1.1C
4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリン
5−(4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール2.7g(9.9mmol)のエタノール(110mL)中溶液に塩化スズ(II)]・2水和物8.9g(39.7mmol、4当量)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムを、pHが8に達するまで注意深く加えた。混合物をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:1.9g(理論値の79%)。
LC/MS[方法4]:Rt=1.66分;MS(ESIpos):m/z=229(M+H)+。
実施例1.2A
4−(1H−イミダゾール−2−イル)アニリン
2−(4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール95mg(0.5mmol)のエタノール(3mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)20mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:91mg(定量的)。
LC/MS[方法5]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=160(M+H)+。
実施例1.3A
5−(4−ニトロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール
2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン200mg(0.82mmol)および硫酸ナトリウム500mgのアセトニトリル(10mL)中懸濁液に、2,2,2−トリフルオロエタンイミドアミド324mg(純度85%、2.5mmol、3当量)を加え、混合物を超音波浴で1時間処理し、室温で撹拌した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。収量:104mg(理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=258(M+H)+。
実施例1.3B
4−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]アニリン
5−(4−ニトロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール104mg(0.4mmol)のエタノール(10mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)15mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:98mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=228(M+H)+。
実施例1.4A
5−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
室温で、ジ−tert−ブチルジカーボネート2.7g(12.2mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン1.7mL(12.2mmol、1.0当量)を、5−(4−ニトロフェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン2.5g(12.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:2.23g(理論値の58%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)+。
実施例1.4B
5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
5−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル2.2g(7.1mmol)のエタノール(100mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)253mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.99g(純度90%、理論値の92%)。
LC/MS[方法6]:Rt=2.06分;MS(ESIpos):m/z=276(M+H)+。
実施例1.5A
3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
3−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン1.5g(7.2mmol)の(75mL)エタノール中溶液に塩化スズ(II)]・2水和物6.5g(29mmol、4当量)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムをpHが8に達するまで注意深く加えた。混合物をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールとともに撹拌し、超音波浴で10分間処理し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.4g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=178(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.42(d、2H)、6.51(d、2H)、5.23(s、2H)、4.13(brs、1H)。
実施例1.6A
1−メチルヒドラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−tert−ブチル
室温で、ジクロロメタン(42mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート20.6g(94.6mmol、1.2当量)を1−メチルヒドラジンカルボン酸ベンジル14.2g(78.8mmol)のプロパン−2−オール(100mL)中溶液に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:24.8g(純度80%、理論値の90%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIneg):m/z=279(M−H)−。
実施例1.6B
2−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
1−メチルヒドラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−tert−ブチル24.8g(70.8mmol)のエタノール(500mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)1.24gの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:12.3g(純度48%、理論値の57%)。
実施例1.6C
2−(2−フルオロ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
アルゴン下および室温で、フルオロホウ酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウム17.1g(53.4mmol、1.3当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン21.4mL(123.1mol、3.0当量)を2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸9.1g(49.3mmol、1.2当量)のDMF(200mL)中溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。2−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル12.5g(純度48%、41mmol)のDMF(50mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。DMFの減圧下での除去および水/酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を10%クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:8.35g(理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIneg):m/z=312(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.78(s、1H)、8.20(d、1H)、8.11(d、1H)、7.59(t、1H)、3.13(s、3H)、1.24(s、9H)。
実施例1.6D
2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンゾヒドラジド
2−(2−フルオロ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル3.6g(11.5mmol)の4Mの塩酸/ジオキサン溶液(57mL)中溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:2.0g(理論値の81%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=214(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.09(m、2H)、7.61(dd、1H)、3.2(s、3H)。
実施例1.6E
2−メチル−6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン
室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン6.6mL(37.9mmol、3.5当量)を、2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンゾヒドラジド2.4g(10.9mmol)のDMF(25mL)中溶液に加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。沈澱固体を濾過し、真空乾燥した。収量:595mg(理論値の28%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.49分;MS(ESIpos):m/z=194(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.14(s、1H)、7.85(d、1H)、7.78(dd、1H)、3.48(s、3H)。
別途合成:
最初に、6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン1.66g(9.27mmol)をDMF20mLに入れ、硫酸ジメチル1.75mL(18.5mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で8時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液とともに振盪した。水相をジクロロメタンおよび酢酸エチルで各3回洗浄し、有機分画を廃棄した。4N塩酸水溶液を用いて、水相を注意深くpH4.5に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。これらの合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、移動相:勾配シクロヘキサン/酢酸エチル1:1から酢酸エチル/メタノール15:1)によって精製して、標題化合物を得た。収量:770mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=194(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.2(brs、1H)、8.15(d、1H)、7.88(d、1H)、7.82(dd、1H)、3.48(s、3H)。
実施例1.6F
2−メチル−6−ニトロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
室温で、ジ−tert−ブチルジカーボネート0.8g(3.7mmol、1.2当量)のジクロロメタン(6mL)中溶液を、2−メチル−6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン595mg(3.0mmol)のプロパン−2−オール(25mL)中溶液に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物の溶解性を高めるため、DMF 6mLを加えた。追加の4当量のジ−tert−ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:720mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=194(M+H−Boc)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.62(d、1H)、8.17(dd、1H)、8.05(d、1H)、3.58(s、3H)、1.63(s、9H)。
実施例1.6G
6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
2−メチル−6−ニトロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル715mg(2.4mmol)のエタノール(30mL)中溶液をパラジウム(活性炭担持10%品)52mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:668mg(理論値の100%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.36(d、1H)、6.94(d、1H)、6.53(dd、1H)、6.21(s、2H)、1.58(s、9H)。
実施例1.6H
6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン
同じ大きさの二つの部分で、エタノール36mL中の2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチル合計2.00g(10.0mmol)およびヒドラジン・1水和物2.51g(50.2mmol)を、マイクロ波リアクター中にて120℃で2時間加熱した。合わせた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量:1.66g(純度95%、理論値の88%)。
LC/MS[方法11]:Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=180(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.4(s、1H)、11.0(brs、1H)、8.21(d、1H)、7.86(d、1H)、7.78(dd、1H)。
実施例1.7A
1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩
50℃で、水酸化カリウム1.05g(18.8mmol、1.1当量)のエタノール(3mL)中溶液を、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン2.0g(17.1mmol)のエタノール(7mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。収量:2.3g(理論値の87%)。
実施例1.7B
3−[2−(4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
1回に少量ずつ、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩1.3g(8.4mmol)を、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン2.0g(8.2mmol)のアセトン(80mL)中溶液に加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水/ジクロロメタンに溶かした。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:2.3g(理論値の98%)。
LC/MS[方法3]:Rt=1.81分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
実施例1.7C
5−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン
トリエチルアミン2.8mL(20.1mmol、2.5当量)を、3−[2−(4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン2.3g(8.0mmol)のエタノール(80mL)中溶液に加え、混合物を還流下に14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水/酢酸エチルに溶かした。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物をジクロロメタン中で撹拌し、沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量:1.1g(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.71分;MS(ESIneg):m/z=205(M−H)−。
実施例1.7D
5−(4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン
5−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン1.1g(5.4mmol)のエタノール(40mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)111mgの存在下に室温および標準圧で5日間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:626mg(純度88%、理論値の58%)。
LC/MS[方法5]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=177(M+H)+。
実施例1.8A
6−ニトロ−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
0℃で、メチル2,2,2−トリクロロエタンイミドエート6.3g(35.9mmol、1.1当量)を、4−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン5.0g(32.7mmol)の氷酢酸(150mL)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水400mLに加え、酢酸エチル300mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、各場合で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液130mLで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をペンタンで磨砕し、終夜静置した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。収量:10.1g(純度77%、理論値の85%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
実施例1.8B
6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル
硝酸銀(I)15.4g(90.7mmol、3.3当量)を、6−ニトロ−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール10.0g(純度77%、27.5mmol)のエタノール(100mL)中溶液に加え、混合物を還流下に15時間撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を塩酸(1N)250mLおよび酢酸エチル220mLの混合物に取り、1時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。相分離後、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物をジイソプロピルエーテル30mLで磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量:1.9g(理論値の29%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=236(M+H)+。
実施例1.8C
6−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル
6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル1.9g(8.1mmol)のエタノール(30mL)中溶液をパラジウム(活性炭担持10%品)190mgの存在下に室温および標準圧で3時間水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、移動相:ジクロロメタン/メタノール3%から5%)によって精製した。収量:640mg(理論値の39%)。
LC/MS[方法5]:Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=206(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.71(s、1H)、7.38(d、1H)、6.63(dd、1H)、6.58(s、1H)、5.29(s、2H)、4.34(q、2H)、1.34(t、3H)。
実施例1.9A
5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール
3−クロロ−5−ニトロ−1H−インダゾール1.00g(5.06mmol)をエタノール50mLに懸濁させ、塩化スズ(II)]・2水和物5.71g(25.3mmol)を加えた。混合物を還流で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで磨砕し、固体を吸引濾過した。収量:544mg(純度90%、理論値の58%)。
LC/MS[方法5]:Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=168(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、7.28(d、1H)、6.89(dd、1H)、6.66(m、1H)、5.46(brs、2H)。
実施例1.10A
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル
0℃で、tert−ブタノール0.258mL(2.7mmol、1.0当量)を2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸500mg(2.7mmol)およびパラ−トルエンスルホニルクロライド1.03g(5.4mmol、2.0当量)のピリジン(5.4mL)中溶液に加え、混合物を60分間撹拌し、追加のtert−ブタノール0.258mL(2.7mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル14%から20%混合物)によって精製した。収量:524mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIneg):m/z=226(M−CH3)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(dd、1H)、8.16−8.12(m、1H)、8.06(dd、1H)、1.56(s、9H)。
実施例1.10B
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル
塩化アンモニウム1.109g(20.73mmol、10当量)のエタノール(6.25mL)および水(3.125mL)中溶液を加熱して95℃とし、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル500mg(2.07mmol)を加えた。鉄粉347mg(6.22mmol、3当量)を少量ずつ1時間かけて加えた。反応混合物を95℃で30分間撹拌し、熱混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧下に濾液からエタノールを除去した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30%から50%混合物)によって精製した。収量:280mg(理論値の51%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.18分;MS(ESIneg):m/z=210(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.49(t、1H)、6.36(dd、1H)、6.25(dd、1H)、6.15(s、2H)、1.48(s、9H)。
実施例1.11A
4−アミノ−3−フルオロ安息香酸tert−ブチル
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル400mg(1.66mmol)を、一般法9Aに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル15%から20%混合物)によって精製した。収量:295mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=212(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.48−7.38(m、2H)、6.75(t、1H)、5.95(brs、2H)、1.50(s、9H)。
実施例1.12A
2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル
2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエート700mg(3.45mmol)を、一般法10Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:1000mg(純度73%、理論値の82%)。
HPLC[方法3]:Rt=2.45分。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(dd、1H)、7.99(dd、1H)、1.56(s、9H)。
実施例1.12B
4−アミノ−2,5−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル
2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル1000mg(2.82mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)および酢酸エチル(8mL)中溶液を、パラジウム(活性炭担持10%品)65.6mgの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル15%から20%混合物)によって精製した。収量:155mg(純度85%、理論値の20%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=230(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35(dd、1H)、6.47(dd、1H)、6.27(s、2H)、1.49(s、9H)。
実施例1.13A
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル
アルゴン下、マイクロ波容器に、4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル54mg(0.22mmol)、tert−ブチルカーバメート118mg(1.01mmol、4.7当量)、酢酸パラジウム(II)4.6mg(0.02mmol、0.1当量)、Xantphos15mg(0.026mmol、0.13当量)、炭酸セシウム137mg(0.42mmol、2当量)および1,4−ジオキサン2mLを入れた。アルゴン気流を、懸濁液に2分間流した。反応混合物を140℃のマイクロ波装置で20分間加熱した。珪藻土で濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール10%から50%混合物)によって精製した。収量:37mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.35分;MS(ESIneg):m/z=286(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.10(s、1H)、7.28−7.22(m、2H)、3.83(s、3H)、1.49(s、9H)。
実施例1.13B
4−アミノ−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル
室温で、TFA 0.5mLを4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル36mg(0.125mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量:24mg(定量的)。
LC/MS[方法3]:Rt=1.56分;MS(ESIpos):m/z=188(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=6.44(s、2H)、6.24−6.15(m、2H)、3.73(s、3H)。
実施例1.14A
tert−ブチル[4−(N′−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カーバメート
室温で、塩化ヒドロキシルアンモニウム1.40g(20.16mmol、2.2当量)およびトリエチルアミン2.81mL(20.16mmol、2.2当量)をtert−ブチル−(4−シアノフェニル)カーバメート2.0g(9.16mmol)のエタノール(45mL)中溶液に加えた。反応混合物を還流下に4時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水100mLとともに室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。残留物を酢酸エチルに溶かした。残った水相を分離し、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量:2.10g(純度95%、理論値の87%)。
LC/MS[方法8]:Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.45(s、1H)、9.42(brs、1H)、7.57−7.52(m、2H)、7.46−7.40(m、2H)、5.69(s、2H)、1.48(s、9H)。
実施例1.14B
tert−ブチル[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート
室温で、1,1′−チオカルボニルイミダゾール560mg(2.98mmol、1.5当量)を、tert−ブチル[4−(N′−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カーバメート500mg(1.99mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)中溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。水を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン8mLに溶かし、三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体0.76mL(5.97mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量:130mg(純度70%、理論値の15%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=294(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.24(brs、1H)、9.70(s、1H)、7.87−7.80(m、2H)、7.61−7.54(m、2H)、1.49(s、9H)。
実施例1.14C
3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン
0℃で、TFA 0.8mLを、tert−ブチル[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート129mg(純度70%、0.44mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に加え、混合物を室温で40分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:54mg(純度90%、理論値の57%)。
LC/MS[方法8]:Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=194(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.93(brs、1H)、7.65−7.60(m、2H)、6.64−6.58(m、2H)、5.58(brs、2H)。
実施例1.15A
tert−ブチル[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート
室温で、1,1′−チオカルボニルイミダゾール821mg(4.37mmol、2.2当量)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン1.19mL(7.96mmol、4.0当量)を、tert−ブチル[4−(N′−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カーバメート500mg(1.99mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし.た。有機相を水およびクエン酸カリウム/クエン酸溶液(pH5)で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール0%から10%混合物)によって精製した。収量:120mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.17分;MS(ESIneg):m/z=292(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.80(s、1H)、7.81−7.76(m、2H)、7.67−7.62(m、2H)、1.49(s、9H)。
実施例1.15B
3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
0℃で、TFA 0.8mLをtert−ブチル[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]カーバメート119mg(0.40mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に加え、混合物を室温で40分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:30mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法8]:Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=194(M+H)+。
実施例1.16A
4−(1,3−オキサゾール−2−イル)アニリン
2−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール250mg(1.31mmol)を、一般法9Aに従って反応させた。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量:220mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.55分;MS(ESIpos):m/z=161(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(d、1H)、7.66−7.60(m、2H)、7.20(d、1H)、6.66−6.59(m、2H)、5.67(brs、2H)。
実施例1.17A
3−[5−(4−アミノフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチル
4−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド9.7g(48.5mmol)のジクロロメタン(150mL)中混合物を、3,3,4,4−テトラフルオロジヒドロフラン−2,5−ジオン15.0g(87.2mmol)とともに室温で2分間撹拌し、アセトニトリル150mLを前記懸濁液に加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール混合物)によって分離した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を少量のメタノールとともに撹拌し、濾過し、真空乾燥した。
残留物をメタノールに溶かし、硫酸1mLを加え、混合物を70℃で4時間撹拌した。メタノールを反応混合物から減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物をエタノール150mLに溶かし、塩化スズ(II)・2水和物43.2g(191.8mmol)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、固体重炭酸ナトリウムでpH8に調節し、珪藻土で濾過して沈澱した塩を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール600mLに取り、ナトリウムメトキシド200mgを加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:9.2g(純度91%、理論値の99%)。
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=319[M+H]+。
実施例2.1A
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン6.0g(34.5mmol)および2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)7.9g(37.9mmol)を、一般法4Bに従って反応させた。DMFの除去後、所望の生成物を水で沈澱させ、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によってさらに精製した。収量:7.4g(理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.66(d、1H)、6.75(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.04(q、1H)、1.51(d、3H)、1.37(s、9H)。
実施例2.2A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.4g(純度74%、5.9mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸1.2g(6.8mmol)を、一般法2Aに従って反応させた。収量:1.86g(純度87%、理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.03(d、1H)、7.84(d、1H)、7.81(d、1H)、7.75(dd、1H)、6.64(d、1H)、6.50(dd、1H)、5.14(q、1H)、1.58(d、3H)、1.40(s、9H)。
実施例2.2B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.2g(純度82%、5.0mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:1.5g(理論値の94%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=303(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.04(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.88(d、1H)、7.82(d、1H)、7.76(dd、1H)、6.65(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.23(q、1H)、1.60(d、3H)。
実施例2.2C
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)76mg(純度83%、0.21mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:43mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=478(M+H)+。
実施例2.3A
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(純度93%、0.37mmol)および1.1当量の5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:110mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=560(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.95(s、1H)、10.61(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.70(m、4H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、6.49(d、1H)、5.59(q、1H)、1.70(d、3H)、1.50(s、9H)。
実施例2.4A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:64mg(理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=454(M+H)+。
実施例2.5A
2−クロロ−4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。水系後処理後、所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびDMFの混合物を用いて沈澱させた。収量:69mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=470(M+H)+。
実施例2.6A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)120mg(0.39mmol)および1.1当量の4−アミノ−2−メチル安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。水系後処理後、所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびDMFの混合物を用いて沈澱させた。収量:120mg(理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=450(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.85(d、1H)、7.82(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.57(m、2H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.56(q、1H)、3.8(s、3H)、1.69(d、3H)。
実施例2.7A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)89mg(純度83%、0.24mmol)および1.1当量の6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。収量:75mg(理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+。
実施例2.8A
[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチニル](トリメチル)シラン
アルゴン下、トリエチルアミン2.89mL(20.7mmol、5.0当量)、2−ブロモ−4−クロロ−1−ヨードベンゼン2.99g(4.1mmol)およびエチニル(トリメチル)シラン489mg(4.97mmol、1.2当量)をその順で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド73mg(0.10mmol、0.025当量)およびヨウ化銅(I)20mg(0.10mmol、0.025当量)のTHF(27mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチル/水の添加および相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:3.21g(定量的)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(d、1H)、7.40(d、1H)、7.29(dd、1H)、0.07(s、9H)。
実施例2.8B
4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−2−メトキシピリジン
[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチニル](トリメチル)シラン333mg(1.16mmol)、(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸195mg(1.28mmol、1.1当量)、炭酸カリウム401mg(2.9mmol、2.5当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物14mg(0.02mmol、0.015当量)のジオキサン(18mL)中溶液に、マイクロ波装置にて130℃で15分間照射を行った。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。収量:550mg(純度41%、理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=316(M+H)+。
実施例2.8C
4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−2−メトキシピリジン550mg(純度41%、0.71mmol)および20当量の塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加えた。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチルおよびジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:141mg(純度91%、理論値の59%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
実施例2.8D
2−[4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン125mg(純度91%、0.38mmol)および1.2当量の2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を80℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:56mg(純度89%、理論値の31%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+。
実施例2.8E
2−[4−(5−クロロ−2−エチニルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−{5−クロロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)55mg(純度89%、0.11mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:50mg(純度82%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=301(M+H)+。
実施例2.8F
4−({2−[4−(5−クロロ−2−エチニルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−エチニルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)50mg(純度82%、0.32mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:15mg(理論値の25%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+。
実施例2.9A
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.5g(8.0mmol)および2,5−ジクロロフェニルボロン酸1.76g(9.2mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:2.3g(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=368(M+H)+。
実施例2.9B
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.3g(6.2mmol)の4M塩酸/ジオキサン溶液中溶液を室温で7時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと3回共留去し、真空乾燥した。収量:2.0g(理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=312(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.03(brs、1H)、7.78(d、1H)、7.63(d、1H)、7.57(d、1H)、7.54(dd、1H)、6.46(d、1H)、6.36(dd、1H)、5.21(q、1H)、1.58(d、3H)。
実施例2.9C
4−({2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)117mg(0.36mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:83mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=487(M+H)+。
実施例2.10A
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)856mg(2.75mmol)および2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸776mg(3.3mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:921mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+。
実施例2.10B
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)920mg(2.2mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:1110mg(純度93%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=356(M+H)+。
実施例2.10C
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)153mg(純度93%、0.4mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:96mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=531(M+H)+。
実施例2.11A
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.0g(6.4mmol)および5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸1.7g(7.7mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、一般法2Aに従って反応させた。収量:2.3g(純度91%、理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=402(M+H)+。
実施例2.11B
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.3g(純度91%、5.2mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:2.6g(純度93%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=346(M+H)+。
実施例2.11C
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)130mg(純度93%、0.35mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。収量:104mg(理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+。
実施例3.1A
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン348mg(2.0mmol)および1.2当量の2−ブロモブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、120℃で一般法4Bに従って反応させた。水系後処理後、所望の生成物を、粗生成物としてさらに反応させた。収量:608mg(純度82%、理論値の79%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=316(M+H)+。
実施例3.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)600mg(純度82%、1.56mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸325mg(1.8mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:543mg(純度59%、理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=373(M+H)+。
実施例3.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)543mg(純度59%、0.86mmol)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した。収量:425mg(純度60%、理論値の94%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=317(M+H)+。
実施例4.1A
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン500mg(2.9mmol)および2−ブロモ−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)841mg(4.02mmol)を、1.15当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに従って反応させた。収量:260mg(純度92%、理論値の28%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.05分;MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
実施例4.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)240mg(純度92%、0.73mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸172mg(0.95mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:117mg(純度81%、理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
実施例4.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)117mg(純度81%、0.26mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:79mg(純度86%、理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=331(M+H)+。
実施例5.1A
2−(4−ヨード−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸エチル(ラセミ体)
4−ヨードピリジン−2(1H)−オン500mg(2.3mmol)および2−ブロモヘキサン酸エチル(ラセミ体)706mg(3.2mmol)を、1.15当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに従って反応させた。収量:352mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=364(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.45(d、1H)、6.96(d、1H)、6.63(dd、1H)、5.10(dd、1H)、4.10(q、1H)、2.03(m、2H)、1.24(m、3H)、1.15(t、3H)、1.02(m、1H)、0.84(t、3H)。
実施例5.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸エチル(ラセミ体)
2−(4−ヨード−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸エチル(ラセミ体)150mg(0.41mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸97mg(0.53mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:114mg(純度95%、理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=373(M+H)+。
実施例5.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸エチル(ラセミ体)113mg(純度95%、0.29mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:64mg(純度78%、理論値の50%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=345(M+H)+。
実施例6.1A
ブロモ(シクロプロピルメチル)マグネシウム
最初に、マグネシウム削片1.2g(48.1mmol)をTHF 30mLに入れ、スパーテル先端量のヨウ素を加え、ブロモメチルシクロプロパン6.5g(48.1mmol、1.0当量)のTHF(15mL)中溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を還流下に2時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応溶液を残ったマグネシウム削片から傾斜法で分離し、粗溶液をさらに反応させた。
実施例6.1B
3−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロパン酸エチル(ラセミ体)
アルゴン下および氷冷しながら、オキソ酢酸エチル5.4g(純度50%、26.7mmol)のTHF(50mL)中溶液を、ブロモ(シクロプロピルメチル)マグネシウム7.6g(48mmol、1.8当量)に急速に滴下した。反応混合物をさらに48時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。セライトを加え、反応混合物を5分間撹拌し、濾過した。相分離後、有機相を水で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:2.6g(理論値の60%)。
GC[方法7]:Rt=2.49分;MS(EI):m/z=158(M)+。
実施例6.1C
3−シクロプロピル−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパン酸エチル(ラセミ体)
室温で、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン2mL(11.5mmol、2.4当量)を3−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロパン酸エチル(ラセミ体)1.9g(純度40%、4.8mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に加え、次に0℃で、メタンスルホニルクロライド0.45mL(5.8mmol、1.2当量)を急速に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷で反応停止した。相分離後、有機相を水で3回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
実施例6.1D
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン1.02g(5.87mmol)および3−シクロプロピル−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパン酸エチル(ラセミ体)2.23g(純度56%、5.28mmol)を、1.15当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に、一般法4Cに従って反応させた(65℃で終夜撹拌)。収量:246mg(理論値の13%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.67(d、1H)、6.76(d、1H)、6.54(dd、1H)、5.76(m、1H)、5.12(dd、1H)、4.97(m、2H)、4.11(q、2H)、2,15(q、2H)、1.92(m、2H)、1.15(t、3H)。
実施例6.1E
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)250mg(0.8mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸214mg(0.96mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:標題化合物35mg(純度87%、理論値の9%)およびすでに加水分解されている生成物70mg(理論値の22%)(実施例6.1F)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=414(M+H)+。
実施例6.1F
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)35mg(純度87%、0.07mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:60mg(純度88%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=386(M+H)+。
実施例6.1G
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)105mg(純度94%、0.26mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量:200mg(純度48%、理論値の72%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=519(M+H)+。
実施例6.2A
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン酸エチル(ラセミ体)350mg(1.1mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:290mg(純度94%、理論値の86%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=286(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.14(s、1H)、7.65(d、1H)、6.74(d、1H)、6.51(dd、1H)、5.75(m、1H)、5.11(t、1H)、4.98(m、2H)、2.15(q、2H)、1.91(m、2H)。
実施例6.2B
4−{[2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)290mg(純度94%、0.95mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:114mg(純度80%、理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+。
実施例6.2C
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−{[2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−シクロプロピルプロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)110mg(純度80%、0.19mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸46mg(0.19mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)22mg(0.02mmol)をジオキサン2.5mLおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液2.5mLに取り、マイクロ波装置にて130℃で12分間照射した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:77mg(純度92%、理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.46分;MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+。
実施例7.1A
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン544mg(3.13mmol)および2−ブロモ−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)845mg(3.3mmol)を、1.15当量の水素化ナトリウムおよび2.3当量の臭化リチウムの存在下に一般法4Cに従って反応させた(65℃で1.5時間撹拌)。収量:572mg(理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=350(M+H)+。
実施例7.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)572mg(1.6mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸330mg(1.8mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:300mg(純度94%、理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=407(M+H)+。
実施例7.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フェニルプロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フェニルプロパン酸エチル(ラセミ体)300mg(純度94%、0.69mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:129mg(純度89%、理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=379(M+H)+。
実施例8.1A
(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン5.0g(28.7mmol)およびブロモ酢酸エチル5.3g(31.6mmol)を、一般法4Bに従って反応させた。収量:6.2g(理論値の83%)。
LC/MS[方法3]:Rt=1.57分;MS(ESIpos):m/z=260(M+H)+。
実施例8.1B
{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸エチル
(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル2.04g(7.8mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.98g(8.6mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:2.89g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=360(M+H)+。
実施例8.1C
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸エチル440mg(1.22mmol)および2−(ブロモメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩464mg(1.84mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:標題化合物371mg(純度65%、理論値の44%)およびすでに加水分解されている生成物270mg(理論値の50%)(実施例8.1D)。
LC/MS[方法2]:Rt=3.07分;MS(ESIpos):m/z=451(M+H)+。
実施例8.1D
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)350mg(純度65%、0.51mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:240mg(純度80%、理論値の90%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+。
実施例8.1E
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および0℃で、T3P 707mg(50%強度の酢酸エチル中溶液、1.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.29mL(1.67mmol)を、2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体)470mg(純度50%、0.56mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル129mg(0.67mmol)の酢酸エチル(45mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、追加のT3P 353mg(50%強度の酢酸エチル中溶液、0.56mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mL(0.56mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:163mg(純度93%、理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+。
実施例9.1A
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸エチル216mg(0.6mmol)および3−(ブロモメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩228mg(0.9mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:39mg(理論値の14%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=451(M+H)+。
実施例9.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)39mg(0.09mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:28mg(純度92%、理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+。
実施例9.1C
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)26mg(純度92%、0.06mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。反応混合物から、DMFを除去し、残留物を氷水とともに撹拌した。得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:33mg(純度94%、理論値の92%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+。
実施例9.2A
(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチル
