WO2011077711A1 - 新規な２－ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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WO2011077711A1
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徹 三浦
潤也 田頭
亮平 堰本
理恵 石田
瞳 青木
忠明 扇谷
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-pyridone derivative having an angiotensin II antagonism and PPAR ⁇ activation and a pharmaceutical containing the same.
  • arteriosclerotic diseases such as diabetes, hypertension, dyslipidemia, obesity, etc.
  • the number of diseases that can be risk factors is increasing rapidly. Although these diseases are independent risk factors, their duplication has been shown to cause more frequent onset and severity of arteriosclerotic diseases. Therefore, efforts are being made to understand the pathological condition that combines risk factors of multiple arteriosclerotic diseases with the concept of metabolic syndrome, and to elucidate the cause and develop treatment methods.
  • Angiotensin II (hereinafter sometimes abbreviated as AII) is a peptide discovered as an endogenous pressor substance produced by the renin-angiotensin system (RA system). Pharmacological inhibition of angiotensin II is thought to lead to treatment or prevention of cardiovascular diseases such as hypertension, and inhibits angiotensin I (AI) to angiotensin II-converting enzyme as an inhibitor of RA.
  • Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have been used clinically.
  • an AII receptor antagonist (Angiotensin Receptor Blocker: ARB) that can be administered orally has been developed, and losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, and the like have been clinically used as antihypertensive agents.
  • ARB is not only an antihypertensive effect, but also has various effects such as an anti-inflammatory effect, an endothelial function improving effect, a cardiovascular remodeling suppressing effect, an oxidative stress suppressing effect, a growth factor suppressing effect, and an insulin resistance improving effect.
  • Non-patent Documents 1 and 2 Numerous reports have been reported in clinical or basic tests that it is useful for vascular diseases, renal diseases, arteriosclerosis, and the like. In particular, in recent years, an ARB renoprotective action that does not depend on an antihypertensive action has also been reported (Non-patent Document 3).
  • PPARs peroxisome-proliferator-activated receptors belonging to the nuclear receptor superfamily have been identified so far as three isoforms of ⁇ , ⁇ and ⁇ .
  • PPAR ⁇ is an isoform that is most expressed in adipose tissue and plays an important role in adipocyte differentiation and glycolipid metabolism.
  • thiazolidinedione derivatives such as pioglitazone and rosiglitazone are clinically used as anti-diabetic drugs having PPAR ⁇ activation activity, and may exhibit an action to improve insulin resistance, glucose tolerance, lipid metabolism, etc. are known.
  • TZD exhibits various actions such as an antihypertensive action, an anti-inflammatory action, an endothelial function improving action, a growth factor suppressing action, and an interference action with the RA system by the activation of PPAR ⁇ . Due to these multifaceted actions, it has been reported that TZD exhibits a renal protective action independent of blood glucose control, particularly in diabetic nephropathy (Non-Patent Documents 4, 5, 6, 7, and 8). However, on the other hand, TZD is feared for side effects such as fluid retention, weight gain, peripheral edema, and pulmonary edema induced by PPAR ⁇ operation (Non-Patent Documents 9 and 10).
  • Non-patent Document 11 telmisartan has a PPAR ⁇ activation effect
  • Non-patent Document 12 irbesartan has a similar effect
  • Heart disease angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulatory disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, kidney disease, etc.
  • diabetes related diseases type 2 diabetes, diabetic complications, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, high It is expected as an integrated preventive and / or therapeutic agent for insulinemia and the like (Patent Document 1).
  • a synergistic preventive and / or therapeutic effect can be expected by a combined renal protective action by RA system inhibition and PPAR ⁇ activation action.
  • Patent Document 1 pyrimidine and triazine derivatives
  • Patent Document 2 imidazopyridine derivatives
  • Patent Document 3 indole derivatives
  • Patent Document 4 imidazole derivatives
  • Patent Document 5 fused ring derivatives
  • Patent Document 1 discloses the following formula (A):
  • R 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or the like
  • R 2 represents the following formula (Ad):
  • R 6 represents a group represented by the above formula (Ae), Z represents an oxygen atom, S (O) n , n represents an integer of 0 to 2, Y represents C 1 -C 4 R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 shows an alkylamino group such as a group selected from, R 5 represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, a group selected from C 2 -C 6 alkenyl group.
  • the compound represented by this is disclosed.
  • the heterocyclic moiety in the document is of formula (Aa) to formula (Ac) and is different from the 2-pyridone skeleton of the present invention.
  • Patent Document 6 the following formula (B):
  • ring A represents an aromatic heterocyclic group having 5 to 10 ring atoms which may further have a substituent other than R 1 and R 2 , and R 1 is bonded via a hetero atom.
  • An optionally substituted hydrocarbon residue R 2 represents a group capable of releasing a proton in vivo or a group capable of being converted to this, and R 3 represents a carbonyl group, thio group as a ring-constituting group.
  • X represents ring Y and ring W directly or atoms
  • the ring W and the ring Y each represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon or aromatic heterocyclic residue, and
  • n represents an integer of 1 to 3. Show. The compound represented by this is disclosed. However, there is no description or suggestion about the pharmacological activity of the PPAR ⁇ activating action and the treatment of diabetes, obesity or metabolic syndrome for the compounds in the literature.
  • R 2 has a proton-releasing substituent such as a carboxyl group, a tetrazolyl group, a trifluoromethanesulfonic acid amide group, a phosphoric acid group or a sulfonic acid group.
  • Patent Document 7 discloses the following formula (C):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent hydrogen, lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxymethyl group, hydroxy group, carboxymethyl group, nitro group, methoxy group, sulfonylamino group or halogen, respectively.
  • R 5 represents a carboxy group or a tetrazole group. The compound represented by this is reported. However, there is no description or suggestion about the pharmacological activity of the PPAR ⁇ activating action and the treatment of diabetes, obesity or metabolic syndrome for the compounds in the literature. Moreover, it is different from the compound of the present invention in that it does not have a substituent on the nitrogen atom of the pyridine ring.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a medicament for prevention and / or treatment of hypertension which is a circulatory system disease and diabetes which is a metabolic disease, and a pharmaceutical composition using the same. It is in.
  • the 2-pyridone derivative represented by the general formula (1) is a compound having both an excellent angiotensin II antagonism and PPAR ⁇ activation. As a result, the present invention was reached.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group
  • R 3 represents a C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl group, or the following formula (2):
  • R 4 represents the following formula (3) or (4):
  • the compound represented by the general formula (1) is: 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-benzyl-4-butyl-6-methylpyridin-2 (1H) -one, 3- ⁇ 4 '-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-yl ⁇ -1,2,4-oxa Diazol-5 (4H) -one, 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-benzyl-6-methyl-4-propylpyridin-2 (1H) -one, 3- ⁇ 4 '-[(1-Benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-yl ⁇
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] or [2] or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition having both an angiotensin II receptor antagonistic action and a PPAR ⁇ activation action comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] or [2] above, or a salt thereof, or a solvate thereof. .
  • a preventive and / or therapeutic agent for cardiovascular disease comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] or [2] above or a solvate thereof as an active ingredient.
  • cardiovascular disease is hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, ischemic peripheral circulation disorder, renal disease or arteriosclerosis. / Or therapeutic agent.
  • a preventive and / or therapeutic agent for a metabolic disease comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] or [2] above, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the metabolic disease is type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy or diabetic nephropathy), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome or hyperinsulinemia [7]
  • the preventive and / or therapeutic agent according to 1.
  • a circulatory system characterized by administering to a patient in need of treatment an effective amount of the compound or a salt thereof according to any of [1] or [2] above, or a solvate thereof.
  • a method for preventing and / or treating a disease characterized by administering to a patient in need of treatment an effective amount of the compound or a salt thereof according to any of [1] or [2] above, or a solvate thereof.
  • a metabolic disease characterized by administering to a patient in need of treatment an effective amount of a compound or salt thereof, or a solvate thereof according to either [1] or [2] above Prevention and / or treatment method.
  • the 2-pyridone derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits a strong antagonistic action on the angiotensin II receptor and is associated with diseases involving angiotensin II such as hypertension.
