JPH07330760A - 置換されたピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

置換されたピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類

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JPH07330760A
JPH07330760A JP6115845A JP11584594A JPH07330760A JP H07330760 A JPH07330760 A JP H07330760A JP 6115845 A JP6115845 A JP 6115845A JP 11584594 A JP11584594 A JP 11584594A JP H07330760 A JPH07330760 A JP H07330760A
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ペーター・フアイ
Juergen Dr Dressel
ユルゲン・ドレツセル
Rudolf Hanko
ルドルフ・ハンコ
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Thomas Kraemer
トーマス・クレマー
Ulrich Dr Mueller
ウルリツヒ・ミユラー
Matthias Dr Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Stanislav Kazda
シユタニスラフ・カツダ
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス−ペーター・シユタツシユ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Siegfried Zaiss
ジークフリート・ツアイス
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】式(49)で表わされる化合物を代表例とする
置換ピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン類、それらの製造方法ならびに当該置換ピリジン
類または2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類の少
くとも1種の化合物を含む医薬。 【効果】動脈高血圧症およびアテローム硬化症の処置に
おいて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、置換されたピリジン類および2
−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類、それらの製造
方法、並びに特に抗高血圧症剤および抗−アテローム硬
化症剤としての薬品中でのそれらの使用に関するもので
ある。
【0002】蛋白分解酵素であるレニンが生体内でアン
ギオテンシノゲンからデカペプチドアンギオテンシンI
を分離させ、アンギオテンシンI自体は肺、腎臓または
他の組織中で高血圧性オクタペプチドアンギオテンシン
IIに分解される。アンギオテンシンIIの種々の効果、例
えば血管収縮、腎臓中でのNa+保持、副腎中でのアル
ドステロンの放出および交感神経系の緊張性増加、は血
圧上昇の意味において相乗的に作用する。
【0003】アンギオテンシンIIはさらに例えば心筋細
胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および増殖を促進
させる性質を有しており、これらは増加しながら成長し
そして種々の疾病症状(例えば高血圧症、アテローム硬
化症および心不全)を伴い増殖する。
【0004】レニン活性の抑制の他に、レニン−アンギ
オテンシン系(RAS)における介在に関与する見込み
のある用途はアンギオテンシン転化酵素(ACE)の活
性およびアンギオテンシンII受容体の遮蔽の抑制であ
る。
【0005】さらにビフェニル−置換されたピリミドン
類も文献EP 407 342、424 317、435
827および419 048から知られている。
【0006】本発明は、一般式(I)
【0007】
【化7】
【0008】[式中、Aは式
【0009】
【化8】
【0010】の基を表し、ここでR1は水素または炭素
数10までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
それは場合により炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒド
ロキシルまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルチオにより置換
されていてもよく、或いは炭素数3〜6のシクロアルキ
ルを示し、R2、R5およびR6は同一もしくは相異な
り、そして水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホル
ミルまたはハロゲンを示すか、或いは各場合とも炭素数
8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオを示
し、それらは場合により3回まで同一もしくは相異なる
方法でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カルボキシ
ル、各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルによ
り、または炭素数3〜6のシクロアルキル、ベンジル、
フェニル、フェノキシ、ベンゾイルにより、またはS、
NおよびOからなる系からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和複素環式基によ
り置換されていてもよく、ここで環式基は2回まで同一
もしくは相異なる方法でトリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシメチルによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ
キシにより置換されていてもよく、或いは各場合とも炭
素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルもしくはア
ルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルまたはカルボキシルを示すか、或いは
テトラゾリルを示し、それは場合によりトリフェニルメ
チルによりまたは炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルにより置換されていてもよく、ここで該アル
キルはシアノ、ハロゲン、カルボキシル、フェノキシカ
ルボニル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭素数
6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、或い
または −S(O)a−R14の基を示し、ここでR9
10、R11およびR12は同一もしくは相異なり、そして
水素、炭素数3〜8のシクロアルキルまたは炭素数8ま
での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキ
ルは場合によりフェニルにより置換されていてもよく、
或いはR9およびR10は、窒素原子と一緒になって、
S、NおよびOからなる系からの2個までの他のヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和複素環式基を形成し、
13は炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルま
たはベンゾイルを示し、R14は炭素数8までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、aは数1または2を示
し、R3およびR7は同一もしくは相異なり、そして水
素、ヒドロキシル、カルボキシル、各場合とも炭素数8
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコ
キシカルボニルを示すか、或いは式−NR1516の基を
示し、ここでR15およびR16は上記のR9およびR10
意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なるか、或
いは炭素数6〜10のアリールを示し、それは場合によ
り2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場
合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、或い
は各場合とも炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを示し、それは場合により3回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、シア
ノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくは
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数3〜6のシク
ロアルキル、ベンジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾ
イルによりまたはS、NおよびOからなる系からの3個
までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは
不飽和複素環式基により置換されていてもよく、ここで
環式基は2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりま
たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよ
く、R4は水素、ニトロ、カルボキシルまたは炭素数8
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを
示すか、或いは式−NR1718の基を示し、ここでR17
およびR18は上記のR9およびR10の意味を有しそして
これらと同一もしくは相異なるか、或いは各場合とも炭
素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルを示し、それは場合により3回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カ
ルボキシル、各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボ
ニルによりまたは炭素数3〜6のシクロアルキル、ベン
ジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルによりまたは
S、NおよびOからなる系からの3個までのヘテロ原子
を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和複素環式基
により置換されていてもよく、ここで環式基は2回まで
同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、R8は上記のR1
およびR4の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相
異なり、 Tは水素または炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eは水素、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
メトキシまたはアミドを表すか、或いは各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルを表し、Lは式
【0011】
【化9】
【0012】の基を表し、ここでR19は上記のEの意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なり、そしてR20
は式−CO−R21、−SO222、−CO−NR
2324、−NH−SO225または−SO2−NR2627
の基を示し、ここでR21はヒドロキシルまたは炭素数6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R22
はヒドロキシル、トリフルオロメチル、各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルキル、フェニルまたはベンジルを示し、それらは場
合により2回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたは炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
23およびR24は同一もしくは相異なりそして上記のR
9およびR10の意味を有するか、或いはR23は水素を示
し、そしてR24は基−SO222を示し、ここでR22
上記の意味を有し、R25は上記のR22の意味を有しそし
てこれと同一もしくは相異なり、R26およびR27は上記
のR9およびR10の意味を有しそしてこれらと同一もし
くは相異なるか、或いはR26は炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは水素を示し、そしてR27
は上記のR22の意味を有しそしてこれと同一もしくは相
異なるか、或いはR20は式
【0013】
【化10】
【0014】の基を示し、ここでR28は水素または炭素
数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、こ
れは場合により炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルにより置換されていてもよく、或いはトリフェニ