4−ブロモピリジン−2(1H)−オン4.9g(28.4mmol)および1.2当量の2−ブロモ酢酸tert−ブチルを、120℃で一般法4Bに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量:8.6g(純度91%、理論値の95%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=288(M+H)+。
実施例9.2B
[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル
(4−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸tert−ブチル3.8g(12mmol)および2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸3.4g(14.4mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:3.9g(純度94%、理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=398(M+H)+。
実施例9.2C
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル206mg(純度94%、0.49mmol)および3−(ブロモメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩184mg(0.73mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:274mg(純度88%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=489(M+H)+。
実施例9.2D
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)274mg(純度88%、0.49mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:244mg(純度57%、理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+。
実施例9.2E
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)244mg(純度57%、0.32mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸メチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:65mg(純度85%、理論値の30%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。
実施例10.1A
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸エチル1.8g(5.05mmol)および4−(ブロモメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩1.9g(7.6mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:0.45g(理論値の20%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.42分;MS(ESIpos):m/z=451(M+H)+。
実施例10.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(ラセミ体)452mg(1.0mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:289mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+。
実施例10.1C
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)626mg(純度50%、0.74mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:155mg(純度94%、理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+。
実施例10.2A
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.3g(純度94%、3.0mmol)および4−(ブロモメチル)ピリジン・1臭化水素酸塩1.2g(4.5mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:1.7g(純度89%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=489(M+H)+。
実施例10.2B
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)1.7g(純度89%、3.2mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。後処理後、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量:1.8g(純度76%、理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+。
実施例10.2C
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)1.8g(純度76%、3.2mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:734mg(純度92%、理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=608(M+H)+。
実施例11.1A
4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸256mg(1.5mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル295mg(1.34mmol)を、一般法2Aに従って反応させた。生成物を水で沈澱させた。収量:146mg(理論値の37%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=263(M+H)+。
実施例11.1B
4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル210mg(0.77mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:126mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=249(M+H)+。
実施例11.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル126mg(0.51mmol)および1.05当量の2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:48mg(理論値の25%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+。
実施例11.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)46mg(0.12mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:54mg(純度90%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=321(M+H)+。
実施例11.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)54mg(純度90%、0.15mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:51mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+。
実施例12.1A
(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸
5−クロロ−2−メトキシピリジン10.0g(69.65mmol)を、一般法1Aに従って反応させた。所望の生成物を、塩酸(2N)によって酸性とすることで沈澱させた。収量:10.44g(純度91%、理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=188(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.64(brs、2H)、8.12(s、1H)、6.81(s、1H)、3.82(s、3H)。
実施例12.1B
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸5.36g(純度91%、26.03mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル5.12g(23.66mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/ジクロロメタン混合物)によって精製した。収量:4.11g(純度91%、理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=279(M+H)+。
実施例12.1C
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−クロロ−2−(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル6.34g(純度93%、21.12mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:4.23g(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=265(M+H)+。
実施例12.1D
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル910mg(純度57%、1.96mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、一般法4Aに従って、最初に室温で2.5時間、次に45℃で終夜にわたり反応させた。所望の生成物を塩酸による沈澱によって得た。収量:1.06g(純度78%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=337(M+H)+。
実施例12.1E
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)135mg(純度93%、0.37mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:281mg(純度58%、理論値の85%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.69分;MS(ESIpos):m/z=512(M+H)+。
実施例12.2A
5−[4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)150mg(純度82%、0.37mmol)および1.2当量の5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:17.8mg(純度78%、理論値の6%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=594(M+H)+。
実施例13.1A
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル400mg(純度91%、1.37mmol)および1.2当量のブロモ酢酸tert−ブチルを、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:421mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIneg):m/z=377(M−H)−。
実施例13.1B
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル349mg(0.91mmol)および(ヨードメチル)シクロプロパン216mg(1.18mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:245mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.75分;MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+。
実施例13.1C
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)245mg(0.57mmol)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した。収量:268mg(定量的)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.21分;MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+。
実施例13.1D
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)268mg(0.68mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:192mg(理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
実施例14.1A
2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン
0℃で、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド1.0g(4.56mmol)のジクロロメタン(12mL)中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.9mL(6.83mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に二酸化炭素の発生が認められなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、短時間で(!)減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:872mg(理論値の79%)。
GC/MS[方法7]:Rt=2.98分;MS(EI):m/z=240(M)+。
実施例14.1B
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシピリジン
(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸463mg(純度93%、2.3mmol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン515mg(2.1mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:305mg(純度77%、理論値の34%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=304(M+H)+。
実施例14.1C
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシピリジン305mg(純度77%、0.77mmol)および20当量のピリジニウムクロライドを、一般法3Aに従って反応させた。後処理後、粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:179mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=290(M+H)+。
実施例14.1D
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン118mg(0.41mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、35℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:112mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=362(M+H)+。
実施例14.1E
4−[(2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)115mg(0.32mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。後処理後、粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:79mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=537(M+H)+。
実施例15.1A
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシピリジン
5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸443mg(2.20mmol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン571mg(2.20mmol)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収量:193mg(純度93%、理論値の25%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=322(M+H)+。
実施例15.1B
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシピリジン193mg(純度93%、0.56mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:123mg(理論値の72%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=308(M+H)+。
実施例15.1C
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン123mg(0.4mmol)および1.05当量の2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)を、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:81mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=436(M+H)+。
実施例15.1D
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)81mg(0.19mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:78mg(純度94%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=380(M+H)+。
実施例15.1E
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)78mg(純度94%、0.19mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:75mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=555(M+H)+。
実施例16.1A
(5−シアノ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸
6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル10.0g(74.6mmol)を、一般法1Aに従って反応させた。収量:10.5g(純度89%、理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.51分;MS(ESIpos):m/z=179(M+H)+。
実施例16.1B
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
5−シアノ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸600mg(純度89%、3.0mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル649mg(3.0mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物を水で、次にシクロヘキサン/酢酸エチル(7:3)で磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量:399mg(純度94%、理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=270(M+H)+。
実施例16.1C
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル414mg(純度94%、1.14mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:312mg(純度91%、理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=256(M+H)+。
実施例16.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル312mg(純度91%、1.11mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、45℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:240mg(純度85%、理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=328(M+H)+。
実施例16.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)240mg(純度85%、0.62mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:93mg(理論値の30%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIneg):m/z=501(M−H)−。
実施例17.1A
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イルボロン酸724mg(3.0mmol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン600mg(3.0mmol)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収量:143mg(純度65%、理論値の11%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=295(M+H)+。
実施例17.1B
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル143mg(純度65%、0.32mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:88mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
実施例17.1C
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル88mg(0.31mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、45℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:88mg(純度92%、理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=353(M+H)+。
実施例17.1D
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)88mg(純度92%、0.23mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:48mg(理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
実施例18.1A
4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド19.4mL(2MのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液、1.3当量)を6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル4.0g(29.8mmol)のTHF(120mL)中溶液に加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。−78℃で、ヨウ素9.1g(35.8mmol)の(20mL)THF中溶液を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。酢酸エチルを加えた後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:4.0g(純度92%、理論値の48%)。
GC[方法7]:Rt=5.08分;MS(EI)m/z=260(M)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.63(s、1H)、7.61(s、1H)、3.92(s、1H)。
実施例18.1B
4−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−カルボニトリル4.5g(純度90%、15.6mmol)および20当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量:類縁のヨウ素化合物11%との混合物としての標題化合物1.99g(純度77%、理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.48分;MS(ESIpos):m/z=199(M+H)+。
実施例18.1C
2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)
4−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル1.0g(純度77%、3.87mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、35から45℃で一般法4Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をシクロヘキサン/ジクロロメタンで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量:648mg(純度66%、理論値の41%)。
濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:110mg(純度91%、理論値の10%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+。
実施例18.1D
4−{[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)750mg(純度70%、1.94mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:704mg(純度70%、理論値の57%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIneg):m/z=444(M−H)−。
実施例18.1E
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−{[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、0.2mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸54mg(0.24mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物を水で磨砕し、固体を濾過し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によってさらに精製した。収量:124mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(d、1H)、8.79(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.89(d、2H)、7.84(m、2H)、7.71(d、2H)、6.58(s、1H)、5.57(m、1H)、1.76(d、3H)、1.54(s、9H)。
実施例18.2A
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−{[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、0.2mmol)および5−クロロ−2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸58mg(0.24mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:107mg(純度94%、理論値の89%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+。
実施例18.3A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−{[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(純度70%、0.2mmol)および2−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン67mg(0.24mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:66mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=518(M+H)+。
実施例19.1A
4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド
−78℃で、n−ブチルリチウム25.1mL(40.1mmol、1.1当量)を、N,N,N′−トリメチルエチレンジアミン5.7mL(43.8mmol、1.2当量)のTHF(135mL)中溶液に加え、混合物を45分間撹拌し、6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド5.0g(36.5mmol)を加えた。−78℃で45分後、追加のn−ブチルリチウム45.6mL(72.9mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を1時間撹拌し、昇温させて−40℃とし、混合物を−40℃でさらに1時間撹拌し、冷却し戻して−78℃とし、ヨウ素18.5g(72.9mmol)のTHF(90mL)中溶液を50分間の期間をかけて加えた。温度をさらに4時間にわたり−78℃に維持し、次に終夜でゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液300mLに投入し、相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルとともに撹拌し、濾過し、沈澱をHV下に乾燥した。収量:647mg(純度91%、理論値の6%)。
母液からのさらなる沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量:1050mg(純度70%、理論値の8%)。
合わせた母液を減圧下に濃縮し、残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:1188mg(純度75%、理論値の9%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.89(s、1H)、8.52(s、1H)、7.56(s、1H)、3.94(s、3H)。
実施例19.1B
5−(ジフルオロメチル)−4−ヨード−2−メトキシピリジン
0℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.7mL(5.1mmol、1.5当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド1.0g(純度91%、3.46mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。二酸化炭素の発生が認められなくなるまで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、短時間で(!)減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:616mg(純度83%、理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=286(M+H)+。
実施例19.1C
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
5−(ジフルオロメチル)−4−ヨード−2−メトキシピリジン616mg(純度83%、1.79mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸325mg(1.79mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:223mg(理論値の42%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=295(M+H)+。
実施例19.1D
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシピリジン−4−イル]ベンゾニトリル216mg(0.73mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:215mg(純度64%、理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
実施例19.1E
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル215mg(純度64%、0.5mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:粗生成物256mg(純度64%、理論値の95%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=353(M+H)+。
実施例19.1F
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)65mg(純度88%、0.16mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:65mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s、1H)、8.30(s、1H)、8.02(d、1H)、7.88(d、2H)、7.74(m、4H)、6.85(brt、1H)、6.56(s、1H)、5.58(q、1H)、1.74(d、3H)、1.55(s、9H)。
実施例20.1A
2−メトキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−4−イルボロン酸
2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン10g(56.5mmol)を、一般法1Aに従って反応させた。収量:4.4g(理論値の34%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.63(brs、2H)、8.50(s、1H)、6.91(s、1H)、3.92(s、3H)。
実施例20.1B
4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
2−メトキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−4−イルボロン酸1.0g(4.4mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル0.95g(4.4mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:351mg(純度71%、理論値の18%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.76(s、1H)、8.07(d、1H)、7.81(dd、1H)、7.77(s、1H)、7.16(s、1H)、4.01(s、3H)。
実施例20.1C
4−クロロ−2−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル450mg(純度71%、1.02mmol)および20当量の塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:456mg(純度86%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=299(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.58(brs、1H)、8.09(s、1H)、8.03(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.74(s、1H)、6.51(s、1H)。
実施例20.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル456mg(純度86%、1.31mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:515mg(純度51%、理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=371(M+H)+。
実施例20.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)515mg(純度51%、0.71mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:251mg(純度79%、理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+。
実施例21.1A
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸
2,5−ジメトキシピリジン11.53g(82.9mmol)を、一般法1Aに従って反応させた。水相の酸性化後に、所望の生成物が沈澱した。収量:9.53g(理論値の61%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=184(M+H)+。
実施例21.1B
4−クロロ−2−(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸7.87g(純度95%、40.86mmol)および2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル8.85g(40.86mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:6.23g(純度92%、理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=275(M+H)+。
実施例21.1C
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−クロロ−2−(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル7.23g(純度92%、24.21mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:6.66g(純度91%、理論値の96%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=261(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.45(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.29(brs、1H)、6.43(s、1H)、3.64(s、3H)。
実施例21.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル599mg(純度87%、2.00mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、90℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:716mg(純度68%、理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=333(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.73(m、2H)、7.48(s、1H)、6.50(s、1H)、5.17(q、1H)、3.65(s、3H)、1.61(d、3H)。
実施例21.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)1.53g(純度73%、3.35mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:1.52g(純度93%、理論値の83%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.72(s、1H)、8.01(d、1H)、7.87(d、2H)、7.74(m、4H)、7.46(s、1H)、6.53(s、1H)、5.59(q、1H)、3.70(s、3H)、1.74(d、3H)、1.54(s、9H)。
実施例21.2A
4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−2,5−ジメトキシピリジン
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸215mg(純度85%、1.0mmol)および2−ブロモ−4−クロロ−1−ニトロベンゼン236mg(1.0mmol)を、XPhosプレ触媒の存在下に一般法2Bに従って反応させた。収量:124mg(純度93%、理論値の39%)。
LC/MS[方法2]:Rt=3.22分;MS(ESIpos):m/z=295(M+H)+。
実施例21.2B
4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン
4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−2,5−ジメトキシピリジン124mg(純度93%、0.39mmol)および塩酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:115mg(純度85%、理論値の89%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
実施例21.2C
2−[4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン115mg(純度85%、0.35mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:43mg(理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=353(M+H)+。
実施例21.2D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および室温で、4−アミノ安息香酸tert−ブチル25mg(0.13mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン44μL(0.26mmol)およびT3P 74μL(50%強度のDMF中溶液、0.13mmol)を、2−[4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)30mg(0.09mmol)のDMF(2mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:32mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
実施例22.1A
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル516mg(純度91%、1.8mmol)および1.2当量のブロモ酢酸tert−ブチルを、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:464mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=375(M+H)+。
実施例22.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル464mg(1.24mmol)および(ヨードメチル)シクロプロパン293mg(1.61mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:379mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=429(M+H)+。
実施例22.1C
プロパン酸2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)378mg(0.88mmol)を、一般法6Aに従って20当量のTFAで加水分解した。収量:420mg(純度92%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=373(M+H)+。
実施例22.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパン酸(ラセミ体)420mg(純度92%、1.04mmol)および1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:348mg(理論値の61%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+。
実施例23.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル309mg(0.8mmol)および3−ブロモプロパ−1−イン155mg(1.04mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:288mg(理論値の87%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=413(M+H)+。
実施例23.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸tert−ブチル(ラセミ体)288mg(0.7mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:295mg(純度85%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=357(M+H)+。
実施例23.1C
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−インオイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−イン酸(ラセミ体)295mg(純度85%、0.70mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:91mg(理論値の24%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+。
実施例24.1A
6−メトキシピリジン−3−オール
室温で、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸50g(327mmol)を、N−メチルモルホリンN−オキサイド46.0g(392mmol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に加え、混合物を50℃で14時間撹拌した。追加のN−メチルモルホリンN−オキサイドを、反応が完了するまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:32.9g(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.37分;MS(ESIpos):m/z=126(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.27(s、1H)、7.67(d、1H)、7.16(dd、1H)、6.66(d、1H)、3.74(s、3H)。
実施例24.1B
2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン10.1g(119.9mmol、1.5当量)および4−トルエンスルホン酸1.4g(8.0mmol、0.1当量)を、6−メトキシピリジン−3−オール10.0g(79.9mmol)のジクロロメタン(150mL)中溶液に加え、混合物を室温で5日間撹拌した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:17.3g(理論値の100%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=210(M+H)+。
実施例24.1C
4−ヨード−2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン
−78℃で、1,2−ビス(ジメチルアミノ)エタン13.6mL(90.1mmol、1.2当量)およびn−ブチルリチウム54.0mL(86.4mmol、1.15当量)を、2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン16.2g(75.1mmol)のTHF(250mL)中溶液に加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。ヨウ素24.8g(97.6mmol、1.3当量)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:25.1g(純度82%、理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=336(M+H)+。
実施例24.1D
4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール
塩酸50mL(3M、150mmol)を、4−ヨード−2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン25.1g(純度82%、61.3mmol)のジオキサン(50mL)および水(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈澱を水で洗い、真空乾燥した。収量:13.5g(純度93%、理論値の81%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(s、1H)、7.22(s、1H)、3.74(s、3H)。
実施例24.1E
4−ヨード−5−イソプロポキシ−2−メトキシピリジン
0℃で、2−ヨードプロパン758mg(4.5mmol)および炭酸カリウム948mg(6.9mmol、2当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール861mg(3.4mmol)のアセトン(15mL)中溶液に加え、混合物を80℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:741mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=294(M+H)+。
実施例24.1F
4−ヨード−5−イソプロポキシピリジン−2(1H)−オン
4−ヨード−2−メトキシ−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン741mg(2.53mmol)および20当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:ヨウ素化合物24.1Fおよび類縁の臭素化合物の混合物(1.4:1)413mg(純度92%)。
LC/MS[方法1]:臭素化合物:Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=232(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
実施例24.1G
2−(4−ヨード−5−イソプロポキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)
4−ヨード−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2(1H)−オンおよび類縁の臭素化合物の混合物(1.4:1)414mg(純度92%)を、50℃で一般法4Aに従って1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)と反応させた。収量:ヨウ素化合物24.1Gおよび類縁の臭素化合物の混合物(1.6:1)771mg(純度90%)。
LC/MS[方法1]:臭素化合物:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=304(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=352(M+H)+。
実施例24.1H
4−{[2−(4−ヨード−5−イソプロポキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−ヨード−2−オキソ−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)および類縁の臭素化合物の混合物(1.6:1)771mg(純度90%)を、一般法5Aに従って1.2当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルと反応させた。収量:ヨウ素化合物24.1Hおよび類縁の臭素化合物の混合物(3:1)100mg。
LC/MS[方法1]:臭素化合物:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=479(M+H)+。;ヨウ素化合物:Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+。
実施例24.1I
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−イソプロポキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
4−({2−[4−ヨード−2−オキソ−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)および類縁の臭素化合物の混合物(3:1)100mgおよび5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸41mg(0.23mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。収量:31mg(理論値の29%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+。
実施例25.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル309mg(0.80mmol)およびイソブチルヨージド191mg(1.04mmol)を、一般法7Aに従って反応させた。収量:生成物178mg(純度92%、理論値の48%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+。
実施例25.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)178mg(純度92%、0.38mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:165mg(純度85%、理論値の98%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=375(M+H)+。
実施例25.1C
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)166mg(純度85%、0.38mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=550(M+H)+。
実施例26.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル159mg(純度82%、0.5mmol)および1.5当量の2−ブロモブタン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:55mg(理論値の32%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+。
別途合成:
アルゴン下および室温で、トリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)4.1g(10.2mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸7.8mL(101.8mmol、10当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を各場合でジクロロメタンと3回およびトルエンと1回共留去し、真空乾燥した。残留物を酢酸エチル100mLに取り、かなり希釈した重炭酸ナトリウム水溶液(洗浄水のpHがpH3から4を超えてはならない。そうでなければ生成物が水に非常に可溶となる。)で繰り返し洗浄した。次に、有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、真空乾燥した。収量:2.9g(理論値の83%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.97(s、1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.41(s、1H)、6.49(s、1H)、5.09(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.21−2.09(m、2H)、0.84(t、3H)。
実施例26.1B
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)55mg(0.16mmol)および1.1当量の4−アミノ安息香酸tert−ブチルを、一般法5Aに従って反応させた。収量:68mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
実施例26.2A
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル84mg(純度90%、0.28mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:17mg(純度70%、理論値の8%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=604(M+H)+。
実施例26.3A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル74mg(0.27mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:112mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。
実施例26.4A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、アセトニトリル/水+0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:86mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=534(M+H)+。
実施例26.5A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および6−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:75mg(理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=533(M+H)+。
実施例26.6A
5−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル56mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:94mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=533(M+H)+。
実施例27.1A
1,3−ジチアン−2−カルボン酸
グリオキサル酸・1水和物9.20g(100mmol)、1,3−プロパンジチオール11.1mL(110mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸1.72g(10.0mmol)を、トルエン200mL中で還流下に3時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで3回抽出した。合わせた水相をジエチルエーテル200mLで洗浄し、塩酸水溶液(6N)で酸性とし、酢酸エチル200mLで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:8.0g(理論値の47%)。
LC/MS[方法4]:Rt=0.78分;MS(ESIneg):m/z=163(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(brs、1H)、4.59(s、1H)、3.17−3.08(m、2H)、2.76−2.68(m、2H)、1.98−1.79(m、2H)。
実施例27.1B
1,3−ジチアン−2−カルボン酸tert−ブチル
1回に少量ずつ、ジ−tert−ブチルジカーボネート10.5g(48.2mmol)およびジメチルアミノピリジン1.68g(13.8mmol)を、1,3−ジチアン−2−カルボン酸7.54mmol(45.9mmol)のTHF/tert−ブタノール(1:1)(28mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル150mLで希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液100mL、水100mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLでその順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を結晶固体として得た。収量:6.79g(理論値の66%)。
LC/MS[方法4]:Rt=2.28分;MS(ESIpos):m/z=221(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.50(s、1H)、3.20−3.12(m、2H)、2.73−2.65(m、2H)、1.92−1.80(m、2H)、1.45(s、9H)。
1−ブロモ−2−メトキシエタン10.4g(75.0mmol)およびヨウ化ナトリウム13.5g(90.0mmol)をアセトン75mL中にて室温で14時間撹拌した。溶媒を25℃および220mbarで除去し、残留物を酢酸エチル100mLに取った。有機相を水50mLで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:12.5g(理論値の90%)。
GC/MS[方法9]:Rt=1.56分;MS:m/z=186(M)+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.66(t、2H)、3.41(s、3H)、3.26(t、2H)。
実施例27.1D
2−(2−メトキシエチル)−1,3−ジチアン−2−カルボン酸tert−ブチル
1,3−ジチアン−2−カルボン酸tert−ブチル10.2g(46.1mmol)および1−ヨード−2−メトキシエタン12.0g(64.5mmol)を最初に、ジメチルホルムアミド127mLに入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド6.21g(55.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間および室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液の1:2混合物1.5リットルに加え、ジエチルエーテル300mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:11.1g(理論値の87%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=177(M−COO−tert−ブチル)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.46(t、2H)、3.19(s、3H)、3.13−3.06(m、2H)、2.78−2.72(m、2H)、2.15(t、2H)、2.08−1.98(m、1H)、1.75−1.64(m、1H)、1.45(s、9H)。
実施例27.1E
4−メトキシ−2−オキソブタン酸tert−ブチル
2−(2−メトキシエチル)−1,3−ジチアン−2−カルボン酸tert−ブチル10.6g(38.1mmol)のアセトン(365mL)中溶液および水18mLを、冷却して−18℃としたN−ブロモコハク酸イミド54.2g(305mmol)のアセトン(365mL)および水(18mL)中溶液に、内部温度が−5℃を超えないように滴下した。添加が終了した後、混合物をさらに10分間撹拌し、亜硫酸ナトリウム溶液(1N)630mLを用いて反応停止した。n−ヘプタン420mLを反応混合物に加え、相分離後、水相を酢酸エチル315mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を25℃および75mbarで除去した。得られた懸濁液をn−ヘキサン100mLとともに撹拌し、沈澱を濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。収量:5.28g(理論値の59%)。
GC/MS[方法9]:Rt=3.20分;MS:m/z=188(M)+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.70(t、2H)、3.34(s、3H)、3.04(t、2H)、1.55(s、9H)。
実施例27.1F
2−ヒドロキシ−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム1.05g(27.6mmol)を1回に少量ずつ、4−メトキシ−2−オキソブタン酸tert−ブチル5.20g(27.6mmol)のメタノール(68.5mL)中溶液に加えた。反応混合物をさらに5分間撹拌し、水5mLを加え、塩酸水溶液(1N)を用いてpHを調節して6とした。メタノールを減圧下に30℃で除去し、残った水相をジエチルエーテル50mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した(25℃、70mbar)。収量:4.48g(理論値の77%)。
GC/MS[方法9]:Rt=3.07分;MS:m/z=190(M)+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.19−4.15(m、1H)、3.55(t、2H)、3.33(s、3H)、3.08(d、1H)、2.10−2.02(m、1H)、1.91−1.83(m、1H)、1.49(s、9H)。
実施例27.1G
4−メトキシ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジクロロメタン158mLおよびルチジン2.89mL(24.8mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸4.20mL(24.8mmol)中の2−ヒドロキシ−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)3.15g(16.6mmol)を、一般法8Aに従って反応させた。収量:4.44g(理論値の83%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=5.18(dd、1H)、3.56−3.44(m、2H)、3.34(s、3H)、2.31−2.23(m、1H)、2.21−2.12(m、1H)、1.51(s、9H)。
実施例27.1H
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
1回に少量ずつ、水素化ナトリウム(鉱油中60%)405mg(10.1mmol)を、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル2.4g(9.2mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)中懸濁液に加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。THF20mL中溶液としての4−メトキシ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)4.45g(13.8mmol)を、得られた反応溶液に急速に滴下し、添加終了後、混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液150mLおよびメチルtert−ブチルエーテル150mLを加えることで反応を停止した。相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル130mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製して、標題化合物を得た。収量:1.73g(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.74(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.38(s、1H)、6.49(s、1H)、5.11(t、1H)、3.64(s、3H)、3.41−3.35(m、1H)、3.23−3.13(m、1H)、3.20(s、3H)、2.36−2.31(m、2H)、1.40(s、9H)。
実施例27.1I
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン46mLおよびTFA 13.3mL(172mmol)中のtert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)1.99g(4.60mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:1.58g(理論値の91%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIneg):m/z=374(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.42(s、1H)、6.48(s、1H)、5.13(t、1H)、3.63(s、3H)、3.41−3.31(m、1H)、3.19(s、3H)、3.15−3.10(m、1H)、2.38−2.33(m、2H)。
実施例27.1J
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド39mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)1.50g(3.98mmol)、4−アミノ安息香酸エチル658mg(3.98mmol)、Oxima 566mg(3.98mmol)およびDIC 620μL(3.98mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。濾過によって標題化合物を得た。収量:1.87g(理論値の85%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=524(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.79(d、2H)、7.65(s、1H)、7.74(dd、1H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、5.76(t、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.43−3.25(m、2H)、3.21(s、3H)、2.45−2.40(m、2H)、1.31(t、3H)。
実施例28.1A
(2S)−2−メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート
(S)−(+)−2−メトキシプロパノール645mg(7.16mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸1.27mL(7.52mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン917μL(7.87mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
実施例28.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(1.15mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.27mL(1.27mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−2−メトキシプロピル384mg(1.73mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:375mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+。
