JPH0616646A - 置換されたフエニルアセトアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ａはそれぞれが炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表すか、或いは
炭素数が３−８のシクロアルキルを表し、Ｂは水素、ハ
ロゲン、または炭素数が５までのペルフルオロアルキル
を表し、Ｄは式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯ−
ＮＲ⁵Ｒ⁶、 【化２】 の基を表す、の置換されたフェニルアセトアミド類。 【効果】高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の処置
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換されたフェニルアセトアミ
ド類、それらの製造方法、並びに薬品中での、特に降圧
剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）および抗−
アテローム性動脈硬化症剤（ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃ
ｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）としての、それらの使用
に関するものである。

【０００２】蛋白分解酵素であるレニンが生体内でアン
ギオテンシノーゲンからデカペプチドアンギオテンシン
Ｉを分裂させ、それは肺、腎臓または他の組織中で劣化
して高血圧症性オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを
与えるということは知られている。例えば血管収縮、腎
臓中でのＮａ⁺貯留、副腎中でのアルドステロン放出お
よび交感神経系の緊張力の増加の如きアンギオテンＩＩ
の種々の影響が血圧上昇性において相乗的に作用する。

【０００３】さらに、アンギオテンシンＩＩは例えば心
筋細胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および複製を
促進させる性質も有しており、これらは種々の疾病状態
（例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不
全）において拡大方式で成長しそして増殖する。

【０００４】レニン活性の抑制の他に、レニン−アンギ
オテンシン系（ＲＡＳ）における介在に関する見込みの
ある起点は、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）の
活性およびアンギオテンシンII受容体の遮蔽の抑制であ
る。

【０００５】さらに、ＡＩＩ-拮抗作用を有する複素環
式化合物類は公報ヨーロッパ特許４０７,１０２、ヨー
ロッパ特許３９９,７３１、ヨーロッパ特許３９９,７３
１およびヨーロッパ特許３２４,３４７から知られてい
る。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ａはそれぞれが炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表すか、或いは炭素数が３−８のシクロアルキルを表
し、Ｂは水素、ハロゲン、または炭素数が５までのペル
フルオロアルキルを表し、Ｄは式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ
−Ｒ⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、

【０００９】

【化５】

【００１０】の基を表し、ここでＲ³は水素または炭素
数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシル、または炭素数が８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いはＲ⁵は上記の意味を有して、そしてＲ⁶は式−
ＳＯ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²は炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または場合により
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルを
示し、ａおよびｂは同一もしくは相異り、そして数０、
１または２を示し、Ｒ⁷は水素または炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはヒドロキシル
保護基を示し、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は同一もしくは相異り、
そして水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、炭素数が３−８のシクロアルキル、フェニ
ルまたはチエニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしく
は相異り、そして水素または炭素数が８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｅは水素、ハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、それぞれ炭素数が６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニル、シアノ、またはカルボキシルを表し、
Ｌは場合により炭素数が３−８のシクロアルキルにより
またはフェニルにより置換されていてもよい炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、場
合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよい炭素数が３−１２の
シクロアルキルを表し、Ｒ¹は水素または炭素数が８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ
²は、テトラゾリル以外の、場合によりニトロ、シア
ノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、それぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、
フェノキシベンジルオキシ、フェノキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニルよりる群からの同一もしく
は相異なる置換基により３回まで置換されていてもよい
Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環ま
たはフェニルを介して結合されているベンゾ−縮合複素
環を表すか、或いは式

【００１１】

【化６】

【００１２】の基を表し、ここでＲ¹³は場合によりハロ
ゲン、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルよりなる
群からの同一もしくは相異なる置換基によりまたはそれ
ぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより３回まで置換されていても
よいフェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは同一もしく
は異なっており、そして数０、１、２、３または４を示
し、Ｒ¹⁴は水素、トリフルオロメチル、カルボキシル、
または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニル、または基−ＣＯ−ＮＨ₂、または
Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を
示し、Ｒ¹⁵は炭素数が３−８のシクロアルキルまたはベ
ンゾ〔ｂ〕ジオキソリルを示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は一緒
になって、炭素数が３−８の飽和炭素環を形成し、Ｒ¹⁶
およびＲ¹⁹は同一もしくは相異り、そしてトリフルオロ
メチル、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロおよびシア
ノよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
り、それぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルに
より、またはフェニルもしくはＳ、ＮおよびＯよりなる
系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の
飽和もしくは不飽和の複素環により、３回まで置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、ここで該複素環はまた同一もしくは
相異なるハロゲン、ニトロ、シアノもしくはヒドロキシ
ル置換基により、またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り２回まで置換されていてもよく、またはアルキルは場
合により式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されてい
てもよく、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は上記のＲ⁵およびＲ⁶
の意味を有しておりそしてこれらと同一もしくは相異な
っているか、或いはＲ²⁰およびＲ²¹は窒素原子と一緒に
なって、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２個までの別
のヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽
和の複素環を形成するか、或いはＲ¹⁶および／またはＲ
¹⁹はそれぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキ
シル、カルボキシル、または式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基
を示し、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は上記の意味を有する
か、或いはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２個までの別のヘテロ
原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成する〕の置換されたフェニルアセトアミド類お
よびそれらの塩類に関するものである。本発明に従う一
般式（Ｉ）の化合物類はそれらの塩類の形状で存在する
ことができる。一般的には、有機もしくは無機塩基類ま
たは酸類との塩類がここでは挙げられる。

【００１３】本発明の概念では、生理学的に許容可能な
塩類が好適である。複素環式に置換されたフェニル酢酸
誘導体類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従う
物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との塩
類であることができる。特に好適な塩類は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸とのものである。

【００１４】生理学的に許容可能な塩類は、遊離カルボ
キシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアン
モニウム塩類であることもできる。特に好適な塩類は、
例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩類、並びにアンモニアまたは例えばエチルア
ミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチ
ルアミノエタノール、アルギニン、リシンもしくはエチ
レンジアミンの如き有機アミン類から誘導されるアンモ
ニウム塩類である。

【００１５】本発明に従う化合物は立体異性体形で存在
することができ、それらは像および鏡像として行動する
か（エナンチオマー類）または像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー類）。本発明は、エナンチオ
マー類またはジアステレオマー類およびそれらのそれぞ
れの混合物の両者に関するものである。ラセミ形は、ジ
アステレオマー類と同様に、既知の方法で立体異性体的
に均一な成分類に分離することができる〔Ｅ．Ｌ．エリ
エル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ）、マックグロウ・ヒル、１９６２参
照〕。

【００１６】複素環式またはベンゾ−縮合複素環は一般
的には、ヘテロ原子として２個までの酸素、硫黄および
／または窒素原子を含有していることができる５−〜７
−員の、好適には５−〜６−員の、飽和または不飽和環
を表す。１個の酸素、硫黄および／または２個までの窒
素原子を有する５−〜６−員の環が好適である。下記の
ものが好適であるとして挙げられる：チエニル、フリー
ル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ
ベンザピラニル、ジヒドロベンゾフラニルまたはベンゾ
〔ｂ〕ジオキソリル。ピリジル、フラニル、チエニル、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはベンゾ
〔ｂ〕ジオキリルが特に好適である。