ルメチル基を示す]の置換されたピリジン類および2−
オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類並びにそれらの塩
類に関するものである。
【0015】本発明に従う置換されたピリジン類および
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類はそれらの塩
類の形であることもできる。有機もしくは無機の塩基類
または酸類との塩類が一般的にここでは挙げられる。
【0016】生理学的に許容可能な塩類が本発明の概念
において好適である。本発明に従う化合物の生理学的に
許容可能な塩類は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボ
ン酸類またはスルホン酸類との塩類であることができ
る。特に好適な塩類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸とのものであ
る。
【0017】生理学的に許容可能な塩類は遊離カルボキ
シル基またはテトラゾリル基を有する本発明に従う化合
物の金属塩類またはアンモニウム塩類であることができ
る。特に好適な塩類は、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウムのもの、並びにアン
モニア或いは有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−
もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまた
は2−フェニルエチルアミン、から誘導されるアンモニ
ウム塩類である。本発明に従う化合物は、互いに鏡像で
ある(エナンチオマー類)かまたはそうでない(ジアス
テレオマー類)立体異性体形で存在することができる。
本発明はエナンチオマー類またはジアステレオマー類の
両者並びにそれらの特定混合物に関するものである。ラ
セミ形も、ジアステレオマー類と同様に、既知の方法で
立体異性的に均一な成分類に分離することができる
[E.L.エリエル(Eliel)、炭素化合物の立体化学(Ster
eochemistry of Carbon Compounds)、マックグロウ・ヒ
ル、1962参照]。
【0018】複素環式基は一般的にはヘテロ原子として
2個までの酸素、硫黄および/または窒素原子を含有で
きる5−〜7−員の、好適には5−〜6−員の、飽和も
しくは不飽和環を表す。1個の酸素、硫黄および/また
は2個までの窒素原子を有する5−および6−員の環が
好適である。好適であるとして挙げられる環は、チエニ
ル、フリール、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニルまたはテトラゾリルである。
【0019】さらに2個までの酸素、硫黄および/また
は窒素原子をヘテロ原子として含有できる5−〜6−員
の飽和複素環式基は一般的にはアゼチジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジルであ
る。モルホリニルが好適である。
【0020】好適な一般式(I)の化合物は、Aが式
【0021】
【化11】
【0022】の基を表し、ここでR1が水素または各場
合とも炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ヒドロキシルによりまたは各場
合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルキルチオにより置換されていてもよく、
或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを示し、R2、R5およびR6が同一もしくは相異
なり、そして水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホ
ルミル、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を示すか、或い
は各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはア
ルキルチオを示し、それらは場合によりヒドロキシル、
シアノ、弗素、塩素、臭素、カルボキシル、各場合とも
炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニルにより、またはベン
ジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルもしくはチエ
ニルにより置換されていてもよく、ここで環式基はトリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ
チル、弗素、塩素、臭素、ヨウ素によりまたは各場合と
も炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシにより置換されていてもよく、或いは各
場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシル
もしくはアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシルを示
すか、或いはテトラゾリルを示し、それは場合によりト
リフェニルメチルによりまたは炭素数5までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
ここで該アルキルはシアノ、弗素、塩素、臭素、カルボ
キシル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより置換されていてもよく、或いは または −S(O)a−R14の基を示し、ここでR9
10、R11およびR12が同一もしくは相異なり、そして
水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたは炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、該アルキルは場合によりフェニルにより置換
されていてもよく、或いはR9およびR10が、窒素原子
と一緒になって、モルホリン環を形成し、R13が炭素数
6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンゾイ
ルを示し、R14が炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、aが数1または2を示し、R3およ
びR7が同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、カルボキシル、各場合とも炭素数6までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルを示すか、或いは式−NR1516の基を示し、ここで
15およびR16が上記のR9およびR10の意味を有しそ
してこれらと同一もしくは相異なるか、或いはフェニル
を示し、それは場合によりトリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシメチル、弗素、塩素、臭
素、ヨウ素によりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、或いは各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
示し、それは場合によりヒドロキシル、シアノ、弗素、
塩素、臭素、カルボキシル、各場合とも炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたはベンジル、フェニル、
フェノキシ、ベンゾイルもしくはチエニルにより置換さ
れていてもよく、ここで環式基はトリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、弗素、塩
素、臭素、ヨウ素によりまたは各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ
により置換されていてもよく、R4が水素、ニトロ、カ
ルボキシルまたは炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルを示すか、或いは式−NR17
18の基を示し、ここでR17およびR18が上記のR9およ
びR10の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異な
るか、或いは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、それは場合
によりヒドロキシル、シアノ、弗素、塩素、臭素、カル
ボキシル、各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニ
ルによりまたはベンジル、フェニル、フェノキシ、ベン
ゾイルもしくはチエニルにより置換されていてもよく、
ここで環式基はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシメチル、弗素、塩素、臭素、ヨウ素に
よりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されてい
てもよく、R8が上記のR1およびR4の意味を有しそし
てこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数7までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、メトキシ、アミド、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Lが式
【0023】
【化12】
【0024】の基を表し、ここでR19が上記のEの意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なり、そしてR20
が式−CO−R21、−SO222、−CO−NR
2324、−NH−SO225または−SO2−NR2627
の基を示し、ここでR21がヒドロキシルまたは炭素数4
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R22
が炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベ
ンジル、トリフルオロメチルまたはp−トリルを示し、
23およびR24が同一もしくは相異なりそして上記のR
9およびR10の意味を有するか、或いはR23が水素を示
し、そしてR24が基−SO222を示し、ここでR22
上記の意味を有し、R25が上記のR22の意味を有しそし
てこれと同一もしくは相異なり、R26およびR27が上記
のR9およびR10の意味を有しそしてこれらと同一もし
くは相異なるか、或いはR26が炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは水素を示し、そしてR27
が上記のR22の意味を有しそしてこれと同一もしくは相
異なるか、或いはR20が式
【0025】
【化13】
【0026】の基を示し、ここでR28が水素または炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、こ
れは場合により炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルにより置換されていてもよく、或いはトリフェニ
ルメチル基を示す、もの並びにそれらの塩類である。
【0027】特に好適な一般式(I)の化合物は、Aが
【0028】
【化14】
【0029】の基を表し、ここでR1が水素または各場
合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシルまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシに
より置換されていてもよく、或いはシクロプロピル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、R2および
6が同一もしくは相異なり、そして水素、シアノ、ホ
ルミル、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を示すか、或い
は各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルコキシを示すか、或いは各場合とも炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルまたはカルボキシルを示すか、或いはテトラゾリルを
示し、それは場合によりトリフェニルメチルによりまた
は炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよく、或いは−NR910、−CO
−NR1112または−CH2−OR13を示し、ここで
9、R10、R11およびR12が同一もしくは相異なり、
そして水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたは炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルにより置換されていて
もよく、R13が炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルまたはベンゾイルを示し、R5がヒドロキシルま
たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシを示し、R3およびR7が同
一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、カル
ボキシル、各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを示す
か、或いは式−NR1516の基を示し、ここでR15およ