実施例28.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)375mg(0.84mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:391mg(純度92%、定量的)。
LC/MS[方法2]:ジアステレオマー1:Rt=2.28分;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=2.36分;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+。
実施例28.1D
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−L−グリセロ−ペンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)391mg(純度92%、0.92mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル196mg(1.01mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:387mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。
実施例29.1A
(2R)−2−メトキシプロパン−1−オール
アルゴン下および0℃で、ボラン/硫化ジメチル錯体858μL(8.39mmol、1.8当量)を、(R)−(+)−2−メトキシプロピオン酸500mg(4.66mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し(水浴<20℃、圧力>300mbar)、乾燥させた。収量:490mg(定量的)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.55(t、1H)、3.40−3.31(m、1H)、3.30−3.20(m、2H)、3.24(s、3H)、1.02(d、3H)。
実施例29.1B
トリフルオロメタンスルホン酸(2R)−2−メトキシプロピル
(2R)−2−メトキシプロパン−1−オール490mgおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸1.01mL(5.98mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン834μL(5.98mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.39(dd、1H)、4.17(dd、1H)、3.66−3.58(m、1H)、3.33(s、3H)、1.09(d、3H)。
実施例29.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.24mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.36mL(1.36mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−2−メトキシプロピル861mg(純度80%、3.1mmol、2.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:99mg(理論値の19%)。
実施例29.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペンタン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)99mg(0.22mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:88mg(純度88%、理論値の91%)。
LC/MS[方法8]:ジアステレオマー1:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+。
実施例29.1E
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,3,5−トリデオキシ−4−O−メチル−D−グリセロ−ペンタン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)88mg(純度88%、0.20mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル42mg(0.22mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物51mg(理論値の46%)およびジアステレオマー1 26mg(理論値の23%)。
LC/MS[方法8]:ジアステレオマー1:Rt=1.51分;MS(ESIneg):m/z=564(M−H)−;ジアステレオマー2:Rt=1.52分;MS(ESIneg):m/z=564(M−H)−。
実施例30.1A
トリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル
(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール300mg(2.9mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸512μL(3.0mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン369μL(3.2mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.35(dd、1H)、4.17(dd、1H)、4.09(dq、1H)、3.86−3.70(m、2H)、2.00−1.79(m、3H)、1.61−1.47(m、1H)。
実施例30.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.1mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.35mL(1.35mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル396mg(1.7mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:625mg(純度76%、理論値の92%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+。
実施例30.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)625mg(純度76%、1.0mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:585mg(純度73%、定量的)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=2.33分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=2.38分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。
実施例30.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)585mg(純度73%、1.1mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル225mg(1.2mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:327mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=578(M+H)+。
実施例31.1A
(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール
アルゴン下および0℃で、ボラン/硫化ジメチル錯体3.3mL(32.4mmol、1.8当量)を、(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸2.13g(18.0mmol)のジクロロメタン(35mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:2.19g(純度80%と仮定、定量的)。
実施例31.1B
トリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル
(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール2.19g(純度80%と仮定、17.2mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸3.1mL(18.0mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン2.2mL(18.9mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.35(dd、1H)、4.17(dd、1H)、4.09(dq、1H)、3.86−3.70(m、2H)、2.00−1.79(m、3H)、1.60−1.47(m、1H)。
実施例31.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル3.0g(純度93%、7.4mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)8.9mL(8.9mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル3.5g(純度80%と仮定、11.9mmol、1.6当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:1.7g(理論値の49%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=403(M−tert−ブチル+H)+。
実施例31.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)1.57g(3.36mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:1.41g(純度92%、理論値の96%)。
LC/MS[方法8]:ジアステレオマー1:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。
実施例31.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)1.54g(純度92%、3.52mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル747mg(3.87mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:1.61g(理論値の79%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=578(M+H)+。
実施例32.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
−70℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)6.94mL(6.94mmol、1.3当量)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル2.00g(5.34mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に滴下し、混合物を−70℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド801mg(8.00mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を加え、混合物を−70℃で90分間撹拌した。反応混合物を昇温させて−20℃とし、半飽和塩化アンモニウム水溶液25mLを加えた。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、石油エーテル/酢酸エチル33%から75%)によって精製した。収量:1.49g(理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+。
実施例32.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)アクリル酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
室温で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.5mL(3.8mmol、1.2当量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)1.55mg(3.13mmol)のジクロロメタン(48mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で90分間撹拌し、ジクロロメタン50mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLを加えた。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.38g(理論値の93%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分/1.05分;MS(ESIpos):m/z=457(M+H)+。/457(M+H)+。
実施例32.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体のジアステレオマーの混合物)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)アクリル酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)1.38g(2.90mmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]100mLと混合した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下に濃縮した。4回、粗生成物を各場合でアセトニトリル50mLとともに撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PF−50SIHC、石油エーテル/酢酸エチル40%から66%)によって精製した。収量:930mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+。
実施例32.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)930mg(2.0mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:974mg(純度94%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。
実施例32.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)900mg(純度94%、2.1mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル446mg(2.3mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:682mg(純度97%、理論値の54%)および113mg(純度92%、理論値の9%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=578(M+H)+。
実施例33.1A
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル
ジクロロメタン75mLおよびルチジン5.52mL(47.3mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸7.65mL(45.2mmol)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタノール5.00g(43.0mmol)を、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:12.4g(定量的)。
GC/MS[方法9]:Rt=3.15分;MS:m/z=248(M)+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.37(d、2H)、4.03(dd、2H)、3.41(dt、2H)、2.16−2.02(m、1H)、1.72−1.65(m、2H)、1.48−1.37(m、2H)。
実施例33.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF37mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.65g(4.41mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル1.64g(6.61mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)5.73mL(5.73mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(80gシリカカートリッジ、流量:60mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって標題化合物を得た。収量:1.57g(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.40(s、1H)、6.51(s、1H)、5.32−5.26(m、1H)、3.85−3.76(m、2H)、3.64(s、3H)、3.23−3.13(m、2H)、2.22−2.12(m、1H)、2.02−1.93(m、1H)、1.73−1.66(m、1H)、1.51−1.45(m、1H)、1.40(s、9H)、1.36−1.13(m、3H)。
実施例33.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン25mLおよびTFA5.12mL(66.4mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)1.57g(3.32mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:1.60g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(s、1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.45(s、1H)、6.50(s、1H)、5.38−5.30(m、1H)、3.85−3.74(m、2H)、3.63(s、3H)、3.22−3.12(m、2H)、2.26−2.16(m、1H)、2.05−1.96(m、1H)、1.73−1.65(m、1H)、1.48−1.40(m、1H)、1.36−1.11(3H)。
実施例33.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド33mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)1.38g(3.31mmol)、4−アミノ安息香酸エチル547mg(3.31mmol)、Oxima 471mg(3.31mmol)およびDIC 516μL(3.31mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:1.10g(理論値の58%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.81−7.72(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.92−5.85(m、1H)、4.33−4.25(q、2H)、3.87−3.77(m、2H)、3.69(s、3H)、3.25−3.11(m、2H)、2.31−2.21(m、1H)、2.03−1.94(m、1H)、1.65−1.57(m、2H)、1.39−1.19(m、3H)、1.32(t、3H)。
実施例34.1A
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル(ラセミ体)
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタノール232mg(2.00mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸355μL(2.10mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン256μL(2.20mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.21−4.12(m、2H)、3.77(dd、1H)、3.74−3.66(m、1H)、3.40−3.30(m、1H)、3.20(dd、1H)、2.00−1.87(m、1H)、1.79−1.69(m、1H)、1.64−1.53(m、1H)、1.53−1.41(m、1H)、1.36−1.24(m、1H)。
実施例34.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.13mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.24mL(1.24mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル(ラセミ体)467mg(1.69mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:451mg(純度82%、理論値の69%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
実施例34.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)451mg(純度82%、0.78mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:440mg(純度82%、定量的)。
LC/MS[方法1]:ラセミ体ジアステレオマー1:Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+;ラセミ体ジアステレオマー2:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
実施例34.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)440mg(純度82%、0.87mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル184mg(0.95mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:742mg(純度85%、定量的)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。
実施例35.1A
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル(ラセミ体)
ジクロロメタン88mLおよびルチジン6.45mL(55.4mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸8.95mL(52.9mmol)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール5.85g(50.4mmol)を、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:14.8g(定量的)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(dd、1H)、4.18(dd、1H)、3.96−3.93(m、1H)、3.59−3.52(m、1H)、3.47−3.40(m、1H)、1.84−1.74(m、1H)、1.55−1.39(m、4H)、1.27−1.15(m、1H)。
実施例35.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
THF 125mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル4.20g(11.2mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル(ラセミ体)4.17g(16.8mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)11.8mL(11.8mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(100gシリカカートリッジ、流量:50mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:2.6g(理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
実施例35.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジクロロメタン60mLおよびTFA15.3mL(198mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)2.50g(5.29mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:2.20g(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93−0.94分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
実施例35.1D
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジメチルホルムアミド110mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)2.20g(5.28mmol)、4−アミノ安息香酸メチル798mg(5.28mmol)、Oxima 750mg(5.28mmol)およびDIC 822μL(5.28mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(80gカートリッジ、60mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:905mg(理論値の31%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14−1.16分;MS(ESIpos):m/z=550(M+H)+。
実施例36.1A
トリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサン−2−イルメチル(ラセミ体)
1,4−ジオキサン−2−イルメタノール(ラセミ体)249mg(2.00mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸355μL(2.10mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン256μL(2.20mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.35(dd、1H)、4.27(dd、1H)、3.88−3.76(m、2H)、3.75−3.61(m、3H)、3.55−3.45(m、1H)、3.30(t、1H)。
実施例36.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル346mg(純度93%、0.86mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.95mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサン−2−イルメチル(ラセミ体)430mg(純度90%、1.55mmol、1.8当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:133mg(理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+。
実施例36.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)133mg(0.28mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:132mg(純度60%、理論値の68%)。
LC/MS[方法8]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=419(M+H)+。
実施例36.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)132mg(純度60%、0.19mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル40mg(0.21mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:106mg(理論値の94%)。
LC/MS[方法8]:ラセミ体ジアステレオマー1:Rt=1.44分;MS(ESIneg):m/z=592(M−H)−;ラセミ体ジアステレオマー2:Rt=1.46分;MS(ESIneg):m/z=592(M−H)−。
実施例37.1A
トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロエチル
−78℃で、2−フルオロエタノール1.00g(15.6mmol)およびトリエチルアミン2.39mL(17.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸2.89mL(17.2mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:2.3g(理論値の75%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.78−4.74(m、1H)、4.66−4.62(m、1H)、4.61−4.58(m、1H)、4.54−4.50(m、1H)。
実施例37.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 10mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.26mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロエチル445mg(2.27mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.39mL(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ、流量:80mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:360mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=421(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.44(s、1H)、6.51(s、1H)、5.17(dd、1H)、4.66−4.49(m、1H)、4.44−4.27(m、1H)、3.63(s、3H)、2.62−2.40(m、2H)、1.40(s、9H)。
実施例37.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン8.5mLおよびTFA 2.5mL(32mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)359mg(853μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:306mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIneg):m/z=363(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(s、1H)、7.99(d、1H)、7.74(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.49(s、1H)、6.50(s、1H)、5.22(dd、1H)、4.66−4.48(m、1H)、4.42−4.24(m、1H)、3.63(s、3H)、2.65−2.42(m、2H)。
実施例37.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド5mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタン酸(ラセミ体)100mg(274μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル53.0mg(274μmol)、Oxima 39.0mg(274μmol)およびDIC 43.0μL(274μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。濾過によって標題化合物を得た。収量:117mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=540(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.87(d、2H)、7.77−7.73(m、4H)、7.51(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(t、1H)、4.67−4.49(m、1H)、4.47−4.28(m、1H)、3.69(s、3H)、2.69−2.55(m、2H)、1.54(s、9H)。
実施例38.1A
トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル
−78℃で、2,2−ジフルオロエタノール1.00g(12.2mmol)およびトリエチルアミン1.87mL(13.4mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸2.26mL(13.4mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:1.48g(理論値の51%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=6.05(tt、1H)、4.59(dt、2H)。
実施例38.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 3mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル150mg(388μmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル125mg(582μmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)427μL(427μmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:122mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=439(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.74−7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、6.52(s、1H)、6.19(tt、1H)、5.29−5.20(m、1H)、3.64(s、3H)、2.83−2.65(m、2H)、1.39(s、9H)。
実施例38.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン8mLおよびTFA 400μL(5.20mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)114mg(260μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:99mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIneg):m/z=381(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.4(s、1H)、7.99(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.72(s、1H)、7.55(s、1H)、6.51(s、1H)、6.18(tt、1H)、5.31−5.25(m、1H)、3.63(s、3H)、2.83−2.65(m、2H)。
実施例38.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド2.5mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタン酸(ラセミ体)97.0mg(253μmol)、4−アミノ安息香酸エチル42.0mg(253μmol)、Oxima 36.0mg(253μmol)およびDIC 39.0μL(253μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリルおよびさらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:81.7mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=530(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.76(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、6.15(tt、1H)、5.90(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、2.97−2.78(m、2H)、1.31(t、3H)。
実施例39.1A
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル
−78℃で、2,2,2−トリフルオロエタノール1.00g(10.0mmol)およびトリエチルアミン1.53mL(11.0mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸1.85mL(11.0mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:1.0g(理論値の43%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.71(q、2H)。
実施例39.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 10mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.29mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロメチル360mg(1.55mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.42mL(1.42mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:66mg(理論値の11%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=457(M+H)+。
実施例39.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン1.6mLおよびTFA 411μL(5.34mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)65.0mg(142μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:53mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=401(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.5(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.74−7.72(m、2H)、7.59(s、1H)、6.52(s、1H)、5.43−5.38(m、1H)、3.63(s、3H)、3.33−3.14(m、2H)。
実施例39.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド1.6mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン酸(ラセミ体)63.0mg(157μmol)、4−アミノ安息香酸エチル26.0mg(157μmol)、Oxima 22.3mg(157μmol)およびDIC 24.0μL(157μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。反応生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:25.1mg(理論値の28%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.00(d、1H)、7.95(d、2H)、7.78(d、2H)、7.74(dd、1H)、7.72(s、1H)、7.62(s、1H)、6.56(s、1H)、6.11−6.03(m、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.57−3.44(m、1H)、3.38−3.26(m、1H)、1.31(t、3H)。
実施例40.1A
トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロプロピル(ラセミ体)
2−フルオロプロパン−1−オール156mg(1.94mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸361μL(2.13mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン297μL(2.13mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
実施例40.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル450mg(純度94%、1.13mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.24mL(1.24mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロプロピル(ラセミ体)356mg(1.69mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:270mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+。
実施例40.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)270mg(0.59mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:222mg(純度85%、理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=379(M+H)+。
実施例40.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)222mg(純度85%、0.50mmol)および4−アミノ安息香酸エチル91mg(0.55mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:180mg(純度91%、理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=526(M+H)+。
実施例41.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,4,5−トリデオキシ−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
−70℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.17mL(1.17mmol、1.1当量)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル400mg(1.07mmol)のテトラヒドロフラン(10.8mL)中溶液に滴下し、混合物を−70℃で10分間撹拌し、2−(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒド175mg(1.39mmol、1.3当量)のテトラヒドロフラン(0.8mL)中溶液を加え、混合物を−70℃で1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温でさらに30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、酢酸エチル/シクロヘキサン20%から50%)によって精製した。収量:274mg(純度75%、理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+。
実施例41.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタ−2−エン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
室温で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄64μL(0.48mmol、1.2当量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−2,4,5−トリデオキシ−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)270mg(0.40mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で90分間撹拌し、ジクロロメタン3mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液6mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:224mg(純度72%、理論値の83%)。
LC/MS[方法2]:Rt=3.78分;MS(ESIpos):m/z=483(M+H)+。
実施例41.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタ−2−エン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)193mg(純度72%、0.29mmol)を「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]10mLと混合し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。追加の「熱ストライカー」試薬溶液8mLを加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。3回、粗生成物を各場合でアセトニトリル15mLとともに撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、酢酸エチル/シクロヘキサン20%から33%)によって精製した。収量:169mg(純度92%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+。
実施例41.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)190mg(純度92%、0.36mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。収量:129mg。
実施例41.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)129mgおよび4−アミノ安息香酸tert−ブチル59mg(0.31mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:51mg(理論値の30%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=604(M+H)+。
実施例42.1A
2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン酸(ラセミ体)
最初に、4−メチルロイシン(ラセミ体)805mg(5.54mmol)を硫酸(1M)11mLに入れ、冷却して0℃とした。水6.5mL中溶液としての亜硝酸ナトリウム2.30g(33.3mmol)を、90分間の期間をかけてゆっくり滴下した。溶液を室温でさらに24時間撹拌した。混合物を注意深く水10mLで希釈し、水相をメチルtert−ブチルエーテル10mLで5回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:667mg(理論値の82%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.99(dd、1H)、1.56(dd、1H)、1.40(dd、1H)、0.93(s、9H)。
実施例42.1B
2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)
炭酸セシウム743mg(2.28mmol)を、2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン酸(ラセミ体)667mg(4.56mmol)のメタノール(8.7mL)および水(1.7mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を真空乾燥し(4時間)、ジメチルホルムアミド10mLに取った。0℃で、ベンジルブロマイド516μL(4.33mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水25mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:584mg(理論値の54%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=7.39−7.33(m、5H)、5.23(d、1H)、5.18(d、1H)、4.29(ddd、1H)、2.62(d、1H)、1.73(dd、1H)、1.49(dd、1H)、0.99(s、9H)。
実施例42.1C
4,4−ジメチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ペンタン酸ベンジル(ラセミ体)
ジクロロメタン10mLおよびルチジン175μL(1.50mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸254μL(1.50mmol)中の2−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)236mg(1.00mmol)を、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:365mg(理論値の99%)。
実施例42.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)
1回に少量ずつ、水素化ナトリウム(鉱油中60%)41.8mg(1.04mmol)を、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル261mg(純度87%、870μmol)のTHF(10mL)中懸濁液に加え、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた反応溶液に、THF 3mL中溶液としての4,4−ジメチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ペンタン酸ベンジル(ラセミ体481mg(1.31mmol)を迅速に滴下し、添加終了後、混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液10mLおよびメチルtert−ブチルエーテル15mLを加えることで反応停止した。相を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル10mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカカートリッジ、60mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:294mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=479(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.74−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、7.39−7.30(m、5H)、6.53(s、1H)、5.56−5.50(m、1H)、5.18(s、2H)、3.63(s、3H)、2.19−2.10(m、2H)、0.87(s、9H)。
実施例42.1E
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタン酸(ラセミ体)
水素化ナトリウム17.5mg(438μmol、鉱油中60%)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタン酸ベンジル(ラセミ体)140mg(292μmol)のTHF(脱水品ではない)(5mL)中溶液に加え、混合物をさらに15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液5mL、ジクロロメタン10mLおよび塩酸(1N)0.5mLを加えることで反応停止した。相を分離し、水相をジクロロメタン5mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物標題化合物に相当するものであり、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:110mg(83%理論値の、純度86%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIneg):m/z=387(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(s、1H)、7.97(d、1H)、7.73(s、1H)、7.72(dd、1H)、7.52(s、1H)、6.48(s、1H)、5.50−5.38(brs、1H)、3.65(s、3H)、2.16−2.10(m、2H)、0.86(s、9H)。
実施例42.1F
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド9mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタン酸(ラセミ体)110mg(283μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル65.6mg(339μmol)、HATU 129mg(339μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン148μL(849μmol)を、一般法5Aに従って反応させた。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:100mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法4]:Rt=2.90分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、7.99(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.60(s、1H)、6.53(s、1H)、5.98(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.14(dd、1H)、2.02(dd、1H)、1.54(s、9H)、0.92(s、9H)。
実施例43.1A
2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド
最初に、4Åモレキュラーシーブスを入れたオキサリルクロライド484μL(5.55mmol)を、ジクロロメタン5mLに入れ、混合物を冷却して−78℃とした。−78℃で、DMSO 410μL(5.78mmol)を滴下し、混合物をさらに5分間撹拌した。2,2−ジフルオロシクロプロパンメタノール500mg(4.63mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン1.93mL(13.9mL)を加えた後、反応溶液を室温でさらに10分間撹拌し、水30mLおよびジクロロメタン30mLで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン50mLで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
実施例43.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)
−78℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.87mL(1.87mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.33mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに10分間撹拌した。2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド488mg(4.60mmol)を加え、さらに10分後、混合物を昇温させて−20℃とした。−20℃で3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:240mg(純度78%、理論値の30%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=463(M+H)+。
実施例43.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(ジアステレオマー混合物)240mg(純度78%、404μmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]30mLと混合した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル25mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:216mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=465(M+H)+。
実施例43.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジクロロメタン1mLおよびTFA 537μL(6.97mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)216mg(465μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:88mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86/0.88分;MS(ESIpos):m/z=409(M+H)+。
実施例43.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジメチルホルムアミド2.1mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)88.0mg(215μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル41.6mg(215μmol)、Oxima 30.6mg(215μmol)およびDIC 34.0μL(215μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。収量:101mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=584(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8/10.7(2×s1H)、8.00(d、1H)、7.90−7.85(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.80−5.69(m、1H)、3.70/3.69(2×s3H)、2.63−2.38(m、1H)、2.34−2.07(2×m、1H)、1.71−1.46(m、2H)、1.54(s、9H)、1.35−1.04(2×m、1H)。
実施例44.1A
1−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド
最初に、4Åモレキュラーシーブスを入れたオキサリルクロライド608μL(6.97mmol)をジクロロメタン5mLに入れ、混合物を冷却して−78℃とした。−78℃で、DMSO515μL(7.26mmol)を滴下し、混合物をさらに5分間撹拌した。(1−メチルシクロプロピル)メタノール500mg(5.81mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン2.43mL(17.4mL)を加えた後、反応溶液を室温でさらに10分間撹拌し、水30mLおよびジクロロメタン30mLで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン50mLで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
実施例44.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)
−78℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.87mL(1.87mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.33mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに10分間撹拌した。1−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド488mg(5.80mmol)を加え、さらに10分後、混合物を昇温させて−20℃とした。−20℃で3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:257mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=441(M+H)+。
実施例44.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)257mg(583μmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]30mLと混合した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル25mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:247mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=443(M+H)+。
実施例44.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン1mLおよびTFA 859μL(11.2mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)247mg(558μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:95mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.70分;MS(ESIpos):m/z=387(M+H)+。
実施例44.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド2.5mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸(ラセミ体)95.0mg(246μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル47.5mg(246μmol)、Oxima 34.9mg(246μmol)およびDIC 38.3μL(246μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。収量:101mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75−7.72(m、2H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.97(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.20(dd、1H)、2.05(dd、1H)、1.54(s、9H)、1.07(s、3H)、0.35−0.25(m、2H)、0.21−0.12(m、2H)。
実施例45.1A
3−シクロブチル−2−ヒドロキシプロパン酸エチル(ラセミ体)
マグネシウム削片359mg(14.8mmol、1.1当量)をジエチルエーテルで覆い、ヨウ素小片を加えることで3から4分間エッチングした。アルゴン下および室温で、(ブロモメチル)シクロブタン2.0g(13.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)中溶液5mLを、この混合物に撹拌しながら加え、反応液を5分間(反応開始するまで)撹拌し、残りの(ブロモメチル)シクロブタン/ジエチルエーテル溶液をさらに10分間かけて滴下した。反応混合物を還流下に1時間撹拌し、アルゴン気流下に冷却し、氷水冷しながら、グリオキシ酸エチル(50%トルエン中溶液)溶液2.4mL(12.1mmol、0.9当量)に滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、クエン酸カリウム/クエン酸溶液(pH5)20mLで注意深く反応停止してpH7とし、塩酸水溶液(1N)でpH4から5に調節した。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20%から33%)によって精製した。収量:110mg(純度94%、理論値の5%)。
LC/MS[方法8]:Rt=3.37分;MS(ESIpos):m/z=172(M)+。
実施例45.1B
3−シクロブチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパン酸エチル(ラセミ体)
3−シクロブチル−2−ヒドロキシプロパン酸エチル(ラセミ体)110mg(純度94%、0.60mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸142μL(0.84mmol、1.4当量)を、2,6−ジメチルピリジン105μL(0.90mmol、1.5当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
実施例45.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸エチル(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル122mg(純度87%、0.41mmol)を1.3当量の水素化ナトリウムおよび3−シクロブチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパン酸エチル(ラセミ体)161mg(0.53mmol、1.3当量)の存在下に、室温で一般法4Eに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、シクロヘキサン/酢酸エチル15%から33%)によって精製した。収量:140mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=415(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.78−7.69(m、2H)、7.42(s、1H)、6.48(s、1H)、5.12(dd、1H)、4.21−4.07(m、2H)、3.64(s、3H)、2.38−2.24(m、1H)、2.23−2.11(m、2H)、2.05−1.93(m、1H)、1.89−1.61(m、4H)、1.60−1.47(m、1H)、1.18(t、3H)。
実施例45.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸エチル(ラセミ体)138mg(0.33mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:104mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=387(M+H)+。
実施例45.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)104mg(0.27mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル57mg(0.30mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:66mg(純度86%、理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+。
実施例46.1A
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)酢酸エチル(ラセミ体)
アルゴン下および0℃で、10分間隔で2回に分けて4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル合計350mg(純度82%、1.10mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)53mg(1.32mmol、1.2当量)のジメチルホルムアミド(2.1mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、冷却し戻して0℃とし、2−クロロ−2−エトキシ酢酸エチル245mg(純度90%、1.32mmol、1.2当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。類似の試験バッチとともにこのバッチを、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル50mg(純度82%、0.16mmol)と合わせた。水20mLの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50Si、石油エーテル/酢酸エチル15%から50%)によって精製した。収量:277mg(使用した4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル合計1.26mmolに基づいた理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+。
実施例46.1B
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)酢酸(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)酢酸エチル(ラセミ体)277mg(0.69mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:180mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+。
実施例46.1C
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)酢酸(ラセミ体)180mg(0.50mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル105mg(0.55mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:265mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=538(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.74(s、1H)、8.01(d、1H)、7.90(d、2H)、7.80(d、2H)、7.79−7.71(m、2H)、7.35(s、1H)、6.57(s、1H)、6.40(s、1H)、3.82−3.72(m、1H)、3.72−3.60(m、1H)、3.67(s、3H)、1.54(s、9H)、1.27(t、3H)。
実施例47.1A
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル187mg(500μmol)およびTFA 770μL(10.0mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:159mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.72分;MS(ESIneg):m/z=317(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(s、1H)、8.00(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.72(s、1H)、7.58(s、1H)、6.51(s、1H)、4.64(s、2H)、3.62(s、3H)。
実施例47.1B
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル
ジメチルホルムアミド8mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸159mg(499μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル116mg(599μmol)、HATU 228mg(599μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン261μL(1.50mmol)を、一般法5Aに従って反応させた。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:54.5mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.75−7.71(m、4H)、7.60(s、1H)、6.52(s、1H)、4.81(s、2H)、3.64(s、3H)、1.54(s、9H)。