【００１７】上記の定義の概念におけるヒドロキシル保
護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシリ
ル、ターシャリー−ブチルジフェニルシリル、トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニル
メチル（トリチル）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ
ｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、ベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ターシャリー−ブチルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリク
ロロアセチル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチルチオ
メチル、メトキシエトキシメチル、〔２−（トリメチル
シリル）エトキシ〕メチル、２−（メチルチオメトキ
シ）エトキシ−カルボニル、テトラヒドロピラニル、ベ
ンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルま
たは４−メトキシベンゾイルからなる系からの保護基を
表す。アセチルが好適である。

【００１８】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａがそれ
ぞれが炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルを表し、Ｂが水素、弗素、塩素、臭
素、または炭素数が４までのペルフルオロアルキルを表
し、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵
Ｒ⁶、

【００１９】

【化７】

【００２０】の基を表し、ここでＲ³が水素または炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴が水素、ヒドロキシル、または炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いはＲ⁵が上記の意味を有し、そしてＲ⁶が式−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²が炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または場合により炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルを示
し、ａおよびｂが同一もしくは相異なり、そして数０ま
たは１を示し、Ｒ⁷が水素または炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアセチルを示し、
Ｒ⁸およびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、そして水素、
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチル、フェニルまたはチ
エニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹¹が同一もしくは相異り、
そして水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｅが水素、弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、カルボキシル、またはそれぞれ炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、Ｌが場
合により炭素数がシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルまたはフェニルにより置換されていてもよい炭
素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
すか、場合により炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルにより置換されていてもよいシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表し、Ｒ¹
が水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表し、Ｒ²が場合によりニトロ、シアノ、
弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェノキシおよび
ベンジルオキシよりなる群からの同一もしくは異なる置
換基により２回まで置換されていてもよいピリジル、モ
ルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、キノリニル、ジヒドロベンゾピラニルまたはジヒ
ドロベンゾフラニルを表すか、或いは式

【００２１】

【化８】

【００２２】の基を表し、ここでＲ¹³が場合により弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により
またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで置換さ
れていてもよいフェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆが
同一もしくは相異なり、そして数０、１、２または３を
示し、Ｒ¹⁴が水素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニル、または基−ＣＯ−ＮＨ₂、ピリ
ジル、またはモルホリニルを示し、Ｒ¹⁵がシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルまたはベンゾ〔ｂ〕ジオキソリルを示
し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が一緒になって、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁹が同一
もしくは相異なり、そしてトリフルオロメチル、または
場合によりヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロ
メチル、弗素、塩素および臭素よりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により、それぞれ炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしく
はアルコキシカルボニルにより、またはフェニル、ピリ
ジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
キノリニル、ジヒドロベンゾピラニルもしくはジヒドロ
ベンゾフラニルにより、２回まで置換されていてもよい
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、ここで後者は場合により弗素、塩素またはヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、またはアルキルは
場合により式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されて
いてもよく、ここでＲ²⁰およびＲ²¹が上記のＲ⁵および
Ｒ⁶の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なっ
ているか、或いはＲ²⁰およびＲ²¹が窒素原子と一緒にな
ってモルホリン環を形成するか、或いはＲ¹⁶および／ま
たはＲ¹⁹がそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、または式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ
²¹の基を示し、ここでＲ²⁰およびＲ²¹が上記の意味を有
するか、或いはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって
モルホリンまたはピペリジン環を形成する、ものおよび
それらの塩類である。

【００２３】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが
それぞれが炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｂ
が水素、弗素、塩素、または炭素数が２までのペルフル
オロアルキルを表し、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ−Ｒ
⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、

【００２４】

【化９】

【００２５】の基を表し、ここでＲ³が水素または炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴が水素、ヒドロキシル、または炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が同一もしくは相異なり、そして水素または炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはＲ⁵が上記の意味を有しており、そしてＲ⁶
が式−ＳＯ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²がメチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−トリルまたはフェニルを示し、ａ
およびｂが同一もしくは相異なり、そして数０または１
を示し、Ｒ⁷が水素または炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアセチルを示し、Ｒ⁸お
よびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、そしてシクロプロピ
ル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、Ｒ⁹および
Ｒ¹¹が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数
が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｅが水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたはメチルを表し、Ｌが場合によ
り炭素数がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルまたはフェニルにより置換され
ていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ¹が水素または炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ²がピリジル、
モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒド
ロフラニルを表すか、或いは式

【００２６】

【化１０】

【００２７】の基を表し、ここでＲ¹³が場合により弗
素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆが同一もしくは相異
なり、そして数０、１または２を示し、Ｒ¹⁴が水素、ト
リフルオロメチル、カルボキシル、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
または基−ＣＯ−ＮＨ₂、またはピリジルを示し、Ｒ¹⁵
がシクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンゾ〔ｂ〕
ジオキソリルを示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が一緒になってシ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ¹⁶お
よびＲ¹⁹が同一もしくは相異なり、そしてトリフルオロ
メチル、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、それぞれ炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはア
ルコキシカルボニルにより、または基−ＣＯ−ＮＨ₂に
より、またはフェニルもしくはピリジルにより、置換さ
れていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示すか、或いはそれぞれ炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコ
キシカルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシルを示
す、ものおよびそれらの塩類である。

【００２８】さらに、一般式（ＩＩ）

【００２９】

【化１１】

【００３０】〔式中、ＥおよびＬは上記の意味を有し、
Ｗは典型的な脱離性基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ト
シレートまたはメシレート、好適には臭素、を表し、そ
してＹはＣ₁−Ｃ₆-アルキルを表す〕の化合物を、不活
性溶媒中で、適宜塩基の存在下で、そして適宜保護気体
雰囲気下で、最初に一般式（ＩＩＩ）

【００３１】

【化１２】

【００３２】〔式中、Ａ、ＢおよびＤは上記の意味を有
する〕のイミダゾール類と反応させて、一般式（ＩＶ）

【００３３】

【化１３】

【００３４】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＺは上
記の意味を有する〕の化合物を与え、そして適宜予備的
な加水分解および／または活性化後に、次に適宜塩基お
よび／または助剤、例えば脱水用試薬、の存在下で、不
活性溶媒中で、一般式（Ｖ）

【００３５】

【化１４】 ＨＮＲ¹Ｒ² （Ｖ） 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有する〕のアミン
類を用いてアミド化し、そして適宜置換基Ａ、Ｂ、Ｄお
よびＥを一般的方法により、例えば還元、酸化、アルキ
ル化もしくは加水分解により、加えるか、または他の基
に転化させ、そして適宜異性体類を分離し、そして塩類
の製造の場合には適当な塩基または酸と反応させること
を特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物類の
製造方法が見いだされた。

【００３６】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：

【００３７】

【化１５】

【００３８】該方法用に適している溶媒は、反応条件下
で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油
留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロ
ロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼ
ン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンもし
くはニトロメタンが包含される。上記の溶媒類の混合物
を使用することもできる。ジメチルホルムアミドおよび
テトラヒドロフランが好適である。本発明に従う方法用
に使用できる塩基類は一般的に無機または有機塩基類で
ある。これらには好適には、アルカリ金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカ
リ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウム、アルカ
リ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カルシウ
ム、或いはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アル
コキシド類、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウ
ムエトキシド、またはカリウムターシャリー−ブトキシ
ド、或いは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ミン類）、例えばトリエチルアミン、或いは複素環類、
例えば１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕−オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕
ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリ
ジン、メチルピペリジンまたはモルホリンが包含され
る。塩基類としてアルカリ金属類、例えばナトリウム、
またはそれらの水素化物類、例えば水素化ナトリウム、
を使用することもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムター
シャリー−ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好適
である。