びR16が上記のR9およびR10の意味を有しそしてこれ
らと同一もしくは相異なるか、或いはフェニル、ビニル
または各場合とも炭素数5までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、R4が水素、カルボキシルまたは炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示すか、或いは式−NR1718の基を示し、ここ
でR17およびR18が上記のR9およびR10の意味を有し
そしてこれらと同一もしくは相異なるか、或いはビニル
または各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、R8が上記のR1およびR4の意味を
有しそしてこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数5までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、臭素、シア
ノ、メトキシ、トリフルオロメチルまたは各場合とも炭
素数3までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルコキシカルボニルを表し、そしてLが式
【0030】
【化15】
【0031】の基を表し、ここでR19が水素を示し、そ
してR20が式−CO−R21の基を示し、ここでR21がヒ
ドロキシルまたは炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシを示すか、R20が式
【0032】
【化16】
【0033】のテトラゾリル基を示し、ここでR28が水
素または炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示すか、或いはトリフェニルメチル基を示す、もの
並びにそれらの塩類である。
【0034】特に非常に好適な一般式(I)の化合物
は、Aが式
【0035】
【化17】
【0036】の基を表し、ここでR1が炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R2およびR6
が同一もしくは相異なり、そして水素、カルボキシルま
たは炭素数4までのアルコキシカルボニルを示し、R5
がヒドロキシルまたは各場合とも炭素数4までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、
3およびR7が同一もしくは相異なり、そして水素、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、各場合とも炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカ
ルボニルを示し、ここでR4が水素、カルボキシルまた
は炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R8が上記のR1およびR4の意味を有
しそしてこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、トリフルオロ
メチルまたはシアノを表し、そしてLが式
【0037】
【化18】
【0038】の基を表し、ここでR19が水素を示し、そ
してR20が式−CO−R21の基を示し、ここでR21がヒ
ドロキシルまたは炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシを示すか、R20が式
【0039】
【化19】
【0040】のテトラゾリル基を示し、ここでR28が水
素またはトリフェニルメチル基を示す、もの並びにそれ
らの塩類である。
【0041】一般式(II)
【0042】
【化20】
【0043】[式中、A、DおよびEは上記の意味を有
し、そしてVは典型的脱離基、例えば、臭素、ヨウ素ま
たはメタン−、トルエン−、フルオロ−もしくはトリフ
ルオロメタン−スルホニルオキシ、好適には臭素、を表
す]の化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下でそして
金属触媒作用下で、一般式(III)または(IIIa)
【0044】
【化21】
【0045】[式中、R19は上記の意味を有し、Wは水
素を表すかまたはトリフェニルメチル基を表し、そして
20′は上記のR20の意味を有するがテトラゾリル基は
表さない]の化合物と反応させ、そしてWがトリフェニ
ルメチル基を表す場合には、これを有機溶媒中でおよび
/または一般的条件下で酸を用いて分解し、そして適
宜、置換基R20で挙げられている基の場合には、生成物
を一般的方法により特定エステルの加水分解後に例えば
アミド化またはスルホアミド化により誘導体とし、そし
て塩の場合には、好適には遊離テトラゾール(R28/W
=H)から出発して、これらを酸または塩基と反応さ
せ、そして遊離酸R20=CO2Hおよび遊離テトラゾー
ルR28=Hの場合には、生成物を塩から出発して酸と反
応させ、そして適宜、他の置換基をいずれかの工程段階
において既知方法により変えることを特徴とする、本発
明に従う一般式(I)の化合物の製造方法もさらに見い
だされた。
【0046】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる:
【0047】
【化22】
【0048】
【化23】
【0049】該方法用に適する溶媒は反応条件下で変化
しない一般的有機溶媒である。これらには、好適には、
水またはアルコール類、例えばメタノール、エタノール
およびプロパノール、エーテル類、例えばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコ
ールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン
もしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
チレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、
または酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドもしくはジメトキシエタン、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンが包含される。上記溶媒の混合物を使用すること
もできる。テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメトキシエタン、トルエンおよびメタノ
ール/水が好適である。本発明に従う方法用に使用でき
る塩基は一般的には無機または有機塩基である。これら
には、好適には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムもしくは炭
酸セシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属アルコレートまたはアミド、例えばナトリウムメタ
ノレートもしくはカリウムメタノレート、ナトリウムエ
タノレートもしくはカリウムエタノレートまたはカリウ
ムターシャリー−ブチレート、炭酸もしくは水酸化タリ
ウム、またはリチウムジイソプロピルアミド(LD
A)、または有機アミン類(トリアルキル(C1−C6)ア
ミン類、例えばトリエチルアミン、または複素環式化合
物、例えば1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデセ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリ
ジン、メチルピペリジンまたはモルホリンが包含され
る。アルカリ金属、例えばナトリウム、またはそれらの
水素化物、例えば水素化ナトリウム、を塩基として使用
することもできる。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
カリウムターシャリー−ブチレート、炭酸セシウム、炭
酸ナトリウムまたは水酸化もしくは炭酸タリウムが好適
である。
【0050】塩基は、各場合とも1モルの式(III)の
化合物当たり0.05〜10モルの、好適には1モル〜
2モルの、量で一般的に使用される。
【0051】本発明に従う方法は一般的には−100℃
〜+150℃の、好適には0℃〜100℃の、温度範囲
において不活性気体雰囲気中で実施される。
【0052】適している触媒は一般的にはニッケル、パ
ラジウムまたは白金の金属錯体、好適にはパラジウム
(0)錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム、である。相転移触媒、例えば臭化テトラ−n
−ブチルアンモニウムまたはクラウンエーテル、を使用
することもできる。
【0053】本発明に従う方法は一般的には常圧下で実
施される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下
(例えば0.5〜5バールの範囲)で実施することもで
きる。
【0054】トリフェニルメチル基は酢酸もしくはトリ
フルオロ酢酸および水または上記のアルコール類の1種
を用いてまたはアセトンおよびアルコール類の存在下で
水性塩酸を用いて除去される。
【0055】除去は一般的には0℃〜150℃の、好適
には20℃〜100℃の、温度範囲で常圧下で除去され
る。
【0056】触媒は、1モルの一般式(II)の化合物当
たり、0.005モル〜0.2モルの、好適には0.01
モル〜0.05モル、の量で使用される。
【0057】アルキル化は一般的にはアルキル化剤、例
えば(C1−C6)−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類、または置換されたもしくは未置換の(C1−C6)
−ジアルキル−もしくは(C1−C6)−ジアリールスルホ
ネート類、好適にはヨウ化メチルまた硫酸ジメチル、を
用いて実施される。
【0058】アルキル化は一般的には上記溶媒の1種中
で、好適にはジメチルホルムアミド中で、0℃〜+70
℃の、好適には0℃〜+30℃の、温度範囲で常圧下で
実施される。
【0059】加水分解用に適する塩基は一般的には無機
塩基である。これらには、好適には、アルカリ金属水酸
化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、
またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもし
くは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、または
アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメタノレ
ート、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレー
ト、カリウムエタノレートもしくはカリウムターシャリ
ー−ブチレートが包含される。水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムが特に好適に使用される。
【0060】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用の一般的有機溶媒である。これらには、好適には、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはブタノール、または
エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル、が特に好適に使用される。上記溶媒の混合物を使用
することもできる。
【0061】適宜、加水分解を酸、例えばトリフルオロ
酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸または過塩素酸、を用いて、好適にはトリフルオロ酢
酸、を用いて、実施することもできる。
【0062】加水分解は一般的には0℃〜+100℃
の、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【0063】加水分解は一般的には常圧下で実施され
る。しかしながら、加水分解を加圧下または減圧下(例
えば0.5〜5バールの範囲)で実施することもでき
る。
【0064】加水分解を実施するには、塩基は一般的に
は1モルのエステル当たり1〜3モルの、好適には1〜
1.5モルの、量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
【0065】ターシャリー−ブチルエステル類の加水分
解は一般的には酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢
酸、を用いて、上記溶媒の1種および/もしくは水また
はそれらの混合物の存在下で、好適にはジオキサンまた
はテトラヒドロフランを用いて、実施される。
【0066】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には上記溶媒の1種中で、好適にはテトラヒドロフラン
または塩化メチレン中で、実施される。
【0067】適宜、アミド化およびスルホンアミド化は
酸ハライドの活性化段階を介して進行させることがで
き、それは対応する酸から塩化チオニル、三塩化燐、五
塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリル、との反応によ
り製造できる。
【0068】アミド化およびスルホンアミド化は一般的
には−20℃〜+80℃の、好適には−10℃〜+30
℃の、温度範囲で常圧下で実施される。
【0069】これに適する塩基は、上記塩基の他に、好
適にはトリエチルアミンおよび/またはジメチルアミノ
ピリジン、DBUまたはDABCOである。
【0070】塩基は、1モルの対応する酸またはエステ
ル当たり、0.5モル〜10モルの、好適には1モル〜
2モルの、量で使用される。
【0071】スルホンアミド化用に使用できる酸−結合