実施例48.1A
4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル(トランス/シス混合物)
最初に、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル5.0g(32mmol)を、ジメチルホルムアミド100mLに入れた。tert−ブチルジメチルシリルクロライド6.7g(44mmol)およびイミダゾール4.1g(60mmol)を加え、混合物を室温でさらに14時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメチルtert−ブチルエーテル100mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLに取った。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量:8.1g(理論値の93%)。
GC/MS[方法9]:Rt=4.79分;MS:m/z=272(M)+。
実施例48.1B
(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール(トランス/シス混合物)
0℃で、THF 50mL中溶液としての4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル(トランス/シス混合物)8.1g(29.7mmol)を、水素化リチウムアルミニウム溶液(2M THF中溶液)50mL(100mmol)に滴下した。混合物を0℃でさらに1時間および室温でさらに2時間撹拌した。水3.8mL、水酸化ナトリウム水溶液(15%)3.8mLおよび水11.4mLを反応液にその順で加え、沈澱を濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量:7.00g(理論値の92%)。
GC/MS[方法9]:Rt=4.74分;MS:m/z=244(M)+。
実施例48.1C
トリフルオロメタンスルホン酸(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル(トランス/シス混合物)
ジクロロメタン25mL中の(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール(トランス/シス混合物)1.00g(4.09mmol)を、一般法8Aに従ってルチジン715μL(6.14mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸1.04mL(6.14mmol)と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:1.47g(理論値の91%)。
実施例48.1D
3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
THF10mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.26mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル712mg(1.89mmol)(トランス/シス混合物)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.39mL(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ、流量:85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:479mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.56/1.59分;MS(ESIpos):m/z=601(M+H)+。
実施例48.1E
3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)479mg(797μmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウム水溶液(1N)4mLと反応させて、標題化合物を得た。収量:400mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.36/1.39分;MS(ESIpos):m/z=545(M+H)+。
実施例48.1F
4−({3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジメチルホルムアミド7.3mL中の3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(2種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物)400mg(734μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル142mg(734μmol)、Oxima 104mg(734μmol)およびDIC 114μL(734μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:341mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.61/1.64分;MS(ESIpos):m/z=720(M+H)+。
実施例49.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 10mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.29mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル495mg(1.89mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.39mL(1.39mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量:35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:386mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=487(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.45(s、1H)、6.52(s、1H)、5.14(dd、1H)、4.22−4.16(m、1H)、4.04−3.98(m、1H)、3.63(s、3H)、2.59−2.51(m、2H)、1.40(s、9H)。
実施例49.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン7.9mLおよびTFA 2.28mL(29.6mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)384mg(789μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:330mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.2(s、1H)、7.99(d、1H)、7.74−7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、6.51(s、1H)、5.18(dd、1H)、4.22−4.15(m、1H)、4.02−3.95(m、1H)、3.63(s、3H)、2.62−2.51(m、2H)。
実施例49.1C
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノ−イル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド7.7mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)330mg(766μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル148mg(766μmol)、Oxima 109mg(766μmol)およびDIC 120μL(766μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gカートリッジ、40mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:329mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=606(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.81(dd、1H)、4.20−4.14(m、1H)、4.03−3.95(m、1H)、3.69(s、3H)、2.68−2.60(m、2H)、1.54(s、9H)。
実施例50.1A
4−ブロモ−2,5−ジメトキシピリジン
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸2.25g(12.05mmol)および臭化銅(II)4.04g(18.08mmol、1.5当量)のメタノール/水(1:1)(48mL)中混合物に、マイクロ波装置にて100℃で60分間照射を行った。冷却後、沈澱を濾過し、水で洗浄し、メタノール600mL中にて65℃で1時間撹拌し、濾過した。残留物をジクロロメタンに溶かし、この溶液を希アンモニア溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:1.71g(理論値の65%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.12分;MS(ESIpos):m/z=218(M+H)+。
実施例50.1B
4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン
臭化水素酸ピリジニウム2.82g(176mmol、20当量)を、4−ブロモ−2,5−ジメトキシピリジン1.94g(8.81mmol)のジメチルホルムアミド(80mL)中溶液に加え、混合物を100℃で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水50mLで磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。濾液をジクロロメタン/メタノール(10:1)で2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:771mg(理論値の43%)および465mg(純度88%、理論値の23%)。
LC/MS[方法3]:Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=204(M+H)+。
実施例50.1C
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)
アルゴン下、マグネシウムジ−tert−ブトキシド1.76g(10.3mmol、2.0当量)、4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン1.24g(5.15mmol)およびカリウムtert−ブトキシド607mg(5.41mmol、1.05当量)のテトラヒドロフラン30mL中懸濁液を室温で10分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体)695μL(7.72mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を最初に室温でさらに2.5時間、次にさらに50℃で終夜撹拌し、塩酸水溶液(6N)で酸性とし、酢酸エチル/水を加えることで希釈した。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量:205mg(理論値の14%)。
濾液の相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、テトラヒドロフラン30mL中のマグネシウムジ−tert−ブチレート1.05g(6.18mmol)、カリウムtert−ブチレート376mg(3.35mmol)および2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体)371μL(4.12mmol)と上記の方法に従って再度反応させ、同様に後処理して、さらなる沈澱を単離することができた。収量:571mg(理論値の39%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.57分;MS(ESIpos):m/z=276(M+H)+。
実施例50.1D
4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(ラセミ体)571mg(2.01mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル426mg(2.21mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:562mg(理論値の61%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=451(M+H)+。
実施例50.1E
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下(加熱乾燥したフラスコ中)、4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)125mg(0.28mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸80mg(0.33mmol、1.2当量)、炭酸カリウム115mg(0.83mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物23mg(0.03mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、110℃まで予熱しておいた油浴で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:155mg(純度83%、理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=567(M+H)+。
実施例50.2A
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下(加熱乾燥したフラスコ中)、4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)113mg(0.25mmol)、2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸70mg(0.30mmol、1.2当量)、炭酸カリウム103mg(0.74mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物20mg(0.03mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜撹拌した。追加の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物10mg(0.01mmol、0.05当量)および2−ブロモ−5−クロロフェニルボロン酸29mg(0.12mmol、0.5当量)を加え、反応混合物を110℃でさらに1晩撹拌し、セライトで濾過した。残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:72mg(純度73%、理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=561(M+H)+。
実施例50.3A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下(加熱乾燥したフラスコ中)、4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)92mg(0.20mmol)、5−クロロ−2−メチルフェニルボロン酸41mg(0.24mmol、1.2当量)、炭酸カリウム84mg(0.61mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物16mg(0.02mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:105mg(純度91%、理論値の95%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=497(M+H)+。
実施例50.4A
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下(加熱乾燥したフラスコ中)、4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)113mg(0.25mmol)、5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸67mg(0.30mmol、1.2当量)、炭酸カリウム103mg(0.74mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物20mg(0.03mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜撹拌した。追加の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物10mg(0.01mmol、0.05当量)および5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸22mg(0.10mmol、0.4当量)を加え、反応混合物を110℃でさらに20時間撹拌し、セライトで濾過した。残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量:145mg(純度84%、理論値の89%)
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+。
実施例50.5A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下(加熱乾燥したフラスコ中)、4−{[2−(4−ブロモ−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)125mg(0.27mmol)、2−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン92mg(0.33mmol、1.2当量)、炭酸カリウム114mg(0.82mmol、3.0当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物22mg(0.03mmol、0.1当量)をジオキサン5.0mLに懸濁させ、予熱して110℃としておいた油浴で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:114mg(理論値の79%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+。
実施例51.1A
2−ブロモ−4−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル
水酸化カリウム水溶液(6M)36mLを、2−ブロモ−4−クロロフェノール3.5g(16.9mmol)のアセトニトリル(36mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル[Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1−5;Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667−670]6.5mL(26.9mmol、1.6当量)を高撹拌下に滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、水200mLで希釈した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル150mLで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。水相をジエチルエーテルで再度抽出した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。二つの合わせた残留物の収量:3.4g(理論値の80%)。
LC/MS[方法9]:Rt=3.51分;MS(ESIpos):m/z=256(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.91(d、1H)、7.55(dd、1H)、7.37(d、1H)、7.30(t、1H)。
実施例51.1B
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジン
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸417mg(2.19mmol、1.2当量)および2−ブロモ−4−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル494mg(1.82mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KP−SIL、石油エーテル/酢酸エチル15%から20%)によって精製した。収量:170mg(純度90%、理論値の27%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=316(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.96(s、1H)、7.57(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.30(d、1H)、7.11(t、1H)、6.74(s、1H)、3.83(s、3H)、3.75(s、3H)。
実施例51.1C
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジン170mg(純度90%、0.49mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の87%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
実施例51.1D
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン127mg(0.42mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、90℃で一般法4Aに従って反応させた。収量:粗生成物220mg(これはそれ以上精製せずに次の段階で反応させた。)
実施例51.1E
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパン酸(ラセミ体)の粗生成物220mgおよび4−アミノ安息香酸tert−ブチル89mg(0.46mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:48mg(理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(s、1H)、7.87(d、2H)、7.73(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.48(d、1H)、7.35(s、1H)、7.30(d、1H)、7.16(t、1H)、6.38(s、1H)、5.58(q、1H)、3.65(s、3H)、1.71(d、3H)、1.54(s、9H)。
実施例51.2A
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸エチル(ラセミ体)
アルゴン下および室温で、水素化ナトリウム(鉱油中60%)105mg(2.64mmol、1.3当量)を、4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン618mg(2.03mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中溶液に加え、混合物を室温で60分間撹拌した。2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル(ラセミ体)[J. Castells et al. Tetrahedron, 1994, 50, 13765−13774]871mg(2.64mmol、1.3当量)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム(鉱油中60%)38mg(0.96mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌し、追加の2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル(ラセミ体)871mg(2.64mmol、1.3当量)を滴下し、反応混合物を室温で15分間撹拌し、水で反応停止した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:415mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+。
実施例51.2B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸エチル(ラセミ体)415mg(0.97mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:348mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=388(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(brs、1H)、7.57(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.34−7.25(m、2H)、7.12(t、1H)、6.35(s、1H)、5.06(dd、1H)、3.58(s、3H)、2.20−2.06(m、2H)、0.82(t、3H)。
実施例51.2C
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタン酸(ラセミ体)116mg(0.30mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル64mg(0.33mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:127mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=563(M+H)+。
実施例52.1A
5−エトキシ−4−ヨード−2−メトキシピリジン
0℃で、ヨードエタン304mg(1.95mmol、1.3当量)および炭酸カリウム415mg(3.0mmol、2.0当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール405mg(1.5mmol)のアセトン(10mL)中溶液に加え、混合物を80℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、真空乾燥した。収量:322mg(純度93%、理論値の72%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
実施例52.1B
4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−エトキシ−4−ヨード−2−メトキシピリジン322mg(純度93%、1.07mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸234mg(1.29mmol、1.2当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:135mg(理論値の41%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=289(M+H)+。
実施例52.1C
4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル135mg(0.44mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:134mg(純度76%、理論値の83%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=275(M+H)+。
実施例52.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−エトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル134mg(0.37mmol)および1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:89mg(純度86%、理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+。
実施例52.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−エトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−エトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)89mg(純度86%、0.22mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル47mg(0.24mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:32mg(純度89%、理論値の25%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.77分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
実施例53.1A
5−(ジフルオロメトキシ)−4−ヨード−2−メトキシピリジン
水酸化カリウム水溶液(6M)4.8mLを、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール600mg(純度93%、2.22mmol)のアセトニトリル(4.8mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル[Agnew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1−5;Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667−670]863μL(純度75%、3.56mmol、1.6当量)を高撹拌しながら加えた。反応混合物を2分間撹拌し、水33mLで希釈した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル40mLで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50SI、石油エーテル/酢酸エチル12%から20%)によって精製した。収量:407mg(純度90%、理論値の55%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.1(s、1H)、7.45(s、1H)、7.16(t、1H)、3.84(s、3H)。
実施例53.1B
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
5−(ジフルオロメトキシ)−4−ヨード−2−メトキシピリジン460mg(純度90%、1.38mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸299mg(1.65mmol、1.2当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50SI、石油エーテル/酢酸エチル10%から15%)によって精製した。収量:230mg(純度80%、理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=311(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(s、1H)、8.06(d、1H)、7.82−7.74(m、2H)、7.09(s、1H)、7.06(t、1H)、3.91(s、3H)。
実施例53.1C
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシピリジン−4−イル]ベンゾニトリル230mg(純度80%、0.59mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(IR−50SI、ジクロロメタン/メタノール3%から25%)によって精製した。収量:167mg(理論値の95%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=297(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.88(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.80−7.65(m、3H)、6.87(t、1H)、6.56(s、1H)。
実施例53.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル163mg(0.55mmol)、2.0当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシド、1.05当量のカリウムtert−ブトキシドおよび1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を45℃で反応させ、一般法4Aに従って後処理した。変換が不完全であったため、粗生成物を、テトラヒドロフラン3.5mL中1.2当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシド、0.65当量のカリウムtert−ブトキシドおよび0.8当量の2−ブロモプロピオン酸(ラセミ体)と上記の方法に従って再度反応させ、同様に後処理した。収量:270mg(純度63%、理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+。
実施例53.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)270mg(純度63%、0.46mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル98mg(0.51mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:100mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=544(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s、1H)、8.05(d、1H)、7.99(s、1H)、7.88(d、2H)、7.82−7.69(m、4H)、6.89(t、1H)、6.65(s、1H)、5.56(q、1H)、1.72(d、3H)、1.54(s、9H)。
実施例54.1A
4−ヨード−2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
炭酸カリウム466mg(3.4mmol、2.0当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル567mg(2.5mmol、1.5当量)を、4−ヨード−6−メトキシピリジン−3−オール455mg(純度93%、1.7mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)およびアセトニトリル(0.4mL)中溶液に加え、混合物に、マイクロ波装置にて照射を150℃で30分間行った。追加のトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル393mg(1.7mmol、1.0当量)を加え、反応混合物について、マイクロ波装置で、150℃で30分間再度照射した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量:500mg(純度94%、理論値の94%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=334(M+H)+。
実施例54.1B
4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−ヨード−2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン500mg(純度94%、1.41mmol)および5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸282mg(1.55mmol、1.1当量)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法2Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:168mg(理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=343(M+H)+。
実施例54.1C
4−クロロ−2−[2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル168mg(0.47mmol)および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法3Aに従って反応させた。収量:112mg(純度92%、理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=329(M+H)+。
実施例54.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
4−クロロ−2−[2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル140mg(純度87%、0.37mmol)、2.0当量のマグネシウムジ−tert−ブトキシド、1.05当量のカリウムtert−ブトキシドおよび1.5当量の2−ブロモプロパン酸(ラセミ体)を、50℃で一般法4Aに従って反応させ、水系後処理後、精製せずに次の段階に用いた。収量:214mg(純度73%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=401(M+H)+。
実施例54.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)214mg(純度73%、0.39mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル83mg(0.43mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:113mg(純度70%、理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=576(M+H)+。
実施例55.1A
トリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシブチル(ラセミ体)
2−メトキシブタノール1.0g(9.6mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸1.78mL(10.6mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン1.47mL(10.6mmol、1.1当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.51(dd、1H)、4.43(dd、1H)、3.44(s、3H)、3.44−3.39(m、1H)、1.65−1.54(m、2H)、0.98(t、3H)。
実施例55.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.00g(2.67mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1Mテトラヒドロフラン中溶液)2.94mL(2.94mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシブチル(ラセミ体)945mg(4.00mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:669mg(理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.44/7.40(2×s、1H)、6.49/6.48(2×s、1H)、5.24−5.17(m、1H)、3.64(2×s、3H)、3.19/3.16(2×s、3H)、2.81−2.74(m、1H)、2.45−2.28(m、1H)、2.16−2.03(m、1H)、1.57−1.38(m、2H)、1.41(2×s、9H)、0.84/0.80(2×t、3H)。
実施例55.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)668mg(1.45mmol)を、一般法6Aに従ってトリフルオロ酢酸で加水分解した。収量:623mg(純度94%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=405(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.50/7.44(2×s、1H)、6.48/6.47(2×s、1H)、5.28−5.20(m、1H)、3.64(2×s、3H)、3.16/3.15(2×s、3H)、2.78−2.71(m、1H)、2.48−2.28(m、1H)、2.24−2.06(m、1H)、1.55−1.41(m、2H)、0.83/0.79(2×t、3H)。
実施例55.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)−安息香酸エチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
ジメチルホルムアミド15.3mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサン酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)620mg(1.53mmol)、4−アミノ安息香酸エチル253mg(1.53mmol)、Oxima 218mg(1.53mmol)およびDIC 239μL(1.53mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:634mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法2]:ジアステレオマー1:Rt=3.75分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。;ジアステレオマー2:Rt=3.81分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(2×s、1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.95−7.91(m、2H)、7.83−7.79(m、2H)、7.76−7.72(m、2H)、7.59/7.51(2×s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.80(m、1H)、4.31/4.29(2×q、2H)、3.69(s、3H)、3.19/3.13(2×s、3H)、3.08−2.88(2×m、1H)、2.44−2.17(m、2H)、1.62−1.44(m、2H)、1.31/1.28(2×t、3H)、0.86/0.85(2×t、3H)。
実施例56.1A
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸ベンジル
炭酸カリウム3.18g(23.0mmol)を、4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル4.00g(15.3mmol)およびブロモ酢酸ベンジル2.92mL(18.4mmol)のジメチルホルムアミド(53.3mL)中溶液に加え、混合物を100℃で45分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水530mLおよび塩化リチウム10.0g(236mmol)を加えることで反応を終了した。混合物を酢酸エチル200mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン50mLに溶かし、珪藻土に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、80mL/分、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配)によって精製した。収量:3.90g(理論値の61%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=409(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.61(s、1H)、7.42−7.33(m、5H)、6.54(s、1H)、5.22(s、2H)、4.81(s、2H)、3.62(s、3H)。
実施例57.1A
2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エタノール
テトラヒドロフラン88mLに溶かしたクロロ−tert−ブチル(ジフェニル)シラン10.0g(36.4mmol)を、6時間かけて1,2−エタンジオール10.1mL(182mmol)およびイミダゾール2.97g(43.7mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中溶液に滴下し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカカートリッジ、100mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:8.34g(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.57分;MS(ESIpos):m/z=323(M+Na)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.66−7.62(m、4H)、7.49−7.40(m、6H)、4.64(t、1H)、3.67−3.61(m、2H)、3.54−3.49(m、2H)、0.99(s、9H)。
実施例57.1B
トリフルオロメタンスルホン酸2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル
−78℃で、2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エタノール1.50g(4.99mmol)およびトリエチルアミン765μL(5.49mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液をジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸924μL(5.49mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:2.08g(理論値の71%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.66−7.62(m、4H)、7.52−7.44(m、6H)、4.45−4.41(m、2H)、3.89−3.85(m、2H)、1.03(s、9H)。
実施例57.1C
4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸ベンジル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸ベンジル1.00g(2.45mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1Mテトラヒドロフラン中溶液)2.69mL(2.69mmol、1.1当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル1.59g(3.67mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:708mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.55分;MS(ESIpos):m/z=691(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.62−7.56(m、5H)、7.47−7.29(m、12H)、6.56(s、1H)、5.51(dd、1H)、5.19(s、2H)、3.75−3.69(m、1H)、3.63−3.57(m、1H)、3.56(s、3H)、2.52−2.40(m、2H)、0.97(s、9H)。
実施例57.1D
4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸ベンジル(ラセミ体)605mg(875μmol)をテトラヒドロフラン6mLに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M)2.2mL(2.2mmol、2.5当量)を加えた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、塩酸水溶液(1N)で中和した。相を分離し、水相を酢酸エチル25mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:568mg(理論値の93%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=601(M+H)+。
実施例57.1E
4−[(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル)アミノ]安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド19mL中の4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)565mg(940μmol)、4−アミノ安息香酸エチル155mg(940μmol)、Oxima 134mg(940μmol)およびDIC 146μL(940μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gカートリッジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:268mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.54分;MS(ESIpos):m/z=748(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94(d、2H)、7.79(d、2H)、7.74(dd、1H)、7.63−7.57(m、5H)、7.48(s、1H)、7.46−7.36(m、6H)、6.55(s、1H)、5.87(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.72−3.67(m、2H)、3.64(s、3H)、2.52−2.48(m、2H、溶媒共鳴下)、1.32(t、3H)、0.94(s、9H)。
実施例58.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)
ジメチルホルムアミド1mL中の水素化ナトリウム38.4mg(1.60mmol、2当量、鉱油中60%)および3−エチルオキセタン−3−カルボアルデヒド457mg(4.00mmol)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(800μmol)のジメチルホルムアミド(8mL)中溶液にその順で加えた。室温で15分後、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gカートリッジ、35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:320mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00(d、1H)、7.79−7.71(m、2H)、7.27(s、1H)、7.04(s、1H)、6.52(s、1H)、4.63(d、1H)、4.48(d、1H)、4.22(d、1H)、4.13(d、1H)、3.69/3.60(2×s、3H)、2.10−2.04/1.94−1.86(2×q、2H)、1.44−1.40(2×s、9H)、0.99/0.95(2×t、3H)。
実施例58.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)302mg(641μmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]20mLと混合した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。相分離後、水相を酢酸エチル25mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ、85mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:275mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.75−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.49(s、1H)、5.22−5.13(m、1H)、4.31(d、1H)、4.23(d、1H)、4.04(d、1H)、3.93(d、1H)、3.65(s、3H)、2.65(dd、1H)、2.39(dd、1H)、1.83−1.72(m、2H)、1.41(s、9H)、0.83(t、3H)。
実施例58.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)275mg(599μmol)および水酸化リチウム水溶液(1N)3mLを、一般法6Bに従って反応させて、標題化合物を得た。収量:193mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.56(s、1H)、6.49(s、1H)、5.25−5.13(m、1H)、4.30(d、1H)、4.22(d、1H)、4.02(d、1H)、3.92(d、1H)、3.65(s、3H)、2.69(dd、1H)、2.42(dd、1H)、1.84−1.73(m、2H)、0.82(t、3H)。
実施例59.1A
トリフルオロメタンスルホン酸1,1,2,2,2−5重水素エチル
1,1,2,2,2−5重水素エタノール1.0g(19.57mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸3.48mL(20.55mmol、1.05当量)を、2,6−ジメチルピリジン2.51mL(21.53mmol、1.1当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
実施例59.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル250mg(0.67mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.80mL(0.80mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸1,1,2,2,2−5重水素エチル183mg(1.00mmol、1.5当量)の存在下に一般法7Bに従って反応させた。収量:206mg(純度94%、理論値の71%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=352(M+H−COO−tert−ブチル)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.36(s、1H)、6.50(s、1H)、5.01(s、1H)、3.63(s、3H)、1.40(s、9H)。
実施例59.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)206mg(純度94%、0.48mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:208mg(純度71%、理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=352(M+H)+。
実施例59.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタン酸(ラセミ体)208mg(純度71%、0.42mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル89mg(0.46mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:79mg(純度91%、理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+。
実施例60.1A
[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール
0℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mジクロロメタン中溶液)26.7mL(26.7mmol)を1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル1.89g(10.7mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にゆっくり滴下した。混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、メタノール10mLを加えることで反応停止した。反応混合物を20%強度酒石酸ナトリウムカリウム水溶液30mLおよび緩衝水溶液(pH7)30mLで希釈し、室温で終夜高撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量:0.96g(理論値の64%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.74(d、2H)、1.65(t、1H)、1.06−1.02(m、2H)、0.81−0.76(m、2H)。
実施例60.1B
トリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル
−78℃で、[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール428mg(3.06mmol)およびトリエチルアミン468μL(3.36mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液を、ジクロロメタン1.5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸569μL(3.36mmol)に内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をで希釈しメチルtert−ブチルエーテル25mL、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)20mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:701mg(理論値の84%)。
実施例60.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 13mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.33mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル701mg(2.58mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.73mL(1.73mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、40gシリカカートリッジ、流量40mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:295mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=497(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.75−7.71(m、2H)、7.42(s、1H)、6.50(s、1H)、5.19−5.11(m、1H)、3.63(s、3H)、2.68(dd、1H)、2.33(dd、1H)、1.40(s、9H)、0.95−0.74(m、3H)、0.56−0.49(m、1H)。
実施例60.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン6mLおよびTFA 915μL(11.9mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)295mg(594μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:258mg(純度92%、理論値の91%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIneg):m/z=439(M−H)−,
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.2(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.46(s、1H)、6.49(s、1H)、5.23−5.14(m、1H)、3.63(s、3H)、2.71(dd、1H)、2.37(dd、1H)、0.92−0.81(m、2H)、0.78−0.71(m、1H)、0.54−0.46(m、1H)。
実施例60.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド4mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパン酸(ラセミ体)188mg(426μmol)、4−アミノ安息香酸tert−ブチル82.4mg(426μmol)、Oxima 6.1mg(43μmol)およびDIC 66μL(0.43mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に、標題化合物を得た。収量:157mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=616(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.88(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.86−5.80(m、1H)、3.67(s、3H)、2.60−2.47(m、2H)、1.54(s、9H)、0.97−0.80(m、4H)。
実施例61.1A
トリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メチル
[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタノール330mg(2.03mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸0.38mL(2.24mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン312μL(2.24mmol、1.1当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.56(s、2H)、2.28−2.19(m、2H)、2.11−1.89(m、4H)。
実施例61.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル383mg(1.02mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.23mL(1.23mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メチル780mg(純度60%、1.64mmol、1.6当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:119mg(純度91%、理論値の21%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.54分;MS(ESIpos):m/z=455(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例61.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)119mg(純度91%、0.21mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:91mg(純度69%、理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=455(M+H)+。
実施例61.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)−シクロブチル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパン酸(ラセミ体)90mg(純度69%、0.14mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル29mg(0.15mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:58mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.65分;MS(ESIneg):m/z=628(M−H)−。
実施例62.1A
トリフルオロメタンスルホン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノール500mg(4.09mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸0.76mL(4.50mmol、1.1当量)を、トリエチルアミン628μL(4.50mmol、1.1当量)の存在下に一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.33(d、2H)、2.76−2.61(m、2H)、2.60−2.50(m、1H)、2.50−2.37(m、2H)。
実施例62.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル600mg(1.60mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.92mL(1.92mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル1162mg(純度70%、3.20mmol、2.0当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:417mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例62.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)184mg(0.37mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:200mg(純度88%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+。
実施例62.1D
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルプロパン酸(ラセミ体)200mg(純度88%、0.42mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル89mg(0.46mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:175mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+。
実施例63.1A
3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド
最初に、クロルギ酸ピリジニウム6.75g(31.3mmol)をジクロロメタン100mLに入れ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール2.00g(19.6mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を室温で加えた。セライト(登録商標)7gを加え、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。混合物を吸引シリカゲルで濾過し、溶媒を減圧下に室温で除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:1.55g(理論値の79%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=9.95(s、1H)、4.89(d、2H)、4.51(d、2H)、1.48(s、3H)。
実施例63.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)
ジメチルホルムアミド1mL中の水素化ナトリウム64.0mg(1.60mmol、鉱油中60%)および3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド200mg(2.00mmol)を[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(800μmol)のジメチルホルムアミド(9mL)中溶液にその順で加えた。室温で15分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、流量35mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:356mg(理論値の96%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=457(M+H)+。
実施例63.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(異性体混合物)350mg(766μmol)を、「熱ストライカー」試薬溶液[B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289−292]20mLと混合した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、流量40mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:345mg(理論値の97%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.98(d、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.47(s、1H)、6.50(s、1H)、5.25−5.18(m、1H)、4.38(d、1H)、4.16(d、1H)、4.07(d、1H)、3.92(d、1H)、3.65(s、3H)、2.67(dd、1H)、2.31(dd、1H)、1.41(s、9H)、1.35(s、3H)。
実施例63.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)340mg(741μmol)をテトラヒドロフラン5mL、エタノール2.5mLおよび水2.5mLに溶かし、水酸化リチウム水溶液(1M)3.7mL(3.7mmol、5当量)を加えた。混合物を室温でさらに7時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLおよび酢酸エチル30mLで希釈し、塩酸水溶液(1N)を用いてpH4から5に調節した。相を分離し、水相を酢酸エチル10mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:275mg(純度95%、理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIneg):m/z=401(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.2(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.53(s、1H)、6.49(s、1H)、5.31−5.22(m、1H)、4.37(d、1H)、4.16(d、1H)、4.05(d、1H)、3.90(d、1H)、3.65(s、3H)、2.71(dd、1H)、2.33(dd、1H)、1.35(s、3H)。
実施例63.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸アリル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド2mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)115mg(285μmol)、4−アミノ安息香酸アリル51mg(285μmol)、Oxima 40.6mg(285μmol)およびDIC 45μL(0.29mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)により、標題化合物を得た。収量:25mg(理論値の16%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.01−7.96(m、3H)、7.80(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.65(s、1H)、6.53(s、1H)、6.09−5.99(m、1H)、5.87(dd、1H)、5.43−5.37(m、1H)、5.30−5.25(m、1H)、4.80−4.77(m、2H)、4.46(d、1H)、4.29(d、1H)、4.11(d、1H)、3.95(d、1H)、3.72(s、3H)、2.74−2.65(m、1H)、2.40−2.33(m、1H)、1.38(s、3H)。