  • the 2-pyridone derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits a PPAR ⁇ activation action, and is a disease involving PPAR ⁇ , such as arteriosclerosis, 2 And / or therapeutic agents for metabolic diseases such as type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia It can be suitably used as an active ingredient.
  • a disease involving PPAR ⁇ such as arteriosclerosis, 2 And / or therapeutic agents for metabolic diseases such as type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia It can be suitably used as an active ingredient.
  • the 2-pyridone derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof has both an angiotensin II receptor antagonistic action and a PPAR ⁇ activation action, and angiotensin II and PPAR ⁇ It can be suitably used as an active ingredient of a preventive and / or therapeutic agent for diseases involving both, for example, arteriosclerosis, diabetic nephropathy, insulin resistance syndrome, syndrome X, and metabolic syndrome.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group and “C 1-6 alkyl” mean a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group.
  • C 1-6 alkoxy group and “C 1-6 alkoxy” mean a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group Ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, neopentoxy group, hexyloxy group or isohexyloxy group.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a saturated or unsaturated monocyclic, polycyclic or fused cyclic group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • a cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy. Specifically, for example, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group, propoxymethyl group, propoxyethyl group, butoxymethyl group, butoxyethyl group, 2,2-dimethoxyethyl group Etc.
  • C 6-10 aryl includes monocyclic or condensed cyclic carbocyclic aryl groups having 6 to 10 carbon atoms. Examples of such an aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and an azulenyl group.
  • C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with the C 6-10 aryl. Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, a phenylpentyl group, a phenylhexyl group, a naphthylmethyl group, and an azulenylmethyl group.
  • the C 1-6 alkyl group in R 1 is preferably a C 3-5 alkyl group, for example, an n-propyl group, an n-butyl group, or an n-pentyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group in R 1 is preferably a C 2-5 alkyl group, for example, an n-propoxy group.
  • the C 1-6 alkyl group in R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group, for example, a methyl group.
  • the C 3-8 cycloalkyl group in R 2 is preferably C 3-6 cycloalkyl, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group.
  • the C 1-6 alkyl group in R 3 is preferably a C 1-4 alkyl group, for example, a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • the “C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group” in R 3 is preferably “C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl group”, for example, benzyl group, phenethyl Groups are preferred.
  • the “C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl group” in R 3 is preferably a “C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl group”, for example, a methoxyethyl group preferable.
  • the C 1-6 alkoxy group in R 5 is preferably a C 1-4 alkoxy group, for example, a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 5 may be substituted at any of the 4, 5, and 6 positions, but is preferably at the 5 position.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • alkali metal salt or alkaline earth metal salt such as sodium, potassium, magnesium, calcium
  • acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate
  • examples include acid addition salts of organic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and acetate. It is done.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, but are not limited to, hydrates and the like.
  • prodrugs are also included in the present invention.
  • examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include the groups described in “Progress in Medicine”, Life Science Medica, 1985, Vol. 5, pages 2157-2161. Examples include the groups described in Yodogawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol.
  • the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof may be produced by various known methods. There is no particular limitation, and for example, it can be produced according to the reaction step described below. Moreover, when performing the following reaction, functional groups other than the reaction site may be protected in advance as necessary, and may be deprotected at an appropriate stage. The protection and deprotection conditions can be carried out with reference to commonly used methods (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.). Further, in each step, the reaction may be carried out by a commonly performed method, and isolation and purification may be carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (1a) in which R 4 is a tetrazolyl group can be produced by reacting the nitrile derivative (5) with an azide compound.
  • the compound (1b) in which R 4 is a 5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl group is obtained by reacting the nitrile derivative (5) with hydroxylamine to obtain an amide oxime form (6), and then an amide oxime form. It can be produced by reacting (6) with a carbonyl reagent.
  • This reaction path is represented by the chemical reaction formula as follows. [Reaction Path Diagram 1]
  • Step 1 The reaction of the nitrile derivative (5) and the azide compound can be carried out in a solvent.
  • the azide compound trimethyltin azide, tributyltin azide, triphenyltin azide, sodium azide, hydrazoic acid or the like can be used. Trimethylsilyl azide may be used in the presence of dibutyltin oxide.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide Etc. can be used alone or in combination. While the reaction conditions vary depending on the starting materials used, compound (1a) can be obtained by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 50 to 120 ° C. for 1 minute to 2 weeks, preferably 1 hour to 3 days. .
  • Step 2 The reaction of nitrile derivative (5) and hydroxylamine can be carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, tetrahydrohyran, etc. are used alone or in combination. Can be used.
  • a suitable base such as potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethylamine, sodium methoxide, Sodium hydride and the like can be reacted in an equivalent amount or in a slight excess.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but in general, the amide oxime derivative (6) is reacted at 0 to 180 ° C., preferably 50 to 120 ° C. for 1 minute to 3 days, preferably 1 hour to 36 hours. can get.
  • Step 3 Conversion of the amide oxime derivative (6) to the compound (1b) can be carried out by using a carbonyl reagent in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, but 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine, N, N-4-dimethylaminopyridine collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 1,5-diazabicyclo [3.4.0] non-7-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, diisopropylpentyl Amine, trimethylamine, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like can be used.
  • DMAP 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [3.4.0] non-7-ene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • triethylamine N, N-diisopropyleth
  • the carbonyl reagent is not particularly limited, and 1,1'-carbonyldiimidazole, triphosgene, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and the like can be used. While the reaction conditions vary depending on the raw materials used, compound (1b) is generally obtained by reacting at 0 to 120 ° C., preferably 15 to 80 ° C., for 5 minutes to 3 days, preferably 1 to 12 hours. .
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same as described above, X 1 and X 2 represent a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, and X 3 represents a halogen atom. .
  • Step 4 This step can be produced with reference to a known method described in Richard H. et al., J.Amer.Chem.Soc., 2393-2398 (1956) and the like. That is, the 2-pyrone derivative (7) and the amine derivative (8) may be reacted in a solvent under superheating.
  • the solvent is not particularly limited, but dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4 -Dioxane, tetrahydrohyran, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the 2-pyridone derivative (9) is generally reacted at 50 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C. for 5 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 2 days. Is obtained.
  • Step 5 The reaction of 2-pyridone derivative (9) and compound (10) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (10) can be produced by the method described in Devid J.Carini et al., J.Med.Chem., 34, 2525-2547 (1991) and the like.
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, tetrahydrohydrane, etc. Can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, triisopropylamine, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonate Cesium, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like can be used. While the reaction conditions vary depending on the starting materials used, compound (11) can be obtained by reacting at 0 to 120 ° C., preferably 50 to 120 ° C., for 5 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 2 days. . In order to avoid side reactions, lithium halides such as lithium chloride may be added to this reaction.
  • This step is a step for producing compound (12) by converting the hydroxyl group of compound (11) to a leaving functional group such as halogen or sulfonyloxy, and is carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Conversion from a hydroxyl group to a halogen atom may be performed using a halogenating agent in a solvent.
  • the halogenating agent include phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and the like.
  • dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine may be added as a catalyst. Reaction conditions are -80 to 180 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Conversion of the hydroxyl group to the sulfonyloxy group may be achieved, for example, by reacting the compound (11) with a sulfonic acid anhydride or a sulfonic acid halide in the presence of a base.
  • the solvent for example, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • the sulfonic acid anhydride include methanesulfonic acid anhydride, benzenesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, and the like.
  • Examples of the sulfonic acid halide include methanesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, and the like. It is done.
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and calcium carbonate.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but by reacting at ⁇ 80 to 180 ° C., preferably 0 to 100 ° C. for 1 minute to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours, X 2 is a sulfonyloxy group. A certain compound (12) is obtained.
  • Step 7 The reaction of compound (12) and organozinc compound (13) can be carried out in a solvent in the presence of a catalyst.
  • a catalyst benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpiperidone, methanol, ethanol, water and the like can be used alone or in combination.
  • Catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (bisbenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino). ) Ethane] palladium (II), dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) butane] palladium (II), dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II), etc. .