【００３９】一般的には、塩基は１モルの式（ＩＩＩ）
の化合物に関して０.０５モル−１０モルの、好適には
１モル−２モルの、量で使用される。

【００４０】本発明に従う方法は一般的には−３０℃〜
＋１００℃の温度範囲において、好適には−１０℃〜＋
６０℃において、実施される。

【００４１】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て実施される。しかしながら、加圧または減圧（例えば
０.５−５バールの範囲）を使用することもできる。

【００４２】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしく
は炭酸水素ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシ
ド類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、もし
くはカリウムターシャリー−ブトキシド、が包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適
に使用される。

【００４３】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用の一般的有機溶媒である。これらには好適に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、ま
たはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
オキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混合物
を使用することもできる。

【００４４】加水分解は例えばトリフルオロ酢酸、酢
酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または
過塩素酸の如き酸類を用いて、好適にはトリフルオロ酢
酸を用いて、行うこともできる。

【００４５】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。

【００４６】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５
−５バール）で実施することもできる。

【００４７】加水分解を行う時には、塩基は一般的には
１モルのエステルに関して１−３モルの、好適には１−
１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が特
に好適に使用される。

【００４８】反応を行う時には、第一段階で本発明に従
う化合物のカルボキシレート類が中間生成物として製造
され、それは単離することができる。本発明に従う酸類
はカルボキシレート類を一般的な無機酸類で処理するこ
とにより得られる。これらには好適には、鉱酸類、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ酢
酸、が包含される。この場合はカルボン酸類の製造にお
いては、加水分解からの塩基性反応混合物を第二段階で
カルボキシレート類を単離せずに酸性化することが有利
であると証されている。酸類を次に一般的方法で単離す
ることができる。塩基性複素環類の場合には、カルボキ
シレート類の溶液を上記の酸類で処理することにより複
素環類と無機酸類との塩類も得られる。

【００４９】一般式（ＩＶ）の化合物類のアミド化は一
般的には上記の溶媒類の１種中で、好適にはテトラヒド
ロフランまたはジクロロメタン中で、実施される。

【００５０】アミド化は任意に酸ハライド類〔（ＩＶ）
Ｙ＝ハロゲン〕の活性化段階を介して進行させることも
でき、該ハライド類は対応する酸類から塩化チオニル、
三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルと
の反応により製造することができる。

【００５１】アミド化は一般的には−２０℃〜＋８０℃
の、好適には−１０℃〜＋３０℃の、温度範囲内でそし
て常圧で実施される。

【００５２】上記の塩基類の他に、このために適してい
る塩基類は好適にはトリエチルアミンおよび／またはジ
メチルアミノピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯであ
る。

【００５３】塩基は１モルの一般式（ＩＶ）および
（Ｖ）の化合物類に関して０.５モル−１０モルの、好
適には１モル−５モルの、量で使用される。

【００５４】アミド化用に使用できる酸−結合財は、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、または有機塩基類、例
えばピリジン、トリエチルアミンもしくはＮ−メチルピ
ペリジン、または二環式アミジン類、例えば１,５−ジ
アザビシクロ〔３.４.０〕−ノネ−５−ン（ＤＢＮ）も
しくは１,５−ジアザビシクロ〔３.４.０〕ウンデセ−
５−ン（ＤＢＵ）、である。

【００５５】適している脱水用試薬は、カルボジイミド
類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ま
たはカルボニル化合物類、例えばカルボニルジイミダゾ
ール、または１,２−オキサゾリウム化合物類、例えば
２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−
３−スルホネート、または無水プロパン−ホスホン酸も
しくはクロロ蟻酸イソブチルもしくはヘキサフルオロ燐
酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムもしくはホスホルアミジン酸ジフェニ
ルまたは塩化メタンスルホニルであり、適宜、例えばト
リエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−
メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの如き塩基類の
存在下であってもよい〔Ｊ.Ｃ.シーハン（Ｓｈｅｅｈａ
ｎ）、Ｓ．Ｌ．レディス（Ｌｅｄｉｓ）、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９５、８７５（１
９７３）、Ｆ.Ｅ.フレルマン（Ｆｒｅｒｍａｎ）他、ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２２５、５０７（１９
８２）およびＮ．Ｂ．ベノトン（Ｂｅｎｏｔｏｎ）、
Ｋ．クルロダ（Ｋｌｕｒｏｄａ）、Ｉｎｔ．Ｐｅｐｔ．
Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ.、１３、４０３（１９７９）、１
７、１８７（１９８１）参照〕。

【００５６】酸−結合剤および脱水用試薬は一般的には
１モルの対応するカルボン酸類に関して０.５−３モル
の、好適には１−１.５モルの、量で使用される。

【００５７】置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの上記の誘導体
化は一般的には文献から既知の方法により実施され、そ
こでは例えばアルデヒド類またはアルコキシカルボニル
化合物類からアルコール類への還元（ａ）、二重結合の
還元（ｂ）およびアルキル化（ｃ）が以下で示されてい
る： ａ）アルコキシカルボニル化合物類またはアルデヒド類
から対応するアルコール類への還元は一般的には水素化
物類、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化
ホウ素ナトリウム、を用いて、好適には水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて、不活性溶媒類中で、例えばエー
テル類、炭化水素類もしくはアルコール類またはそれら
の混合物中で、好適にはエーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、また
はアルコール類、例えばエタノール、中で、アルデヒド
類の場合には好適には水素化ホウ素ナトリウムを用いて
エタノール中で、０℃〜＋１５０℃の、好適には＋２０
℃〜＋１００℃の、温度範囲で、常圧において、実施さ
れる。

【００５８】二重結合の還元は一般的には例えば白金も
しくは酸化白金類、ロジウム、ルテニウム、クロロトリ
ス(トリフェニルホスフィン)ロジウム、または獣炭上の
パラジウムの如き触媒上での、好適には獣炭上のパラジ
ウムを用いての、０℃〜＋１５０℃の、好適には＋２５
℃〜＋１００℃の、温度範囲における、水素を用いる水
素化により、実施される。

【００５９】ｂ）水素化用に適している溶媒は、プロト
ン性溶媒、例えばメタノール、エタノールおよび／また
は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサ
ンもしくは酢酸エチル、である。

【００６０】水素化は１−３００気圧の圧力において、
好適には１−２０気圧において、実施される。

【００６１】ｃ）アルキル化は一般的には、上記の溶媒
類の１種中で、アルキル化剤、例えば（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
ルキルハライド類、スルホン酸エステル類、または置換
されたもしくは置換されていない（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアル
キルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアリール硫酸エステル
類、好適にはヨウ化メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステルまたは硫酸ジメチル、を用いて実施される。

【００６２】一般式（ＩＩ）の化合物類はある場合には
既知であり、そして例えば一般式（ＶＩ）

【００６３】

【化１６】

【００６４】〔式中、ＥおよびＹは上記の意味を有す
る〕の化合物類を最初に、不活性溶媒中で、適宜塩基の
存在下で、一般式（ＶＩＩ）

【００６５】

【化１７】 Ｌ−Ｚ （ＶＩＩ） 〔式中、Ｌは上記の意味を有しており、そしてＺはハロ
ゲン、好適には臭素、を表す〕の化合物類を用いてアル
キル化し、そして第二段階で適宜触媒の存在下で一般的
方法によりメチル基の上で臭素化を行うことにより製造
することができる。