実施例64.1A
4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル
−78℃で、n−ブチルリチウム(35.4mmol、1.6Mヘキサン中溶液)22.1mLをジイソプロピルアミン4.91mL(35.0mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中溶液にゆっくり滴下し、混合物を−78℃でさらに10分間および0℃でさらに25分間撹拌した。次に、−78℃で、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル5.00g(34.7mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中溶液を加え、混合物を−78℃でさらに15分間および0℃でさらに30分間撹拌した。−78℃で、ヨウ化メチル2.16mL(34.7mmol)を滴下し、反応混合物をゆっくり昇温させて−25℃とし、終夜で室温とした。0.1N塩酸80mLを加えることで反応停止し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた懸濁液をメチルtert−ブチルエーテル20mLで磨砕し、沈澱を吸引濾過し、母液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収量:5.88g(純度95%、定量的)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.70−3.64(m、2H)、3.64(s、3H)、3.37−3.30(m、2H)、1.94−1.88(m、2H)、1.45−1.37(m、2H)、1.16(s、3H)。
実施例64.1B
(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム73.3mL(73.3mmol、1.0Mトルエン中溶液)を4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル5.80g(36.7mmol)のトルエン(220mL)中溶液に、内部温度が−70℃を超えないように滴下した。混合物を次に、−78℃でさらに90分間、次にさらに室温で終夜撹拌した。メタノール40mLおよび1N塩酸300mLを加えることで反応停止した。相を分離し、水相を酢酸エチル150mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量:2.14g(理論値の45%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.78−3.73(m、2H)、3.66−3.60(m、2H)、3.41(s、2H)、1.62−1.54(m、2H)、1.43(brs、1H)、1.32−1.26(m、2H)、1.04(s、3H)。
実施例64.1C
トリフルオロメタンスルホン酸(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル
−78℃で、(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール1.00g(7.68mmol)およびトリエチルアミン1.18mL(8.45mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、ジクロロメタン5mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸1.42mL(8.45mmol)に内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル50mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の混合物(3:1)25mLで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮した。収量:2.0g(理論値の99%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.26(s、2H)、3.80−3.74(m、2H)、3.67−3.60(m、2H)、1.66−1.58(m、2H)、1.42−1.36(m、2H)、1.16(s、3H)。
実施例64.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF 10mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル1.91g(5.08mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル2.00g(7.63mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)6.61mL(6.61mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)による精製によって、標題化合物を得た。収量:212mg(理論値の8%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=487(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.00−7.96(m、1H)、7.74−7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、6.48(s、1H)、5.48−5.41(m、1H)、3.66(s、3H)、3.55−3.42(m、4H)、2.30−2.22(m、1H)、2.15−2.09(m、1H)、1.49−1.10(m、4H)、1.41(s、9H)、0.95(s、3H)。
実施例64.1E
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン4.3mLおよびTFA 598μL(7.76mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)210mg(431μmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:210mg(純度83%、理論値の94%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIneg):m/z=429(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.2(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、6.48(s、1H)、5.58−5.43(m、1H)、3.65(s、3H)、3.55−3.38(m、4H)、2.37−2.31(m、1H)、2.18−2.12(m、1H)、1.48−1.41(m、1H)、1.35−1.28(m、1H)、1.27−1.19(m、1H)、1.13−1.06(m、1H)、0.96(s、3H)。
実施例64.1F
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド4.8mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)206mg(478μmol)、4−アミノ安息香酸エチル79mg(0.48mmol)、Oxima 6.8mg(48μmol)およびDIC 74μL(0.48mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)によって標題化合物を得た。収量:70mg(純度95%、理論値の24%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=578(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、7.98(d、1H)、7.94(d、2H)、7.80(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.66(s、1H)、6.52(s、1H)、6.05(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.71(s、3H)、3.65−3.39(m、4H)、2.34−2.27(m、1H)、2.07−2.00(m、1H)、1.57−1.48(m、1H)、1.40−1.25(m、2H)、1.31(t、3H)、1.16−1.09(m、1H)、1.03(s、3H)。
実施例65.1A
4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル(シス/トランス異性体混合物)
濃硫酸1.8mLを、4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸4.00g(25.3mmol)のメタノール(32mL)中溶液に加え、得られた反応溶液を還流下に終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを調節して7から8とした。次に、混合物を酢酸エチル70mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量:4.30g(理論値の99%)。
GC/MS[方法9]:Rt=3.65分;MS:m/z=172(M)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.58(s、3H)、3.33−3.29/3.11−3.04(2×m、1H)、3.22/3.19(2×s、3H)、2.42−2.35/2.31−2.23(2×m、1H)、2.00−1.93/1.92−1.85(2×m、1H)、1.73−1.61(m、3H)、1.58−1.43(m、3H)、1.41−1.30/1.19−1.08(2×m、1H)。
実施例65.1B
(4−メトキシシクロヘキシル)メタノール(シス/トランス異性体混合物)
水素化リチウムアルミニウム溶液(2M THF中溶液)13.7mL(27.5mmol)をメチルtert−ブチルエーテル82mLで希釈し、4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル(シス/トランス異性体混合物)4.30g(25.0mmol)のメチルtert−ブチルエーテル(82mL)中溶液を滴下した。反応溶液を40℃でさらに6時間撹拌し、水10mLおよび10%強度水酸化カリウム水溶液10mLを加えることで反応停止した。有機相を傾斜法で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量:3.24g(理論値の90%)。
GC/MS[方法9]:Rt=3.36/3.47分;MS:m/z=144(M)+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.48/3.46(2×d、2H)、3.45−3.42/3.13−3.06(2×m、1H)、3.35/3.30(2×s、3H)、2.13−1.82(m、2H)、1.65(brs、1H)、1.59−1.29(m、6H)、1.24−1.15/1.03−0.95(2×m、1H)。
実施例65.1C
トリフルオロメタンスルホン酸(4−メトキシシクロヘキシル)メチル(シス/トランス異性体混合物)
ジクロロメタン158mLおよびルチジン5.21mL(44.7mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸7.57mL(44.7mmol)中の(4−メトキシシクロヘキシル)メタノール(シス/トランス異性体混合物)4.30g(29.8mmol)を、一般法8Aに従って反応させた。収量:6.00g(理論値の73%)。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
実施例65.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体のシス/トランス異性体混合物)
THF 114mL中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル5.40g(14.4mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(4−メトキシシクロヘキシル)メチル(シス/トランス異性体混合物)5.97g(21.6mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)15.8mL(15.8mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。収量:粗生成物10.8g(純度51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.20/1.23分;MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+。
実施例65.1E
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例65.1Dからの粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:2.1g(理論値の29%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.38(s、1H)、6.50(s、1H)、5.31−5.26(m、1H)、3.64(s、3H)、3.18(s、3H)、2.16−2.07(m、1H)、1.97−1.90(m、1H)、1.79−1.70(m、2H)、1.57−1.51(m、1H)、1.44−1.13(m、6H)、1.40(s、9H)。
実施例65.2E
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
実施例65.1Dからの粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:1.7g(純度87%、理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.39(s、1H)、6.50(s、1H)、5.28−5.22(m、1H)、3.64(s、3H)、3.20(s、3H)、3.07−2.98(m、1H)、2.17−2.08(m、1H)、1.98−1.83(m、4H)、1.68−1.61(m、1H)、1.40(s、9H)、1.07−0.89(m、5H)。
実施例65.1F
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン6mLおよびTFA 6.23mL(83.8mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)2.10g(4.19mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:2.10g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIneg):m/z=443(M−H)−。
実施例65.2F
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン6mLおよびTFA 5.04mL(67.9mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)1.70g(純度87%、3.39mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:1.70g(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIneg):m/z=443(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.43(s、1H)、6.49(s、1H)、5.34−5.26(m、1H)、3.64(s、3H)、3.19(s、3H)、3.06−2.97(m、1H)、2.20−2.10(m、1H)、2.00−1.81(m、4H)、1.64−1.57(m、1H)、1.06−0.86(m、5H)。
実施例65.1G
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド47mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)2.10g(純度74%、4.72mmol)、4−アミノ安息香酸エチル780mg(4.72mmol)、Oxima 671mg(4.72mmol)およびDIC 735μL(4.72mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。変換完了後、反応溶液を10%強度塩化リチウム溶液263mLおよび酢酸エチル210mLで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル210mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、100gシリカカートリッジ、流量50mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:2.1g(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.94(d、2H)、7.78(d、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.19(s、3H)、2.25−2.14(m、1H)、2.02−1.92(m、1H)、1.82−1.70(m、2H)、1.52−1.12(m、7H)、1.31(t、3H)。
実施例65.2G
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド38mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパン酸(ラセミ体)1.70g(純度82%、3.82mmol)、4−アミノ安息香酸エチル631mg(3.82mmol)、Oxima 543mg(3.82mmol)およびDIC 595μL(3.82mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。変換完了後、反応溶液を10%強度塩化リチウム溶液213mLおよび酢酸エチル170mLで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル170mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、100gシリカカートリッジ、流量50mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:1.1g(純度78%、理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.94(d、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、3.20(s、3H)、3.08−2.98(m、1H)、2.24−2.15(m、1H)、2.00−1.88(m、3H)、1.83−1.72(m、2H)、1.31(t、3H)、1.12−0.89(m、5H)。
実施例66.1A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)114mg(純度94%、0.35mmol)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル103mg(0.39mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:101mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=632(M+H)+。
実施例67.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル3.50g(13.4mmol)を、1.5当量の水素化ナトリウム)および3−メチル−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ブタン酸エチル(ラセミ体)5.60g(20.1mmol、1.5当量の存在下に室温で一般法4Eに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:3.70g(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=389(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.76(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.43(s、1H)、6.51(s、1H)、5.00−4.95(m、1H)、4.21−4.11(m、2H)、3.65(s、3H)、2.65−2.56(m、1H)、1.19(t、3H)、1.11(d、3H)、0.76(d、3H)。
実施例67.1B
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸エチル(ラセミ体)3.70g(9.52mmol)を、一般法6Bに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:2.80g(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=361(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(brs、1H)、7.99(d、1H)、7.76(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.41(s、1H)、6.51(s、1H)、4.94(d、1H)、3.64(s、3H)、2.62−2.56(m、1H)、1.12(d、3H)、0.75(d、3H)。
実施例67.1C
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)120mg(333μmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル70.7mg(366μmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:134mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.0(s、1H)、8.00(d、1H)、7.88(d、2H)、7.78(d、2H)、7.76(d、1H)、7.73(dd、1H)、7.63(s、1H)、6.56(s、1H)、5.52(d、1H)、3.69(s、3H)、2.61−2.55(m、1H)、1.54(s、9H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
実施例67.2A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)120mg(333μmol)および4−アミノ−2−メチル安息香酸メチル60.4mg(366μmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:155mg(理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.00(d、1H)、7.85(d、1H)、7.77−7.71(m、2H)、7.66−7.59(m、3H)、6.56(s、1H)、5.51(d、1H)、3.80(s、3H)、3.69(s、3H)、2.69(s、3H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
実施例67.3A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド5.4mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)100mg(277μmol)、6−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル57mg(277μmol、1.0当量)、Oxima 39.4mg(277μmol)およびDIC 42.9μL(277μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:139mg(理論値の91%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+。
実施例68.1A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)300mg(796μmol)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル231mg(876μmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:229mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=622(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.53(d、1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.75−7.71(m、3H)、7.53(s、1H)、7.49(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.46(s、3H)、3.44−3.38(m、1H)、3.31(s、1H)、3.21(s、3H)、2.48−2.36(m、2H)、1.60(s、9H)。
実施例68.2A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド5.5mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)100mg(265μmol)、6−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル54.2mg(265μmol、1.0当量)、Oxima 37.7mg(265μmol)およびDIC 41.4μL(265μmol)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:水/0.1%ギ酸およびアセトニトリル/0.1%ギ酸、勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によって精製した。収量:85mg(理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=563(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.8(d、1H)、10.5(s、1H)、8.04(brs、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.72(m、2H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.23(dd、1H)、7.11−7.08(m、1H)、6.53(s、1H)、5.80(dd、1H)、4.32(q、2H)、3.70(s、3H)、3.43−3.26(m、2H)、3.22(s、3H)、2.47−2.36(m、2H)、1.33(t、3H)。
実施例68.3A
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(398μmol)および6−アミノ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル103mg(438μmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:水およびアセトニトリル、勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によって精製した。収量:87mg(理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=593(M+H)+。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.7(d、1H)、9.43(s、1H)、8.26(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.72(m、2H)、7.51(s、1H)、7.20(s、1H)、7.04−7.03(m、1H)、6.58(s、1H)、5.79(dd、1H)、4.32(q、2H)、3.86(s、3H)、3.69(s、3H)、3.45−3.34(m、2H)、3.25(s、3H)、2.57−2.46(m、1H)、2.43−2.34(m、1H)、1.33(t、3H)。
実施例69.1A
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.95mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル326mg(1.58mmol、2.0当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:139mg(純度85%、理論値の34%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+。
実施例69.1B
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)139mg(純度85%、0.27mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:87mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=379(M+H)+。
実施例69.1C
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)87mg(0.23mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル49mg(0.25mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:45mg(理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=554(M+H)+。
実施例70.1A
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル300mg(0.79mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.95mL(0.95mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル207mg(0.79mmol、1.0当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:244mg(純度92%、理論値の58%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.53分;MS(ESIpos):m/z=435(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例70.1B
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)244mg(純度92%、0.46mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:237mg(純度84%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+。
実施例70.1C
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)237mg(純度84%、0.46mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル97mg(0.50mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:142mg(純度81%、理論値の41%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.35分;MS(ESIneg):m/z=608(M−H)−。
実施例71.1A
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン5.43g(純度80%、14.4mmol)および1.2当量のブロモ酢酸tert−ブチルを、1.5当量の炭酸カリウムの存在下に、100℃で一般法4Bに従って反応させた。収量:3.64g(理論値の61%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.57(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.43(s、1H)、7.30(d、1H)、7.13(t、1H)、6.35(s、1H)、4.58(s、2H)、3.56(s、3H)、1.44(s、9H)。
実施例71.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.20mL(1.20mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル309mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:370mg(理論値の75%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.57(dd、1H)、7.49(d、1H)、7.29(d、1H)、7.25(s、1H)、7.10(t、1H)、6.36(s、1H)、5.29(dd、1H)、3.59(s、3H)、2.19−2.08(m、1H)、1.91−1.81(m、1H)、1.43−1.33(m、1H)、1.40(s、9H)、0.9(dd、6H)。
実施例71.1C
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸tert−ブチル(ラセミ体)370mg(0.75mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:319mg(純度91%、理論値の93%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+。
実施例71.1D
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタン酸(ラセミ体)319mg(純度91%、0.70mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル148mg(0.77mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:263mg(純度88%、理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=591(M+H)+。
実施例72.1A
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル312mg(0.75mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.90mL(0.90mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシエチル312mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:201mg(純度91%、理論値の51%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=418(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例72.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)201mg(純度91%、0.39mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:212mg(純度82%、定量的)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=418(M+H)+。
実施例72.1C
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)90mg(純度77%、0.17mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル35mg(0.18mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:66mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.52分;MS(ESIneg):m/z=591(M−H)−。
実施例72.2A
6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)113mg(純度82%、0.26mmol)および6−アミノ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル79mg(0.29mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:132mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=663(M+H)+。
実施例73.1A
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル416mg(1.00mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.20mL(1.20mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸2−(トリフルオロメトキシ)エチル393mg(1.50mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:327mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.23分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.57(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.32(s、1H)、7.30(d、1H)、7.09(t、1H)、6.37(s、1H)、5.11(dd、1H)、4.21−4.13(m、1H)、4.05−3.95(m、1H)、3.57(s、3H)、1.40(s、9H)。
実施例73.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)327mg(0.62mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:290mg(純度93%、理論値の92%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+。
実施例73.1C
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタン酸(ラセミ体)290mg(純度93%、0.57mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル122mg(0.63mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:195mg(理論値の50%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=647(M+H)+。
実施例74.1A
トリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル
(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール568mg(純度69%、3.48mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸0.71mL(4.18mmol、1.2当量)を、トリエチルアミン0.58mL(4.18mmol、1.2当量)の存在下に、一般法8Aに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
実施例74.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル333mg(0.80mmol)を、0ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液).96mL(0.96mmol、1.2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル426mg(純度70%、1.20mmol、1.5当量)の存在下に、一般法7Bに従って反応させた。収量:85mg(純度94%、理論値の19%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=514(M+H)+。
実施例74.1C
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)85mg(純度94%、0.16mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:83mg(純度85%、理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+。
実施例74.1D
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)82mg(純度85%、0.15mmol)および4−アミノ安息香酸tert−ブチル32mg(0.17mmol、1.1当量)を、一般法5Aに従って反応させた。収量:67mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+。
実施例75.1A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)150mg(0.43mmol、1.0当量)および2−フルオロ−4−アミノフェニルカルボン酸tert−ブチル152mg(0.65mmol、1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20%から50%混合物)によって精製した。収量:250mg(純度93%、理論値の99%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.51分;MS(ESIneg):m/z=538(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.95(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.81(t、1H)、7.75−7.66(m、3H)、7.47(s、1H)、7.42(dd、1H)、6.54(s、1H)、5.59(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.13(m、2H)、1.53(s、9H)、0.90(t、3H)。
実施例75.2A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−3−フルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol、1.0当量)および4−アミノ−3−フルオロ安息香酸tert−ブチル91mg(0.43mmol、1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル35%から50%混合物)によって精製した。収量:126mg(理論値の81%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=540(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.56(s、1H)、8.15−8.08(m、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.76−7.68(m、4H)、7.46(s、1H)、6.54(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.25−2.15(m、2H)、1.54(s、9H)、0.91(t、3H)。
実施例75.3A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)150mg(0.43mmol)および4−アミノ−2,5−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル154mg(0.61mmol、1.4当量)を、一般法5Bに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20%から40%混合物)によって精製した。収量:180mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=558(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(s、1H)、8.05(dd、1H)、8.01−7.97(m、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.69(dd、1H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.84−5.78(m、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.15(m、2H)、1.53(s、9H)、0.90(t、3H)。
実施例75.4A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,3−ジフルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol、1.0当量)および4−アミノ−2,3−ジフルオロ安息香酸メチル85mg(0.43mmol、1.5当量)を、一般法5Cに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル35%から50%混合物)によって精製した。収量:113mg(理論値の76%)。
LC/MS[1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.96−7.89(m、1H)、7.76−7.66(m、3H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.86(s、3H)、3.68(s、3H)、2.26−2.12(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例75.5A
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)
60から70℃で、T3P(50%酢酸エチル中溶液)110μL(0.46mmol、4当量)を、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)46mg(0.13mmol)および4−アミノ−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル51mg(0.27mmol、2当量)のピリジン(1mL)中溶液に滴下した。反応混合物を加熱して90℃とし、90℃で30分間撹拌し、冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10%から50%混合物)によって精製した。収量:54mg(7理論値の9%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.06(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.50−7.44(m、3H)、6.55(s、1H)、5.55(dd、1H)、3.85(s、3H)、3.69(s、3H)、2.24−2.14(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例76.1A
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
アルゴン下および−78℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド14.0mL(1.0M THF中溶液、14.0mmol、1.05当量)を、[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル5.0g(13.3mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に滴下し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。無希釈のトリフルオロメタンスルホン酸エチル2.6g(14.7mmol、1.1当量)を滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相をメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル340g、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物8:1、4:1)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を熱メチルtert−ブチルエーテルに溶かし、溶液をカバーせずに静置し、10分後、混合物はほぼ完全に結晶化していた。その結晶を濾過し、メチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を上記と同様の方法で再結晶した。その二つの結晶バッチを合わせ、真空乾燥した。収量:4.2g(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.36(s、1H)、6.50(s、1H)、5.03(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.19−2.06(m、2H)、1.40(s、9H)、0.85(t、3H)。
実施例76.1B
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
アルゴン下および室温で、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)1.0g(2.9mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、4−アミノ安息香酸エチル476mg(2.9mmol、1.0当量)およびOxima 41mg(0.29mmol、0.1当量)を加え、次にN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)452μL(2.9mmol、1.0当量)を滴下した。反応混合物を40から45℃で3時間撹拌し、冷却して室温とし、メチルtert−ブチルエーテルおよび水を加え、混合物を10分間高撹拌したところ、沈澱が形成された。その沈澱を濾過し水およびメチルtert−ブチルエーテル、で2回洗浄し、真空乾燥した(沈澱1)。合わせた濾液の相分離後、水相をメチルtert−ブチルエーテルで1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、真空乾燥した。この沈澱を塩酸水溶液(1N)中で10分間撹拌し、濾過し、水で2回およびアセトニトリルで1回洗浄し、真空乾燥した(沈澱2)。収量:沈澱1:1.12g(理論値の79%)、沈澱2:127mg(1H NMRによれば、まだ1,3−ジイソプロピル尿素を含んでいる)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIneg):m/z=492(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(s、1H)、8.00(d、1H)、7.93(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.63(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、1.31(t、3H)、0.91(t、3H)。
実施例77.1A
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール
室温で、テトラヒドロチオピラン−4−イルメタノール500mg(3.78mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、冷却しながら、過ヨウ素酸ナトリウム1.86g(8.70mmol)の水溶液(水18mL)に加えた。混合物を60℃でさらに1時間撹拌し、メタノールを減圧下に留去し、得られた沈澱を吸引濾過した。残った水相をジエチルエーテル10mLで2回、ジクロロメタン10mLで2回、ジクロロメタン/メタノール(1:1、体積比)10mLで2回抽出し、水5mLを加えた後、酢酸エチル10mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。水相を2−メチルテトラヒドロフラン20mLでさらに4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。合わせた収量:406mg(理論値の65%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.60−3.56(m、2H)、3.13−3.06(m、2H)、3.02−2.93(m、2H)、2.24−2.16(m、2H)、1.95−1.83(m、2H)、1.80−1.63(m、1H)、1.50(t、1H)。
実施例77.1B
トリフルオロメタンスルホン酸(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル
−78℃で、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール380mg(2.31mmol)およびトリエチルアミン355μL(2.55mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液を、ジクロロメタン3mL中の無水トリフルオロメタンスルホン酸428μL(2.55mmol)に、内部温度が−50℃を超えないように滴下した。混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル30mLで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、25℃および圧力≧100mbarで濃縮し。収量:503mg(理論値の73%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=4.40(d、2H)、3.17−3.09(m、2H)、3.07−2.98(m、2H)、2.25−2.17(m、2H)、2.16−1.95(m、3H)。
実施例77.1C
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)
THF(15mL)中の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル421mg(1.13mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル500mg(1.69mmol)およびビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.46mL(1.46mmol)を、一般法7Bに従って反応させた。水系後処理により、標題化合物を得た。収量:862mg(純度91%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+。
実施例77.1D
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
ジクロロメタン16.6mLおよびTFA 4.77mL(61.9mmol)中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパン酸tert−ブチル(ラセミ体)860mg(1.65mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。収量:1.18g(純度72%、定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIneg):m/z=463(M−H)−。
実施例77.1E
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド11.5mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパン酸(ラセミ体、純度72%)768mg(1.19mmol)、4−アミノ安息香酸エチル786mg(4.76mmol)、Oxima 67.6mg(476μmol)およびDIC 741μL(4.76mmol)を、一般法5Bに従って反応させた。分取HPLC(アセトニトリル/水勾配)によって、標題化合物を得た。収量:331mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=612(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.95(d、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(dd、1H)、4.29(q、2H)、3.70(s、3H)、3.14−2.95(m、4H)、2.37−2.28(m、1H)、2.15−2.02(m、3H)、1.81−1.66(m、2H)、1.56−1.43(m、1H)、1.31(t、3H)。
実施例78.1A
2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(ラセミ体)
0℃で、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール(ラセミ体)25.0g(215mmol)のTHF(500mL)中溶液を、水素化ナトリウム9.47g(237mmol、鉱油中60%)のTHF(500mL)中懸濁液にゆっくり滴下し、添加終了後、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。臭化ベンジル25.7mL(215mmol)を加え、混合物を0℃でさらに30分間および室温でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液200mLを加えることで反応停止し、相を分離した。水相をメチルtert−ブチルエーテル200mLで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン勾配、340gシリカカートリッジ、流量100mL/分)によって精製して、標題化合物を得た。収量:41.9g(理論値の94%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.18分;MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.37−7.25(m、5H)、4.47(s、2H)、3.87−3.81(m、1H)、3.47−3.28(m、4H)、1.80−1.72(m、1H)、1.58−1.37(m、4H)、1.25−1.13(m、1H)。
実施例78.1B
(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン
実施例78.1Aからのラセミ体41.9gのエナンチオマー分離によって、標題化合物16.7gを得た。実施例78.1B(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.28分;99%ee、純度93%。
旋光度:[α]589 20.0=+14.9°(c0.43g/100cm3、CHCl3)。
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流量:25mL/分;UV検出:210nm。
分析:カラム:OD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例78.2B
(S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン
実施例78.1Aからのラセミ体41.9gのエナンチオマー分離によって、標題化合物17.0gを得た。実施例78.2B(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.36分;96%ee、純度96%。
旋光度:[α]589 20.0=−13.9°(c0.61g/100cm3、CHCl3)。
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流量:25mL/分;UV検出:210nm。
分析:カラム:OD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例78.1C
(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール
パラジウム/炭素(10%)2.0gを、(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(純度93%)16.7g(75.3mmol)のエタノール(150mL)中溶液に加え、混合物を標準的な条件下に終夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、追加のパラジウム/炭素(10%)1.5gを加えた。混合物をさらに72時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し(シリカ、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配)、<35℃および>80mbarで生成物分画から溶媒を除去した。収量:5.47g(理論値の63%)。
旋光度:[α]589 20.0=−9.4°(c0.4g/100cm3、CHCl3)。
GC/MS[方法9]:Rt=2.16分;MS:m/z=116(M)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t、1H)、3.87−3.81(m、1H)、3.37−3.18(m、4H)、1.80−1.71(m、1H)、1.59−1.50(m、1H)、1.49−1.36(m、3H)、1.19−1.05(m、1H)。
実施例78.2C
(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール
パラジウム/炭素(10%)3.51g(3.30mmol)を、(S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン(96%ee、純度96%)17.0g(82.4mmol)のエタノール(120mL)中溶液に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。追加のパラジウム/炭素(10%)1.75g(1.65mmol)を加え、混合物を室温でさらに72時間水素化した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し(シリカ、ジクロロメタン/メタノール勾配)、<25℃および>50mbarで生成物分画から溶媒を除去した。収量:8.23g(理論値の86%)。
旋光度:[α]589 20.0=+9.1°(c0.36g/100cm3、CHCl3)(A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 2011, 13, 1330−1333参照)。
GC/MS[方法7]:Rt=1.82分;MS:m/z=116(M)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t、1H)、3.87−3.81(m、1H)、3.37−3.18(m、4H)、1.80−1.71(m、1H)、1.59−1.50(m、1H)、1.49−1.36(m、3H)、1.19−1.05(m、1H)。
実施例79.1A
トリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル
(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノール330mg(2.84mmol)を、一般法8Aに従ってトリエチルアミン0.48mL(3.41mmol、1.2当量)の存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.57mL(3.41mmol、1.2当量)と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(dd、1H)、4.18(dd、1H)、4.00−3.92(m、1H)、3.60−3.52(m、1H)、3.48−3.39(m、1H)、1.85−1.74(m、1H)、1.56−1.41(m、4H)、1.28−1.14(m、1H)。
実施例79.1B
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸tert−ブチル237mg(0.55mmol)を、一般法7Bに従ってビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)0.72mL(0.72mmol、1.3当量)の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル274mg(1.11mmol、2.0当量)と反応させた。収量:130mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=514(M+H)+。
実施例79.1C
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)311mg(純度90%、0.55mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:312mg(純度87%、定量的)。
LC/MS[方法2]:ジアステレオマー1:Rt=2.86分;MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=2.92分;MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+。
実施例79.1D
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸エチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
二つの分画、2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)312mg(純度87%、0.59mmol)および86mg(0.19mmol)を、一般法5Bに従って4−アミノ安息香酸エチル合計202mg(1.23mmol、1.6当量)と反応させた。収量:315mg(理論値の83%)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=605(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=605(M+H)+。
実施例80.1A
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル570mg(1.46mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.75mL(1.75mmol、1.2当量)の存在下に、一般法7Bに従ってトリフルオロメタンスルホン酸(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル707mg(純度87%、2.48mmol、1.7当量)と反応させた。収量:396mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=421(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例80.1B
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)396mg(0.83mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:396mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=421(M+H)+。
実施例80.1C
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)396mg(0.90mmol)を、一般法5Aに従って4−アミノ安息香酸tert−ブチル192mg(0.99mmol、1.1当量)と反応させた。収量:364mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:ジアステレオマー1:Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=596(M+H)+;ジアステレオマー2:Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=596(M+H)+。
実施例81.1A
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)
[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]酢酸tert−ブチル500mg(1.32mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF中溶液)1.58mL(1.58mmol、1.2当量)の存在下に、一般法7Bに従ってトリフルオロメタンスルホン酸2−メトキシエチル556mg(純度74%、1.98mmol、1.5当量)と反応させた。収量:455mg(純度80%、理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=381(M+H−COO−tert−ブチル)+。
実施例81.1B
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸tert−ブチル(ラセミ体)455mg(純度80%、0.83mmol)を、一般法6Aに従ってTFAによって加水分解した。収量:417mg(純度76%、定量的)。
LC/MS[方法8]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=381(M+H)+。
実施例81.1C
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)417mg(純度76%、0.83mmol)を、一般法5Aに従って4−アミノ安息香酸tert−ブチル177mg(0.91mmol、1.1当量)と反応させた。収量:438mg(理論値の92%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+。
実施例
一般法1:HATU/DIEAを用いるアミドカップリング
アルゴン下および室温で、適切なアミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量のDMF中溶液を、適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(約12mL/mmol)中溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
一般法2:TFAを用いるtert−ブチルエステルまたはBoc保護アミンの加水分解
室温で、TFA(20当量)を、適切なtert−ブチルエステル誘導体またはBoc保護アミン(1.0当量)のジクロロメタン(約25mL/mmol)中溶液に加え、混合物を室温で1から8時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよび/またはトルエンと繰り返し共留去した。粗生成物を分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
一般法3:水酸化リチウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
室温で、水酸化リチウム(2から4当量)を、適切なエステル(1.0当量)のテトラヒドロフラン/水混合液(3:1、約15mL/mmol)中溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液(1N)を用いてpH1に調節した。水/酢酸エチルを加えた後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法4:炭酸セシウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
炭酸セシウム(2当量)を、適切なメチルまたはエチルエステル(1当量)のメタノール/水混合液(4/1、0.05から0.2M)中溶液に加え、得られた懸濁液を室温から60℃で3から8時間撹拌した。必要に応じて反応混合物を冷却して室温とし、塩酸水溶液(1N)を用いてpH3に調節した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。
一般法5:OXIMA/DICを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸(1当量)、アニリン(1当量)およびヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル(Oxima)(0.1から1当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)中溶液を脱気したものに、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1当量)を滴下し、得られた反応溶液を室温から−40℃で8から24時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、水と混合して所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)もしくは分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。
一般法6:T3P/DIEAを用いるアミドカップリング
アルゴン下および0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量)および無水プロピルホスホン酸(T3P、50%ジメチルホルムアミド中溶液、3当量)を、カルボン酸および適切なアミン(1.1から1.5当量)のジメチルホルムアミド(0.15から0.05mmol)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、次に減圧下に濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
一般法7:T3P/ピリジンを用いるアミドカップリング