  • a ligand such as -1,1′-binaphthyl and 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane may be combined. While the reaction conditions vary depending on the raw materials used, compound (5) can be obtained by reacting at 20 to 180 ° C., preferably 20 to 100 ° C. for 1 minute to 3 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 8 the method described in Tetsuzo Kato et al. Chem.Pharm.Bull., 20 (1), 133-141 (1972) or a similar method may be used. That is, the reaction of diketene (14) and amine derivative (8) can be performed in a solvent under superheat.
  • the solvent dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, acetic acid and the like can be used alone or in combination. While the reaction conditions vary depending on the starting materials used, compound (15) can be obtained by reacting at 50 to 180 ° C., preferably 60 to 120 ° C. for 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the 2-pyridone derivative (9) can be produced by reacting the compound (15) with heating in the presence of an acid.
  • an acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or the like may be used as a solvent and reagent.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the 2-pyridone derivative (9) can be obtained by reacting at 50 to 180 ° C., preferably 60 to 150 ° C. for 1 minute to 12 hours, preferably 1 minute to 6 hours. can get.
  • Step 10 This step is a step for producing compound (16) by reacting 2-pyrone derivative (7) with compound (10) in a solvent in the presence of a base.
  • the reaction may be performed using a method.
  • Step 11 This step is a step of producing compound (17) by converting the hydroxyl group of compound (16) to a leaving functional group such as halogen or sulfonyloxy, etc., using the method of step 6 described above. A reaction may be performed.
  • Step 12 This step is a step for producing compound (18) by reacting compound (17) with organozinc compound (13) in the presence of a catalyst in a solvent.
  • the reaction may be performed using
  • Step 13 This step is a step in which compound (18) and amine derivative (8) are reacted in a solvent under heating to produce intermediate (5), using the method of step 4 described above. A reaction may be performed.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same as described above, R 1 ′ represents a C 1-6 alkyl group, and X 4 represents a halogen atom, a sulfonyloxy group, a hydroxyl group or the like. Indicates a leaving group.
  • Step 14 When compound (19) in which X 4 is a halogen atom or a sulfonyloxy group is used, it can be carried out in a solvent in the presence of a base according to a commonly used technique for alkylating hydroxyl groups. .
  • a solvent for example, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, water and the like can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the reaction conditions are -80 to 180 ° C, preferably -30 to 130 ° C for 1 minute to 5 days, preferably 15 minutes to 3 days.
  • the compound (11) and the compound (19) Compound (5 ′) can also be produced by reacting in a solvent in the presence of a phosphine reagent and an azo reagent.
  • phosphine reagent for example, trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine and the like, and triarylphosphine such as triphenylphosphine are used. be able to.
  • trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine and the like
  • triarylphosphine such as triphenylphosphine
  • the azo reagent is not particularly limited, but diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD), 1,1- (azodicarbonyl) piperidine (ADDP) ), 1,1′-azobis (N, N′-diisopropylformamide) (TIPA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6-tetrazocine-2,5-dione (DHAD) ) Etc.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DBAD di-tert-butyl azodicarboxylate
  • TIPA 1,1′-azobis (N, N′-diisopropylformamide)
  • DHAD 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,
  • ethylenedicarboxylic acid reagent for example, dimethyl maleate, diethyl maleate, dimethyl fumarate, diethyl fumarate and the like can be used.
  • solvent for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions are -80 to 100 ° C, preferably -30 to 60 ° C for 1 minute to 5 days, preferably 15 minutes to 1 day.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • the racemic mixture is optically pure by a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography. Can lead to isomers.
  • a diastereomeric mixture can be divided
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the obtained compound (1) can be converted into a salt by an ordinary method. Moreover, it can also be set as the solvate and hydrate of solvents, such as a reaction solvent and a recrystallization solvent. *
  • Examples of the dosage form of a medicament comprising the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient include oral administration or intravenous administration such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc.
  • Examples include parenteral administration such as injections, intramuscular injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, eye drops, and nasal drops.
  • this active ingredient can be used alone or in other pharmaceutically acceptable carriers, that is, excipients, binders, extenders, disintegrants, Surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, diluents and the like can be appropriately combined to prepare a pharmaceutical composition.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc., but in the case of a normal adult, it is usually 0.1 to 1000 mg, particularly 1 to 1 mg as a compound represented by the general formula (1). 300 mg can be administered orally or parenterally in one or several divided doses.
  • Step 1 To a solution of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (3.8 g, 30 mmol) in water (20 mL) was added benzylamine (3.3 mL, 30 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After allowing to cool to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration to obtain 1-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one (3.7 g, 57%) as a pale yellow solid.
  • Step 2 Lithium chloride (212 mg, 5 mmol) in a solution of 1-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one (1.1 g, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at room temperature , N, N-diisopropylethylamine (1.7 mL, 10 mmol), 4′-bromomethyl-2-cyanobiphenyl (1.6 g, 6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 of 4 ′-[(1-Benzyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile (540 mg, 1.3 mmol)
  • pyridine 377 ⁇ L, 4.8 mmol
  • trifluoromethanesulfonic anhydride 669 ⁇ L, 4.0 mmol
  • Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Preparation of 4 ′-[(1-benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile (18 mg, 0.040 mmol) Trimethylsilyl azide (264 ⁇ L, 2.0 mmol) and dibutyltin oxide (5 mg, 0.020 mmol) were added to a toluene (1.5 mL) solution, and the mixture was heated to reflux for 16 hours under an argon atmosphere.
  • Step 1 Sodium hydrogen carbonate (948 mg, 11.29 mmol) was added to a dimethylsulfoxide solution (5 mL) of hydroxylamine hydrochloride (654 mg, 9.40 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. 4 ′-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbohydrate obtained in Step 3 of Example 1 was added to the reaction solution. A dimethyl sulfoxide solution (3 mL) of nitrile (168 mg, 0.38 mmol) was added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 To a N, N-dimethylformamide solution (1.5 mL) of the obtained pale yellow oily substance, 1,1-carbonyldiimidazole (114 mg, 0.70 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undec-7-ene (105 ⁇ L, 0.70 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 3 of Example 1 using n-propyl zinc bromide instead of n-butyl zinc bromide, and 4 ′-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo- 4-Propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 2 4 ′-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile instead of 4 ′-[( 1-Benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was reacted and treated in the same manner as in Step 4 of Example 1. 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-benzyl-6-methyl-4-propylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 4 of Example 2 using 4 ′-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile 2- ⁇ 4 '-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one was obtained.
  • Step 1 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1 using n-pentyl zinc bromide instead of n-butyl zinc bromide, and 4 ′-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo- 4-Pentyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 2 4 ′-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile instead of 4 ′-[( 1-Benzyl-6-methyl-2-oxo-4-pentyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was reacted and treated in the same manner as in Step 4 of Example 1. 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-benzyl-6-methyl-4-pentylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 1 of Example 5 instead of 4 ′-[(1-benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile
  • Step 4 of Example 2 using 4 ′-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo-4-pentyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile 2- ⁇ 4 '-[(1-benzyl-6-methyl-2-oxo-4-pentyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one was obtained.
  • Step 1 Reaction and treatment are conducted in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-phenylethylamine instead of benzylamine to obtain 4-hydroxy-6-methyl-1-phenethylpyridin-2 (1H) -one. It was.
  • Step 2 Example 1 using 4-hydroxy-6-methyl-1-phenethylpyridin-2 (1H) -one instead of 1-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one 4 ′-[(4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was reacted and treated in the same manner as in Step 2. Got.
  • Step 3 4 ′-[(1-Benzyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile instead of 4 ′-[( 4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was used for the reaction and treatment in the same manner as in Step 3 of Example 1. 4 ′-[(4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 4 4 ′-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile instead of 4 ′-[( 4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was used for the same reaction and treatment as in Step 4 of Example 1. 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-6-methyl-1-phenethylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 3 of Example 7 Obtained in Step 3 of Example 7 instead of 4 ′-[(1-benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile 4 ′-[(4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile was used, step 1 of Example 2, 2- ⁇ 4 '-[(4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one was obtained.