【００６６】アルキル化は一般的には上記の溶媒の１種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、０℃〜＋７
０℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、温度範囲でそして
常圧において実施される。

【００６７】臭素化用に適している開始剤（触媒）は、
例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾ
イル、好適にはアゾビスイソブチロニトリル、であり、
開始剤は１モルの一般式（VI）の化合物に関して０.０
１モル−０.１モルの、好適には０.０１モル−０.０５
モルの、量で使用される。

【００６８】一般式（VI）の化合物類はそれ自体で既知
であるかまたは既知の方法により製造することができる
〔ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレ
ーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ.）、１、（９）、１７０６−１７０７、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ケミ
カル・コミュニティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ.）、（２）、１６７−１６８参
照〕。

【００６９】一般式（ＶＩＩ）の化合物類はそれ自体で
既知であるか〔バイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）、５、１９／５、２４／５、２９参照〕、または対
応するアルコール類もしくはシクロアルケン類から一般
的方法に従い製造することができる。

【００７０】一般式（ＩＩＩ）の化合物類も同様に既知
であるか〔例えばバイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）、２５、１６３、２３、４５、米国特許４ ３５５
０５０参照〕、または一般的方法に従い製造することが
できる。

【００７１】実際的な物質の代表としては、一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物類は新規でありそして上記の方法により製
造することができる。

【００７２】一般式（Ｖ）のアミン類は既知であるかま
たは既知の方法により製造することができる〔例えば、
バイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）、１１／１０
４、Ｒ．Ｖ．ヴィッツゲルト（Ｂｉｔｚｇｅｒｔ）、ウ
スペキー（Ｕｓｐｅｋｉｈｉ）、キミイ（Ｋｈｉｍｉ
ｉ）、３２、３（１９６３）、ロシアン・ケミカル・レ
ヴィー（Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ.）、３
２、１（１９６９）、バイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅ
ｉｎ）、４、８７参照〕本発明に従う一般式（Ｉ）の化
合物は予期されない有用な分野の薬学的活性を示す。

【００７３】本発明に従う化合物はＡII受容体に対する
アンギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、そ
れらは特異的なＡII−拮抗質活性を示す。それらはアン
ギオテンシンIIの血管収縮およびアルドステロン分泌−
刺激効果を抑制する。さらに、それらは円滑筋細胞の増
殖も抑制する。

【００７４】それらは従って、動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の治療用の薬品中で使用すること
ができる。さらに、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳
機能の障害、虚血性脳障害、末梢循環障害、腎臓および
副腎の機能障害、気道の気管支痙攣および血管条件付け
障害、ナトリウム貯留および浮腫の治療用に使用するこ
とができる。

【００７５】作用薬により誘発される収縮の抑制の研究 両性の兎に首への一撃により麻酔をかけそして出血させ
るか、またはエムブタール（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で麻酔をかけそして胸隔を開くことにより死亡
させる。胸隔動脈を取り出し、付着している関連組織を
除去し、１.５ｍｍ幅の輪部分に分割し、そしてこれら
を約３.５ｇの初期負荷下で下記の組成：１１９ミリモ
ル／ｌのＮａＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ₂×２
Ｈ₂Ｏ、１.２ミリモル／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄、１０ミリモル
／ｌのグルコース、４.８ミリモル／ｌのＫＣｌ、１.４
ミリモル／ｌのＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏおよび２５ミリモル
／ｌのＮａＨＣＯ₃を有する３７℃で恒温調節されてい
る９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂−通気クレブス−ヘンセレイト
養分溶液を含有している１０ｍｌ器官浴に個別に移す。

【００７６】収縮をスタットハムＵＣ２細胞によりブリ
ッジ増幅器（ｉｆｄミュルハイムまたはＤＳＭアーレ
ン）を用いて等張的に検出し、デジタル化し、そしてＡ
／Ｄ変換器（システム５７０、ケイスレー、ミュンヘ
ン）を用いて評価する。作用薬投与量−応答曲線（ＤＲ
Ｃ）の作成を１時間毎に行う。それぞれのＤＲＣを用い
て、３または４回の個別収縮を４分間隔で浴に適用す
る。ＤＲＣの終了およびその後の洗浄サイクル（１６
回、各場合とも上記の養分溶液を用いて約５秒／分）後
に、２８分の休止すなわち培養段階を行い、その間に収
縮は原則として出発値に再び達する。

【００７７】正常の場合の第３回目のＤＲＣの高さがそ
の後の実験で検査しようとする試験物質の評価用の対照
値として使用され、その試験物質はその後のＤＲＣでは
培養時間の開始時に浴に各場合とも投与量を増加させな
がら適用される。この場合にはそれぞれの大動脈輪は１
日中常に同じ作用薬で刺激される。

【００７８】

【表１】 作用薬およびそれらの標準的濃度（個別投与量当たりの 投与容量＝１００μｌ）： ＫＣｌ 22.7、32.7、42.7、52.7 ミリモル／ｌ １−ノルアドレナリン 3×10^-9、3×10^-8、3×10^-7、3×10^-6 ｇ／ｍｌ セロトニン 10^-8、10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ アンギオテンシンII 3×10^-9、10^-8、3×10^-8、10^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（検査した物質が５０％抑制を生じる濃度）の計
算用には、各場合とも第３回目＝最大以下の作用薬濃度
を基準として使用する。

【００７９】本発明に従う化合物はアンギオテンシンII
により誘発される単離された兎の動脈の収縮を投与量−
依存方式で抑制する。カリウム減極または他の作用薬に
より誘発される収縮は抑制されないかまたは高濃度にお
いてのみ弱く抑制される。

【００８０】

【表２】 表Ａ： 試験管内での兎の単離された大動脈輪における血管収縮の抑制 下記のものにより誘発される収縮に対するＩＣ₅₀〔ｎＭ〕 実施例番号： ＩＣ₅₀ 〔ｎＭ〕 ７ ５４００ ２０ ２４０アンギオテンシンII−灌流された鼠に対する血圧測定 ３００−３５０ｇの体重を有する雄のウィスター鼠（メ
レガード、コペンハーゲン、デンマーク）にチオペンタ
ール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかける。気
管切開後に、カテーテルを血圧測定用に大腿動脈中に挿
入し、そしてアンギオテンシンＩＩ灌流用のカテーテル
および物質投与用のカテーテルを大腿静脈中に挿入す
る。神経節遮蔽剤ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈
内）の投与後にアンギオテンシンII灌流（０.３μｇ／
ｋｇ／分）を開始する。血圧値が安定な水平状態に達し
た直後に、試験物質を静脈内にまたは経口的に０.５％
チロース中懸濁液または溶液状で投与する。物質の影響
下での血圧変化を表中に平均値±ＳＥＭとして示す。

【００８１】意識のある高血圧症鼠における抗高血圧症
活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗高血圧症活性を、外科
的に誘発された片側の腎動脈狭窄症を有する意識のある
鼠に対して試験した。このために、右側の腎臓動脈を
０.１８ｍｍの内側幅の銀クリップを用いて締め付け
た。この形の高血圧症では、血漿レニン活性は介在後の
最初の６週間で増加した。これらの動物の動脈血圧を物
質投与後に一定時間間隔で「テイル・カフ」を用いて無
血方式により測定した。試験しようとする物質を経胃的
に（経口的に）胃管を通してチロース懸濁液中に懸濁さ
れた種々の投与量で投与した。本発明に従う化合物は高
血圧症の鼠の動脈血圧を臨床的に適している投与量で低
下させる。