アルゴン下および0℃で、無水プロピルホスホン酸(T3P、50%酢酸エチル中溶液、4当量)を、カルボン酸(1当量)および適切なアミン(1.5当量)のピリジン(0.15から0.05M)中溶液に滴下した。この混合物を加熱して90℃とし、90℃で1から20時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を緩衝水溶液(pH5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を適宜に、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。
実施例1
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)65mg(純度83%、0.18mmol)および1.2当量の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを、一般法1に従って反応させた。収量:17mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=446(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s、1H)、8.08−7.94(m、4H)、7.87−7.80(m、3H)、7.78(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.58(d、1H)、5.59(q、1H)、1.71(d、3H)。
実施例2
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)95mg(純度83%、0.26mmol)および4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリン(実施例1.1C)75mg(0.31mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:30mg(純度92%、理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=15.17(s、1H)、10.75(s、1H)、8.04(d、1H)、8.00(d、2H)、7.96(d、1H)、7.81(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.59(q、1H)、1.71(d、3H)。
実施例3
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−{4−[3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)90mg(純度93%、0.28mmol)および4−[3−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリン・1塩酸塩80mg(0.33mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:45mg(理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=489(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.62(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.99−7.92(m、3H)、7.82(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.73(m、2H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例4
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)71mg(0.23mmol)および4−(1H−イミダゾール−2−イル)アニリン(実施例1.2A)40mg(0.25mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:4mg(理論値の4%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.66分;MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.39(brs、1H)、10.56(brs、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.88(d、2H)、7.82(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.67(d、2H)、7.21(brs、1H)、6.99(brs、1H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例5
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)78mg(0.25mmol)および4−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリン44mg(0.28mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:40mg(理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.13(brs、1H)、10.45(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.74−7.66(m、3H)、7.61(d、2H)、7.52(brs、1H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.61(q、1H)、1.69(d、3H)。
実施例6
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)67mg(0.22mmol)および4−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]アニリン(実施例1.3B)49mg(0.22mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:26mg(理論値の22%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=512(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.66(brs、1H)、10.51(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.89(s、1H)、7.83(d、1H)、7.81−7.74(m、3H)、7.65(d、2H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.61(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例7
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.3A)110mg(0.20mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:24mg(理論値の27%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.79(brs、1H)、10.55(s、1H)、9.57(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.96(d、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.68−7.59(m、4H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.84(brs、1H)、5.60(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例8
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)120mg(純度93%、0.37mmol)および1.2当量の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(実施例1.5A)を、一般法1に従って反応させた。収量:23mg(理論値の13%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.88(brs、1H)、10.81(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.82(d、1H)、7.81−7.78(m、4H)、7.77(dd、1H)、6.67(s、1H)、6.57(d、1H)、5.57(q、1H)、1.71(d、3H)。
実施例9
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.2C)43mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:20mg(純度89%、理論値の48%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=422(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(brs、1H)、10.74(s、1H)、8.04(d、1H)、7.95(d、1H)、7.91(d、2H)、7.82(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.72(d、2H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.58(q、1H)、1.70(s、3H)。
実施例10
4−({2−[4−(5−クロロ−2−エチニルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−エチニルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例2.8F)15mg(0.03mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:4mg(純度92%、理論値の28%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=421(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.72(brs、1H)、10.75(s、1H)、7.91(d、2H)、7.86(d、1H)、7.73(d、2H)、7.65(d、1H)、7.58(d、1H)、7.54(dd、1H)、6.60(d、1H)、6.53(dd、1H)、5.57(q、1H)、3.57(s、1H)、1.68(d、3H)。
実施例11
4−({2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.9C)83mg(0.17mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:21mg(純度88%、23%理論値の)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(s、1H)、7.92−7.84(m、3H)、7.68(d、2H)、7.63(d、1H)、7.59−7.52(m、2H)、6.48(d、1H)、6.42(dd、1H)、5.58(q、1H)、1.68(d、3H)。
実施例12
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.10C)96mg(0.18mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:69mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=475(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.76(s、1H)、7.91(d、2H)、7.87(d、1H)、7.79(d、1H)、7.73(d、2H)、7.53(d、1H)、7.46(dd、1H)、6.43(s、1H)、6.38(dd、1H)、5.57(q、1H)、1.68(d、3H)。
実施例13
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.11C)104mg(0.20mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:67mg(理論値の73%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=465(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(brs、1H)、10.74(s、1H)、7.93−7.84(m、4H)、7.78−7.70(m、3H)、7.60(d、1H)、6.38(d、1H)、6.33(dd、1H)、5.57(q、1H)、1.68(d、3H)。
実施例14
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例2.4A)82mg(0.17mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:8mg(純度93%、理論値の10%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=440(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.05(brs、1H)、10.93(s、1H)、8.05(d、1H)、7.95(d、1H)、7.86(t、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.66(d、1H)、7.40(d、1H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.53(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例15
2−クロロ−4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
2−クロロ−4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例2.5A)100mg(純度94%、0.20mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:8mg(純度93%、10%理論値の)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=456(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.14(brs、1H)、10.83(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.90(d、1H)、7.86(d、1H)、7.81(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.57(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.52(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例16
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例2.6A)120mg(0.27mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:39mg(純度93%、33%理論値の)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=436(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.61(brs、1H)、10.64(s、1H)、8.05(d、1H)、7.94(d、1H)、7.86−7.81(m、2H)、7.76(dd、1H)、7.56−7.49(m、2H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.56(q、1H)、1.69(d、3H)。
実施例17
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例2.7A)75mg(0.14mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:37mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.65(s、1H)、10.20(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(d、1H)、7.82(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.74(s、1H)、7.56(d、1H)、7.13(dd、1H)、6.66(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.58(q、1H)、1.70(d、3H)。
実施例18
N−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例2.2B)65mg(純度83%、0.18mmol)および1H−ベンズイミダゾール−6−アミン26mg(0.20mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:11mg(理論値の15%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=418(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.39(s、1H)、10.46(s、1H)、8.15(s、1H)、8.08−7.95(m、3H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.61−7.21(m、2H)、6.68(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.63(m、1H)、1.69(d、3H)。
実施例19
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)(実施例3.1C)212mg(純度60%、0.4mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン31mg(0.19mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:143mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=16.77(brs、1H)、10.87(s、1H)、8.05(d、1H)、8.01(d、2H)、7.98(d、1H)、7.87−7.82(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.69(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.62(q、1H)、2.25−2.15(m、1H)、2,15−2.04(m、1H)、0.92(t、3H)。
実施例20
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(エナンチオマー1)
実施例19からのラセミ体140mgのエナンチオマー分離によって標題化合物51mgを得た。実施例20(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.7分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm;移動相A:イソヘキサン、移動相B:エタノール+0.2%酢酸;勾配:0.0分間70%A→3分70%A→20分間0%A→30分間0%A;オーブン:45℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例21
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
実施例19からのラセミ体140mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物59mgを得た。実施例21(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=10.7分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm;移動相A:イソヘキサン、移動相B:エタノール+0.2%酢酸;勾配:0.0分間70%A→3分70%A→20分間0%A→30分間0%A;オーブン:45℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm;サンプル調製:トリエタノールアミン0.5mL/エタノール5.5mLに溶かしたラセミ体140mg。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例22
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタン酸(ラセミ体)(実施例4.1C)79mg(純度86%、0.21mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン40mg(0.25mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:45mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=474(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.03(s、1H)、8.10(d、1H)、8.04(d、3H)、8.01(d、2H)、7.87(d、2H)、7.84(d、1H)、7.76(dd、1H)、6.70(d、1H)、6.57(dd、1H)、5.52(d、1H)、1.10(d、3H)、0.82(d、3H)。
実施例23
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ヘキサンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ヘキサン酸(ラセミ体)(実施例5.1C)95mg(純度78%、0.22mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン42mg(0.26mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:32mg(理論値の30%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=16.77(brs、1H)、10.88(s、1H)、8.05(d、1H)、8.03−7.97(m、2H)、7.87−7.82(m、3H)、7.77(dd、1H)、6.68(d、1H)、6.56(dd、1H)、5.71(dd、1H)、2.21−2.04(m、2H)、1.41−1.31(m、2H)、1.29−1.20(m、2H)、0.88(t、3H)。
実施例24
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)
−アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例6.1G)200mg(純度48%、0.19mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:46mg(理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=505(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.84(s、1H)、7.90(t、4H)、7.78−7.71(m、3H)、7.64(d、1H)、6.39(d、1H)、6.33(dd、1H)、5.88−5.77(m、1H)、5.74−5.67(m、1H)、5.05−4.96(m、2H)、2.27−2.15(m、2H)、2.11−1.93(m、2H)。
実施例25
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)
−アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例6.2C)77mg(純度92%、0.12mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:41mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.60分;MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.84(s、1H)、7.94−7.88(m、3H)、7.76−7.71(m、3H)、7.67(dd、1H)、6.58(dd、1H)、6.55(d、1H)、6.45(dd、1H)、5.87−5.76(m、1H)、5.72−5.65(m、1H)、5.03−4.95(m、2H)、2.27−2.17(m、2H)、2.09−1.92(m、2H)。
実施例26
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フェニル−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]プロパンアミド/ジエチルアミン付加物(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−フェニルプロパン酸(ラセミ体)(実施例7.1C)77mg(純度85%、0.17mmol)および4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン31mg(0.19mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:17mg(純度94%、理論値の16%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.66(s、1H)、8.16(d、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.65(d、2H)、7.33−7.24(m、4H)、7.21−7.16(m、1H)、6.56(d、1H)、6.50(dd、1H)、6.10(dd、1H)、2.93(q、4H)、1.15(t、6H)。
実施例27
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−シクロプロピルプロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例8.1E)163mg(純度93%、0.25mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:98mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=542(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.92(s、1H)、8.48(d、1H)、7.95−7.89(m、3H)、7.86(d、1H)、7.78−7.69(m、4H)、7.54(d、1H)、7.35(d、1H)、7.25(dd、1H)、6.28(d、1H)、6.23−6.16(m、2H)、3.71−3.56(m、2H)。
実施例28
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例9.1C)33mg(純度94%、0.05mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:11mg(理論値の40%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=542(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(brs、1H)、10.87(s、1H)、8.48(s、1H)、8.41(d、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、2H)、7.86(d、1H)、7.76−7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.28(dd、1H)、6.30.6.26(m、2H)、6.05(dd、1H)、3.56−3.43(m、2H)。
実施例29
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体)(実施例9.2E)65mg(純度85%、0.10mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:14mg(理論値の26%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(brs、1H)、10.86(s、1H)、8.48(s、1H)、8.40(d、1H)、8.06(d、1H)、7.93(d、2H)、7.78−7.70(m、3H)、7.65(dd、1H)、7.45(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.31(dd、1H)、6.35−6.31(m、2H)、6.05(dd、1H)、3.56−3.43(m、2H)。
実施例30
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例10.1C)383mg(0.62mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:180mg(理論値の53%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=542(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.85(brs、1H)、10.88(s、1H)、8.64(d、2H)、8.01(d、1H)、7.94(d、2H)、7.87(d、1H)、7.77−7.70(m、3H)、7.58−7.52(m、3H)、6.31−6.26(m、2H)、6.13(dd、1H)、3.72−3.59(m、2H)。
実施例31
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー1)
実施例30からのラセミ体155mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物56mg(純度89%)を得た。実施例31(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=6.8分;100%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、46%エタノール、4%の2%強度トリフルオロ酢酸/エタノール;オーブン:25℃;流量:20mL/分;UV検出:230nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例32
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー2)
実施例30からのラセミ体155mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物21mgを得た。実施例32(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=10.6分;95%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、46%エタノール、4%の2%強度トリフルオロ酢酸/エタノール;オーブン:25℃;流量:20mL/分;UV検出:230nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例33
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例10.2C)734mg(純度92%、1.11mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:126mg(理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.85(brs、1H)、10.88(s、1H)、8.48(d、2H)、8.02(d、1H)、7.93(d、2H)、7.78−7.71(m、3H)、7.48(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.31(d、1H)、6.34(d、1H)、6.31(dd、1H)、6.09(dd、1H)、3.57−3.49(m、2H)。
実施例34
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例11.1E)53mg(0.11mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:36mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=440(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.77(s、1H)、8.24(d、1H)、8.09(d、1H)、7.91(d、2H)、7.88(d、1H)、7.82(dd、1H)、7.72(d、2H)、6.67(d、1H)、5.55(q、1H)、1.72(d、3H)。
実施例35
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例12.1E)281mg(純度58%、0.32mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:97mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=456(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.77(s、1H)、8.19(s、1H)、8.08(d、1H)、7.92(d、2H)、7.80(d、2H)、7.73(d、2H)、6.68(s、1H)、5.56(q、1H)、1.74(d、3H)。
実施例36
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例35からのラセミ体59mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物24mgを得た。実施例36(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=8.6分;100%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:25℃;流量:40mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例37
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例35からのラセミ体59mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物15mgを得た。実施例37(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=15.5分;100%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:25℃;流量:40mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例38
4−[(2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例14.1E)79mg(0.15mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:54mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=481(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(brs、1H)、10.75/10.72(2s、1H)、8.14/8.12(2s、1H)、7.92(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.54(brd、1H)、7.02−6.75(brt、1H)、6.50/6.49(2s、1H)、5.57(q、1H)、1.73/1.71(2d、3H)。
実施例39
4−[(2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例15.1E)75mg(0.14mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:56mg(理論値の83%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=499(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.78/10.75(2s、1H)、8.12/8.11(2s、1H)、7.95−7.89(m、3H)、7.80(s、1H)、7.72(d、2H)、7.69(brt、1H)、6.52/6.50(2s、1H)、5.57(q、1H)、1.73/1.71(2d、3H)。
実施例40
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸(ラセミ体)
アルゴン下および室温で、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド37mg(0.30mmol、1.0当量)を、2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)100mg(0.30mmol)のジクロロエタン(2mL)中溶液に加え、混合物を10分間撹拌し、4−アミノ−2−フルオロ安息香酸46mg(0.30mmol)を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/メタノール勾配)によって精製した。収量:41mg(理論値の29%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=474(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.04(brs、1H)、10.93(s、1H)、8.19(s、1H)、8.07(d、1H)、7.87(t、1H)、7.83−7.76(m、1H)、7.80(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.41(dd、1H)、6.69(s、1H)、5.52(q、1H)、1.75(d、3H)。
実施例41
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]フェニル}プロパンアミド(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)126mg(純度66%、0.25mmol)および4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリン(実施例1.1C)64mg(0.27mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:76mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=547(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=15.20(s、1H)、10.77(s、1H)、8.20(s、1H)、8.08(d、1H)、8.01(d、2H)、7.84−7.77(m、4H)、6.69(s、1H)、5.58(q、1H)、1.76(d、3H)。
実施例42
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
5−[4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例12.2A)17.8mg(純度78%、0.02mmol)を、一般法2に従ってTFAと反応させた。収量:6mg(理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.96(brs、1H)、10.54(s、1H)、9.56(brs、1H)、8.18(s、1H)、8.07(d、1H)、7.80(m、2H)、7.63(m、4H)、6.67(s、1H)、5.85(brs、1H)、5.59(q、1H)、1.73(d、3H)。
実施例43
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)102mg(純度82%、0.25mmol)および4−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリン43mg(0.27mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:5mg(純度94%、理論値の4%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=478(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.22(brs、1H)、10.46(s、1H)、8.20(s、1H)、8.08(d、1H)、7.82(m、2H)、7.73(m、3H)、7.61(d、2H)、7.53(brs、1H)、6.69(s、1H)、5.62(q、1H)、1.75(d、3H)。
実施例44
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)(実施例12.1D)68mg(純度94%、0.20mmol)および2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−アミン44mg(0.22mmol)を、一般法1に従って反応させた。収量:63mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=520(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.85(s、1H)、10.64(s、1H)、8.22(s、1H)、8.18(s、1H)、8.08(d、1H)、7.80(m、2H)、7.74(brs、1H)、7.41(brs、1H)、6.69(s、1H)、1.06(q、1H)、1.76(d、3H)。
実施例45
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例13.1D)192mg(0.34mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:141mg(理論値の82%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.80(s、1H)、10.83(s、1H)、8.25(s、1H)、8.07(d、1H)、7.92(d、2H)、7.84−7.78(m、2H)、7.73(d、2H)、6.69(s、1H)、5.76(m、1H)、2.25(m、1H)、1.91(m、1H)、0.70−0.60(m、1H)、0.48−0.32(m、2H)、0.22−0.09(m、2H)。
実施例46
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例45からのラセミ体138mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物42mgを得た。実施例46(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.7分;100%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール;オーブン:20℃;流量:50mL/分;UV検出:270nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:20℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例47
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例45からのラセミ体138mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物41mgを得た。実施例47(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=11.9分;97%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×30mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール;オーブン:20℃;流量:50mL/分;UV検出:270nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:20℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例48
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例16.1E)93mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:91mg(定量的)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.80(brs、1H)、10.83(s、1H)、8.87(s、1H)、8.13(d、1H)、7.95−7.89(m、3H)、7.86(dd、1H)、7.72(d、2H)、6.78(s、1H)、5.57(q、1H)、1.78(d、3H)。
実施例49
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例17.1D)48mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:30mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.80(s、1H)、10.80(s、1H)、8.79(s、1H)、7.92(d、2H)、7.84−7.58(m、5H)、7.12−6.85(brt、1H)、6.54(s、1H)、5.58(q、1H)、1.75(d、3H)。
実施例50
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例18.1E)124mg(0.22mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:85mg(理論値の79%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=490(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.82(d、1H)、8.79(s、1H)、7.96(dd、1H)、7.92(d、2H)、7.87−7.69(m、4H)、6.85(s、1H)、5.57(q、1H)、1.76(d、3H)。
実施例51
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例18.2A)107mg(純度94%、0.18mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:59mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.80(s、1H)、8.79(s、1H)、7.92(d、2H)、7.78−7.61(m、5H)、6.65(s、1H)、5.55(q、1H)、1.76(d、3H)。
実施例52
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−シアノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例18.3A)66mg(0.13mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:39mg(理論値の68%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.79(s、1H)、8.76(s、1H)、7.92(d、2H)、7.71(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.34(s、1H)、7.06(d、1H)、6.54(s、1H)、5.57(q、1H)、1.76(d、3H)、1.70(m、1H)、0.93(d、2H)、0.74(d、2H)。
実施例53
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例19.1F)64mg(0.12mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:46mg(理論値の80%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.83(s、1H)、8.30(s、1H)、8.02(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.69(m、4H)、6.85(brt、1H)、6.57(s、1H)、5.58(q、1H)、1.74(d、3H)。
実施例54
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例20.1E)251mg(純度79%、0.36mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:35mg(理論値の20%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=490(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.80(s、1H)、10.80(d、1H)、8.33(d、1H)、8.06(dd、1H)、7.92(d、2H)、7.85−7.68(m、4H)、6.68(d、1H)、5.63(q、1H)、1.79(t、3H)。
実施例55
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例21.1E)42mg(0.08mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:24mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=452(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.71(s、1H)、8.01(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.47(s、1H)、6.53(s、1H)、5.60(q、1H)、3.70(s、3H)、1.74(d、3H)。
実施例56
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例55からのラセミ体430mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物214mgを得た。実施例56(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.3分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak OZ 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak OZ 5μm 250×4.6mm;移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:45℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例57
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例55からのラセミ体430mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物223mgを得た。実施例57(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.9分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak OZ 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak OZ 5μm 250×4.6mm;移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:45℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例58
4−({2−[4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例21.2D)32mg(0.06mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:10mg(理論値の36%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.69(s、1H)、8.14(d、1H)、7.91(d、2H)、7.80(dd、1H)、7.77−7.70(m、3H)、7.34(s、1H)、6.59(s、1H)、5.59(q、1H)、3.55(s、3H)、1.71(d、3H)。
実施例59
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例22.1D)161mg(0.29mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。
次に、ラセミ体88mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物56mgを得た。実施例59(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.1分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×20mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;オーブン:45℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×4.6mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.18(m、1H)、1.96−1.87(m、1H)、0.71−0.61(m、1H)、0.47−0.33(m、2H)、0.23−0.10(m、2H)。
実施例60
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロプロピルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(実施例22.1D)150mg(0.27mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。
次に、ラセミ体81mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物52mgを得た。実施例60(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.4分;98%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×20mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;オーブン:45℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×4.6mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.54(s、1H)、6.53(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.18(m、1H)、1.96−1.87(m、1H)、0.71−0.61(m、1H)、0.47−0.33(m、2H)、0.23−0.10(m、2H)。
実施例61
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−インオイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ペンタ−4−インオイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例23.1C)91mg(0.17mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:55mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.78(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.60(s、1H)、6.55(s、1H)、5.78(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.30−3.22(m、1H)、3.18−3.10(m、1H)、3.01−2.97(m、1H)。
実施例62
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例24.1I)31mg(0.06mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:5mg(理論値の18%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=480(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.73(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77−7.70(m、4H)、7.55(s、1H)、6.53(s、1H)、5.65(q、1H)、4.10−4.02(m、1H)、1.71(d、3H)、1.07(dd、6H)。
実施例63
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例25.1C)127mg(0.23mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:79mg(理論値の71%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.85(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.86(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.27−2.17(brm、1H)、1.93−1.84(brm、1H)、1.49−1.39(brm、1H)、0.95(t、6H)。
実施例64
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例63からのラセミ体73mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物37mgを得た。実施例64(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.6分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例65
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例63からのラセミ体73mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物33mgを得た。実施例65(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=7.0分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;オーブン:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA/1%水;オーブン:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
実施例66
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)(実施例26.1B)68mg(0.13mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:51mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=466(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
別途合成:
室温で、水0.2mLおよび水酸化ナトリウム97mg(1.22mmol、3.0当量)を、4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)200mg(0.41mmol)のエタノール(2.0mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で1時間および60℃の浴温で6時間撹拌し、室温で終夜放置し、塩酸水溶液(1N)に加えた。水で希釈後、沈澱が生成し、それを濾過し、水で2回洗浄し、真空乾燥した。沈澱をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル25g、移動相:ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール50:1)によって精製した。収量:144mg(前記の規模の二つの粗生成物バッチを一緒に精製したことから、0.82mmolに基づく理論値の38%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIneg):m/z=464(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(s、1H)、10.80(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.70(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例67
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例66からのラセミ体433mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物196mgを得た。実施例67(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.22分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例68
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例66からのラセミ体433mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物201mgを得た。実施例68(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.19分;99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:40℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.81(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例69
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)17mg(純度70%、0.02mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:8mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.96(brs、1H)、10.57(s、1H)、9.54(brs、1H)、8.00(d、1H)、7.74(s、1H)、7.73(d、1H)、7.66(d、2H)、7.61(d、2H)、7.51(s、1H)、6.54(s、1H)、5.84(brs、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例70
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)112mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:34mg(理論値の35%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(s、1H)、10.21(s、1H)、8.00(d、1H)、7.81−7.71(m、3H)、7.57(d、1H)、7.51(s、1H)、7.16(dd、1H)、6.55(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.27−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例71
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)71mg(0.20mmol)および5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン33mg(0.22mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。収量:74mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=478(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.58(s、1H)、10.53(s、1H)、10.37(s、1H)、8.00(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.53(s、1H)、7.45(d、1H)、7.08(dd、1H)、6.85(d、1H)、6.53(s、1H)、5.63(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.22−2.03(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例72
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および5−(4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン60mg(0.30mmol、1.2当量)を、一般法1に従って反応させた。収量:23mg(純度93%、理論値の17%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.16分;MS(ESIneg):m/z=503(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s、1H)、10.60(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.67(d、2H)、7.50(s、1H)、7.46(d、2H)、7.39(d、1H)、6.53(s、1H)、5.63(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.09(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例73
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)86mg(0.16mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:67mg(82%理論値の)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.68(s、1H)、8.17(s、1H)、8.01(d、1H)、7.78−7.71(m、2H)、7.64(d、1H)、7.54(s、1H)、7.46(dd、1H)、6.55(s、1H)、5.66(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例74
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)75mg(0.14mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:38mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.18分;MS(ESIneg):m/z=503(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.84(brs、1H)、11.70(s、1H)、10.55(s、1H)、8.06−7.98(m、2H)、7.79−7.70(m、2H)、7.57(d、1H)、7.54(s、1H)、7.19(dd、1H)、7.03(s、1H)、6.54(s、1H)、5.68(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.08(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例75
5−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸(ラセミ体)
5−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)94mg(0.18mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:39mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIneg):m/z=503(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s、1H)、10.26(s、1H)、8.00(d、1H)、7.82(s、1H)、7.75(s、1H)、7.73(dd、1H)、7.56(s、1H)、7.22(d、1H)、7.15(d、1H)、6.54(s、1H)、6.43(s、1H)、5.68(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.25−2.02(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例76
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
メタノール/水(4/1)45mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)1.80g(3.40mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム2.24g(6.87mmol)と反応させて、標題化合物を得た。収量:1.66g(理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIneg):m/z=494(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75(s、1H)、7.74(dd、1H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、5.76(t、1H)、3.69(s、3H)、3.43−3.25(m、2H)、3.20(s、3H)、2.44−2.39(m、2H)。
実施例77
(+)−4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例76からのラセミ体1.66gのエナンチオマー分離によって、標題化合物707mgを得た。実施例77(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=4.59分;99%ee。
旋光度:[α]589 20.1=+95.82°(c0.255g/100mL、メタノール)。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
実施例78
(−)−4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例76からのラセミ体1.66gのエナンチオマー分離によって、標題化合物631mgを得た。実施例78(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.11分;98%ee。
旋光度:[α]589 19.9=−95.05°(c0.33g/100mL、メタノール)。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250×20mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
実施例79
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)387mg(0.66mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:245mg(理論値の70%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=510(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.80/10.75(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.94−7.87(m、2H)、7.81−7.71(m、4H)、7.57/7.51(2×s、1H)、6.53(2×s、1H)、5.89−5.80(m、1H)、3.69(s、3H)、3.25−3.19/3.17−3.09(2×m、1H)、3.19/3.12(2×s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、1H)、1.16/1.14(2×d、3H)。
実施例80