  • Step 1 Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-methoxyethylamine instead of benzylamine to give 4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -6-methylpyridine-2 (1H ) -One was obtained.
  • Step 2 Instead of 1-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one, 4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one Using 4 ′- ⁇ [4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- [Il] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 3 Instead of 4 ′-[(1-benzyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile, 4 ′- ⁇ [ Similar to Step 3 of Example 1 using 4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile 4 ′- ⁇ [4-butyl-1- (2-methoxyethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile Got.
  • Step 4 4 ′-[(1-Benzyl-4-butyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile instead of 4 ′- ⁇ [ Similar to Step 4 of Example 1 using 4-butyl-1- (2-methoxyethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-1- (2-methoxyethyl) -6-methylpyridine-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 1 Diketene (2.8 mL, 36 mmol) and triethylamine (2 mL, 14 mmol) were added to a toluene (30 mL) solution of 2-amino-5-ethoxypyrimidine (1.4 g, 10 mmol), and the mixture was stirred at 85 ° C. for 24 hours. After the solvent was distilled off, ethyl acetate (10 mL) was added and heated to reflux for 30 minutes. Allow to cool to room temperature and filter the solution to 3-acetyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one (1.10 g, 38%) Was obtained as a black solid.
  • Step 3 1- (5-Ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one (240 mg, 0.97 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) solution Lithium chloride (41 mg, 0.97 mmol), N, N-diisopropylethylamine (338 ⁇ L, 1.9 mmol), 4′-bromomethyl-2-cyanobiphenyl (238 mg, 0.87 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. did. Water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 4 ′- ⁇ [1- (5-Ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbo
  • nitrile 80 mg, 0.18 mmol
  • dichloromethane 3.0 mL
  • pyridine 52 mg, 0.66 mmol
  • trifluoromethanesulfonic anhydride 92 ⁇ L, 0.55 mmol
  • Step 5 4 ′- ⁇ [4-Butyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbo
  • Trimethylsilyl azide (230 ⁇ L, 1.8 mmol) and dibutyltin oxide (4 mg, 0.018 mmol) were added to a solution of nitrile (18 mg, 0.035 mmol) in toluene (1.5 mL), and the mixture was heated to reflux for 16 hours under an argon atmosphere.
  • Step 1 Sodium hydrogen carbonate (320 mg, 3.8 mmol) was added to a dimethylsulfoxide solution (4 mL) of hydroxylamine hydrochloride (221 mg, 3.2 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • 4 ′- ⁇ [4-butyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-] obtained in Step 4 of Example 11 was used.
  • [Il] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile (65 mg, 0.13 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hr.
  • Step 2 To the N, N-dimethylformamide solution (1.5 mL) of the obtained pale yellow oily substance, 1,1-carbonyldiimidazole (51 mg, 0.31 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undec-7-ene (47 ⁇ L, 0.31 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Using 2-amino-5-methoxypyrimidine instead of 2-amino-5-ethoxypyrimidine, the same reaction and treatment as in Step 1 of Example 11 was carried out to give 3-acetyl-4-hydroxy-1- ( 5-Methoxypyrimidin-2-yl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 2 3-acetyl-4-hydroxy-1- (5 instead of 3-acetyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one 4-Methoxypyrimidin-2-yl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one was reacted and treated in the same manner as in Step 2 of Example 11 to give 4-hydroxy-1- (5-methoxypyrimidin-2 -Yl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 3 4-hydroxy-1- (5-methoxypyrimidin-2-yl) instead of 1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -one Using 6-methylpyridin-2 (1H) -one, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 3 of Example 11 to obtain 4 ′- ⁇ [4-hydroxy-1- (5-methoxypyrimidin-2-yl). -6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 4 4 ′- ⁇ [1- (5-Ethoxypyrimidin-2-yl) -4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbo Instead of nitrile, 4 ′- ⁇ [4-hydroxy-1- (5-methoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2- The reaction and treatment were carried out using carbonitrile in the same manner as in Step 4 of Example 11, and 4 ′- ⁇ [4-butyl-1- (5-methoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1 , 2-Dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile was obtained.
  • Step 5 4 ′- ⁇ [4-Butyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbo 4 ′- ⁇ [4-Butyl-1- (5-methoxypyrimidin-2-yl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] methyl ⁇ biphenyl-2- instead of nitrile Reaction was carried out using carbonitrile in the same manner as in Step 5 of Example 11, and 3- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-1- (Methoxypyrimidin-2-yl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one was obtained.
  • Step 1 A solution of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (1.3 g, 10 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at room temperature with sodium hydride (87 mg, 20 mmol), 4′-bromomethyl-2 -Cyanobiphenyl (2.7 g, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. Water was added and extracted with chloroform. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 4 ′-[(4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile (55 mg, 0.17 mmol) in dichloromethane (1.5 mL) To the solution were added pyridine (45 mg, 0.57 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (87 ⁇ L, 0.52 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Trimethylaluminum (2 mol / L heptane solution, 0.22 mL, 0.44 mmol) was added to a solution of 2-aminopyridine (25 mg, 0.27 mmol) in 1,2-dichloroethane (3 mL) at room temperature under an argon atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 4 ′-[(4-Butyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile (32 mg, 0.090 mmol) in 1,2-dichloroethane solution (2 mL) was added dropwise at room temperature and heated to reflux for 16 hours.
  • Step 4 4 ′- ⁇ 4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydropyridin-3-yl ⁇ methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile (14 mg , 0.032 mmol) in toluene (1.5 mL) were added trimethylsilyl azide (211 ⁇ L, 1.61 mmol) and dibutyltin oxide (4.0 mg, 0.016 mmol), and the mixture was heated to reflux for 16 hours under an argon atmosphere.
  • Step 1 Sodium hydrogen carbonate (378 mg, 4.5 mmol) was added to a dimethyl sulfoxide solution (3 mL) of hydroxylamine hydrochloride (260 mg, 3.8 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • 4 ′- ⁇ 4-butyl-6-methyl-2-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydropyridin-3-yl ⁇ methyl obtained in Step 3 of Example 15 was used.
  • a solution of biphenyl-2-carbonitrile 65 mg, 0.15 mmol
  • dimethyl sulfoxide (2 mL) was added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 To a solution of the obtained pale yellow oil in N, N-dimethylformamide (2 mL), 1,1′-carbonyldiimidazole (61 mg, 0.38 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undec-7-ene (56 ⁇ L, 0.38 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 4 ′-[(1-Benzyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbohydrate obtained in Step 2 of Example 1
  • nitrile 105 mg, 0.3 mmol
  • N-dimethylformamide 3 mL
  • sodium hydride 34 mg, 0.8 mmol
  • 1-iodopropane 75 ⁇ L, 0.8 mmol
  • Step 2 of 4 ′-[(1-Benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propoxy-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbonitrile (50 mg, 0.11 mmol) Trimethylsilyl azide (730 ⁇ L, 5.6 mmol) and dibutyltin oxide (14 mg, 0.056 mmol) were added to a toluene (3 mL) solution, and the mixture was heated to reflux for 16 hours under an argon atmosphere.
  • Step 1 Sodium hydrogen carbonate (427 mg, 5.1 mmol) was added to a dimethyl sulfoxide solution (3 mL) of hydroxylamine hydrochloride (294 mg, 4.2 mmol), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. 4 ′-[(1-Benzyl-6-methyl-2-oxo-4-propoxy-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl] biphenyl-2-carbohydrate obtained in Step 1 of Example 17 was added to the reaction solution. A dimethyl sulfoxide solution (2 mL) of nitrile (76 mg, 0.17 mmol) was added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 To a N, N-dimethylformamide solution (2 mL) of the obtained pale yellow oily substance, 1,1′-carbonyldiimidazole (69 mg, 0.42 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undec-7-ene (63 ⁇ L, 0.42 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example 1 Angiotensin II antagonistic action in isolated rabbit blood vessels
  • the antagonistic action of the compound of the present invention on angiotensin II type 1 receptor was calculated from a dose-response curve for angiotensin II-induced vasoconstriction using a rabbit isolated blood vessel specimen.