剤は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリ
ジンまたは二環式アミジン類、例えば1,5−ジアザビ
シクロ[3.4.0]−ノネ−5−エン(DBN)もしくは
1,5−ジアザビシクロ[3.4.0]−ウンデセ−5−エ
ン(DBU)である。炭酸カリウムが好適である。
【0072】適している脱水剤は、カルボジイミド類、
例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはN−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、ま
たは1,2−オキサゾリウム化合物、例えば3−スルホ
ン酸2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウ
ム、または無水プロパン−燐酸もしくはクロロ蟻酸イソ
ブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾ−トリアゾリル
オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたは
ホスホン酸ジフェニルエステルアミドもしくは塩化メタ
ンスルホニルであり、適宜塩基、例えばトリエチルアミ
ンまたはN−エチルモルホリンまたはN−メチルピペリ
ジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN−
ヒドロキシスクシンイミドの存在下でもよい。
【0073】酸−結合剤および脱水剤は一般的には、1
モルの対応するカルボン酸当たり0.5〜3モルの、好
適には1〜1.5モルの、量で使用される。
【0074】一般式(II)の化合物はほとんどの場合新
規であり、そして例えばAが式
【0075】
【化24】
【0076】 を示す場合には、一般式(IV)
【0077】
【化25】
【0078】[式中、R1、EおよびVは上記の意味を
有し、そしてR4′はニトリルを表すか、または上記の
4で挙げられている化学的に適する基の1種、好適に
は(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ニトロもしくは
ニトリル、を表す]の化合物を一般式(V)
【0079】
【化26】
【0080】[式中、R2′およびR3′は同一もしくは
相異なりそしてニトリルを表すか、または上記のR2
よびR3で挙げられている化学的に適する基の1種を表
し、好適には(C1−C4)−アルコキシカルボニルもしく
はニトリルを表し、そしてXは(C1−C4)−アルコキシ
または(C1−C4)−ジアルキルアミノを表す]の化合物
と反応させる方法により製造できる。
【0081】該反応は+50℃〜+130℃の、好適に
は+70℃〜+110℃の、温度範囲で常圧下で実施さ
れる。
【0082】一般式(IV)の化合物はある場合には既知
でありそして例えば一般式(VI)
【0083】
【化27】
【0084】[式中、R4′、EおよびVは上記の意味
を有する]の化合物を、上記溶媒の1種中で、好適には
エタノール中で、一般式(VII) H2N−R1 (VII) [式中、R1は上記の意味を有する]のアンモニア(R1
=H)またはアミン類と反応させる方法により製造でき
る。
【0085】該反応は一般的には−10℃〜+100℃
の、好適には0℃〜+100℃の、温度範囲で進行す
る。
【0086】一般式(VII)のアミン類は既知である。
【0087】一般式(VI)の化合物はある場合には既知
であり、そして例えば一般式(VIII)
【0088】
【化28】
【0089】[式中、EおよびVは上記の意味を有す
る]の化合物を、上記溶媒の1種中で、好適にはテトラ
ヒドロフラン中で、一般式(IX) R4′−CH2−CO2H (IX) [式中、R4′は上記の意味を有する]の化合物と反応
させる方法により製造できる。
【0090】該反応は0℃〜+40℃の温度範囲で、好
適には+20℃において、実施される。
【0091】一般式(VIII)および(IX)の化合物はそ
れ自体既知である。
【0092】Aが式
【0093】
【化29】
【0094】の基を表す一般式(II)の化合物は新規で
あり、そして例えば一般式(IIa)
【0095】
【化30】
【0096】[式中、R2、R3、R4、EおよびVは上
記の意味を有する]の化合物を最初に、上記溶媒の1種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、塩基、好適
には炭酸セシウム、の存在下で、一般式(X) R1−Z (X) [式中、R1は上記の意味を有するが、好適には(C1
6)−アルキルを表し、そしてZはハロゲン、好適には
ヨウ素、を表す]の化合物と反応させる方法により製造
できる。
【0097】DがC=O基を表す一般式(II)の化合物
もこのアルキル化で製造される。
【0098】該反応は一般的には0℃〜+50℃の、好
適には+10℃〜+30℃の、温度範囲で常圧下で実施
される。
【0099】塩基は、1モルの一般式(X)の化合物当
たり、1モル〜10モルの、好適には1モル〜3モル
の、量で使用される。
【0100】一般式(IIa)の化合物は新規であり、そ
して上記の如くして製造できる。
【0101】一般式(X)の化合物は既知である。
【0102】一般式(III)の化合物はある場合には既
知であるかまたはW=Hである場合には新規でありそし
てフェニルテトラゾールを最初に非プロトン性溶媒中で
そして塩基の存在下で不活性雰囲気下で反応させ、次に
ホウ酸トリメチルを加え、そして最終段階で生成物を酸
を用いて加水分解させる方法により製造できる。
【0103】該方法用に適する溶媒は、非プロトン性溶
媒、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、トルエン、ヘキサンまたはベンゼン、
である。テトラヒドロフランが好適である。
【0104】適している塩基はプライマリー−、セカン
ダリー−およびターシャリー−ブチルリチウム並びにフ
ェニルリチウムである。n−ブチルリチウムが好適であ
る。塩基は、1モルのフェニルテトラゾール当たり、2
モル〜5モルの、好適には2モル〜3モルの、量で使用
される。
【0105】適している酸は一般的には鉱酸、例えば塩
酸、またはC1−C4-カルボン酸、例えば酢酸、または
燐酸である。塩酸が好適である。
【0106】酸は一般的には1モル〜10モルの、好適
には1モル〜3モルの、量で使用される。
【0107】該方法は−70℃〜+25℃の、好適には
−10℃〜0℃の、温度範囲で実施される。
【0108】本発明に従う方法は一般的には常圧下で実
施される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下
(例えば0.5〜5バールの範囲)で実施することもで
きる。
【0109】一般式(IIIa)の化合物はある場合には
新規であり、または一般的方法により製造できる。
【0110】上記の製造方法は単に説明用に挙げられて
いるものである。本発明に従う一般式(I)の化合物の
製造はこれらの方法に限定されるものではなく、そして
これらの方法の変法も同じ方法で製造用に使用すること
ができる。
【0111】本発明に従う置換されたピリジン類および
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類は予期せぬ価
値ある薬学的活性範囲を示す。
【0112】本発明に従う化合物は受容体に対するアン
ギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、それら
は特異的なA II−拮抗薬活性を有する。それらはアン
ギオテンシンIIの血管収縮およびアルドステロン分泌−
刺激効果を抑制する。それらはさらに円滑筋の増殖も抑
制する。
【0113】それらは従って動脈高血圧症およびアテロ
ーム硬化症の処置用薬品中で使用できる。それらはさら
に冠状心臓疾病、心不全、脳機能における障害、虚血性
脳疾病、末梢循環における障害、腎臓および副腎の機能
不全、呼吸経路の気管支痙攣および血管−関連疾病、ナ
トリウム保持および浮腫の処置用にも使用できる。
【0114】該化合物は緑内障、糖尿病性網膜症および
眼内網膜液の可動性増加の調節用にも使用できる。
【0115】それらはまた中枢神経系の疾病、例えば鬱
病、偏頭痛、分裂症または不安症状、脳の機能不全、発
作、糖尿病性ネフロパシー、心臓の律動異常、の調節用
に或いは冠状心臓疾病または血管形成術および血管手術
後の再狭窄の予防用にも適している。
【0116】作用薬で誘発される収縮の抑制試験 雌雄の兎を首への一撃により気絶させそして採血する
か、またはネムブタル(Nembutal)(約60−80mg/
kg静脈内)を用いて麻酔をかけそして胸郭を開くこと
により殺害した。胸大動脈を取り出し、付着している関
連組織を除去し、そして幅が1.5mmの環状片に分割
し、それを個別に約3.5gの初期負荷下で下記の組成
を有する37℃に温度調節されているカルボゲン−ガス
処理されたクレブス−ヘンセライト(Krebs-Henseleit)
養分溶液を含有する10mlの器官浴の中に加えた:1
19ミリモル/リットルのNaCl、2.5ミリモル/
リットルのCaCl2×2H2O、1.2ミリモル/リッ
トルのKH2PO4、10ミリモル/リットルのグルコー
ス、4.8ミリモル/リットルのKCl、1.4ミリモル
/リットルのMgSO4×7H2Oおよび25ミリモル/
リットルのNaHCO3
【0117】収縮をスタタム(Statham)UC2セルによ
りブリッジ増幅器(ムルハイム(Muelheim)またはDSM
アーレン(Aalen)製)を介して等長的に記録し、そして
デジタル化し、そしてA/D転換器(システム570、
キースリー、ミュニッヒ)により評価した。作用薬投与
量/効果曲線(DEC)を時間毎にプロットした。それ
ぞれのDECに関して、3または4種の個別濃度を浴の
中に4分間間隔で加えた。DECおよびその後の洗浄サ
イクル(各場合毎の約5秒間/分に対して上記養分溶液
で16回)の終了後に、28分間の休止または培養段階
を行い、その間に収縮は原則として再び開始値に達して
いる。
【0118】正常の場合における第3回DECの高さを
その後の実験で試験しようとする試験物質の評価用参照
因子として使用し、これをその後のDEC中に培養時間
の開始時に各回毎に増加する投与量で浴の中に加えた。
それぞれの大動脈環を丸1日にわたり常に同じ作用薬で
刺激する。
【0119】作用薬およびそれらの標準濃度−1回の個別投与当たりの適用量=100ml) : KCl 22.7、32.7、42.7、52.7 ミリモル/リットル ノルアドレナリン 3×10-9、3×10-8、3×10-7、3×10-6 g/ml セロトニン 10-8、10-7、10-6、10-5 g/ml B−HT920 10-7、10-6、10-5 g/ml メトキサミン 10-7、10-6、10-5 g/ml アンギオテンシンII 3×10-9、10-8、3×10-8、3×10-7 g/ml 第3回=副最大作用薬濃度における各場合の効果がIC
50(試験しようとする物質が50%の抑制を引き起こす
濃度)の計算用基準として採用された。
【0120】本発明に従う化合物は単離された兎の大動
脈のアンギオテンシンII−誘発性収縮を投与量の関数と
して抑制する。カリウム脱分極または他の作用薬により
誘発される収縮は抑制されないかまたは高濃度において
弱く抑制された。
【0121】アンギオテンシンIIが注入されているネズ
ミに対する血圧測定 300−350gの体重の雄のウィスター(Wistar)ネズ
ミ(メレガールド、コペンハーゲン、デンマーク)にチ
オペンタール(100mg/kg腹腔内)を用いて麻酔
をかけた。気管切開後に、血圧測定用カテーテルを大腿
動脈中に挿入し、そしてアンギオテンシンII注入用カテ
ーテルおよび物質投与用カテーテルを大腿静脈中に挿入
した。神経節遮断薬ペントリニウム(5mg/kg静脈
内)の投与後に、アンギオテンシンII注入(0.3μg
/kg/分)を開始した。血圧値が安定な平坦値に達し
たら直ちに、試験物質を静脈内または経口的に0.5%
チロース(Tylose)中懸濁液もしくは溶液として投与す
る。物質の影響下での血圧における変化は表中に平均値
±SEMとして示されている。
【0122】意識のある高血圧症ネズミに対する抗高血
圧活性の測定 本発明に従う化合物の経口的抗高血圧活性を、外科的に
誘発された片側性腎臓動脈狭窄を有する意識のあるネズ
ミに対して試験した。このためには、右腎臓動脈を内径
が0.18mmの銀クリップで挟んだ。この形の高血圧
では、血漿レニン活性が関与後最初の6週間に増加し
た。これらの動物の動脈血圧を無血式に「テールカフ」
を使用して物質の投与後に規定された時間間隔で測定し
た。試験しようとする物質を経胃的に(経口的に)胃管
により種々の投与量でチロース懸濁液中懸濁液として投
与した。本発明に従う化合物は高血圧症ネズミの動脈血
圧を臨床関連投与量で低下させる。
【0123】本発明に従う化合物はさらに放射活性アン
ギオテンシンIIの特異的結合を濃度の関数として抑制す
る。
【0124】副腎皮質(牛)からの膜部分に対する本発
明に従う化合物とアンギオテンシンII受容体との相互作
取り出したてでありそして注意深く被膜髄質が除去され
た牛の副腎皮質(AC)をウルトラ−ツラックス(Ultra
-Turrax)(ジャンケ・アンド・ケンケル、スタウフェ
ン、バヴァリズ)によりスクロース溶液(0.32M)
中で粗い膜ホモジネートに粉砕し、そして2回の遠心段
階で膜留分に部分的に精製した。
【0125】受容体結合に関する試験を、牛ACの部分
的に精製された膜部分に対して放射活性アンギオテンシ
ンIIを用いて、部分的精製膜(50−80μg)、3
−アンギオテンシンII(3−5nM)、試験緩衝溶液
(50mMのトリス(Tris)、pH7.2)、5mMのM
gCl2および試験しようとする物質を個々に含有する
0.25mlの評価量において行った。室温における6
0分間の培養時間後に、試料の結合されていない放射活
性を水で湿らされているガラス繊維フィルター(ホヮッ
トマン(Whatman)GF/C)により分離し、そして蛋白
質を氷冷緩衝溶液(50mMトリス/HCl、pH7.