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例79からの混合物240mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物57mgを得た。実施例80(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラルHPLC:Rt=8.1分;ジアステレオマー純度:>99%。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:23℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.75(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、5.84(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.17−3.08(m、1H)、3.12(s、3H)、2.44−2.34(m、1H)、2.29−2.18(m、1H)、1.14(d、3H)。
実施例81
4−({(4S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例79からの混合物240mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物10mgを得た。実施例81(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラルHPLC:Rt=10.9分;ジアステレオマー純度:98%。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:23℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(brs、1H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.57(s、1H)、6.53(s、1H)、5.85(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.26−3.20(m、1H)、3.19(s、3H)、2.36−2.27(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.16(d、3H)。
実施例82
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)51mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:27mg(理論値の58%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.20分;MS(ESIneg):m/z=508(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(brs、1H)、10.80/10.74(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.57/7.51(2×s、1H)、6.53(2×s、1H)、5.89−5.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.25−3.19/3.17−3.09(2×m、1H)、3.19/3.12(2×s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、1H)、1.16/1.14(2×d、3H)。
実施例83
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
4−({(4R)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)26mg(0.05mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:11mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.20分;MS(ESIneg):m/z=508(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(brs、1H)、10.74(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.53(s、1H)、5.84(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.25−3.09(m、1H)、3.12(s、3H)、2.43−2.28(m、1H)、2.28−2.17(m、1H)、1.14(d、3H)。
実施例84
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)327mg(0.57mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:227mg(純度94%、理論値の72%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
実施例85
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例84からの混合物227mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物61mgを得た。実施例85(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラルHPLC:Rt=4.04分;ジアステレオマー純度:>99%。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.80(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.55(s、1H)、6.52(s、1H)、5.83(t、1H)、3.80−3.70(m、2H)、3.68(s、3H)、3.59(q、1H)、2.39−2.24(m、2H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.69−1.57(m、1H)。
実施例86
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例84からの混合物227mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物70mgを得た。実施例86(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラルHPLC:Rt=6.62分;ジアステレオマー純度:95%。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.52(s、1H)、5.81(dd、1H)、3.81−3.73(m、1H)、3.73−3.65(m、1H)、3.69(s、3H)、3.63−3.54(q、1H)、2.50−2.41(m、1H)、2.31−2.21(m、1H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.55−1.42(m、1H)。
実施例87
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)1612mg(2.78mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:1270mg(純度90%、理論値の79%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
実施例88
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例87からの混合物1270mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物350mgを得た。実施例88(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1):キラルHPLC:Rt=4.31分;ジアステレオマー純度:>99%。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak IC 5μm250mm×20mm;移動相:25%二酸化炭素、75%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel IC 5μm250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(brs、1H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、6.52(s、1H)、5.83(t、1H)、3.80−3.70(m、2H)、3.68(s、3H)、3.59(q、1H)、2.36−2.24(m、2H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.69−1.57(m、1H)。
実施例89
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例87からの混合物1270mgのジアステレオマー分離によって、標題化合物452mgを得た。実施例89(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2):キラルHPLC:Rt=6.69分;ジアステレオマー純度:>99%。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak IC 5μm250mm×20mm;移動相:25%二酸化炭素、75%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel IC 5μm250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(s、1H)、10.77(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.52(s、1H)、5.81(dd、1H)、3.81−3.73(m、1H)、3.73−3.65(m、1H)、3.69(s、3H)、3.59(q、1H)、2.50−2.41(m、1H)、2.31−2.22(m、1H)、2.01−1.72(3×m、3H)、1.54−1.43(m、1H)。
実施例90
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)795mg(1.3mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:405mg(理論値の59%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.86/10.85(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.56/7.53(2×s、1H)、6.55(s、1H)、5.81/5.76(2×dd、1H)、3.82−3.68(m、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q、1H)、3.44/3.26(2×dd、1H)、2.39−2.26(m、1H)、2.23−2.10(m、1H)、2.05−1.88(m、2H)、1.74−1.62/1.58−1.45(2×m、1H)。
実施例91
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例90からの混合物400mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物8mgを得た。実施例91(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.73分;>99%ee。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(s、1H)、10.84(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.82−7.68(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.81(brs、1H)、3.82−3.65(m、2H)、3.70(s、3H)、3.65−3.53(m、1H)、3.30−3.23(m、1H)、2.39−2.26(m、1H)、2.23−2.10(m、1H)、2.07−1.88(m、2H)、1.74−1.62(m、1H)。
実施例92
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例90からの混合物400mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物32mgを得た。実施例92(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.96分;>99%ee。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak OJ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(s、1H)、10.83(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.55(s、1H)、5.81(dd、1H)、3.80−3.72(m、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q、1H)、3.28(dd、1H)、2.38−2.28(m、1H)、2.21−2.11(m、1H)、2.06−1.89(m、2H)、1.73−1.63(m、1H)。
実施例93
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例90からの混合物400mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物43mgを得た。実施例93(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=10.27分;>99%ee。
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak OJ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:80mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.85(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、5.77(dd、1H)、3.79−3.67(m、2H)、3.70(s、3H)、3.60(q、1H)、3.44(dd、1H)、2.37−2.27(m、1H)、2.23−2.13(m、1H)、2.05−1.93(m、2H)、1.58−1.45(m、1H)。
実施例94
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
メタノール/水(4/1)24mL中の({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)1.07g(1.89mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム1.24g(3.79mmol)と反応させた。収量:1.24g(純度73%、理論値の88%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIneg):m/z=534(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78−7.72(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.92−5.85(m、1H)、3.86−3.76(m、2H)、3.69(s、3H)、3.24−3.12(m、2H)、2.30−2.20(m、1H)、2.03−1.94(m、1H)、1.65−1.56(m、2H)、1.42−1.18(m、3H)。
実施例95
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例94からのラセミ体1.24g(純度73%)のエナンチオマー分離によって、標題化合物57.6mgを得た。実施例95(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.77分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
実施例96
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例94からのラセミ体1.24g(純度73%)のエナンチオマー分離によって、標題化合物132mgを得た。実施例96(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.17分;98%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
実施例97
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)712mg(純度85%、1.02mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:209mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.81分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+;Rt=2.88分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.86/10.83(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.53/7.50(2×s、1H)、6.56/6.55(2×s、1H)、5.86/5.82(2×dd、1H)、3.87−3.74(m、1H)、3.75−3.66(m、1H)、3.70(s、3H)、3.17−3.02(m、1H)、2.23−2.08(m、1H)、2.02−1.77(m、2H)、1.64−1.49(m、1H)、1.48−1.30(m、2H)、1.30−1.13(m、1H)。
実施例98
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例97からの混合物205mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物27mgを得た。実施例98(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=9.48分;>99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.83(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s、1H)、5.82(dd、1H)、3.87−3.78(m、1H)、3.76−3.66(m、1H)、3.70(s、3H)、3.30−3.21(m、1H)、3.12(dd、1H)、2.18−2.07(m、1H)、2.02−1.91(m、1H)、1.86−1.75(m、1H)、1.59−1.49(m、1H)、1.49−1.30(m、2H)、1.29−1.13(m、1H)。
実施例99
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例97からの混合物205mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物27mg(純度88%)を得た。実施例99(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=10.86分;>99%ee。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.86(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.50(s、1H)、6.55(s、1H)、5.86(dd、1H)、3.81−3.74(m、1H)、3.74−3.65(m、1H)、3.70(s、3H)、3.33−3.22(m、1H)、3.07(dd、1H)、2.23−2.11(m、1H)、1.94−1.78(m、2H)、1.64−1.54(m、1H)、1.44−1.20(m、3H)。
実施例100
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2および第2のジアステレオマーのエナンチオマー2の混合物)
実施例97からの混合物205mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物74mg(純度95%)を得た。実施例100(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2および第2のジアステレオマーのエナンチオマー2の混合物):キラルHPLC:Rt=14.38分。
分離方法:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(brs、1H)、10.86/10.83(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.53/7.50(2×s、1H)、6.56/6.55(2×s、1H)、5.86/5.82(2×dd、1H)、3.87−3.74(m、1H)、3.74−3.65(m、1H)、3.70(s、3H)、3.34−3.22(m、1H)、3.17−3.02(m、1H)、2.23−2.08(m、1H)、2.02−1.77(m、2H)、1.64−1.49(m、1H)、1.48−1.30(m、2H)、1.30−1.13(m、1H)。
実施例101
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
メタノール/水(4/1)30mL中の({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸メチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)1.24g(2.25mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム1.47g(4.51mmol)と反応させた。収量:1.17g(理論値の85%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIneg):m/z=534(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.93−7.87(m、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.53/7.49(2×s、1H)、6.52/6.51(2×s、1H)、5.85−5.71(m、1H)、3.90−3.78(m、1H)、3.69−3.68(2×s、3H)、3.29−3.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.11(m、2H)、1.78−1.70(m、1H)、1.67−1.56(m、1H)、1.47−1.35(m、3H)、1.30−1.19(m、1H)。
実施例102
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例101からの混合物1.17gのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物231mgを得た。実施例102(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=9.96分;87%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(s、1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77−7.72(m、4H)、7.49(s、1H)、6.51(s、1H)、5.78−5.71(m、1H)、3.84−3.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.23−3.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.32(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.78−1.71(m、1H)、1.62−1.56(m、1H)、1.46−1.37(m、3H)、1.30−1.20(m、1H)。
実施例103
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例101からの混合物1.17gのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物54mgを得た。実施例103(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=15.34分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.7(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.52(s、1H)、6.52(s、1H)、5.82(t、1H)、3.90−3.84(m、1H)、3.68(s、3H)、3.28−3.22(m、2H)、2.34−2.27(m、1H)、2.19−2.10(m、1H)、1.78−1.73(m、1H)、1.67−1.60(m、1H)、1.47−1.36(m、3H)、1.33−1.23(m、1H)。
実施例104
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例101からの混合物1.17gのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物91mgを得た。実施例104(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=20.83分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.7(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.52(s、1H)、6.52(s、1H)、5.82(t、1H)、3.90−3.84(m、1H)、3.68(s、3H)、3.28−3.22(m、2H)、2.34−2.27(m、1H)、2.19−2.10(m、1H)、1.78−1.73(m、1H)、1.67−1.60(m、1H)、1.47−1.36(m、3H)、1.33−1.23(m、1H)。
実施例105
({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例101からの混合物1.17gのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、標題化合物183mgを得た。実施例105(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=27.14分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(s、1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.77−7.72(m、4H)、7.49(s、1H)、6.51(s、1H)、5.78−5.71(m、1H)、3.84−3.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.23−3.15(m、1H)、3.13−3.05(m、1H)、2.42−2.32(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.78−1.71(m、1H)、1.62−1.56(m、1H)、1.46−1.37(m、3H)、1.30−1.20(m、1H)。
実施例106
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,4−ジオキサン−2−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)103mg(0.17mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:60mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.12分;MS(ESIneg):m/z=536(M−H)−;Rt=1.13分;MS(ESIneg):m/z=536(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.75/10.73(2×s、1H)、8.03−7.97(m、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.53/7.48(2×s、1H)、6.54/6.53(2×s、1H)、5.83−5.73(m、1H)、3.79−3.65(m、2H)、3.70/3.68(2×s、3H)、3.65−3.56(m、1H)、3.55−3.39(m、2H)、3.30−3.20(m、2H)、2.41−2.09(m、2H)。
実施例107
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)114mg(211μmol)およびTFA 325μL(4.22mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:45mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIneg):m/z=482(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.72(m、4H)、7.52(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85(t、1H)、4.67−4.49(m、1H)、4.48−4.29(m、1H)、3.69(s、3H)、2.69−2.55(m、2H)。
実施例108
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
メタノール/水(4/1)2mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)80mg(151μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム326mg(302μmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:18mg(理論値の23%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIneg):m/z=500(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.76−7.70(m、4H)、7.56(s、1H)、6.55(s、1H)、6.15(tt、1H)、5.91(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.99−2.75(m、2H)。
実施例109
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
メタノール/水(4/1)0.75mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4,4−トリフルオロブタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)21mg(38μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム25mg(77μmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:9mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIneg):m/z=518(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.75−7.72(m、4H)、7.63(s、1H)、6.56(s、1H)、6.11−6.05(m、1H)、3.69(s、3H)、3.56−3.25(m、2H)。
実施例110
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−フルオロペンタノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)170mg(純度91%、0.29mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:67mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=498(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.83(s、1H)、8.00(d、1H)、7.95−7.87(m、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.55/7.51(2×s、1H)、6.54(s、1H)、5.94−5.83(m、1H)、4.84−4.45(2×dm、2H)、3.69(s、3H)、2.46−2.41(m、1H)、1.39/1.33(2×t、3H)。
実施例111
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)48mg(0.08mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:24mg(理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.89/10.78(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.96−7.88(m、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.53(s、1H)、6.59/6.58(2×s、1H)、5.91/5.78(2×dd、1H)、3.69/3.67(2×s、3H)、2.72−2.62(m、1H)、2.44−2.31(m、1H)、2.22−1.98(m、1H)、1.19/1.14(2×d、3H)。
実施例112
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4,4−ジメチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)99mg(176μmol)およびTFA 270μL(3.51μmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:57mg(理論値の64%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIneg):m/z=506(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.9(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.60(s、1H)、6.54(s、1H)、5.99(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.12(dd、1H)、2.03(dd、1H)、0.92(s、9H)。
実施例113
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)74.0mg(127μmol)およびTFA 195μL(2.53mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:45mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIneg):m/z=526(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
実施例114
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1および第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例113からのラセミ体ジアステレオマーの混合物44mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物15mgを得た。実施例114:キラルHPLC:Rt=5.42/5.81分;99%ee、ジアステレオマー比1:1。
分離方法:カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
実施例115
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[2,2−ジフルオロシクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2および第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例113からのラセミ体ジアステレオマーの混合物44mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物15mgを得た。実施例115:キラルHPLC:Rt=8.75/9.79分;99%ee、ジアステレオマー比1:1。
分離方法:カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%2−プロパノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8/10.7(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.93−7.90(m、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.53(s、1H)、6.56(s、1H)、5.80−5.70(m、1H)、3.70/3.69(2×s、3H)、2.60−2.37(m、1H)、2.30−2.09(2×m、1H)、1.70−1.49(m、2H)、1.32−1.05(2×m、1H)。
実施例116
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)100mg(178μmol)およびTFA 274μL(3.56mmol)を、一般法2に従って反応させた。反応混合物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:107mg(理論値の27%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIneg):m/z=504(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.72(m、4H)、7.55(s、1H)、6.53(s、1H)、5.97(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.20(dd、1H)、2.04(dd、1H)、1.08(s、3H)、0.35−0.25(m、2H)、0.21−0.12(m、2H)。
実施例117
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)64mg(純度86%、0.10mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:33mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.80(s、1H)、8.00(s、1H)、7.91(d、2H)、7.80−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.51(s、1H)、5.75−5.65(m、1H)、3.69(s、3H)、2.35−2.16(m、3H)、2.01−1.88(m、2H)、1.85−1.60(m、4H)。
実施例118
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)アセチル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](エトキシ)アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)260mg(0.48mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:184mg(理論値の79%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=482(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.81(brs、1H)、10.72(s、1H)、8.01(d、1H)、7.94(d、2H)、7.84−7.71(m、4H)、7.35(s、1H)、6.57(s、1H)、6.41(s、1H)、3.82−3.73(m、1H)、3.73−3.62(m、1H)、3.67(s、3H)、1.27(t、3H)。
実施例119
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)安息香酸tert−ブチル49.0mg(99.0μmol)およびTFA 153μL(1.98mmol)を、一般法2に従って反応させた。収量:20mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIneg):m/z=436(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(s、1H)、10.7(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.75−7.71(m、4H)、7.60(s、1H)、6.52(s、1H)、4.82(s、2H)、3.64(s、3H)。
実施例120
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル155mg(0.23mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:67mg(純度94%、理論値の54%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=511(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(brs、1H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.73(d、2H)、7.65(dd、1H)、7.59(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.40(s、1H)、6.41(s、1H)、5.59(q、1H)、3.65(s、3H)、1.72(d、3H)。
実施例121
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)72mg(純度73%、0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:20mg(理論値の42%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=505(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.70(s、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.69(m、3H)、7.51−7.41(m、2H)、7.40(s、1H)、6.32(s、1H)、5.61(q、1H)、3.66(s、3H)、1.72(d、3H)。
実施例122
4−({2−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)105mg(純度91%、0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:47mg(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=441(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.67(s、1H)、7.91(d、2H)、7.74(d、2H)、7.42−7.34(m、2H)、7.31(d、1H)、7.22(d、1H)、6.26(s、1H)、5.60(q、1H)、3.63(s、3H)、2.11(s、3H)、1.72(d、3H)。
実施例123
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)145mg(純度84%、0.22mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:41mg(理論値の37%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=495(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.70/10.68(2×s、1H)、7.91(d、2H)、7.87(d、1H)、7.79−7.69(m、3H)、7.58/7.54(2×s、1H)、7.37(s、1H)、6.36/6.34(2×s、1H)、5.61(q、1H)、3.63(s、3H)、1.72(2×d、3H)。
実施例124
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)114mg(0.22mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:73mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=467(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.74(d、2H)、7.38(s、1H)、7.35(dd、1H)、7.19(d、1H)、6.95(d、1H)、6.31(s、1H)、5.61(q、1H)、3.65(s、3H)、1.72(d、3H)、1.70−1.59(m、1H)、0.85(d、2H)、0.65(brs、2H)。
実施例125
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
メタノール/水(4/1)22.5mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)631mg(1.14mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム745mg(2.29mmol)と反応させた。収量:580mg(純度87%、理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=524(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(brs、1H)、10.8(2×s、1H)、8.01−7.89(m、1H)、7.93−7.88(m、2H)、7.80−7.72(m、4H)、7.59/7.52(2×s、1H)、6.54(s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、3.69(s、3H)、3.19/3.13(2×s、3H)、3.08−3.02/2.95−2.89(2×m、1H)、2.44−2.31(m、1H)2.27−2.16(m、1H)、1.62−1.45(m、2H)、0.86/0.85(2×t、3H)。
実施例126
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−ヒドロキシブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
メタノール/水(4/1)7mL中の4−[(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル)アミノ]安息香酸エチル(ラセミ体)266mg(355μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム232mg(711μmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:16.5mg(理論値の9%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=482(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.7(s、1H)、8.00(d、1H)、7.90(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.76(dd、1H)、4.76(t、1H)、3.69(s、3H)、3.51−3.38(m、2H)、2.38−2.26(m、2H)。
実施例127
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)47mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:33mg(理論値の78%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(brs、1H)、10.68(s、1H)、7.91(d、2H)、7.73(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.47(d、1H)、7.36(s、1H)、7.30(d、1H)、7.16(t、1H)、6.38(s、1H)、5.59(q、1H)、3.65(s、3H)、1.72(d、3H)。
実施例128
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)127mg(0.23mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:72mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=507(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(brs、1H)、10.78(s、1H)、7.91(d、2H)、7.75(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.49(dd、1H)、7.39(s、1H)、7.30(d、1H)、7.13(t、1H)、6.40(s、1H)、5.63(dd、1H)、3.64(s、3H)、2.24−2.06(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例129
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−エトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−エトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)32mg(純度89%、0.06mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:11mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法3]:Rt=2.25分;MS(ESIpos):m/z=466(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.70(s、1H)、8.01(d、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.68(m、4H)、7.49(s、1H)、6.53(s、1H)、5.60(q、1H)、3.92(q、2H)、1.72(d、3H)、1.18(t、3H)。
実施例130
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)99mg(0.18mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:75mg(理論値の84%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.78(s、1H)、8.05(d、1H)、7.99(s、1H)、7.91(d、2H)、7.82−7.68(m、4H)、6.89(t、1H)、6.65(s、1H)、5.57(q、1H)、1.72(d、3H)。
実施例131
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)113mg(0.14mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:39mg(純度90%、理論値の49%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=520(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.73(s、1H)、8.03(d、1H)、7.92(d、2H)、7.82−7.70(m、5H)、6.59(s、1H)、5.58(q、1H)、4.66(dq、2H)、1.74(d、3H)。
実施例132
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)
4−({3−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体ジアステレオマーの混合物)341mg(473μmol)を、一般法2に従ってTFA 912μL(11.8mmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:107mg(理論値の27%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87−0.89分;MS(ESIneg):m/z=548(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50/7.49(2×s、1H)、6.54/6.53(2×s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、4.45/4.28(2×d、1H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.04−1.84(m、1H)、1.82−1.69(m、2H)、1.63−1.28(m、4H)、1.24−1.13(m、1H)、1.10−0.95(m、2H)。
実施例133
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1および第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例132からのラセミ体ジアステレオマーの混合物107mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物23mgを得た。実施例133:キラルHPLC:Rt=5.77/5.84分;99%ee、ジアステレオマー比:1:1。
分離方法:カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:230nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(2×s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50/7.49(2×s、1H)、6.54/6.53(2×s、1H)、5.88−5.81(m、1H)、4.45/4.28(2×d、1H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.04−1.84(m、1H)、1.82−1.69(m、2H)、1.63−1.28(m、4H)、1.24−1.13(m、1H)、1.10−0.95(m、2H)。
実施例134
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例132からのラセミ体ジアステレオマーの混合物107mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物11mgを得た。実施例134:キラルHPLC:Rt=9.44分;99%ee。
分離方法:カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:230nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.80(m、1H)、4.45(d、1H)、3.69(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、1.95−1.85(m、1H)、1.84−1.69(m、4H)、1.10−0.93(m、5H)。
実施例135
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例132からのラセミ体ジアステレオマーの混合物107mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物14mgを得た。実施例135:キラルHPLC:Rt=11.77分;89%ee。
分離方法:カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%酢酸;温度:30℃;流量:15mL/分;UV検出:230nm。
分析:カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%水;温度:30℃;流量:1mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.53(s、1H)、5.89−5.81(m、1H)、4.29(d、1H)、3.69(s、3H)、2.22−2.12(m、1H)、2.05−1.95(m、1H)、1.64−1.14(m、9H)。
実施例136
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)151mg(248μmol)およびTFA 574μL(7.45mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/水勾配(0から3分15%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製した。収量:65mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIneg):m/z=548(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.76−7.70(m、4H)、7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.81(t、1H)、4.20−4.15(m、1H)、4.03−3.99(m、1H)、3.69(s、3H)、2.66−2.60(m、2H)。
実施例137
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例136からのラセミ体ジアステレオマーの混合物165mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物65mgを得た。実施例137:キラルHPLC:Rt=1.00分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−35μm250mm×4.6mm;移動相:85%二酸化炭素、15%エタノール;温度:30℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例138
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例136からのラセミ体ジアステレオマーの混合物165mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物69mgを得た。実施例138:キラルHPLC:Rt=2.01分;94%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−35μm250mm×4.6mm;移動相:85%二酸化炭素、15%エタノール;温度:30℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例139
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド950μL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−エチルオキセタン−3−イル)プロパン酸(ラセミ体)37.4mg(89.6μmol)、3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン15.9mg(89.6μmol)、Oxima 12.7mg(89.6μmol)およびDIC 14.0μL(89.6μmol)を、一般法5に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって、そして方法10を用いて精製した。収量:2mg(理論値の4%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=576(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.9(brs、1H)、10.9(s、1H)、7.99(d、1H)、7.83(d、2H)、7.79(m、2H)、7.74−7.70(m、3H)、6.54(s、1H)、5.82−5.76(m、1H)、4.40(d、1H)、4.26(d、1H)、4.15(d、1H)、4.05(d、1H)、3.72(s、3H)、2.56−2.44(m、2H)、1.83−1.75(m、2H)、0.90(t、3H)。
実施例140
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル](3,3,4,4,4−5重水素)ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)79mg(純度91%、0.14mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:30mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.74(brs、1H)、10.78(s、1H)、8.00(d、1H)、7.91(d、2H)、7.79−7.70(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.63(s、1H)、3.69(s、3H)。
実施例141
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例125からの混合物528mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後に、標題化合物32.5mgを得た。実施例141(第1のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.44分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:85%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.13(s、3H)、2.96−2.89(m、1H)、2.43−2.31(m、1H)、2.26−2.17(m、1H)、1.58−1.46(m、2H)、0.85(t、3H)。
実施例142
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例125からの混合物528mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後、標題化合物32.4mgを得た。実施例142(第1のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.53分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:85%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.13(s、3H)、2.96−2.89(m、1H)、2.43−2.31(m、1H)、2.26−2.17(m、1H)、1.58−1.46(m、2H)、0.85(t、3H)。
実施例143
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1)
実施例125からの混合物528mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後、標題化合物25.9mgを得た。実施例143(第2のジアステレオマーのエナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.71分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:85%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.59(s、1H)、6.54(s、1H)、5.86−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.19(s、3H)、3.09−3.02(m、1H)、2.28−2.21(m、2H)、1.63−1.45(m、2H)、0.86(t、3H)。
実施例144
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシヘキサノイル}アミノ)安息香酸(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2)
実施例125からの混合物528mgのジアステレオマーおよびエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後、標題化合物21.9mgを得た。実施例144(第2のジアステレオマーのエナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=4.27分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:85%二酸化炭素、15%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77(d、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.59(s、1H)、6.54(s、1H)、5.86−5.81(m、1H)、3.68(s、3H)、3.19(s、3H)、3.09−3.02(m、1H)、2.28−2.21(m、2H)、1.63−1.45(m、2H)、0.86(t、3H)。
実施例145
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)157mg(255μmol)を、一般法2に従ってトリフルオロ酢酸393μL(5.10mmol)で加水分解し、分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に、標題化合物を得た。収量:94mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIneg):m/z=558(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.52(s、1H)、6.55(s、1H)、5.86−5.79(m、1H)、3.67(s、3H)、2.60−2.44(m、2H)、0.97−0.79(m、4H)。
実施例146
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例145からのラセミ体94mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物29.9mgを得た。実施例146(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.71分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
実施例147
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例145からのラセミ体94mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物27.8mgを得た。実施例147(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=5.32分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:210nm。
実施例148
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)58mg(0.09mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:35mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=574(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.88(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.81−7.70(m、4H)、7.58(s、1H)、6.58(s、1H)、5.95(t、1H)、3.68(s、3H)、2.61(dd、1H)、2.48(dd、1H)、2.21(t、2H)、2.18−2.12(m、1H)、2.12−2.02(m、1H)、1.99−1.83(m、2H)。
実施例149
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)175mg(0.29mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:122mg(理論値の77%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=542(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(s、1H)、10.79(s、1H)、8.00(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.69(m、4H)、7.53(s、1H)、6.54(s、1H)、5.73(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.68−2.50(m、2H)、2.50−2.39(m、2H)、2.39−2.21(m、2H)、2.08−1.95(m、1H)。
実施例150
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
最初に、4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸アリル(ラセミ体)25mg(44μmol)およびN−メチルアニリン48.2μL(445μmol)をテトラヒドロフラン1mLに入れ、得られた溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)5mg(4μmol)を加え、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応溶液を分取HPLC(中性)によって直接精製し、最終分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1)後に標題化合物を得た。収量:10.1mg(純度92%、理論値の42%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.66(s、1H)、6.52(s、1H)、5.87(dd、1H)、4.46(d、1H)、4.29(d、1H)、4.11(d、1H)、3.95(d、1H)、3.72(s、3H)、2.68(dd、1H)、2.37(dd、1H)、1.38(s、3H)。
実施例151
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
エタノール/水(3/1)4.3mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)69.0mg(119μmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム198mg(609μmol)と反応させて、分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に標題化合物を得た。収量:38mg(理論値の57%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=550(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.9(s、1H)、7.98(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77(d、2H)、7.74−7.71(m、2H)、7.66(s、1H)、6.52(s、1H)、6.05(dd、1H)、3.71(s、3H)、3.65−3.40(m、4H)、2.29(dd、1H)、2.04(dd、1H)、1.57−1.49(m、1H)、1.41−1.25(m、2H)、1.16−1.09(m、1H)、1.03(s、3H)。
実施例152
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
エタノール/水(2.6/1)129mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)2.10g(3.55mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム5.89g(18.1mmol)と反応させた。変換完了後、塩酸(1N)でpHを調節して5から6とし、混合物をさらに30分間撹拌した。沈澱を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥したら、それは標題化合物に相当するものであった。収量:1.24g(理論値の60%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.92(d、2H)、7.79−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.53(s、1H)、5.88−5.82(m、1H)、3.69(s、3H)、3.19(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.02−1.92(m、1H)、1.82−1.70(m、2H)、1.52−1.42(m、2H)、1.40−1.16(m、5H)。
実施例153
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例152からのラセミ体1.24gのエナンチオマー分離によって、標題化合物562mgを得た。実施例153(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=3.18分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例154