  • a thoracic aortic ring specimen of a rabbit (New Zealand White: male, 2.4-3.0 kg) was prepared from Krebs-Henseleite solution (composition: 118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.55 mM CaCl 2 , 1.18 mM MgSO 4).
  • the angiotensin II contraction reaction was converted into a relative value (%) relative to the angiotensin II (10 nM) contraction in the absence of each Example compound, and the statistical analysis program, SAS preclinical package Ver 5.0 ( SAS institute Japan Co., Tokyo) was used to calculate 50% inhibitory concentration (IC 50 value).
  • the compounds described in the Examples have angiotensin II inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ M.
  • the inhibitory activities (IC 50 values) of these compounds are shown in Table 1. As can be seen from Table 1, the compounds of the present invention had strong angiotensin II antagonism.
  • Test Example 2 PPAR ⁇ Activating Activity
  • COS7 cells DS Pharma Biomedical, Osaka
  • COS7 cells in culture was performed in a CO 2 concentration of 5% in the culture solution using a DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, glutamic acid and antibiotics.
  • the expression vector is a chimera in which the DNA binding region of Gal4, a yeast transcription factor, and the ligand binding region of human PPAR ⁇ 2, ie, amino acids 1 to 147 of Gal4 transcription factor and 182 to 505 of human PPAR ⁇ 2. A fusion of these amino acids was used.
  • luciferase containing 5 Gal4 recognition sequences in the promoter region was used as a reporter vector. Plasmid transfection into cells was performed by a method using jetPEI (Funakoshi, Tokyo). Furthermore, an expression vector for ⁇ -galactosidase was used as an internal standard. After transfection into the cells, the medium was replaced with a DMEM medium (containing 1% serum) to which a test compound was added, and further cultured for 16 hours. Thereafter, luciferase activity and ⁇ -galactosidase activity in the cell lysate were measured.
  • DMEM medium containing 1% serum
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention has both a strong angiotensin II receptor antagonistic action and a PPAR ⁇ activation action. Therefore, the compound (1) represented by the general formula (1) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are diseases involving angiotensin II and PPAR ⁇ , such as hypertension, heart disease, angina pectoris, Cerebrovascular disorder, cerebral circulatory disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis, inflammatory disease, type 2 diabetes, diabetic complication, insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia, It was found that it can be suitably used as an active ingredient for the prevention and / or treatment of diseases such as
  • the 2-pyridone derivative represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof provides a novel compound having both an angiotensin II receptor antagonistic action and a PPAR ⁇ activation action.
  • Diseases involving angiotensin II and PPAR ⁇ such as hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulatory disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis, inflammatory disease, type 2 diabetes, It becomes an active ingredient of a novel drug useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases such as diabetic complications, insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia, etc., and has industrial applicability. is doing.

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Abstract

本発明は、アンジオテンシンII 受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、循環器系疾患、及び代謝性疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な、下記一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体、及びそれを含有してなる医薬組成物を提供する。 一般式（１）中、 Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基を示し、 Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、 Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、 又は下記の式（２）：を示し （ここで、Ａは、窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ５は、水素原子又はＣ１－６アルコキシ基を示す）、 Ｒ４は、下記の式（３）又は（４）：を示す。

Description

新規な２－ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬
　本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規な２－ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
　近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。
　アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡI）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。
　一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。
　近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。
　このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）、縮合環誘導体（特許文献５）の報告がある。
なかでも特許文献１には、下式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子等を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
部分は、次式（Ａａ）～（Ａｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
を示し、Ｒ２は次式（Ａｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を示し、Ｒ６は、前記の式（Ａｅ）で示される基を示し、Ｚは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｎを示し、ｎは０～２の整数を示し、ＹはＣ１－Ｃ４アルキレン基等を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基等から選ばれる基を示し、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基等から選ばれる基を示す。］で表される化合物が開示されている。しかしながら当該文献中の複素環部分は式（Ａａ）～式（Ａｃ）であり、本発明の２－ピリドン骨格と異なる。
　一方、特許文献６には、次式（Ｂ）：
［式中、環ＡはＲ１、Ｒ２以外にさらに置換基を有していてもよい環構成原子数５ないし１０の芳香族複素環基を示し、Ｒ１はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ２は生体内でプロトンを放出し得る基又はこれに変じ得る基を示し、Ｒ３は環構成基としてカルボニル基、チオカルボニル基、酸化されていてもよい硫黄原子又はそれらに変じうる環構成基を有する５～７員の置換されていてもよい複素環残基を示し、Ｘは環Ｙと環Ｗが直接又は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、環Ｗ及び環Ｙは置換されていてもよい芳香族炭化水素又は芳香族複素環残基を示し、ｎは１～３の整数を示す。］で表される化合物が開示されている。
　しかしながら当該文献中の化合物は、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。また、Ｒ２にカルボキシル基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基又はスルホン酸基等のプロトン放出性の置換基を有することを特徴としている点でも本発明の化合物と異なる。
　また、特許文献７には、下式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシメチル基、ニトロ基、メトキシ基、スルホニルアミノ基又はハロゲンを示し、Ｒ５は、カルボキシ基又はテトラゾール基を示す。］で表される化合物が報告されている。
　しかしながら当該文献中の化合物は、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。また、ピリジン環の窒素原子上に置換基を有しない点でも本発明の化合物と異なる。
国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット 国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット 国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット 国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット 国際公開第２００８/１４３２６２号パンフレット 特開平０７－０７０１１８号公報 特開平０５－３１０６９６号公報
AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005) Current Hypertension Report, 10, 261(2008) Diabetes Care, 30, 1581(2007) Kidney Int., 70, 1223(2006) Circulation, 108, 2941(2003) Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007) Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004) Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005) J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006) FABES J., 20(8), 1203(2006) Hypertension, 43, 993(2004) Circulation, 109, 2054(2004)
　本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
　即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］　　次の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、又は次式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
を示し（ここで、Ａは、窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ５は、水素原子又はＣ１－６アルコキシ基を示す）、
Ｒ４は、次式（３）又は（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２］一般式（１）で表される化合物が、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－４－ブチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－ペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロポキシピリジン－２（１Ｈ）－オン、
及び、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　なお、上記化合物の命名におけるブチルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。
［３］前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［４］前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
［５］前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
［６］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［５］に記載の予防及び／又は治療剤。
［７］前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
［８］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
［９］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１０］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１１］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１２］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１３］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］又は［２］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　本発明の一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　また、本発明の一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　さらに、本発明の一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキル基」及び「Ｃ１－６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルコキシ基」及び「Ｃ１－６アルコキシ」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－８シクロアルキル基」としては、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基」とは、１～３個のＣ１－６アルコキシが置換したＣ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、２，２－ジメトキシエチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素数６～１０の単環式又は縮合環式の炭素環式のアリール基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基」とは、前記Ｃ６－１０アリールが置換したＣ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、アズレニルメチル基等が挙げられる。