【００８２】さらに、本発明に従う化合物は放射性アン
ギオテンシンIIの特異的結合を濃度−依存方式で抑制す
る。

【００８３】本発明に従う化合物と副腎皮質（牛）の膜
部分に対するアンギオテンシンII受容体との相互作用 取り出した直後でありそして注意深く腺髄質が除去され
ている牛の副腎皮質（ＡＧＣ）をスクロース溶液（０.
３２Ｍ）中でウルトラ−ツラックス（ジャンケ・アンド
・クンケル、スタウフェンｉ.Ｂ.）を用いて粉砕して粗
い膜ホモジネートを与え、そして２回の遠心段階で部分
的に精製して膜部分を与えた。

【００８４】牛のＡＧＣの部分的に精製された膜部分に
対して、詳細には部分的に精製された膜（５０−８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンII（３−５ｎＭ）、試験
緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ₂、０.２５％ＢＳＡ）および試験しようとする物質を
含有している０.２５ｍｌの検定量の放射性アンギオテ
ンシンIIを用いて受容体結合研究を行う。室温における
６０分間の培養時間後に、試料の未結合放射性を湿った
ガラス繊維フィルター（ホヮットマンＧＦ／Ｃ）を用い
て分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝溶液（５０ｍＭトリ
ス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）で洗浄
した後に結合された放射性をシンチレーションカルテル
中で分光写真計で測定する。未処理データの分析をコン
ピュータープログラムを用いて行って、ＫｉまたはＩＣ
₅₀値（Ｋｉ：使用した放射性に関して補正されたＩＣ₅₀
値、ＩＣ₅₀値：検査しようとする物質が放射配位子の特
異的結合の５０％抑制を生じる濃度）を与えた。

【００８５】実施例７ ： Ｋｉ＝３２０ｎＭ 実施例１３： Ｋｉ＝３８０ｎＭ本発明に従う化合物による円滑筋細胞の増殖の抑制の研
究 化合物の抗増殖活性を測定するために、鼠または豚の大
動脈から媒体体外移植技術〔Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、
Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ.、５０、１７２、１９７１〕
により得られた円滑筋細胞を使用する。細胞を原則とし
て２４−穴の板である適当な培養皿中で接種させ、そし
て３７℃において５％ＣＯ₂中で２−３日間にわたり７.
５％のＦＣＳおよび７.５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グ
ルタミンおよび１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているｐ
Ｈ７.４のメディウム１９９中で培養する。この後に、
細胞を血清の除去により２−３日間にわたり同期させ、
そして次にＡＩＩ、血清または他の因子を用いて成長を
刺激する。同時に、試験化合物を加える。１６−２０時
間後に、１μＣｉの³Ｈ−チミジンを加え、そしてさら
に４時間後に細胞のＴＣＡ−沈澱可能ＤＮＡ中へのこの
物質の加入を測定する。

【００８６】１０％ＦＣＳの添加により生じるチミジン
加入（ＩＣ₅₀）の最大値の半分の抑制を測定するため
に、化合物類を順次１０^-6Ｍ〜１０^-9Ｍの範囲に希釈し
た。

【００８７】実施例２９ ＩＣ₅₀＝３２ｎＭ 実施例３０ ＩＣ₅₀＝６.７ｎＭ 新規な活性物質は既知の方法で不活性の非毒性の薬学的
に適している賦形薬または溶媒を用いて一般的な調合
物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液、にする
ことができる。治療的に活性な化合物は各場合とも合計
混合物の約０.５−９０重量％の濃度で、すなわち指示
された投与量範囲を得るために充分な量で、存在してい
なければならない。

【００８８】活性物質を適宜乳化剤および／または分散
剤を用いて溶媒および／または賦形薬で伸展させること
により調合物は製造され、ここでは例えば水を希釈剤と
して使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒として使
用することができる。

【００８９】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内で、行わ
れる。

【００９０】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
薬を用いる活性物質の溶液を使用することができる。

【００９１】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約
０.０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与すること
が有利であると証されており、そして経口的投与に関し
ては投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.
１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。

【００９２】これにもかかわらず、特に体重もしくは投
与方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法
および投与を行う時間もしくは間隔によっては上記量を
逸脱する必要があることがある。すなわち、ある場合に
は上記の最少量より少ない量を使用することで充分であ
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨されることがあ
る。

【００９３】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−メチルフェニル酢酸ターシャリー−ブチル

【００９４】

【化１８】

【００９５】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
酢酸、１.１３リットル（１２モル）のターシャリー−
ブタノールおよび９０ｇ（０.７４モル）のジメチルア
ミノピリジンを２リットルのジクロロメタン中に溶解さ
せた。４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解されている
６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの添加後に、混合物を２５℃において２０時間にわ
たり撹拌し、沈澱した尿素を吸引濾別し、そして２００
ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、そして有機相を５００
ｍｌの２Ｎ塩酸および水でそれぞれ２回洗浄した。有機
相を濃縮しそして蒸留した。

【００９６】収量：４０８ｇ（理論値の６６％）。

【００９７】沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ。

【００９８】実施例ＩＩ ２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)酢酸タ
ーシャリー−ブチル

【００９９】

【化１９】

【０１００】３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムターシ
ャリー−ブトキシドを最初に１００ｍｌのＤＭＦ中に０
℃において水分を除きながら加え、そして２５０ｍｌの
ＤＭＦ中の５１.６ｇ（０.２５モル）の４−メチルフェ
ニル酢酸ターシャリー−ブチルを滴々添加した。混合物
を０℃において３０分間撹拌し、そして１５０ｍｌのＤ
ＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の臭化シクロペンチ
ルを５−１５℃において滴々添加し、そして混合物を２
５℃において２０時間にわたり撹拌した。濃縮後に、残
渣を水／ジエチルエーテルの間に分配させ、そしてエー
テル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。生
成物が結晶化した。

【０１０１】収 量：６７ｇ（理論値の９７.５％）。

【０１０２】固化点：５１−５３℃。

【０１０３】実施例ＩＩＩ ２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−シクロペンチ
ル−酢酸ターシャリー−ブチル

【０１０４】

【化２０】

【０１０５】２７.４ｇ（０.１モル）の２−シクロペン
チル−２−(４−メチルフェニル)−酢酸ターシャリー−
ブチルを２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させ、そして
溶液を加熱沸騰させた。０.８２ｇのアザビスイソブチ
ロニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、そして混
合物を次に１時間にわたり還流させ、０℃に冷却し、そ
してスクシンイミドから濾別した。濾液の濃縮後に生成
物が結晶化した。それを石油エーテル（４０：６０）で
洗浄し、そして乾燥した。

【０１０６】収 量：２０ｇ（理論値の５７％）。

【０１０７】固化点：７３−７６℃。

【０１０８】実施例ＩＶ ２−〔４−(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾリ−１−ル−メチル)フェニル〕−２−シクロ
ペンチル酢酸ターシャリー−ブチル