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例152からのラセミ体1.24gのエナンチオマー分離によって、標題化合物566mgを得た。実施例154(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=3.82分;98%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:80%二酸化炭素、20%2−プロパノール;温度:40℃;流量:80mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AD−35μm250mm×4.6mm;移動相:95%から50%二酸化炭素、5%から50%2−プロパノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例155
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
エタノール/水(2.6/1)67mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)1.10g(1.86mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム3.09g(9.48mmol)と反応させた。変換完了後、塩酸(1N)でpHを調節して5から6とし、混合物をさらに30分間撹拌した。沈澱を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥した。収量:690mg(純度89%、理論値の59%)。
粗生成物100mgを分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル、35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]によって精製して、標題化合物を得た。収量:30mg(理論値の3%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(s、1H)、10.8(s、1H)、7.99(d、1H)、7.91(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.49(s、1H)、6.54(s、1H)、5.87−5.81(m、1H)、3.69(s、3H)、3.20(s、3H)、3.07−2.99(m、1H)、2.24−2.15(m、1H)、2.00−1.88(m、3H)、1.85−1.73(m、2H)、1.15−0.88(m、5H)。
実施例156
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例155からのラセミ体586mgのエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後、標題化合物145mgを得た。実施例156(エナンチオマー1):キラルHPLC:Rt=5.62分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例157
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例155からのラセミ体586mgのエナンチオマー分離によって、さらなる分取HPLC後、標題化合物110mgを得た。実施例157(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=8.17分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×20mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析(SFC):カラム:AZ−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;温度:40℃;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例158
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチル−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]プロパンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)103mg(純度94%、0.25mmol)および5−(4−アミノフェニル)−1,3−オキサゾール−2(3H)−オン55mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)。収量:36mg(理論値の27%)によって精製した。
LC/MS[方法8]:Rt=1.30分;MS(ESIneg):m/z=543(M−H)−,
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s、1H)、10.59(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.68(d、2H)、7.52(s、1H)、7.46(d、2H)、7.40(s、1H)、6.51(s、1H)、5.68(t、1H)、3.69(s、3H)、2.30−2.17(m、3H)、2.01−1.88(m、2H)、1.84−1.61(m、4H)。
実施例159
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチル−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)101mg(0.16mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:52mg(理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=532(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(s、1H)、10.21(s、1H)、8.00(d、1H)、7.80−7.70(m、3H)、7.57(d、1H)、7.53(s、1H)、7.18(dd、1H)、6.52(s、1H)、5.70(t、1H)、3.70(s、3H)、2.30−2.17(m、3H)、2.01−1.88(m、2H)、1.84−1.61(m、4H)。
実施例160
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)95mg(177μmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル、勾配30%アセトニトリルから70%アセトニトリル)によって精製した。収量:28mg(理論値の33%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=480(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.0(s、1H)、8.00(d、1H)、7.89(d、2H)、7.78−7.71(m、4H)、7.65(s、1H)、6.56(s、1H)、5.52(d、1H)、3.69(s、3H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
実施例161
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−2−メチル安息香酸メチル(ラセミ体)105mg(207μmol)をメタノール4.0mLに溶かした。1N水酸化ナトリウム溶液0.83mLを加え、混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、1N塩酸水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリル、勾配30%アセトニトリルから70%アセトニトリル)によって精製した。単離した生成物を最後に水で磨砕し、吸引濾過した。収量:15mg(理論値の15%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.6(brs、1H)、10.9(s、1H)、8.00(d、1H)、7.84(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.64−7.60(m、2H)、7.57(dd、1H)、6.55(s、1H)、5.51(d、1H)、3.69(s、3H)、2.51(s、3H)、1.08(d、3H)、0.82(d、3H)。
実施例162
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルブタノイル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)130mg(237μmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:56mg(理論値の44%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=520(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.9(s、1H)、8.20(s、1H)、8.14(s、1H)、8.00(d、1H)、7.76(d、1H)、7.75−7.72(m、1H)、7.68(s、1H)、7.63(d、1H)、7.49(dd、1H)、5.53(d、1H)、3.70(s、3H)、2.61−2.55(m、1H)、1.10(d、3H)、0.83(d、3H)。
実施例163
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
ジメチルホルムアミド3.9mL中の2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)70mg(186μmol)、5−アミノベンズイミダゾロン27.7mg(186μmol、1.0当量)、Oxima 26.4mg(186μmol)およびDIC 28.9μL(186μmol)を、一般法5に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:水/0.1%ギ酸およびアセトニトリル/0.1%ギ酸、勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によって精製し、次に塩基性抽出(水酸化ナトリウム水溶液/酢酸エチル)を行った。収量:44mg(理論値の47%)。
LC/MS[方法2]:Rt=2.22分;MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.6(s、1H)、10.5(s、1H)、10.4(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.54(s、1H)、7.45(d、1H)、7.09(dd、1H)、6.84(d、1H)、6.52(s、1H)、5.75(dd、1H)、3.68(s、3H)、3.43−3.23(m、2H)、3.21(s、3H)、2.44−2.29(m、2H)。
実施例164
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(377μmol)および6−アミノ−1H−インダゾール−3(2H)−オン65mg(438μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、ジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製した。収量:105mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.1(brs、1H)、10.6−10.6(m、2H)、8.01−7.98(m、1H)、7.86(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.55−7.51(m、2H)、7.08(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.43−3.36(m、1H)、3.31−3.26(m、1H)、3.21(s、3H)、2.46−2.34(m、2H)。
実施例165
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)225mg(362μmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。収量:205mg(純度92%、理論値の100%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.7(s、1H)、10.2(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.77(d、1H)、7.75−7.72(m、2H)、7.56(d、1H)、7.52(s、1H)、7.20(dd、1H)、6.53(s、1H)、5.77(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.44−3.37(m、1H)、3.32(s、3H)、3.31−3.26(m、1H)、3.21(s、3H)、2.47−2.36(m、2H)。
実施例166
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)150mg(398μmol)および5−アミノインダゾール58.3mg(438μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex 125mm×30mm、10μm、移動相:水およびアセトニトリル、勾配10%アセトニトリルから90%アセトニトリル)によって精製した。収量:88mg(理論値の42%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(s、1H)、10.5(s、1H)、8.14(s、1H)、8.02(s、1H)、8.01−7.98(m、1H)、7.75−7.70(m、2H)、7.56(s、1H)、7.49(s、2H)、6.53(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.44−3.37(m、1H)、3.34−3.26(m、1H)、3.22(s、3H)、2.48−2.31(m、2H)。
実施例167
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)170mg(451μmol)および5−アミノ−3−クロロ−1H−インダゾール92.4mg(純度90%、496μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物)によって精製した。収量:113mg(理論値の48%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=526(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.3(s、1H)、10.6(s、1H)、8.16(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.55(s、3H)、6.53(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.70(s、3H)、3.45−3.37(m、1H)、3.31−3.26(m、1H)、3.22(s、3H)、2.48−2.31(m、2H)。
実施例168
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)80mg(142μmol)を、室温で一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:50mg(理論値の66%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、11.7−11.6(m、1H)、10.5(s、1H)、8.03−7.98(m、2H)、7.75−7.71(m、2H)、7.58−7.54(m、2H)、7.21(dd、1H)、7.04−7.02(m、1H)、6.52(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.70(s、3H)、3.43−3.35(m、1H)、(H2Oシグナルの下1H)、3.22(s、3H)、2.46−2.36(m、2H)。
実施例169
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(ラセミ体)
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(ラセミ体)80mg(135μmol)を、室温で一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量:63mg(純度90%、理論値の74%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=565(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.7(brs、1H)、11.6(s、1H)、9.41(s、1H)、8.23(s、1H)、8.00(d、1H)、7.78−7.70(m、2H)、7.51(s、1H)、7.19(s、1H)、6.99−6.97(m、1H)、6.57(s、1H)、5.79(dd、1H)、3.86(s、3H)、3.69(s、3H)、3.45−3.35(m、2H)、3.24(s、3H)、2.44−2.31(m、2H)。
実施例170
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メチルペンタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)45mg(0.08mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:28mg(純度90%、理論値の62%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=498(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.89(s、1H)、8.22(s、1H)、8.07(d、1H)、7.92(d、2H)、7.84(d、1H)、7.79(dd、1H)、7.74(d、2H)、6.70(s、1H)、5.84(dd、1H)、2.32−2.22(m、1H)、1.93−1.82(m、1H)、1.48−1.35(m、1H)、0.94(dd、6H)。
実施例171
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)142mg(純度81%、0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:54mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法2]:Rt=3.32分;MS(ESIpos):m/z=554(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.79(s、1H)、10.87(s、1H)、8.26(s、1H)、8.07(d、1H)、7.92(d、2H)、7.80(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.74(d、2H)、6.71(s、1H)、5.81(dd、1H)、4.24−4.15(m、1H)、4.03−3.84(m、1H)、2.71−2.59(m、2H)。
実施例172
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メチルペンタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)263mg(純度88%、0.39mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:140mg(理論値の67%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.78(s、1H)、10.84(s、1H)、7.91(d、2H)、7.76(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.40(s、1H)、7.29(d、1H)、7.13(t、1H)、6.40(s、1H)、5.84(dd、1H)、3.63(s、3H)、2.22−2.12(m、1H)、1.92−1.82(m、1H)、1.49−1.36(m、1H)、0.94(t、6H)。
実施例173
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(ラセミ体)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)66mg(0.11mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:31mg(理論値の52%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=537(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.73(s、1H)、10.73(s、1H)、7.90(d、2H)、7.76(d、2H)、7.57(dd、1H)、7.49(d、1H)、7.40(s、1H)、7.30(d、1H)、7.13(t、1H)、6.39(s、1H)、5.74(dd、1H)、3.63(s、3H)、3.42−3.34(m、1H)、3.30−3.24(m、1H)、3.20(s、3H)、2.45−2.34(m、2H)。
実施例174
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ体)132mg(0.19mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:48mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=563(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.65(s、1H)、10.19(s、1H)、7.77(d、1H)、7.61−7.51(m、2H)、7.49(d、1H)、7.42(s、1H)、7.33−7.25(m、2H)、7.19(dd、1H)、7.13(t、1H)、6.39(s、1H)、5.75(dd、1H)、3.63(s、3H)、3.32(s、3H)、3.20(s、3H)、2.43−2.30(m、2H)。
実施例175
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシ−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)76mg(純度82%、0.15mmol)および5−アミノベンズイミダゾロン25mg(0.17μmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:37mg(理論値の45%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.56(s、1H)、10.50(s、1H)、10.30(s、1H)、7.57(dd、1H)、7.48(d、1H)、7.46−7.40(m、2H)、7.30(d、1H)、7.12(t、1H)、7.09(dd、1H)、6.84(d、1H)、6.37(s、1H)、5.73(dd、1H)、3.62(s、3H)、3.34−3.23(m、2H)、3.20(s、3H)、2.40−2.25(m、2H)。
実施例176
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(ラセミ体)
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)195mg(0.29mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:84mg(理論値の50%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=591(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.75(s、1H)、7.91(d、2H)、7.75(d、2H)、7.58(dd、1H)、7.46(d、1H)、7.40(s、1H)、7.30(d、1H)、7.11(t、1H)、6.41(s、1H)、5.79(t、1H)、4.19−4.11(m、1H)、4.04−3.95(m、1H)、3.63(s、3H)、2.65−2.57(m、2H)。
実施例177
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)67mg(0.11mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:25mg(理論値の41%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(s、1H)、10.74/10.65(2×s、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7.81−7.72(m、2H)、7.59/7.56(2×t、1H)、7.50/7.48(2×d、1H)、7.42/7.38(2×s、1H)、7.33−7.27(m、1H)、7.13/7.12(2×t、1H)、6.38/6.37(2×s、1H)、5.80/5.72(t/dd、1H)、3.90−3.78(m、1H)、3.63/3.62(2×s、3H)、3.29−3.03(m、2H)、2.39−2.09(m、2H)、1.79−1.70(m、1H)、1.67−1.54(m、1H)、1.48−1.18(m、4H)。
実施例178
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)249mg(0.43mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:145mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=484(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.99(brs、1H)、10.94(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.86(t、1H)、7.77−7.67(m、3H)、6.54(s、1H)、5.60(dd、1H)、3.69(s、3H)、3.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
19F−NMR(376.54MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=−107.7。
実施例179
4−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸(エナンチオマー2)
実施例17からのラセミ体8135mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物36mgを得た。実施例179(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=2.67分;99%ee。
分離方法(SFC):カラム:Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:80バール;UV検出:220nm。
分析:カラム:Chiralpak AZ−H 5μ250mm×4.6mm;移動相:60%二酸化炭素、40%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例180
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−3−フルオロ安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−3−フルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)125mg(0.23mmol)を、一般法2に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:57mg(理論値の51%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=484(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.13(brs、1H)、10.55(s、1H)、8.11(t、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.79−7.70(m、4H)、7.46(s、1H)、6.55(s、1H)、5.80(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.27−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
19F−NMR(376.54MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=−123.9。
実施例181
4−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−3−フルオロ安息香酸(エナンチオマー2)
実施例180からのラセミ体55mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物27mgを得た。実施例181(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=7.07分;>99%ee。
分離方法(SFC):カラム:AD−H 5μm 250mm×20mm;移動相:85%二酸化炭素、15%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:AD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例182
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)179mg(0.32mmol)を、一般法6Aに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:105mg(理論値の65%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.36(brs、1H)、10.74(s、1H)、8.08−7.97(m、2H)、7.77−7.68(m、3H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.85−5.78(m、1H)、3.69(s、3H)、2.25−2.14(m、2H)、0.90(t、3H)。
19F−NMR(376.54MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=−112.6、−129.8。
実施例183
4−({(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,5−ジフルオロ安息香酸(エナンチオマー2)
実施例182からのラセミ体100mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物33mgを得た。実施例183(エナンチオマー2):キラルSFC:Rt=3.05分;>99%ee。
分離方法(SFC):カラム:Chiralpak AZ−H 5μm 250mm×30mm;移動相:75%二酸化炭素、25%エタノール;温度:40℃;流量:100mL/分;圧力:100バール;UV検出:210nm。
分析:カラム:Chiralpak AZ−H 5μ 250mm×4.6mm;移動相:70%二酸化炭素、30%エタノール;流量:3mL/分;UV検出:220nm。
実施例184
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,3−ジフルオロ安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,3−ジフルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)80mg(0.15mmol)を、一般法6Bに従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:58mg(理論値の74%)。
LC/MS[1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.40(brs、1H)、10.73(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.90−7.84(m、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.71−7.64(m、1H)、7.45(s、1H)、6.55(s、1H)、5.78(dd、1H)、3.68(s、3H)、2.27−2.13(m、2H)、0.91(t、3H)。
19F−NMR(376.54MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=−135.72、−147.97。
実施例185
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,6−ジフルオロ安息香酸(ラセミ体)
炭酸セシウム67mg(0.20mmol、2当量)を、4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル(ラセミ体)53mg(0.10mmol)の(1.25mL)メタノール/水混合液(4/1)中溶液に加え、得られた懸濁液を60℃で1時間撹拌した。メタノールを30℃で減圧下に除去した。反応混合物を冷却して室温とし、塩酸水溶液(1N)を用いてpH3に調節した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:11mg(理論値の21%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.63(brs、1H)、10.88(brs、1H)、8.00(d、1H)、7.76−7.71(m、2H)、7.47(s、1H)、7.40−7.28(m、2H)、6.54(s、1H)、5.56(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.24−2.11(m、2H)、0.89(t、3H)。
実施例186
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)65mg(0.19mmol)および3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン54mg(0.28mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:45mg(理論値の46%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.31(brs、1H)、10.78(s、1H)、8.02−7.98(m、1H)、7.94−7.89(m、2H)、7.80−7.71(m、4H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例187
(2S)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(エナンチオマー2)
実施例186からのラセミ体40mgのエナンチオマー分離によって、標題化合物10mgを得た。実施例187(エナンチオマー2):キラルHPLC:Rt=6.83分;>99%ee。
分離方法(HPLC):カラム:Chiralpak IB 5μm 250mm×20mm;移動相:50%ヘキサン、50%2−プロパノール;温度:35℃;流量:20mL/分;UV検出:220nm。
分析:カラム:Chiralcel OD−H 5μm 250mm×4.6mm;移動相:50%ヘキサン、50%2−プロパノール;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
実施例188
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)36mg(0.10mmol)および3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン30mg(0.16mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:21mg(理論値の38%)。
LC/MS[方法8]:Rt=1.26分;MS(ESIneg):m/z=520(M−H)−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.89−7.80(m、4H)、7.76−7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.64(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.11(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例189
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−(1,3−オキサゾール−2−イル)アニリン73mg(0.43mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール1%から10%混合物)によって精製した。収量:89mg(理論値の63%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=489(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(s、1H)、8.18(d、1H)、8.00(d、1H)、7.98−7.93(m、2H)、7.83−7.78(m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、7.35(d、1H)、6.54(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.10(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例190
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン73mg(0.43mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール2%から5%混合物)、次に分取HPLC(水/アセトニトリル/0.1%ギ酸勾配)によって精製した。収量:81mg(理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=490(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s、1H)、9.30(s、1H)、8.03−7.97(m、3H)、7.89−7.84(m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.55(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.12(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例191
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.29mmol)および4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリン76mg(0.43mmol、1.5当量)を、一般法7に従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール1%から10%混合物)によって精製した。収量:144mg(理論値の99%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.83(s、1H)、8.02−7.97(m、1H)、7.97−7.91(m、2H)、7.88−7.82(m、2H)、7.76−7.71(m、2H)、7.50(s、1H)、6.54(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.56(s、3H)、2.27−2.11(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例192
3−{5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチル(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)87mg(0.25mmol)および3−[5−(4−アミノフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチル88mg(0.28mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:96mg(純度94%、理論値の56%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=647(M+H)+。
実施例193
3−{5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸(ラセミ体)
3−{5−[4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸メチル(ラセミ体)96mg(純度94%、0.14mmol)を、一般法3に従って水酸化リチウムで加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:28mg(理論値の32%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=15.01(brs、1H)、10.77(s、1H)、8.03−7.94(m、3H)、7.82(d、2H)、7.77−7.71(m、2H)、7.51(s、1H)、6.55(s、1H)、5.65(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.31−2.10(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例194
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(4−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)100mg(0.28mmol)および6−アミノ−4−フルオロ−1,2−ジヒドロ−3H−インダゾール−3−オン51mg(0.31mmol、1.1当量)を、一般法6に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:6mg(理論値の4%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.63(brs、1H)、10.77(brs、1H)、10.66(s、1H)、8.00(d、1H)、7.78−7.69(m、2H)、7.60(s、1H)、7.51(s、1H)、6.87(d、1H)、6.56(s、1H)、5.62(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.25−2.08(m、2H)、0.91(t、3H)。
実施例195
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)82mg(0.23mmol)および3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−アミン51mg(0.25mmol、1.1当量)を、一般法6に従って反応させた。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:30mg(理論値の25%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=530(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.83(s、1H)、10.81(s、1H)、8.28(s、1H)、8.00(d、1H)、7.79−7.71(m、3H)、7.53(s、1H)、7.39(dd、1H)、6.56(s、1H)、5.67(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.27−2.11(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例196
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
二つのバッチで、2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)合計242mg(0.68mmol)および3−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン404mg(純度31%、0.75mmol、1.1当量)を、一般法1に従って反応させた。合わせた粗生成物を繰り返し分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:標題化合物実施例196 18mg(純度94%、理論値の13%)および標題化合物実施例19765mg(理論値の55%)(使用した原料3−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンが1H−インダゾール−5−アミンを不純物として含んでいたために副生成物として単離したもの)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.25(s、1H)、10.64(s、1H)、8.16(s、1H)、8.00(d、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.59−7.49(m、3H)、6.55(s、1H)、5.66(dd、1H)、3.70(s、3H)、2.28−2.09(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例197
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
標題化合物実施例196の製造における副生成物として、標題化合物実施例197を単離した。収量:65mg(理論値の55%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.00(s、1H)、10.50(s、1H)、8.15(s、1H)、8.05−7.96(m、2H)、7.77−7.70(m、2H)、7.55(s、1H)、7.73−7.45(m、2H)、6.54(s、1H)、5.68(dd、1H)、3.69(s、3H)、2.26−2.08(m、2H)、0.92(t、3H)。
実施例198
4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸(ラセミ体)
エタノール/水(2.6/1)19.4mL中の4−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)プロパノイル}アミノ)安息香酸エチル(ラセミ体)329mg(537μmol)を、一般法6Cに従って炭酸セシウム893mg(2.74mmol)と反応させて、分取HPLC[カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、移動相:アセトニトリル/0.05%ギ酸勾配(0から3分10%アセトニトリル35分まで90%アセトニトリル、さらに3分90%アセトニトリル)]後に標題化合物を得た。収量:136mg(理論値の43%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=584(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.8(brs、1H)、10.8(s、1H)、8.01(d、1H)、7.92(d、2H)、7.77−7.71(m、4H)、7.51(s、1H)、6.56(s、1H)、5.85(dd、1H)、3.71(s、3H)、3.14−2.96(m、4H)、2.37−2.27(m、1H)、2.15−2.03(m、3H)、1.81−1.65(m、2H)、1.55−1.43(m、1H)。
実施例199
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
エタノール/水(4/1)6.5mL中の4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸エチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)315mg(0.49mmol)を、一般法4に従って炭酸セシウム322mg(0.99mmol、2.0当量)で加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:111mg(理論値の39%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.76(s、1H)、10.74/10.65(2×s、1H)、7.94−7.86(m、2H)、7.81−7.72(m、2H)、7.59/7.57(2×t、1H)、7.50/7.48(2×d、1H)、7.42/7.38(2×s、1H)、7.33−7.27(m、1H)、7.13/7.12(2×t、1H)、6.38/6.37(2×s、1H)、5.80/5.72(t/dd、1H)、3.90−3.78(m、1H)、3.63/3.62(2×s、3H)、3.29−3.03(m、2H)、2.39−2.09(m、2H)、1.79−1.70(m、1H)、1.67−1.54(m、1H)、1.48−1.18(m、4H)。
実施例200
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例199からの化合物のジアステレオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例201
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例199からの化合物のジアステレオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例202
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1および2の混合物)364mg(0.61mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル50、溶離液:ジクロロメタン/メタノール勾配)によって精製した。収量:264mg(理論値の76%)。
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=540(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.75(s、1H)、10.78(s、1H)、8.20(d、1H)、8.06(dd、1H)、7.94−7.87(m、2H)、7.84−7.71(m、4H)、6.65(s、1H)、5.81(brs、1H)、3.89−3.77(m、1H)、3.26−3.01(m、2H)、2.47−2.15(m、2H)、1.80−1.70(m、1H)、1.65−1.55(m、1H)、1.47−1.21(m、4H)。
実施例203
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例202からの化合物のジアステレオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例204
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例202からの化合物のジアステレオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例205
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−安息香酸(ラセミ体)
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)安息香酸tert−ブチル(ラセミ体)438mg(0.76mmol)を、一般法2に従ってTFAによって加水分解した。粗生成物を分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって精製した。収量:123mg(理論値の32%)。
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=500(M+H)+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.77(brs、1H)、10.82(s、1H)、8.22(s、1H)、8.07(d、1H)、7.91(d、2H)、7.84−7.77(m、2H)、7.75(d、2H)、6.67(s、1H)、5.77(brs、1H)、3.45−3.38(m、1H)、3.30−3.22(m、1H)、3.19(s、3H)、2.46−2.39(m、2H)。
実施例206
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−安息香酸(エナンチオマー1)
実施例205からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例207
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)−安息香酸(エナンチオマー2)
実施例205からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例208
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー1)
実施例171からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例209
4−({2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル}アミノ)安息香酸(エナンチオマー2)
実施例171からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例210
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー1)
実施例173からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例211
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−メトキシブタノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー2)
実施例173からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFCによって行うことができる(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)。
実施例212
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー1)
実施例176からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例213
4−{[2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−4−(トリフルオロメトキシ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(エナンチオマー2)
実施例176からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例214
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1)
実施例177からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
実施例215
4−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル)アミノ]安息香酸(エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2)
実施例177からの化合物のエナンチオマー分離による標題化合物の取得を、二酸化炭素/エタノールまたは二酸化炭素/2−プロパノール混合物を溶離液として用いるキラル相でのSFC(例えばDaicel Chiralpak AD−H 5μm、Daicel Chiralpak AZ−H 5μm、Daicel Chiralpak IF 5μm、Daicel Chiralpak IC 5μmまたはDaicel Chiralpak OJ−H 5μm)によって行うことができる。
B)生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の治療への好適性を、以下のアッセイ系で示すことができる。
a)試験の説明(イン・ビトロ)
a.1)FXIa阻害の測定
本発明による物質のXIa因子阻害を確認するため、ペプチド性XIa因子基質の反応を利用してヒトXIa因子の酵素活性を求める生化学的試験システムを用いる。ここで、XIa因子がペプチド性(peptic)XIa因子基質から、C末端アミノメチルクマリン(AMC)を開裂させ、それの蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
試験物質をジメチルスルホキシドに溶かし、ジメチルスルホキシドで連続希釈する(3000μMから0.0078μM;試験での得られた最終濃度:50μMから0.00013μM)。各場合で希釈された物質の溶液1μLを、Greinerからのマイクロタイタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。アッセイ緩衝液(50mM Tris/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;0.1%ウシ血清アルブミン)20μLおよびKordiaからのXIa因子(0.45nMアッセイ緩衝液中溶液)20μLをその順で加える。15分間インキュベートした後、Bachemからのアッセイ緩衝液に溶かしたXIa因子基質Boc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC(10μMアッセイ緩衝液中溶液)20μLを加えることで酵素反応を開始し、混合物を室温で(22℃)30分間インキュベートしてから、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ(試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ)の発光と比較し、濃度/活性関係から、IC
50値を計算する。この試験からの活性データを下記の表Aに挙げている。
a.2)選択性の測定
FXIa阻害に関する物質の選択性を示すため、因子Xa、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。因子Xa(1.3nmol/L、Kordiaから)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaから)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaから)の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し(50mmol/L Tris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/L塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/L塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(因子XaおよびトリプシンについてはBachemからの5μmol/L Boc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、プラスミンについてはBachemからの50μmol/L MeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ(試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。
a.3)トロンビン発生アッセイ(トロンボグラム)
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン発生アッセイ)に対する試験物質の効果を、ヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaから)においてイン・ビトロで求める。
Hemkerによるトロンビン発生アッセイでは、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固におけるトロンビンの活性を求める。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に行う。反応を開始するには、Thrombinoscopeからの試薬(30pMもしくは0.1pM組換え組織因子、24μMリン脂質のHEPES中溶液)を用いる。さらに、Thrombinoscopeからのトロンビン較正物質を用い、それのアミド分解活性が未知量のトロンビンを含むサンプルにおけるトロンビン活性を計算するのに必要である。その試験は、製造者(Thrombinoscope BV)の説明書に従って行う。試験物質または溶媒4μL、血漿76μLおよびPPP試薬もしくはトロンビン較正物質20μLを、37℃で5分間インキュベートする。2.5mMトロンビン基質の20mM/HEPES、60mg/mL BSA、102mM塩化カルシウム20μLを加えた後、120分間の期間にわたり20秒ごとにトロンビン発生を測定する。測定は、390/460nMフィルター対およびディスペンサーを取り付けたThermo Electronからの蛍光光度計(Fluoroskan Ascent)を用いて行う。
Thromboscopeソフトウェアを用い、トロンボグラムを計算し、グラフ表示する。次のパラメータ:遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ETP(内因性トロンビン生成能)およびスタート・テール(start tail)を計算する。
a.4)抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿およびウサギ血漿で測定する。このためには、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1/9で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取る。
プロトロンビン時間(PT、同義語:トロンボプラスチン時間、クイック試験)を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット(Boehringer MannheimからのNeoplastin(登録商標)またはInstrumentation LaboratoryからのHemoliance(登録商標) RecombiPlastin)を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、37℃で、3分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を求める。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット(PTT試薬、Rocheから)を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびPTT試薬(セファリン、カオリン)と、37℃で3分間インキュベートする。次いで、25mM塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。APTTを50%延長または倍増させる試験物質の濃度を求める。
a.5)血漿カリクレイン活性の測定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を測定するため、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用してヒト血漿カリクレインの酵素活性を測定する生化学試験系を用いる。ここで、血漿カリクレインがペプチド性(peptic)血漿カリクレイン基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を開裂させ、それの蛍光が測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
試験物質をジメチルスルホキシドに溶かし、ジメチルスルホキシドで連続希釈する(3000μMから0.0078μM;試験での得られた最終濃度:50μMから0.00013μM)。各場合で希釈された物質の溶液1μLを、Greinerからのマイクロタイタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。アッセイ緩衝液(50mM Tris/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;0.1%ウシ血清アルブミン)20μLおよびKordiaからの血漿カリクレイン(0.6nMアッセイ緩衝液中溶液)20μLをその順で加える。15分間インキュベートした後、Bachemからのアッセイ緩衝液に溶かした基質H−Pro−Phe−Arg−AMC(10μMアッセイ緩衝液中溶液)20μLを加えることで酵素反応を開始し、混合物を室温で(22℃)30分間インキュベートしてから、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験バッチの測定された発光を、試験物質を含まない対照バッチ(試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ)の発光と比較し、濃度/活性関係から、IC
50値を計算する。
a.6)内皮完全性の測定
本発明による化合物の活性を、「ヒト臍静脈細胞」(HUVEC)についてのイン・ビトロ浸透性アッセイによってと特性決定する。EOS装置(EC IS:電気的細胞−基質インピーダンス検知;Applied Biophysics Inc; Troy, NY)を用いて、金電極表面に蒔かれた内皮細胞単層を通る経内皮電気抵抗(TEER)における変動を連続的に測定することができる。HUVECを、96ウェルセンサー電極プレート(96W1E, Ibidi Gmbh, Martinsried, Germany)上に播く。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ100nM)による刺激によって、形成された密集細胞単層の透過性亢進を誘発する。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×10−10から1×10−6Mである。
a.7)内皮細胞のイン・ビトロ浸透性の測定
別の透過性亢進モデルで、巨大分子浸透性の調節に対する物質の活性を測定する。HUVECを、フィブロネクチンでコートしたTranswellフィルター膜(24ウェルプレート、0.4μMポリカーボネート膜による6.5mm挿入;Costar #3413)上に播く。フィルター膜が上側を下側の細胞培養チャンバから分離しており、上側の細胞培養チャンバの床上に密集内皮細胞層がある。250g/mLの40kDa FITC dextan(Invitrogen, D1844)を、上側チャンバの培地に加える。キニノーゲン、プレカリクレインおよびXII因子(それぞれ100nM)による刺激によって、形成された単層の透過性亢進を誘発する。30分ごとに、培地サンプルを下側チャンバから取り、時間の関数としての巨大分子浸透性における変化のパラメータとしての相対蛍光を、蛍光光度計を用いて求める。本発明による化合物を加えてから、上記で示した物質を加える。化合物の一般的な濃度は、1×10−10から1×10−6Mである。
b)抗血栓活性(イン・ビボ)の測定
b.1)ウサギにおける耳出血と組み合わせた人工血栓症モデル(塩化鉄(II)誘発血栓症)
FXIa阻害薬の抗血栓活性を人工血栓症モデルで調べる。この場合、ウサギにおける頸動脈のある領域に対する化学的外傷を引き起こすことで、血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を測定する。
通常の飼料を与え、体重が2.2から2.5kgである雄ウサギ(Crl:KBL(NZW)BR, Charles River)に、キシラジンおよびケタミン(Rompun, Bayer、5mg/kgおよびKetavet、Pharmacia & Upjohn GmbH、40mg/kg)の筋肉投与によって麻酔を施す。右耳介静脈を介した同じ製剤(ボラス:連続注入)の静脈投与によって、麻酔をさらに維持する。
右頸動脈を露出させ、血流を乱すことなく頸動脈周囲にParafilm(登録商標)片(25mm×12mm)上の濾紙片(10mm×10mm)を巻くことで、組織外傷を引き起こす。濾紙は13%強度の塩化鉄(II)(Sigma)の水溶液100μLを含んでいる。5分後、濾紙を除去し、容器を0.9%強度塩化ナトリウム水溶液で2回洗う。外傷から30分後、頸動脈の外傷を受けた領域を外科的に摘出し、血栓物を除去し、秤量する。
試験物質は、大腿静脈を介して麻酔された動物に静脈投与するか、覚醒している動物に強制経口投与し、それは各場合で外傷のそれぞれ5分前および2時間前である。
頸動脈への外傷から2分後に、耳出血時間を測定する。このためには、左耳を剪毛し、耳の縦軸に平行に、規定の長さ3mmの切開(刃の品番10−150−10、Martin, Tuttlingen, Germany)を行う。この場合、目に見える血管に損傷を与えないように注意を払う。創傷部に直接触れないようにしながら、正確に秤量された濾紙片を用いて、浸出する血液を15秒間隔で採取する。切開を行った時点から濾紙上で血液の検出がなくなる時点までの時間として、出血時間を計算する。濾紙片を秤量することで、浸出した血液の体積を計算する。
c)眼球における溢血/浮腫形成および/または新血管形成に対する効果の測定(イン・ビボ)
c.1)レーザー誘発脈絡膜新血管形成モデルにおける物質の効力の試験
この試験は、レーザー誘発脈絡膜新血管形成のラットモデルにおける溢血/浮腫形成および/または脈絡膜新血管形成の低減に対する試験物質の効力を調べる上で役立つものである。
このためには、眼科障害の徴候を全く示さないBrown−Norway系統の有色ラットを選択し、処置群に無作為に割り付けた。第0日に、腹腔内注射(15mg/kgキシラジンおよび80mg/kgケタミン)によって動物に麻酔を施す。0.5%強度トロピカミド溶液1滴を点眼して瞳孔を拡張した後、532nmアルゴンレーザー光凝固装置(直径50から75μm、強度150mW、期間100ms)を用いて、視神経周囲の規定の6箇所で脈絡膜新血管形成を誘発する。試験物質および適切な媒体(例えばPBS、等張性生理食塩水)を、経口もしくは腹腔内経路によって全身投与するか、点眼剤もしくは硝子体内注射として繰り返し投与することで眼球に局所的に投与する。試験開始前および試験中は1日1回、全動物の体重を測定する。
第21日に、蛍光眼底カメラ(例えばKowe、HRA)を用いて血管造影を行う。麻酔下およびさらなる瞳孔拡張後に、10%強度フルオレセインナトリウム色素を皮下(s.c.)注射する。2から10分後、眼球背景の写真を撮る。フルオレセイン漏出によって表される溢血/浮腫の程度を、2から3名の盲検観察者が評価し、0(溢血なし)から3(実際の病変を超える強い呈色)の重度に分類する。
第23日に動物を屠殺し、その後、眼球を摘出し、4%強度パラホルムアルデヒド溶液中室温で1時間固定する。1回洗浄後、網膜を注意深く剥離し、FITCイソレクチンB4抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、顕微鏡スライドグラスに平らに乗せる。このようにして得られた標本を、励起波長488nmで蛍光顕微鏡(Apotom、Zeiss)を用いて評価する。脈絡膜新血管形成の面積および体積(それぞれ、μm2およびμm3)を、Axiovision 4.6ソフトウェアを用いる形態計測解析によって計算する。
c.2)酸素誘発網膜症モデルにおける物質の効力の試験
酸素誘発網膜症が、病的な網膜血管新生の研究のための有用な動物モデルであることが明らかになっている。このモデルは、網膜での出生後発達初期中の過酸素が正常な網膜血管の成長の停止もしくは遅延を引き起こすという所見に基づくものである。7日間の過酸素期の後に、正常酸素の室内空気に動物を戻した時、正常酸素条件下で神経組織の十分な供給を確保する上で必要な正常な血管を網膜が持たないことから、これは相対的低酸素症と等しいものである。このようにして引き起こされる虚血状況により、異常な新血管形成となり、それは滲出型AMDなどの眼球障害での病態生理的新血管形成といくつか類似点を有する。さらに、引き起こされる新血管形成は、各種形態の網膜障害の疾患機序および可能な治療を調べる上での非常に再現性の高い、定量化可能な重要なパラメータである。
この試験の目的は、酸素誘発性網膜症モデルでの網膜血管の成長に対する1日1回全身投与用量の試験化合物の効力を調べることにある。C57Bl/6マウスの新生仔およびそれらの母親を、出生後第7日(PD7)に5日にわたり過酸素(70%酸素)に曝露する。PD12から、PD17までマウスを成長酸素条件(室内空気、21%酸素)下に維持する。第12日から第17日まで、マウスは1日1回、試験物質または媒体で処理する。第17日に、全てのマウスにイソフルランで麻酔を施し、頸椎骨折によって屠殺する。眼球を摘出し、4%ホルマリンで固定する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、網膜を切除し、それの平らな標本を作り、これをイソレクチンB4抗体で染色する。Zeiss ApoTomeを用いて、新血管形成の定量を行う。
C)医薬組成物の実施例
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の寸法について、上記参照)。
経口懸濁液:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンガム)(FMC, USAから)400mgおよび水99g。
は、本発明による化合物の単回用量100mgは、経口懸濁液10mLに相当する。
製造:
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
眼球への局所投与用の液剤または懸濁液(点眼液):
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、化合物に従って本発明による化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような溶液または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、濃度範囲0.001から1重量パーセントでの塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。