　本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
　一般式（１）中、Ｒ１におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ３－５アルキル基が好ましく、例えば、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ１におけるＣ１－６アルコキシ基としては、Ｃ２－５アルキル基が好ましく、例えば、ｎ－プロポキシ基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ２におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ２におけるＣ３－８シクロアルキル基としては、Ｃ３－６シクロアルキルが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ３におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ３における「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基」としては、「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル基」が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ３における「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基」としては、「Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル基」が好ましく、例えば、メトキシエチル基が好ましい。
　一般式（２）中、Ｒ５におけるＣ１－６アルコキシ基としては、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。Ｒ５の置換位置は、４、５、６位のいずれでもよいが、５位が好ましい。
　一般式（１）で表される化合物のより好ましい化合物としては、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－４－ブチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－ペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロポキシピリジン－２（１Ｈ）－オン、
及び、
　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
一般式（１）で表される化合物のさらに好ましい化合物としては、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、及び、
　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
　本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
　一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　なお、生体内において代謝されて一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７－２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３－１９８ページに記載されている基が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
　上記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
〔化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）の製造方法〕
　本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ４がテトラゾリル基である化合物（１ａ）は、ニトリル誘導体（５）にアジド化合物を反応させることにより製造することができる。また、Ｒ４が５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾリル基である化合物（１ｂ）は、ニトリル誘導体（５）とヒドロキシルアミンを反応させてアミドオキシム体（６）とし、次いで、アミドオキシム体（６）とカルボニル試薬を反応させることにより製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じものを示す。）
［工程１］ニトリル誘導体（５）とアジド化合物の反応は溶媒中で行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０～１２０℃にて、１分～２週間、好ましくは１時間～３日間反応させることによって化合物（１ａ）が得られる。
［工程２］ニトリル誘導体（５）とヒドロキシルアミンの反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等の酸との塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等を等量又は少過剰程度共存させて反応することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０～１２０℃にて、１分～３日間、好ましくは１時間～３６時間反応させることによってアミドオキシム誘導体（６）が得られる。
［工程３］アミドオキシム誘導体（６）から化合物（１ｂ）への変換は溶媒中、塩基の存在下、カルボニル試薬を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［３．４．０］ノナ－７－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。カルボニル試薬としては特に制限はないが、１，１’－カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１２０℃、好ましくは１５～８０℃にて、５分～３日間、好ましくは１時間～１２時間反応させることによって化合物（１ｂ）が得られる。
〔中間体（５）の製造方法１：Ｒ１がアルキル基である化合物〕
　Ｒ１がアルキル基である一般式（５）で表される化合物は、２－ピロン誘導体（７）とアミン誘導体（８）を反応して２－ピリドン誘導体（９）とし、得られた化合物（９）と化合物（１０）を反応して化合物（１１）とし、得られた化合物（１１）の水酸基を脱離基に変換して化合物（１２）とし、化合物（１２）と有機亜鉛試薬（１３）を触媒存在下反応することにより製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じものを示し、Ｘ１、Ｘ２は、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｘ３は、ハロゲン原子を示す。）
［工程４］本工程は、Richard H. et al., J.Amer.Chem.Soc.,2393-2398(1956)等に記載の公知の方法を参考にして製造することができる。すなわち、２－ピロン誘導体（７）とアミン誘導体（８）とを、溶媒中で過熱下反応を行えばよい。溶媒としては特に制限はないが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、テトラヒドロヒラン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に５０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃にて、５分～３日間、好ましくは１時間～２日間反応させることによって２－ピリドン誘導体（９）が得られる。
［工程５］２－ピリドン誘導体（９）と化合物（１０）との反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。なお、化合物（１０）は、Devid J.Carini et al., J.Med.Chem., 34, 2525-2547（1991）等に記載の方法で製造することができる。本工程で用いる溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１２０℃、好ましくは５０～１２０℃にて、５分～３日間、好ましくは１時間～２日間反応させることによって化合物（１１）が得られる。また、副反応を回避する目的で、塩化リチウム等のハロゲン化リチウムを本反応に加えてもよい。
［工程６］本工程は、化合物（１１）の水酸基をハロゲン、スルホニルオキシ等の脱離性官能基に変換し、化合物（１２）を製造する工程であり、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。水酸基からハロゲン原子への変換は、溶媒中、ハロゲン化剤を用いて行えばよい。ハロゲン化剤としては、例えば、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、反応を促進させる目的で、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類を触媒として加えてもよい。反応条件は、－８０～１８０℃、好ましくは０～１００℃にて１分～３日間、好ましくは３０分～２４時間反応させることによって、Ｘ２がハロゲン原子である化合物（１２）が得られる。
　水酸基からスルホニルオキシ基の変換は、例えば、化合物（１１）を、スルホン酸無水物又はスルホン酸ハライドと溶媒中、塩基の存在下で反応させればよい。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。スルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられ、スルホン酸ハライドとしては、メタンスルホン酸クロリド、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド等が挙げられる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基類が挙げられる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、－８０～１８０℃、好ましくは０～１００℃にて１分～３日間、好ましくは３０分～２４時間反応させることによって、Ｘ２がスルホニルオキシ基である化合物（１２）が得られる。
［工程７］化合物（１２）と有機亜鉛化合物（１３）との反応は、溶媒中、触媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピペリドン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ジクロロ［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）等が挙げられる。また、これらの触媒に必要に応じて、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン等の配位子を組み合わせてもよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、２０～１８０℃、好ましくは２０～１００℃にて１分～３日間、好ましくは１時間～２４時間反応させることによって、化合物（５）が得られる。
　Ｒ２がメチル基である化合物（９）は、ジケテン（１４）を出発原料としても製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［工程８］本工程は、例えば、Tetsuzo Kato et al. Chem.Pharm.Bull., 20(1), 133-141(1972)に記載の方法、又は類似の方法を用いればよい。すなわち、ジケテン（１４）とアミン誘導体（８）との反応は、溶媒中、過熱下で行うことができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、５０～１８０℃、好ましくは６０～１２０℃にて１分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間反応させることによって、化合物（１５）が得られる。
［工程９］化合物（１５）を酸存在下に過熱下反応することにより、２－ピリドン誘導体（９）を製造することができる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等を溶媒兼試薬として用いればよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、５０～１８０℃、好ましくは６０～１５０℃にて１分～１２時間、好ましくは１分～６時間反応させることによって、２－ピリドン誘導体（９）が得られる。
〔中間体（５）の製造方法２：Ｒ１がアルキル基である化合物〕
　Ｒ１がアルキル基である一般式（５）で表される化合物は、２－ピロン誘導体（７）と化合物（１０）を反応して、化合物（１６）とし、得られた化合物（１６）の水酸基を脱離基に変換して化合物（１７）とし、化合物（１７）と有機亜鉛試薬（１３）を触媒存在下反応して化合物（１８）とし、化合物（１８）とアミン誘導体（８）を反応することによっても製造することもできる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、前記と同じものを示す。）
［工程１０］本工程は、２－ピロン誘導体（７）と化合物（１０）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応し、化合物（１６）を製造する工程であり、前記した工程５の方法を用いて反応を行えばよい。
［工程１１］本工程は、化合物（１６）の水酸基をハロゲン、スルホニルオキシ等の脱離性官能基に変換し、化合物（１７）を製造する工程であり、前記した工程６の方法を用いて反応を行えばよい。
［工程１２］本工程は、化合物（１７）と有機亜鉛化合物（１３）とを、溶媒中、触媒の存在下で反応し、化合物（１８）を製造する工程であり、前記した工程７の方法を用いて反応を行えばよい。
［工程１３］本工程は、化合物（１８）とアミン誘導体（８）とを、溶媒中で過熱下反応し、中間体（５）を製造する工程であり、前記した工程４の方法を用いて反応を行えばよい。
〔中間体（５）の製造方法３：Ｒ１がアルコキシ基である化合物〕
　Ｒ１がアルコキシ基である化合物（５’）は、前記工程５に従って製造できる化合物（１１）と化合物（１９）を、溶媒中、塩基の存在下で反応することによって製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じものを示し、Ｒ１’は、Ｃ１－６アルキル基を示し、Ｘ４は、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基又は水酸基等の脱離基を示す。）
［工程１４］Ｘ４がハロゲン原子又はスルホニルオキシ基である化合物（１９）を使用する場合は、通常使用される水酸基のアルキル化反応の手法に従い、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。反応条件は、－８０～１８０℃、好ましくは－３０～１３０℃にて１分～５日間、好ましくは１５分～３日間である。また、Ｘ４が水酸基である化合物（１９）を使用する場合は、光延反応（Synthesis, 1-28(1981)）として知られている方法に従って、化合物（１１）と化合物（１９）とを、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、溶媒中で反応することによっても化合物（５’）を製造することができる。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＢＡＤ）、１，１－（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。また、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いてもよい。エチレンジカルボン酸試薬としては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、－８０～１００℃、好ましくは－３０～６０℃にて１分～５日間、好ましくは１５分～１日間である。
　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　得られた化合物（１）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。　
　本発明の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
　本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で表わされる化合物として、１日０．１～１０００ｍｇ、特に１～３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
ｂｒｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
実施例１　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－４－ブチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
工程１：４－ヒドロキシ－６－メチル－２－ピロン（３．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に室温でベンジルアミン（３．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下終夜攪拌した。室温に放冷後、析出した固体を濾取し、１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．７ｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　2.25 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.82 (1H, d, J=3 Hz), 
　　　5.97 (1H, d, J=3 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.21-7.35 (3H, m).