【０１０９】

【化２１】

【０１１０】保護気体下で、１.６ｇ（０.０５３モル）
の水素化ナトリウム（８０％強度）を５０ｍｌのＤＭＦ
中に溶解させ、１００ｍｌのＤＭＦ中の１０ｇ（０.０
５３モル）の２−ブチル−５−ホルミル−４−クロロイ
ミダゾール（ヨーロッパ特許３２４,３７７に従う製
造）を０℃において滴々添加し、次に混合物を０℃にお
いて１５分間撹拌し、そして１００ｍｌのＤＭＦ中の１
８.９ｇ（０.０５３モル）の２−(４−ブロモメチルフ
ェニル)−２−シクロペンチル酢酸ターシャリー−ブチ
ルを滴々添加した。混合物を０℃において２時間撹拌
し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に加
え、固体を濾別し、そして濃縮後に、残渣をシリカゲル
６０上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに
かけた。

【０１１１】収 量：１６.２ｇ（理論値の６６.７
％）。

【０１１２】固化点：１０１−１０２℃。

【０１１３】実施例Ｖ ２−〔４−(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾリ−１−ル−メチル)フェニル〕−２−シクロ
ペンチル−酢酸

【０１１４】

【化２２】

【０１１５】２.３ｇ（５ミリモル）の実施例IVからの
化合物を２５℃において５ｍｌのジクロロメタンおよび
５ｍｌのトリフルオロ酢酸の中で５時間撹拌した。濃縮
後に、粗製生成物をシリカゲル６０上でジクロロメタン
／メタノール（１００：５）を用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。

【０１１６】収 量：１.８ｇ（理論値の８７.６％）。

【０１１７】固化点：９５−９８℃。

【０１１８】製造実施例 実施例１ Ｎ−（１−〔ベンゾ〔ｂ〕ジオキソリ−５−ル〕−２−
ヒドロキシ−プロピル）−２−〔４−（２−ブチル−４
−クロロ−５−ホルミル−イミダゾリ−１−ル−メチ
ル）−フェニル〕−２−シクロペンチルアセトアミド

【０１１９】

【化２３】

【０１２０】１.００ｇ（２.５ミリモル）の実施例Ｖか
らの化合物を３０ｍｌのＴＨＦｐ.ａ.中に溶解させ、そ
して−３０℃において０.７０ｍｌ（５.０ミリモル）の
トリエチルアミンおよび０.２１ｍｌ（２.７５ミリモ
ル）の塩化メタンスルホニルで処理し、そして混合物を
３０分間にわたり撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦｐ.ａ.中
の３０５ｍｇ（２.５ミリモル）の４−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル−アミノ）−ピリジンおよび５４４ｍｇ（３.０ミリ
モル）の５−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）
−ベンゾ〔ｂ〕−ジオキソランの添加後に、混合物を２
３℃において２０時間撹拌し、次に３５ｍｌの水、０.
４ｍｌの酢酸および３５ｍｌの酢酸エチルで処理し、相
を分離し、そして各回毎に３４ｍｌの酢酸エチルで３回
中和した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、蒸発させ、そして得られた残渣をシリカゲル６
０上でクロマトグラフィーにかけた（メルク、石油エー
テル／酢酸エチル、最初は２：１、後で１：１）。

【０１２１】収量：５７２ｍｇ（１.０ミリモル）。

【０１２２】Ｒｆ＝０.２４（石油エーテル／酢酸エチ
ル１：１）。

【０１２３】実施例２ １−Ｌ−フェネチル−２−〔４−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−イミダゾリ−１−ル−メチル）フ
ェニル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド

【０１２４】

【化２４】

【０１２５】１ｇの２−〔４−（２−ブチル−４−クロ
ロ）−５−ホルミル−イミダゾリ−１−ル−メチル）フ
ェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸を撹拌しながら室
温において２０ｍｌのジクロロメタン中で５７４ｍｇの
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールで処理し、そして
次に０℃に冷却した後に７７３ｍｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドで処理した。混合物をトリエチルアミン
を用いてアルカリ性とし、そして３６５ｍｇのＬ−フェ
ネチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中溶液を０℃
において滴々添加した。１時間後に、混合物を室温に暖
め、そしてさらに１８時間撹拌した。処理するために、
それを水で抽出し、水相をジクロロメタンと共に２回振
り、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、そして１００ｇのシリカゲル６０
上でジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いて
クロマトグラフィーにかけた。

【０１２６】収量：６２２ｍｇ（理論値の４９％）。

【０１２７】Ｒｆ＝０.９４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝
９：１）。

【０１２８】実施例３ １−Ｌ−フェネチル−２−〔４−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリ−１−ル−メ
チル）フェニル〕−２−シクロペンチル−アセトアミド

【０１２９】

【化２５】

【０１３０】２７０ｍｇの実施例２からの化合物を室温
において１０ｍｌのエタノール中で２０ｍｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理し、そして混合物を３０分間撹拌
した。水で処理した後に、それを１Ｎ酢酸で酸性化し
（ｐＨ４−５）、酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、
そして７ｇのシリカゲル６０上で酢酸エチル／石油エー
テル４０−６０（７：３）を用いてクロマトグラフィー
にかけた。

【０１３１】収量：６９ｍｇ（理論値の２７％）。

【０１３２】Ｒｆ＝０.７３（ジクロロメタン／メタノ
ール＝９：１）。

【０１３３】実施例１−３の工程と同様にして、表１、
２および３に示されている化合物が製造された。

【０１３４】

【表３】

【０１３５】

【表４】

【０１３６】

【表５】

【０１３７】

【表６】

【０１３８】

【表７】

【０１３９】

【表８】

【０１４０】

【表９】

【０１４１】

【表１０】

【０１４２】

【表１１】

【０１４３】

【表１２】

【０１４４】*可動相混合物 Ａ＝石油エーテル：酢酸エチル １：１ Ｂ＝ジクロロメタン：メタノール ５０：１ Ｃ＝ジクロロメタン：メタノール ５：１ Ｄ＝石油エーテル：酢酸エチル １：４ Ｅ＝ジクロロメタン：メタノール ９：１ Ｆ＝石油エーテル：酢酸エチル ７：３ Ｇ＝ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸 ９：１：
０.１ Ｈ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｉ＝ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｊ＝ジクロロメタン：メタノール＝２０：１異性体型の定義 ： ４ｄｉａ＝分子中の２個の非対称性中心での４種の可能
なジアステレオマー類の混合物 ｄｉａＡ／ｒａｃ＝比較的大きいＲｆ値を有するラセミ
体ジアステレオマー ｄｉａＢ／ｒａｃ＝比較的小さいＲｆ値を有するラセミ
体ジアステレオマー ｄｉａＡ／ｅｎｔ＝比較的大きいＲｆ値を有するラセミ
体ジアステレオマー（エナンチオマー） ｄｉａＢ／ｅｎｔ＝比較的小さいＲｆ値を有するラセミ
体ジアステレオマー（エナンチオマー） ２ｄｉａ／ｅｎｔ＝２種のエナンチオマー的に純粋なジ
アステレオマー類の混合物 ｒａｃ＝ラセミ体 ｅｎｔ＝エナンチオマー 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

【０１４５】１．一般式

【０１４６】

【化２６】

【０１４７】〔式中、Ａはそれぞれが炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表すか、或いは炭素数が３−８のシクロアルキルを表
し、Ｂは水素、ハロゲン、または炭素数が５までのペル
フルオロアルキルを表し、Ｄは式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ
−Ｒ⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、