4、5%PEG6000)で洗浄した後に結合された放
射活性をシンチレーションカクテル中で分光写真計で測
定した。元のデータをコンピュータープログラムでKi
およびIC50値に分析した(Ki:使用された放射活性
に関して補正されたIC50;IC50値:試験しようとす
る物質が放射配位子の特異的結合の50%抑制を引き起
こす濃度)。
【0126】本発明に従う化合物による円滑筋細胞の増
殖抑制の試験 媒体−体外移植技術によりネズミの大動脈から得られる
円滑筋細胞を使用して化合物の抗増殖活性を測定する
[R.ロス(Ross)、J. Cell. Biol.、50、172、1
971]。細胞を原則的に96−孔板の適当な培養皿の
中に接種し、そして7.5%のFCSおよび7.5%のN
CS、2mMのL−グルタミン酸並びに15mMのHE
PES、pH7.4を有する媒体199中で5%のCO2
中で37℃において2−3日間培養した。その後、細胞
を血清除去により2−3日間にわたり同期させ、そして
次に血清または他の因子を用いて成長を刺激した。同時
に、試験化合物を加えた。16−20時間後に、1μC
iの3H−チミジンを加え、そしてさらに4時間後に、
TCAを用いて沈澱させることができる細胞のDNA中
へのこの物質の加入を測定する。活性化合物の順次希釈
に対する10%のFCSにより引き起こされるチミジン
加入の最大抑制の半分を引き起こす活性化合物濃度をI
50値の測定に対して計算する。
【0127】新規化合物は既知の方法で、不活性の無毒
の薬学的に適する賦形薬または溶媒を使用して、一般的
調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、
エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液、に
することができる。治療的活性化合物は各場合ともここ
では合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度で、すな
わち言及されている投与量範囲を得るのに充分な量で、
存在すべきである。
【0128】例えば、活性化合物を、適宜乳化剤および
/または分散剤を使用して、溶媒および/または賦形薬
で延展させることにより調合物が製造され、そして水を
希釈剤として使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒
として使用することができる。
【0129】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にまたは静脈内で、行われ
る。
【0130】非経口的使用の場合には、適当な液体賦形
薬物質を用いる活性化合物の溶液を使用できる。
【0131】一般的には、静脈内投与の場合には有効な
結果を得るためには約0.001〜1mg/kgの体
重、好適には約0.01〜0.5mg/kgの体重、の量
を投与することが有利であると証されており、そして経
口的投与の場合には投与量は約0.01〜20mg/k
gの体重、好適には0.1〜10mg/kgの体重、で
ある。
【0132】それにもかかわらず、上記量から逸脱する
ことが必要であることがあり、そして特に体重および投
与形式の性質、または薬品に対する個々の行動、それの
調合の性質および投与を行う時間もしくは間隔の関数と
してそうすることが必要となることもある。すなわち、
ある場合には上記の最少量より少なくて充分であるかも
しれないが、他の場合には上記の上限を越えなければな
らない。相対的に大量を投与するなら、これらを1日に
わたり複数回の個別投与に分割することが推奨される。
【0133】
【実施例】出発化合物 実施例I 4−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−ブタン酸エチ
【0134】
【化31】
【0135】1リットル(2モル)の塩化イソプロピル
マグネシウムのテトラヒドロフラン中2M溶液を125
g(0.95モル)のマロン酸モノエチルエステルの1
リットルのテトラヒドロフラン中溶液に0℃において滴
々添加し、そして混合物を20℃において1時間撹拌し
た。146g(0.63モル)の塩化4−ブロモフェニ
ルアセチルを次に20℃において滴々添加し、そして反
応混合物をこの温度で2時間撹拌し、そして1N塩酸で
pH=3とした。それを一夜撹拌し、相を分離し、水相
をジエチルエーテルで洗浄し、一緒にした有機相を水お
よび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸留除
去し、残渣を塩化メチレン中に溶解させ、溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そしてシリカゲル上で塩化メチレン
を用いて濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去し
た。
【0136】粗収量:167.9gの油、理論値の93.
5% Rf(石油エーテル/酢酸エチル5:1、シリカゲル)
=0.43実施例II 3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−ブテ−2−エ
ン酸エチル
【0137】
【化32】
【0138】10g(35ミリモル)の実施例Iからの
化合物の200mlのエタノール中溶液の中にアンモニ
アを0℃において3時間通し、そして溶液を20℃にお
いて一夜暖めた。溶媒を真空中で蒸留除去し、残渣を塩
化メチレン中に溶解させ、そして溶液をシリカゲル上で
濾過した。溶媒の除去後に、7.8gの標記化合物が得
られた。
【0139】収率:理論値の78% MS(EI):283/285(M)、284/286(M
+1)、237、239実施例III 6−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒ
ドロピリジン−2,5−ジカルボン酸ジエチル
【0140】
【化33】
【0141】69g(0.24モル)の実施例IIからの
化合物および52.49g(0.24モル)のエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルを100℃において70時間撹
拌した。反応混合物を250gのシリカゲル上に吸収さ
せそして酢酸エチル/石油エーテル混合物(1:10−
1:0)を用いてシリカゲル上で溶離した。生成した褐
色固体[Rf(酢酸エチル/石油エーテル1:1、シリ
カゲル)=0.28]を石油エーテルおよび酢酸エチル
/石油エーテル(1:10)を用いて滴定しそして五塩
化燐上で真空中で乾燥して18.3gの標記化合物を与
えた。
【0142】収率:理論値の18.5% MS 407、409(M+)実施例IV 6−ブトキシ−2−(4−ブロモフェニルカルボニル)−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
【0143】
【化34】
【0144】1g(2.45ミリモル)の実施例IIIから
の化合物、2.8ml(4.5ミリモル)のヨウ化n−ブ
チルおよび3.99g(12.25ミリモル)の炭酸セシ
ウムの20mlのジメチルホルムアミド中懸濁液を20
℃において一夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エ
チルの間に分配させ、有機相を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして生成した粗製油(2.3g)を300gのシリカ
ゲル上で酢酸エチル/石油エーテル1:20を用いてク
ロマトグラフィーにかけて0.13gの標記化合物を与
えた。
【0145】収率:理論値の11.1% Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル1:1
0)=0.25 MS=477、479(M+) さらに0.26gになる。
【0146】実施例V 6−ブトキシ−2−(4−ブロモフェニルカルボニル)−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−ブチル3−エチル
【0147】
【化35】
【0148】収率:理論値の21% Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル1:1
0)=0.33 MS 505、507(M+) および93mg実施例VI 6−ブトキシ−2−[1−(ブロモフェニル−4−イル)
−ペンチル]−ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
【0149】
【化36】
【0150】もさらに得られた。
【0151】収率:理論値の7.3% Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル1:1
0)=0.49 MS 519、521(M+)実施例VII 2−(テトラゾル−5′−イル)フェニルボロン酸
【0152】
【化37】
【0153】17.6ml(44ミリモル)のn−ブチ
ルリチウムのn−ヘキサン中2.5M溶液を2.9g(2
0ミリモル)の5−フェニルテトラゾールの50mlの
テトラヒドロフラン中溶液に−5℃においてアルゴン下
で加えた。混合物を−5℃〜0℃において30分間撹拌
し、そして10ml(88ミリモル)のホウ酸トリメチ
ルをこの温度において加えた。冷却浴を次に除去し、そ
して10mlの半−濃塩酸を溶液に室温において加え
た。1時間後に、混合物を100mlの酢酸エチルで抽
出し、有機相を分離し、そして水相を各回毎に20ml
の酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲ
ル上でトルエン/氷酢酸/メタノール(38:0.1:
2)を用いて精製した。
【0154】収率:2.65(理論値の70%) Rf=0.26(トルエン/メタノール/氷酢酸=32:
8:1)13 C−NMR:δ=156.7、137.9、133.