工程２：１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に室温で塩化リチウム（２１２ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、４’－ブロモメチル－２－シアノビフェニル（１．６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、４’－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（５４０ｍｇ，２７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　2.25 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.36 (2H, s),
　　　6.04 (1H, s), 7.05-7.34 (5H, m), 7.41-7.58 (6H, m),
　　　7.70 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.79 (1H, dt, J=1, 8 Hz).
工程３：４’－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（５４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温でピリジン（３７７μＬ，４．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６６９μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、淡黄色油状物を得た。アルゴン雰囲気下、得られた淡黄色油状物及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１８１ｍｇ, ０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に０℃でｎ－ブチルジンクブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に水を加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（４１３ｍｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.44-1.54 (2H, m),
　　　2.26 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 4.07 (2H, s), 
　　　5.35 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.21-7.34 (3H, m), 7.36-7.51 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz ), 7.73 (1H, dt, J=1, 8 Hz).
工程４：４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（１８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２６４μＬ, ２．０ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（５ｍｇ, ０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－４－ブチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ, ４０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 
　　　2.23 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 
　　　5.18 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.17-7.52 (6H, m), 7.88 (1H, d, J= 8 Hz).
実施例２　３－｛４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５４ｍｇ，９．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（９４８ｍｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に実施例１の工程３で得た４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（１６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍＬ）を加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状物を得た。
工程２：得られた淡黄色油状物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に１，１－カルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１０５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３－｛４’－[（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル]ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（７９ｍｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m),
　　　2.22 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 
　　　5.16 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.08-7.18 (4H, m), 7.19-7.41 (5H, m), 
　　　7.51 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.88 (1H, d, J= 8 Hz). 
実施例３　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
工程１：ｎ－ブチル ジンクブロミドの代わりにｎ－プロピル ジンクブロミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 2.25 (3H, s), 
　　　2.50 (2H, t, J=8 Hz), 4.08 (2H, s), 5.35 (2H, s), 
　　　5.95 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=7 Hz), 7.20-7.34 (3H, m), 
　　　7.36-7.50 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 
　　　7.72 (1H, dt, J=1, 8 Hz).
工程２：４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 2.23 (3H, s), 
　　　2.47 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 5.18 (2H, s), 
　　　6.02 (1H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.19-7.51 (7H, m), 7.93 (1H, d, J= 7 Hz).
実施例４　３－｛４’－[（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル]ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに実施例３の工程１で得た４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例２の工程１、２と同様に反応・処理し、３－｛４’－[（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル]ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを得た。
実施例５　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－ペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
工程１：ｎ－ブチル ジンクブロミドの代わりにｎ－ペンチル ジンクブロミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.37 (4H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 
　　　2.25 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 4.07 (2H, s), 
　　　5.35 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.20-7.33 (3H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.73 (1H, dt, J=1, 8 Hz).
工程２：４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－ペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.39 (4H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 
　　　2.30 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　5.32 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.97-7.11 (3H, m), 
　　　7.16-7.56 (7H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 7.66-8.11 (2H, m).
実施例６　３－｛４’－[（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル]ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに実施例５の工程１で得た４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例２の工程１、２と同様に反応・処理し、３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを得た。
実施例７　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
工程１：ベンジルアミンの代わりに２－フェニルエチルアミンを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４－ヒドロキシ－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　2.11 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7 Hz), 4.16 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　5.77 (1H, d, J=3 Hz), 5.84 (1H, d, J=3 Hz),7.16-7.30(5H,m).
工程２：１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに４－ヒドロキシ－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－［（４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　2.15 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=8 Hz), 3.93 (2H, s), 
　　　4.19 (2H, t, J=8 Hz), 5.91 (1H, s), 7.14-7.31 (5H, m), 
　　　7.39-7.88 (8H, m).
工程３：４’－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－［（４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 
　　　2.19 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=8 Hz), 3.02 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　4.07 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=8 Hz), 5.88 (1H, s), 
　　　7.19-7.32 (5H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 
　　　7.59 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.71 (1H, d, J= 8 Hz).
工程４：４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.39 (2H, m), 1.40-1.46 (2H, m), 
　　　2.08 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 2.87 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.84 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8 Hz), 5.93 (1H, s), 
　　　6.92 (4H, brs), 7.03-7.09 (2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 
　　　7.27-7.49 (4H, m), 7.86 (1H, d, J= 7 Hz).
実施例８　３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに実施例７の工程３で得た４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例２の工程１、２と同様に反応・処理し、３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (4H, m), 2.19 (3H, s), 
　　　2.52 (2H, t, J=8 Hz), 2.96 (2H, t, J=8 Hz), 3.96 (2H, s), 
　　　4.14 (2H, t, J=8 Hz), 5.95 (1H, s), 7.14-7.31 (9H, m), 
　　　7.38-7.49 (2H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 7.79 (1H, d, J= 8 Hz).
実施例９　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
工程１：ベンジルアミンの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４－ヒドロキシ－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m),
　　　2.35 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.16 (3H, s), 
　　　3.47 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.04 (2H, brs), 5.99 (1H, s),
　　　6.89 (4H, brs), 7.29-7.46 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7 Hz).
工程２：１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに４－ヒドロキシ－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ヒドロキシ－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.42-1.53 (2H, m),
　　　2.40 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=8 Hz), 3.31 (3H, s), 
　　　3.69 (2H, t, J=5 Hz), 4.02 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=5 Hz), 
　　　5.92 (1H, s), 7.32-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 
　　　7.72 (1H, dd, J=1, 8 Hz).
工程３：４’－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ヒドロキシ－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 
　　　2.40 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=8 Hz), 3.31 (3H, s), 
　　　3.69 (2H, t, J=5 Hz), 4.02 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=5 Hz), 
　　　5.92 (1H, s), 7.32-7.49 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1, 8 Hz).
工程４：４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 
　　　2.35 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.16 (3H, s), 
　　　3.47 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.04 (2H, brs), 5.99 (1H, s), 
　　　6.89 (4H, brs), 7.29-7.46 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7 Hz).
実施例１０　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに実施例９の工程３で得た４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例２の工程１、２と同様に反応・処理し、３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 
　　　1.46-1.56 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.27 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=5 Hz), 3.89 (2H, s), 
　　　4.09 (2H, t, J=5 Hz), 5.99 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 
　　　7.56 (1H, t, J=8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz).
実施例１１　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
工程１：２－アミノ－５－エトキシピリミジン（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にジケテン（２．８ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え８５℃で２４時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え３０分間加熱還流した。室温に放冷し、溶液をろ過し３－アセチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．１０ｇ，３８％）を黒色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.51 (3H, t, J=7 Hz), 1.99 (3H, s), 2.68 (3H, s), 
　　　4.22 (2H, t, J=7 Hz), 5.93 (1H, s), 8.52 (2H, s).
工程２：３－アセチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）に８０％硫酸水溶液（３ｍＬ）を加え１５０℃で１５分攪拌した。氷水、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８．０にした後、溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０６ｍｇ，６０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　1.48 (3H, t, J=7 Hz), 1.93 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　5.75 (1H, d, J=2 Hz), 6.03 (1H, d, J=2 Hz), 8.61 (2H, s).
工程３：１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で塩化リチウム（４１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３８μＬ，１．９ｍｍｏｌ）、４’－ブロモメチル－２－シアノビフェニル（２３８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、４’－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（６３ｍｇ，１５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.43 (3H, t, J=7 Hz), 1.85 (3H, s), 3.90 (2H, s), 
　　　4.09 (2H, q, J=7 Hz), 5.91 (1H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 
　　　7.58 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 
　　　8.42 (2H, s).