【０１４８】

【化２７】

【０１４９】の基を表し、ここでＲ³は水素または炭素
数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシル、または炭素数が８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いはＲ⁵は上記の意味を有し、そしてＲ⁶は式−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²は炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または場合により炭
素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルを示
し、ａおよびｂは同一もしくは相異なり、そして数０、
１または２を示し、Ｒ⁷は水素または炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはヒドロキシル
保護基を示し、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は同一もしくは相異な
り、そして水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、炭素数が３−８のシクロアルキル、フ
ェニルまたはチエニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一も
しくは相異なり、そして水素または炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｅは水素、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニル、シアノ、またはカルボキシル
を表し、Ｌは場合により炭素数が３−８のシクロアルキ
ルによりまたはフェニルにより置換されていてもよい炭
素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
すか、場合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルにより置換されていてもよい炭素数が３
−１２のシクロアルキルを表し、Ｒ¹は水素または炭素
数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ²は、テトラゾリル以外の、場合によりニトロ、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、それぞれ炭素数が６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、フェノキシベンジルオキシ、フェノキシカルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニルよりなる群からの同
一もしくは相異なる置換基により３回まで置換されてい
てもよいＳ、ＮおよびＯよりなる系からの３個までのヘ
テロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の
複素環またはフェニルを介して結合されているベンゾ−
縮合複素環を表すか、或いは式

【０１５０】

【化２８】

【０１５１】の基を表し、ここでＲ¹³は場合によりハロ
ゲン、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルよりなる
群からの同一もしくは相異なる置換基によりまたはそれ
ぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより３回まで置換されていても
よいフェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは同一もしく
は異なっており、そして数０、１、２、３または４を示
し、Ｒ¹⁴は水素、トリフルオロメチル、カルボキシル、
または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニル、または基−ＣＯ−ＮＨ₂、または
Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子
を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を
示し、Ｒ¹⁵は炭素数が３−８のシクロアルキルまたはベ
ンゾ〔ｂ〕ジオキソリルを示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は一緒
になって、炭素数が３−８の飽和炭素環を形成し、Ｒ¹⁶
およびＲ¹⁹は同一もしくは相異なり、そしてトリフルオ
ロメチル、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロおよびシア
ノよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
り、それぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルに
より、またはフェニルもしくはＳ、ＮおよびＯよりなる
系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の
飽和もしくは不飽和の複素環により、３回まで置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、ここで該複素環はまた同一もしくは
相異なるハロゲン、ニトロ、シアノもしくはヒドロキシ
ル置換基により、またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り２回まで置換されていてもよく、またはアルキルは場
合により式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されてい
てもよく、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は上記のＲ⁵およびＲ⁶
の意味を有しておりそしてこれらと同一もしくは相異な
っているか、或いはＲ²⁰およびＲ²¹は窒素原子と一緒に
なって、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２個までの別
のヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽
和の複素環を形成するか、或いはＲ¹⁶および／またはＲ
¹⁹はそれぞれ炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキ
シル、カルボキシル、または式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基
を示し、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は上記の意味を有する
か、或いはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２個までの別のヘテロ
原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成する〕の置換されたフェニルアセトアミド類お
よびそれらの塩類。

【０１５２】２．Ａがそれぞれが炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表す
か、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｂ
が水素、弗素、塩素、臭素、または炭素数が４までのペ
ルフルオロアルキルを表し、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³、−Ｃ
Ｏ−Ｒ⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、

【０１５３】

【化２９】

【０１５４】の基を表し、ここでＲ³が水素または炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴が水素、ヒドロキシル、または炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いはＲ⁵が上記の意味を有し、そしてＲ⁶が式−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²が炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または場合により炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルを示
し、ａおよびｂが同一もしくは相異なり、そして数０ま
たは１を示し、Ｒ⁷が水素または炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアセチルを示し、
Ｒ⁸およびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、そして水素、
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチル、フェニルまたはチ
エニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹¹が同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを示し、Ｅが水素、弗素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、カルボキシル、またはそれぞ
れ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表し、
Ｌが場合により炭素数がシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルまたはフェニルにより置換されてい
てもよい炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、場合により炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよい
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表
し、Ｒ¹が水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ²が場合によりニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェノキ
シおよびベンジルオキシよりなる群からの同一もしくは
異なる置換基により２回まで置換されていてもよいピリ
ジル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフラニル、キノリニル、ジヒドロベンゾピラニルま
たはジヒドロベンゾフラニルを表すか、或いは式

【０１５５】

【化３０】

【０１５６】の基を表し、ここでＲ¹³が場合により弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基により
またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで置換さ
れていてもよいフェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆが
同一もしくは相異なり、そして数０、１、２または３を
示し、Ｒ¹⁴が水素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニル、または基−ＣＯ−ＮＨ₂、ピリ
ジル、またはモルホリニルを示し、Ｒ¹⁵がシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルまたはベンゾ〔ｂ〕ジオキソリルを示
し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が一緒になって、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁹が同一
もしくは相異なり、そしてトリフルオロメチル、または
場合によりヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオロ
メチル、弗素、塩素および臭素よりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により、それぞれ炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしく
はアルコキシカルボニルにより、またはフェニル、ピリ
ジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
キノリニル、ジヒドロベンゾピラニルもしくはジヒドロ
ベンゾフラニルにより、２回まで置換されていてもよい
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、ここで後者は場合により弗素、塩素またはヒドロ
キシルにより置換されていてもよく、またはアルキルは
場合により式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されて
いてもよく、ここでＲ²⁰およびＲ²¹が上記のＲ⁵および
Ｒ⁶の意味を有しそしてこれらと同一もしくは相異なる
か、或いはＲ²⁰およびＲ²¹が窒素原子と一緒になってモ
ルホリン環を形成するか、或いはＲ¹⁶および／またはＲ
¹⁹がそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキ
シル、カルボキシル、または式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基
を示し、ここでＲ²⁰およびＲ²¹が上記の意味を有する
か、或いはＲ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になってモル
ホリンまたはピペリジン環を形成する、上記１の置換さ
れたフェニルアセトアミド類およびそれらの塩類。

【０１５７】３．Ａがそれぞれが炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表す
か、或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルを表し、Ｂが水素、弗素、塩素、または炭素
数が２までのペルフルオロアルキルを表し、Ｄが式−Ｃ
Ｈ₂ＯＲ³、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、

【０１５８】

【化３１】

【０１５９】の基を表し、ここでＲ³が水素または炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁴が水素、ヒドロキシル、または炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が同一もしくは相異なり、そして水素または炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはＲ⁵が上記の意味を有しており、そしてＲ⁶
が式−ＳＯ₂Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹²がメチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−トリルまたはフェニルを示し、ａ
およびｂが同一もしくは相異なり、そして数０または１
を示し、Ｒ⁷が水素または炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアセチルを示し、Ｒ⁸お
よびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、そしてシクロプロピ
ル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、Ｒ⁹および
Ｒ¹¹が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数
が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｅが水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたはメチルを表し、Ｌが場合によ
り炭素数がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルまたはフェニルにより置換され
ていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表し、Ｒ¹が水素または炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ²がピリジル、
モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒド
ロフラニルを表すか、或いは式