5、129.8、128.9、127.7、126.9pp
m。
【0155】実施例VIII 3−ブチルアミノ−4−(4−ブロモフェニル)−ブテ−
2−エン酸エチル
【0156】
【化38】
【0157】50g(0.175モル)の実施例Iから
の化合物および19ml(0.195モル)のn−ブチ
ルアミンの500mlのエタノール中溶液を還流下で一
夜加熱した。濃縮後に、54.3gの標記化合物が油状
で得られた。
【0158】粗収率:理論値の91.2% Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル1:1
0)=0.52実施例IX 1−ブチル−2−オキソ−6−(4−ブロモフェニル−
イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジエチル
【0159】
【化39】
【0160】標記化合物が実施例IIIと同様にして実施
例VIIIからの化合物から出発して得られた。
【0161】Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エー
テル1:10)=0.14実施例X 4−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−ブタン酸メチ
【0162】
【化40】
【0163】標記化合物が実施例Iの指示と同様にして
マロン酸モノメチルエステルから得られた。
【0164】収率:理論値の80% Rf(石油エーテル/酢酸エチル5:1、シリカゲル)
=0.38実施例XI 3−ブチルアミノ−4−(4−ブロモフェニル)−ブテ−
2−エン酸メチル
【0165】
【化41】
【0166】標記化合物が実施例VIIIの指示と同様にし
て実施例Xからの化合物から出発して得られた。
【0167】収率:理論値の78.8% Rf(石油エーテル/酢酸エチル5:1、シリカゲル)
=0.63実施例XII 1−ブチル−2−オキソ−6−(4−ブロモフェニル−
イル−メチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸3−エチル5−メチル
【0168】
【化42】
【0169】標記化合物が実施例IXの指示と同様にして
実施例XIからの化合物から出発して得られた。
【0170】収率:理論値の65% Rf(石油エーテル/酢酸エチル2:1、シリカゲル)
=0.44製造実施例 実施例1 6−ブトキシ−2−[2′−(2−トリフェニルメチル−
テトラゾル−5−イル)ビフェニル−4−カルボニル]−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
【0171】
【化43】
【0172】70.9mg(0.15ミリモル)の実施例
IVからの化合物、79.3mg(0.18ミリモル)の3
−(2′−トリフェニルメチル−2′H−テトラゾル−
5′−イル)フェニルボロン酸、20mg(0.18ミリ
モル)の炭酸ナトリウム、10mg(0.008ミリモ
ル)のテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム、0.5mlの水、0.5mlのメタノールおよび3m
lのトルエンの懸濁液を90℃においてアルゴン下で4
時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの間に
分配させ、水相を酢酸エチルで3回洗浄し、そして一緒
にした有機相を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後
に、生成した油を70gのシリカゲル上で酢酸エチル/
石油エーテル(1:5)を用いてクロマトグラフィーに
かけて36.9mgの標記化合物を与えた。
【0173】収率:理論値の30.2% MS(SIMS):892(M+Ag)、808(M+Na)実施例2 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(2−トリフェニ
ルメチル−テトラゾル−5−イル)−ビフェニル−4−
イルメチル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジエチル
【0174】
【化44】
【0175】標記化合物が実施例1と同様にして実施例
IXの化合物から出発して得られた。 Rf(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル1:2)
=0.38実施例3 6−ブトキシ−2−[2′−(1H−テトラゾル−5−イ
ル)−ビフェニル−4−カルボニル]ピリジン−3,5−
ジカルボン酸ジエチル
【0176】
【化45】
【0177】1滴の濃塩酸を30mg(0.04ミリモ
ル)の実施例1からの化合物の2mlのメタノール中溶
液に加え、そして混合物を20℃において3時間撹拌し
た。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで3回
洗浄し、一緒にした有機相を水および塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そし
て残渣を25gのシリカゲル上で塩化メチレン/メタノ
ール10:1を用いてクロマトグラフィーにかけて1
5.9mgの標記化合物を与えた。
【0178】収率:理論値の84.6% MS:544(M+1)実施例4 6−ブトキシ−2−[2′−(1H−テトラゾル−5−イ
ル)−ビフェニル−4−カルボニル]ピリジン−3,5−
ジカルボン酸5−ブチル3−エチル
【0179】
【化46】
【0180】標記化合物が実施例1および実施例3と同
様にして実施例Vの化合物から得られた。
【0181】MS(FAB):572(M+1)実施例5 6−ブトキシ−2−[2′−(1H−テトラゾル−5−イ
ル)−ビフェニル−4−カルボニル]ピリジン−3,5−
ジカルボン酸5−ブチル3−エチルのカリウム塩
【0182】
【化47】
【0183】4.1mg(0.041ミリモル)の炭酸水
素カリウムの1mlの水中溶液を22.7mg(0.04
1ミリモル)の実施例4からの化合物の1.5mlのメ
タノール/1.5mlのテトラヒドロフラン中溶液に加
えた。混合物を濃縮し、そして水溶液を凍結乾燥した。
【0184】収量:25mg、理論値の100% MS(FAB):610(M+)、648(M−1+K)実施例6 6−ブトキシ−2−{1−[2′−(1H−テトラゾル−
5−イル)−ビフェニル−4−イル]−ペンチル}−ピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
【0185】
【化48】
【0186】標記化合物が実施例1および実施例3と同
様にして実施例VIの化合物から得られた。
【0187】Rf(シリカゲル、塩化メチレン/メタノ
ール20:1)=0.33実施例7 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(1H−テトラゾ
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
【0188】
【化49】
【0189】標記化合物が実施例3と同様にして実施例
2の化合物から出発して得られた。 MS(FAB):530、531実施例8 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(1H−テトラゾ
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルの
カリウム塩
【0190】
【化50】
【0191】標記化合物が実施例5と同様にして実施例
7の化合物から得られた。
【0192】MS(FAB):530(M+1)、568
(M+K)、606(M−1+2K)、646(M+3K)実施例9 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(1H−テトラゾ
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
【0193】
【化51】
【0194】100mg(0.19ミリモル)の実施例
7からの化合物のエタノール中溶液を200ml(3.
5ミリモル)の水酸化カリウムと共に20℃において一
夜撹拌した。混合物を半分に濃縮し、そして濃塩酸を加
えると、無色の固体が沈澱した。固体を吸引濾別しそし
て高真空下で乾燥した後に、80mgの標記化合物が得
られた。
【0195】実施例10 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(1H−テトラゾ
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸の二カリウ
ム塩
【0196】
【化52】
【0197】50mg(0.1ミリモル)の実施例9か
らの化合物および3.18ml(0.32ミリモル)の
0.1N水酸化ナトリウム溶液の水中溶液を凍結乾燥
し、そして生成物を五酸化燐上で高真空下で乾燥した。
【0198】収量:63mg(理論値の100%) MS(FAB):474(M+1)、512(M+K)、55
0(M+2K−H)、588(M+3K)実施例11 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(2−トリフェニ
ルメチル−テトラゾル−5−イル)−ビフェニル−4−
イルメチル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸3−エチル5−メチル
【0199】
【化53】
【0200】標記化合物が実施例1と同様にして実施例
XIIの化合物から出発して得られた。
【0201】収率:21.5% Rf(石油エーテル/酢酸エチル2:1、シリカゲル)
=0.37実施例12 1−ブチル−2−オキソ−6−[2′−(1H−テトラゾ
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチル
5−メチル
【0202】
【化54】
【0203】標記化合物が実施例3と同様にして実施例
11の化合物から出発して得られた。
【0204】収率:理論値の43% MS(FAB):516(M+1) 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0205】1.一般式
【0206】
【化55】
【0207】[式中、Aは式
【0208】
【化56】
【0209】の基を表し、ここでR1は炭素数10まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合
により炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシルま
たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていて
もよく、或いは炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
2、R5およびR6は同一もしくは相異なり、そして水
素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミルまたはハ
ロゲンを示すか、或いは各場合とも炭素数8までの直鎖
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、それらは場
合により3回まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキ
シル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合とも炭
素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシ
ルもしくはアルコキシカルボニルにより、または炭素数
3〜6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、フェノ
キシ、ベンゾイルにより、またはS、NおよびOからな
る系からの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員
の飽和もしくは不飽和複素環式基により置換されていて
もよく、ここで環式基は2回まで同一もしくは相異なる
方法でトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメ
チルによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換さ
れていてもよく、或いは各場合とも炭素数8までの直鎖
もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
またはカルボキシルを示すか、或いはテトラゾリルを示
し、それは場合によりトリフェニルメチルによりまたは
炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、ここで該アルキルはシアノ、ハ
ロゲン、カルボキシル、フェノキシカルボニル、ヒドロ
キシルによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより置換されていてもよく、或いは または −S(O)a−R14の基を示し、ここでR9
10、R11およびR12は同一もしくは相異なり、そして
水素、炭素数3〜8のシクロアルキルまたは炭素数8ま
での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキ
ルは場合によりフェニルにより置換されていてもよく、
或いはR9およびR10は、窒素原子と一緒になって、
S、NおよびOからなる系からの2個までの他のヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和複素環式基を形成し、
13は炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルま
たはベンゾイルを示し、R14は炭素数8までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、aは数1または2を示
し、R3およびR7は同一もしくは相異なり、そして水
素、ヒドロキシル、カルボキシル、各場合とも炭素数8
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコ
キシカルボニルを示すか、或いは式−NR1516の基を
示し、ここでR15およびR16は上記のR9およびR10
意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なるか、或
いは炭素数6〜10のアリールを示し、それは場合によ
り2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場
合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、或い
は各場合とも炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを示し、それは場合により3回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、シア
ノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくは
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数3〜6のシク
ロアルキル、ベンジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾ
イルによりまたはS、NおよびOからなる系からの3個
までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは
不飽和複素環式基により置換されていてもよく、ここで
環式基は2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりま
たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよ
く、R4は水素、ニトロ、カルボキシルまたは炭素数8
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを
示すか、或いは式−NR1718の基を示し、ここでR17
およびR18は上記のR9およびR10の意味を有しそして
これらと同一もしくは相異なるか、或いは各場合とも炭
素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルを示し、それは場合により3回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カ
ルボキシル、各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボ
ニルによりまたは炭素数3〜6のシクロアルキル、ベン
ジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルによりまたは
S、NおよびOからなる系からの3個までのヘテロ原子
を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和複素環式基
により置換されていてもよく、ここで環式基は2回まで
同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、R8は上記のR1
およびR4の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相
異なり、 Tは水素または炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eは水素、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
メトキシまたはアミドを表すか、或いは各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルを表し、Lは式