工程４：４’－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に室温でピリジン（５２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９２μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、淡黄色アモルファスを得た。アルゴン雰囲気下、得られた淡黄色アモルファス及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ, ０．０２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に０℃でｎ－ブチル ジンクブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に水を加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（７０ｍｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.42 (2H, m), 1.45-1.54 (5H, m),
　　　1.97 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=8 Hz), 4.02 (2H, s), 
　　　4.20 (2H, q, J=7 Hz), 6.00 (1H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 
　　　8.51 (2H, s).
工程５：４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（１８ｍｇ, ０．０３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２３０μＬ, １．８ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（４ｍｇ, ０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（６ｍｇ, ３１％）を淡黄色油状物として得た。　
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.60 (7H, m), 1.96 (3H, s), 
　　　2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7 Hz), 
　　　6.07 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.34-7.57 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=7 Hz), 8.43 (2H, s).
実施例１２　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２１ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（４ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（３２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に実施例１１の工程４で得た４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状物を得た。
工程２：得られた淡黄色油状物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に１，１－カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４７μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（６ｍｇ，１８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 
　　　1.48 (3H, t, J=7 Hz), 1.50-1.59 (2H, m), 1.96 (3H, s), 
　　　2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 
　　　6.04 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.47 (2H, s).
実施例１３　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
工程１：２－アミノ－５－エトキシピリミジンの代わりに２－アミノ－５－メトキシピリミジンを用いて実施例１１の工程１と同様に反応・処理し、３－アセチル－４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.99 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.94 (1H, s), 
　　　8.55 (2H, s).
工程２：３－アセチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－アセチル－４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて実施例１１の工程２と同様に反応・処理し、４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　1.93 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.76 (1H, d, J=2 Hz), 
　　　6.04 (1H, d, J=2 Hz), 8.64 (2H, s).
工程３：１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて実施例１１の工程３と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.92 (1H, s), 
　　　7.34-7.48 (6H, m), 7.58 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 
　　　7.71 (1H, d, J=8 Hz), 8.42 (2H, s).
工程４：４’－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１１の工程４と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 
　　　1.97 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (3H, s), 
　　　4.02 (2H, s), 6.00 (1H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 
　　　8.53 (2H, s).
工程５：４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１１の工程５と同様に反応・処理し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
　　　1.90 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (3H, s), 
　　　3.84 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.31-7.46 (3H, m), 
　　　7.93 (1H, d, J=7 Hz), 8.34 (2H, s).
実施例１４　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに実施例１３の工程４で得た４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１２の工程１、２と同様に反応・処理し、３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m),
　　　1.96 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (2H, s), 
　　　3.95 (3H, s), 6.06 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.35-7.44 (2H, m), 
　　　7.54 (1H, t, J=8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 8.49 (2H, s).
実施例１５　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
工程１：４－ヒドロキシ－６－メチル－２－ピロン（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（８７ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）、４’－ブロモメチル－２－シアノビフェニル（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、４’－［（４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（５５０ｍｇ，１７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
　　　2.18 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.97 (1H, s), 7.38-7.56 (6H, m), 
　　　7.69 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz).
工程２：４’－［（４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に室温でピリジン（４５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、淡黄色油状物を得た。アルゴン雰囲気下、得られた淡黄色油状物及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ, ０．０２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、０℃でｎ－ブチル ジンクブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．８ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に水を加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（２８ｍｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.51 (4H, m), 2.23 (3H, s), 
　　　2.46 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (2H, s), 5.90 (1H, s), 
　　　7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.51 (4H, m), 
　　　7.62 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.74 (1H, dd, J=1, 8 Hz).
工程３：アルゴン雰囲気下、２－アミノピリジン（２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（３２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）を室温で滴下し、１６時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝１：１）に付し、４’－｛｛４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（１７ｍｇ，４７％）を淡黄色油状物として得た。　
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m),
　　　1.96 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.02 (2H, s), 
　　　6.03 (1H, s), 7.35-7.48 (8H, m), 
　　　7.60 (1H, dt, J=1.2, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.2, 7.7 Hz), 
　　　7.88 (1H, dt, J=1.8, 7.7 Hz), 8.65 (1H, dd, J=1.8, 5.5 Hz).
工程４：４’－｛｛４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（１４ｍｇ, ０．０３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２１１μＬ, １．６１ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（４．０ｍｇ, ０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１１ｍｇ, ７１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 
　　　1.47-1.57 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 
　　　3.77 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.86 (4H, brs), 
　　　7.05-7.11 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 
　　　7.28-7.44 (3H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=7.3 Hz),
　　　7.84 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.36 (1H, d, J=3.9 Hz).
実施例１６　３－｛４’－｛［４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（３７８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に実施例１５の工程３で得た４’－｛｛４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状物を得た。
工程２：得られた淡黄色油状物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に１，１’－カルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３－｛４’－｛［４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１８ｍｇ，２６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.50 (2H, m), 
　　　1.55-1.65 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 
　　　3.93 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 
　　　7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.32-7.58 (5H, m), 
　　　7.79 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1H, t, J=7.6 Hz), 
　　　8.59 (1H, d, J=3.9 Hz).
実施例１７　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル]メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロポキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
工程１：実施例１の工程２で得た４’－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（１０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（３４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、１－ヨードプロパン（７５μＬ,０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付し、４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（１０９ｍｇ，３８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.03 (3H, t, J=7 Hz), 1.73-1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 
　　　3.98 (2H, t, J=6 Hz), 4.00 (2H, s), 5.35 (2H, s), 
　　　5.93 (1H, s), 7.09-7.54 (11H, m), 7.59 (1H, dt, J=1, 8 Hz),
　　　7.73 (1H, dt, J=1, 8 Hz).
工程２：４’－[（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル]ビフェニル－２－カルボニトリル（５０ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（７３０μＬ, ５．６ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（１４ｍｇ, ０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロポキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（２７ｍｇ, ５０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　0.99 (3H, t, J=7 Hz), 1.74-1.85 (2H, m), 2.24 (3H, s), 
　　　3.81 (2H, s), 3.97 (2H, t, J=6 Hz), 5.17 (2H, s), 
　　　5.98 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.17-7.52 (6H, m), 
　　　7.82 (1H, d, J= 8 Hz).
実施例１８　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（４２７ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に実施例１７の工程１で得た４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－カルボニトリル（７６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状物を得た。
工程２：得られた淡黄色油状物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に１，１’－カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（４０ｍｇ，５１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
　　　1.04 (3H, t, J=7 Hz), 1.78-1.88 (2H, m), 2.24 (3H, s), 
　　　3.87 (2H, s), 3.99 (2H, t, J=6 Hz), 5.19 (2H, s), 
　　　5.96 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.14-7.57 (8H, m), 7.67 (1H, d, J= 8 Hz).
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
　本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量－反応曲線により算出した。即ち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４～３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ　ＮａＣｌ，４．７ｍＭ　ＫＣｌ，２．５５ｍＭ　ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ　ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ　D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物の存在下（１ｎｍｏｌ／Ｌ～１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％　Ｏ２，５％　ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度－反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　この結果、実施例に記載した化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。これらの化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
　本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
　発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ－ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
　細胞へのトランスフェクションの後、被検化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ－ガラクトシダーゼ活性を測定した。
　なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
　結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１～５μＭであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　以上の結果より、本発明の一般式（１）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の一般式（１）で表される化合物（１）及びその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
　本発明の一般式（１）で表される２－ピリドン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (13)

  1. 　次の一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル基、又は次式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     を示し（ここで、Ａは、窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ５は、水素原子又はＣ１－６アルコキシ基を示す）、
    Ｒ４は、次式（３）又は（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 　一般式（１）で表される化合物が、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－４－ブチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－［（１－ベンジル－４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－ペンチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－ペンチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－［（４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－フェネチル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－６－メチル－１－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－｛４’－｛［４－ブチル－６－メチル－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル］メチル｝ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    　３－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－１－ベンジル－６－メチル－４－プロポキシピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    及び、
    　３－｛４’－［（１－ベンジル－６－メチル－２－オキソ－４－プロポキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ビフェニル－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
  4. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
  5. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
  6. 　循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
  7. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
  8. 　代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
  9. 　治療を必要としている患者に、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
  10. 　治療を必要としている患者に、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
  11. 　循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  12. 　代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  13. 　アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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