【０１６０】

【化３２】

【０１６１】の基を表し、ここでＲ¹³が場合により弗
素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆが同一もしくは相異
なり、そして数０、１または２を示し、Ｒ¹⁴が水素、ト
リフルオロメチル、カルボキシル、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
または基−ＣＯ−ＮＨ₂、またはピリジルを示し、Ｒ¹⁵
がシクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンゾ〔ｂ〕
ジオキソリルを示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が一緒になってシ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ¹⁶お
よびＲ¹⁹が同一もしくは相異なり、そしてトリフルオロ
メチル、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、それぞれ炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アシルもしくはア
ルコキシカルボニルにより、または基−ＣＯ−ＮＨ₂に
より、またはフェニルもしくはピリジルにより、置換さ
れていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示すか、或いはそれぞれ炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコ
キシカルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシルを示
す、上記１の置換されたフェニルアセトアミド類および
それらの塩類。

【０１６２】４．治療用途のための上記１の置換された
フェニルアセトアミド類。

【０１６３】５．一般式（ＩＩ）

【０１６４】

【化３３】

【０１６５】〔式中、ＥおよびＬは上記の意味を有して
おり、Ｗは典型的な脱離性基、例えば塩素、臭素、ヨウ
素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素、を表
し、そしてＹはＣ₁−Ｃ₆-アルキルを表す〕の化合物
を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下で、そして適宜
保護気体雰囲気下で、最初に一般式（ＩＩＩ）

【０１６６】

【化３４】

【０１６７】〔式中、Ａ、ＢおよびＤは上記１に示され
ている意味を有する〕のイミダゾール類と反応させて、
一般式（ＩＶ）

【０１６８】

【化３５】

【０１６９】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＺは上
記１に示されている意味を有する〕の化合物を与え、そ
して適宜予備的な加水分解および／または活性化後に、
次に適宜塩基および／または助剤、例えば脱水用試薬、
の存在下で、不活性溶媒中で、一般式（Ｖ）

【０１７０】

【化３６】ＨＮＲ¹Ｒ²
（Ｖ） 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は上記１に示されている意味を有
する〕のアミン類を用いてアミド化し、そして適宜置換
基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥを一般的方法により、例えば還
元、酸化、アルキル化もしくは加水分解により、加える
か、または他の基に転化させ、そして適宜異性体類を分
離し、そして塩類の製造の場合には適当な塩基または酸
と反応させることを特徴とする上記１の置換されたフェ
ニルアセトアミド類の製造方法。

【０１７１】６.アミド化を−２０℃〜＋８０℃の温度
範囲で実施することを特徴とする上記５の方法。

【０１７２】７．少なくとも１種の上記１の置換された
アセトアミドを含有する薬品。

【０１７３】８．高血圧およびアテローム性動脈硬化症
の治療用の上記７の薬品。

【０１７４】９．置換されたフェニル酢酸誘導体類を、
適宜一般的助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形に
することを特徴とする上記７の薬品の製造方法。

【０１７５】１０．薬品を製造するための上記１の置換
されたフェニル酢酸誘導体類の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵ 9360−4Ｃ (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムアイクホフ23 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4000デユツセルドル フ１・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25 (72)発明者 エツカン・ヤルキノグル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ノイアーベーク21 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａはそれぞれが炭素数が８までの直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表すか、或い
   は炭素数が３−８のシクロアルキルを表し、Ｂは水素、
   ハロゲン、または炭素数が５までのペルフルオロアルキ
   ルを表し、Ｄは式−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯ
   −ＮＲ⁵Ｒ⁶、 【化２】 の基を表し、ここでＲ³は水素または炭素数が８までの
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴は水
   素、ヒドロキシル、または炭素数が８までの直鎖状もし
   くは分枝鎖状のアルコキシを表し、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一
   もしくは相異なり、そして水素、炭素数が８までの直鎖
   状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁵は
   上記の意味を有し、そしてＲ⁶は式−ＳＯ₂Ｒ¹²の基を示
   し、ここでＲ¹²は炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキル、または場合により炭素数が６までの直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
   もよいベンジルもしくはフェニルを示し、ａおよびｂは
   同一もしくは相異なり、そして数０、１または２を示
   し、Ｒ⁷は水素または炭素数が８までの直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキルまたはヒドロキシル保護基を示し、
   Ｒ⁸およびＲ¹⁰は同一もしくは相異なり、そして水素、
   炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
   炭素数が３−８のシクロアルキル、フェニルまたはチエ
   ニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹¹は同一もしくは相異なり、
   そして水素または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキルを示し、Ｅは水素、ハロゲン、ニトロ、
   ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、それぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
   ル、シアノ、またはカルボキシルを表し、Ｌは場合によ
   り炭素数が３−８のシクロアルキルによりまたはフェニ
   ルにより置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、場合により炭素
   数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
   置換されていてもよい炭素数が３−１２のシクロアルキ
   ルを表し、Ｒ¹は水素または炭素数が８までの直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ²は、テトラゾリ
   ル以外の、場合によりニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒド
   ロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、それぞ
   れ炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
   シもしくはアルコキシカルボニル、フェノキシベンジル
   オキシ、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカ
   ルボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基
   により３回まで置換されていてもよいＳ、ＮおよびＯよ
   りなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７
   −員の飽和もしくは不飽和の複素環またはフェニルを介
   して結合されているベンゾ−縮合複素環を表すか、或い
   は式 【化３】 の基を表し、ここでＲ¹³は場合によりハロゲン、ヒドロ
   キシルおよびトリフルオロメチルよりなる群からの同一
   もしくは相異なる置換基によりまたはそれぞれ炭素数が
   ８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
   ルコキシにより３回まで置換されていてもよいフェニル
   を示し、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは同一もしくは異なってお
   り、そして数０、１、２、３または４を示し、Ｒ¹⁴は水
   素、トリフルオロメチル、カルボキシル、または炭素数
   が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
   ニル、または基−ＣＯ−ＮＨ₂、またはＳ、ＮおよびＯ
   よりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜
   ７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ¹⁵は炭
   素数が３−８のシクロアルキルまたはベンゾ〔ｂ〕ジオ
   キソリルを示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は一緒になって、炭素
   数が３−８の飽和炭素環を形成し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁹は同
   一もしくは相異なり、そしてトリフルオロメチル、また
   は場合によりヒドロキシル、カルボキシル、トリフルオ
   ロメチル、ハロゲン、ニトロおよびシアノよりなる群か
   らの同一もしくは相異なる置換基により、それぞれ炭素
   数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ア
   シルもしくはアルコキシカルボニルにより、またはフェ
   ニルもしくはＳ、ＮおよびＯよりなる系からの３個まで
   のヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽
   和の複素環により、３回まで置換されていてもよい炭素
   数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
   し、ここで該複素環はまた同一もしくは相異なるハロゲ
   ン、ニトロ、シアノもしくはヒドロキシル置換基によ
   り、またはそれぞれ炭素数が６までの直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで置
   換されていてもよく、またはアルキルは場合により式−
   ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されていてもよく、こ
   こでＲ²⁰およびＲ²¹は上記のＲ⁵およびＲ⁶の意味を有し
   ておりそしてこれらと同一もしくは相異なっているか、
   或いはＲ²⁰およびＲ²¹は窒素原子と一緒になって、Ｓ、
   ＮおよびＯよりなる系からの２個までの別のヘテロ原子
   を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を
   形成するか、或いはＲ¹⁶および／またはＲ¹⁹はそれぞれ
   炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
   もしくはアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボ
   キシル、または式−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基を示し、ここ
   でＲ²⁰およびＲ²¹は上記の意味を有するか、或いはＲ¹
   およびＲ²が窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯ
   よりなる系からの２個までの別のヘテロ原子を有する５
   −〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成する〕
   の置換されたフェニルアセトアミド類およびそれらの塩
   類。