【0210】
【化57】
【0211】の基を表し、ここでR19は上記のEの意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なり、そしてR20
は式−CO−R21、−SO222、−CO−NR
2324、−NH−SO225または−SO2−NR2627
の基を示し、ここでR21はヒドロキシルまたは炭素数6
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R22
はヒドロキシル、トリフルオロメチル、各場合とも炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルキル、フェニルまたはベンジルを示し、それらは場
合により2回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたは炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
23およびR24は同一もしくは相異なりそして上記のR
9およびR10の意味を有するか、或いはR23は水素を示
し、そしてR24は基−SO222を示し、ここでR22
上記の意味を有し、R25は上記のR22の意味を有しそし
てこれと同一もしくは相異なり、R26およびR27は上記
のR9およびR10の意味を有しそしてこれらと同一もし
くは相異なるか、或いはR26は炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは水素を示し、そしてR27
は上記のR22の意味を有しそしてこれと同一もしくは相
異なるか、或いはR20は式
【0212】
【化58】
【0213】の基を示し、ここでR28は水素または炭素
数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、こ
れは場合により炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルにより置換されていてもよく、或いはトリフェニ
ルメチル基を示す]の置換されたピリジン類および2−
オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類並びにそれらの塩
類。
【0214】2.Aが式
【0215】
【化59】
【0216】の基を表し、ここでR1が水素または各場
合とも炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ヒドロキシルによりまたは各場
合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルキルチオにより置換されていてもよく、
或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを示し、R2、R5およびR6が同一もしくは相異
なり、そして水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホ
ルミル、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を示すか、或い
は各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはア
ルキルチオを示し、それらは場合によりヒドロキシル、
シアノ、弗素、塩素、臭素、カルボキシル、各場合とも
炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニルにより、またはベン
ジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルもしくはチエ
ニルにより置換されていてもよく、ここで環式基はトリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ
チル、弗素、塩素、臭素、ヨウ素によりまたは各場合と
も炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシにより置換されていてもよく、或いは各
場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシル
もしくはアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシルを示
すか、或いはテトラゾリルを示し、それは場合によりト
リフェニルメチルによりまたは炭素数5までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
ここで該アルキルはシアノ、弗素、塩素、臭素、カルボ
キシル、ヒドロキシルによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより置換されていてもよく、或いは または −S(O)a−R14の基を示し、ここでR9
10、R11およびR12が同一もしくは相異なり、そして
水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたは炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、該アルキルは場合によりフェニルにより置換
されていてもよく、或いはR9およびR10が、窒素原子
と一緒になって、モルホリン環を形成し、R13が炭素数
6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンゾイ
ルを示し、R14が炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、aが数1または2を示し、R3およ
びR7が同一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、カルボキシル、各場合とも炭素数6までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルを示すか、或いは式−NR1516の基を示し、ここで
15およびR16が上記のR9およびR10の意味を有しそ
してこれらと同一もしくは相異なるか、或いはフェニル
を示し、それは場合によりトリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシメチル、弗素、塩素、臭
素、ヨウ素によりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、或いは各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
示し、それは場合によりヒドロキシル、シアノ、弗素、
塩素、臭素、カルボキシル、各場合とも炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたはベンジル、フェニル、
フェノキシ、ベンゾイルもしくはチエニルにより置換さ
れていてもよく、ここで環式基はトリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、弗素、塩
素、臭素、ヨウ素によりまたは各場合とも炭素数6まで
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ
により置換されていてもよく、R4が水素、ニトロ、カ
ルボキシルまたは炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルを示すか、或いは式−NR17
18の基を示し、ここでR17およびR18が上記のR9およ
びR10の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異な
るか、或いは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、それは場合
によりヒドロキシル、シアノ、弗素、塩素、臭素、カル
ボキシル、各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニ
ルによりまたはベンジル、フェニル、フェノキシ、ベン
ゾイルもしくはチエニルにより置換されていてもよく、
ここで環式基はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシメチル、弗素、塩素、臭素、ヨウ素に
よりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されてい
てもよく、R8が上記のR1およびR4の意味を有しそし
てこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数7までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、メトキシ、アミド、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシカルボニルを表し、Lが式
【0217】
【化60】
【0218】の基を表し、ここでR19が上記のDの意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なり、そしてR20
が式−CO−R21、−SO222、−CO−NR
2324、−NH−SO225または−SO2−NR2627
の基を示し、ここでR21がヒドロキシルまたは炭素数4
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、R22
が炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベ
ンジル、トリフルオロメチルまたはp−トリルを示し、
23およびR24が同一もしくは相異なりそして上記のR
9およびR10の意味を有するか、或いはR23が水素を示
し、そしてR24が基−SO222を示し、ここでR22
上記の意味を有し、R25が上記のR22の意味を有しそし
てこれと同一もしくは相異なり、R26およびR27が上記
のR9およびR10の意味を有しそしてこれらと同一もし
くは相異なるか、或いはR26が炭素数4までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは水素を示し、そしてR27
が上記のR22の意味を有しそしてこれと同一もしくは相
異なるか、或いはR20が式
【0219】
【化61】
【0220】の基を示し、ここでR28が水素または炭素
数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、こ
れは場合により炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルにより置換されていてもよく、或いはトリフェニ
ルメチル基を示す、上記1の置換されたピリジン類およ
び2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類並びにそれ
らの塩類。
【0221】3.Aが式
【0222】
【化62】
【0223】の基を表し、ここでR1が水素または各場
合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりヒドロキシルまたは各場合と
も炭素数3までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシに
より置換されていてもよく、或いはシクロプロピル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、R2および
6が同一もしくは相異なり、そして水素、シアノ、ホ
ルミル、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を示すか、或い
は各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルコキシを示すか、或いは各場合とも炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルまたはカルボキシルを示すか、或いはテトラゾリルを
示し、それは場合によりトリフェニルメチルによりまた
は炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよく、或いは−NR910、−CO
−NR1112または−CH2−OR13を示し、ここで
9、R10、R11およびR12が同一もしくは相異なり、
そして水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたは炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルにより置換されていて
もよく、R13が炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アシルまたはベンゾイルを示し、R5がヒドロキシルま
たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシを示し、R3およびR7が同
一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、カル
ボキシル、各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを示す
か、或いは式−NR1516の基を示し、ここでR15およ
びR16が上記のR9およびR10の意味を有しそしてこれ
らと同一もしくは相異なるか、或いはフェニル、ビニル
または各場合とも炭素数5までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、R4が水素、カルボキシルまたは炭
素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示すか、或いは式−NR1718の基を示し、ここ
でR17およびR18が上記のR9およびR10の意味を有し
そしてこれらと同一もしくは相異なるか、或いはビニル
または各場合とも炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、R8が上記のR1およびR4の意味を
有しそしてこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数5までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、臭素、シア
ノ、メトキシ、トリフルオロメチルまたは各場合とも炭
素数3までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルコキシカルボニルを表し、そしてLが式
【0224】
【化63】
【0225】の基を表し、ここでR19が水素を示し、そ
してR20が式−CO−R21の基を示し、ここでR21がヒ
ドロキシルまたは炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシを示すか、R20が式
【0226】
【化64】
【0227】のテトラゾリル基を示し、ここでR28が水
素または炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示すか、或いはトリフェニルメチル基を示す、上記
1の置換されたピリジン類および2−オキソ−1,2−
ジヒドロピリジン類並びにそれらの塩類。
【0228】4.Aが式
【0229】
【化65】
【0230】の基を表し、ここでR1が炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、R2およびR6
が同一もしくは相異なり、そして水素、カルボキシルま
たは炭素数4までのアルコキシカルボニルを示し、R5
がヒドロキシルまたは各場合とも炭素数4までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、
3およびR7が同一もしくは相異なり、そして水素、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、各場合とも炭素数4までの
直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカ
ルボニルを示し、ここでR4が水素、カルボキシルまた
は炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示し、R8が上記のR1およびR4の意味を有
しそしてこれらと同一もしくは相異なり、 Tが水素または炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Eが水素、弗素、塩素、トリフルオロ
メチルまたはシアノを表し、そしてLが式
【0231】
【化66】
【0232】の基を表し、ここでR19が水素を示し、そ
してR20が式−CO−R21の基を示し、ここでR21がヒ
ドロキシルまたは炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状
のアルコキシを示すか、R20が式
【0233】
【化67】
【0234】のテトラゾリル基を示し、ここでR28が水
素またはトリフェニルメチル基を示す、上記1の置換さ
れたピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン類並びにそれらの塩類。
【0235】5.薬品としての使用のための上記1の置
換されたピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン類。
【0236】6.一般式(II)
【0237】
【化68】
【0238】[式中、A、DおよびEは上記の意味を有
し、そしてVは典型的脱離基、例えば、臭素、ヨウ素ま
たはメタン−、トルエン−、フルオロ−もしくはトリフ
ルオロメタン−スルホニルオキシ、好適には臭素、を表
す]の化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下でそして
金属触媒作用下で、一般式(III)または(IIIa)
【0239】
【化69】
【0240】[式中、R19は上記の意味を有し、Wは水
素を表すかまたはトリフェニルメチル基を表し、そして
20′は上記のR20の意味を有するがテトラゾリル基は
表さない]の化合物と反応させ、そしてWがトリフェニ
ルメチル基を表す場合には、これを有機溶媒中でおよび
/または一般的条件下で酸を用いて分解し、そして適
宜、置換基R20で挙げられている基の場合には、生成物
を一般的方法により特定エステルの加水分解後に例えば
アミド化またはスルホアミド化により誘導体とし、そし
て塩の場合には、好適には遊離テトラゾール(R28/W
=H)から出発して、これらを酸または塩基と反応さ
せ、そして遊離酸R20=CO2Hおよび遊離テトラゾー
ルR28=Hの場合には、生成物を塩から出発して酸と反
応させ、そして適宜、他の置換基をいずれかの工程段階
において既知方法により変えることを特徴とする、上記
1〜4の置換されたピリジン類および2−オキソ−1,
2−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【0241】7.少なくとも1種の上記1〜4の置換さ
れたピリジンまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロピリ
ジンおよび適当な調合助剤を含んでなる薬品。
【0242】8.動脈高血圧症およびアテローム硬化症
の処置のための上記7の薬品。
【0243】9.薬品を製造するための上記1〜4の置
換されたピリジン類または2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン類の使用。
【0244】10.動脈高血圧症およびアテローム硬化
症の処置用薬品の製造のための上記9の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/455 ABL ABN ABR ABU ABX ACF ACV AEQ C07D 213/60 213/79 213/80 213/81 213/84 //(C07D 401/10 213:80 257:04) (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ45134エツセン・バルトザウム25 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ42111ブツペルタール・シユネービ ツトヘンベーク37 (72)発明者 ウルリツヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス7 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク7 (72)発明者 シユタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノーベル−シユトラーセ109 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク3

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、Aは式 【化2】 の基を表し、ここでR1は水素または炭素数10までの
    直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合に
    より炭素数3〜6のシクロアルキル、ヒドロキシルまた
    は各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
    ルコキシもしくはアルキルチオにより置換されていても
    よく、或いは炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、R
    2、R5およびR6は同一もしくは相異なり、そして水
    素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミルまたはハ
    ロゲンを示すか、或いは各場合とも炭素数8までの直鎖
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルコキシまたはアルキルチオを示し、それらは場
    合により3回まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキ
    シル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合とも炭
    素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシ
    ルもしくはアルコキシカルボニルにより、または炭素数
    3〜6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、フェノ
    キシ、ベンゾイルにより、またはS、NおよびOからな
    る系からの3個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員
    の飽和もしくは不飽和複素環式基により置換されていて
    もよく、ここで環式基は2回まで同一もしくは相異なる
    方法でトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハ
    ロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメ
    チルによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もしく
    は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換さ
    れていてもよく、或いは各場合とも炭素数8までの直鎖
    もしくは分枝鎖状のアシルもしくはアルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
    またはカルボキシルを示すか、或いはテトラゾリルを示
    し、それは場合によりトリフェニルメチルによりまたは
    炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルにより
    置換されていてもよく、ここで該アルキルはシアノ、ハ
    ロゲン、カルボキシル、フェノキシカルボニル、ヒドロ
    キシルによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖もし
    くは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニ
    ルにより置換されていてもよく、或いは または −S(O)a−R14の基を示し、ここでR9
    10、R11およびR12は同一もしくは相異なり、そして
    水素、炭素数3〜8のシクロアルキルまたは炭素数8ま
    での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキ
    ルは場合によりフェニルにより置換されていてもよく、
    或いはR9およびR10は、窒素原子と一緒になって、
    S、NおよびOからなる系からの2個までの他のヘテロ
    原子を有する5−〜7−員の飽和複素環式基を形成し、
    13は炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルま
    たはベンゾイルを示し、R14は炭素数8までの直鎖もし
    くは分枝鎖状のアルキルを示し、aは数1または2を示
    し、R3およびR7は同一もしくは相異なり、そして水
    素、ヒドロキシル、カルボキシル、各場合とも炭素数8
    までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコ
    キシカルボニルを示すか、或いは式−NR1516の基を
    示し、ここでR15およびR16は上記のR9およびR10
    意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なるか、或
    いは炭素数6〜10のアリールを示し、それは場合によ
    り2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シア
    ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場
    合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
    もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、或い
    は各場合とも炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはアルケニルを示し、それは場合により3回
    まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、シア
    ノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合とも炭素数6まで
    の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくは
    アルコキシカルボニルによりまたは炭素数3〜6のシク
    ロアルキル、ベンジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾ
    イルによりまたはS、NおよびOからなる系からの3個
    までのヘテロ原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは
    不飽和複素環式基により置換されていてもよく、ここで
    環式基は2回まで同一もしくは相異なる方法でトリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルによりま
    たは各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状の
    アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよ
    く、R4は水素、ニトロ、カルボキシルまたは炭素数8
    までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを
    示すか、或いは式−NR1718の基を示し、ここでR17
    およびR18は上記のR9およびR10の意味を有しそして
    これらと同一もしくは相異なるか、或いは各場合とも炭
    素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
    ルケニルを示し、それは場合により3回まで同一もしく
    は相異なる方法でヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、カ
    ルボキシル、各場合とも炭素数6までの直鎖もしくは分
    枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボ
    ニルによりまたは炭素数3〜6のシクロアルキル、ベン
    ジル、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルによりまたは
    S、NおよびOからなる系からの3個までのヘテロ原子
    を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和複素環式基
    により置換されていてもよく、ここで環式基は2回まで
    同一もしくは相異なる方法でトリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、ヒドロキシメチルによりまたは各場合とも炭素
    数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
    ルコキシにより置換されていてもよく、R8は上記のR1
    およびR4の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相
    異なり、 Tは水素または炭素数8までの直鎖もしくは分枝鎖状の
    アルキルを示し、Eは水素、ハロゲン、シアノ、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロ
    メトキシまたはアミドを表すか、或いは各場合とも炭素
    数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
    シまたはアルコキシカルボニルを表し、Lは式 【化3】 の基を表し、ここでR19は上記のEの意味を有しそして
    これと同一もしくは相異なり、そしてR20は式−CO−
    21、−SO222、−CO−NR2324、−NH−S
    225または−SO2−NR2627の基を示し、ここで
    21はヒドロキシルまたは炭素数6までの直鎖もしくは
    分枝鎖状のアルコキシを示し、R22はヒドロキシル、ト
    リフルオロメチル、各場合とも炭素数6までの直鎖もし
    くは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキル、フェニル
    またはベンジルを示し、それらは場合により2回まで同
    一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチ
    ルまたは炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルにより置換されていてもよく、R23およびR24は同一
    もしくは相異なりそして上記のR9およびR10の意味を
    有するか、或いはR23は水素を示し、そしてR24は基−
    SO222を示し、ここでR22は上記の意味を有し、R
    25は上記のR22の意味を有しそしてこれと同一もしくは
    相異なり、R26およびR27は上記のR9およびR10の意
    味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なるか、或い
    はR26は炭素数4までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルまたは水素を示し、そしてR27は上記のR22の意味を
    有しそしてこれと同一もしくは相異なるか、或いはR20
    は式 【化4】 の基を示し、ここでR28は水素または炭素数8までの直
    鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合によ
    り炭素数6までの直鎖もしくは分枝鎖状のアシルにより
    置換されていてもよく、或いはトリフェニルメチル基を
    示す]の置換されたピリジン類および2−オキソ−1,
    2−ジヒドロピリジン類並びにそれらの塩類。
  2. 【請求項2】 一般式(II) 【化5】 [式中、A、DおよびEは請求項1に記載の意味を有
    し、そしてVは典型的脱離基、例えば、臭素、ヨウ素ま
    たはメタン−、トルエン−、フルオロ−もしくはトリフ
    ルオロメタン−スルホニルオキシ、好適には臭素、を表
    す]の化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下でそして
    金属触媒作用下で、一般式(III)または(IIIa) 【化6】 [式中、R19は請求項1に記載の意味を有し、Wは水素
    を表すかまたはトリフェニルメチル基を表し、そしてR
    20′は請求項1に記載のR20の意味を有するがテトラゾ
    リル基は表さない]の化合物と反応させ、そしてWがト
    リフェニルメチル基を表す場合には、これを有機溶媒中
    でおよび/または一般的条件下で酸を用いて分解し、そ
    して適宜、置換基R20で挙げられている基の場合には、
    生成物を一般的方法により特定エステルの加水分解後に
    例えばアミド化またはスルホアミド化により誘導体と
    し、そして塩の場合には、好適には遊離テトラゾール
    (R28/W=H)から出発して、これらを酸または塩基
    と反応させ、そして遊離酸R20=CO2Hおよび遊離テ
    トラゾールR28=Hの場合には、生成物を塩から出発し
    て酸と反応させ、そして適宜、他の置換基をいずれかの
    工程段階において既知方法により変えることを特徴とす
    る、請求項1に記載の置換されたピリジン類および2−
    オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類の製造方法。
  3. 【請求項3】 請求項1に記載の置換されたピリジンま
    たは2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジンの少なくと
    も1種および適当な調合助剤を含んでなる薬品。
  4. 【請求項4】 薬品を製造するための請求項1に記載の
    置換されたピリジン類または2−オキソ−1,2−ジヒ
    ドロピリジン類の使用。
JP6115845A 1993-05-06 1994-05-02 置換されたピリジン類および2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン類 Pending JPH07330760A (ja)

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