SK18793A3

SK18793A3 - Imidazolylmethyl substituted phenylacetic-acid amides, process for their preparation and their pharmaceutical application

Info

Publication number: SK18793A3
Application number: SK18793A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Mueller; Mathias Mueller-Gliemann; Juergen Dressel; Peter Fey; Rudolf Hanko; Walter Huebsch; Thomas Kraemer; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Stefan Wohlfeil; Oezkan Yalkinoglu; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 1993-10-06
Also published as: FI931089A0; TW223632B; HUT64040A; CA2091434A1; CZ29793A3; NO930760D0; AU654427B2; JPH0616646A; MX9301125A; DE4208051A1; EP0560163A1; FI931089A; KR930019633A; IL104999A0; AU3402693A; ZA931773B; NZ247127A; HU9300721D0; CN1076443A; US5352687A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných amidov kyseliny fenyloctovej , spôsobu ich výroby a ich použitie v liečivách, najmä ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antisklcro tických činidiel.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštepuje in < vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, b retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insufficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renin-angiotenzínového systému (HAS) je popri inhibícií renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzí - konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín II - receptorov.

Okrem toho sú z publikácií EP 407 102, EP 399 '32 a EP 324 347 známe heterocyklické zlúčeniny s A II-antagonistickým účinkom.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú substituované éni.ídy kyseliny fenyloctovej všeobecného vzorca I

(D,

CH-CO-N

Ĺ ^R² v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo a'Jkenylo-.

vú skupinu s vždy až 8 uhl íkovými a tómam i , alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebi períluóralkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -Ci^OR³ , -COR⁴ , -CO-NR^R^,

v ktorom

O

R znamená vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atóinéuni ,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uh l í.ko3

	vými atómami
R⁵ a	^r6 sú rovnaké alebo	rôzne a	znamenajú vodíko-
	vý atóm, alebo	priamu	alebo rozvet/eni
	alkylovú skupinu	s až 8	uhlíkovými atóma-
lil .1. y alebo
R⁵	má vyššie uvedený význam	a
R⁶	znamená skupinu vzorca	-so₂r¹²,
	pričom

7

R znamená priamu alebo rozvetvenú alky .ovú sku·>

pinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované priamou alebo rozvetvenou a kýlovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2,

R znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovým.! atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,

R⁸ a r1® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alky .ovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tieny ovú skupinu,

Ŕ⁹ a rH sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu tx. ebo rozvetvenú alkylovú skupinu t. až 8 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskup nu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, tr.i fluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, kyanóskupinu alebo karboxyskupinu, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je pcprípade substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenyl.ovou skupinou, alebo cykloalkylovú skupinu ktorá je poprípade rozvetvenou alkylovou s 3 až 12 uhlíkovými atónami , substituovaná priamou wlei o skupinou s až 6 uh'l :í ki výin.i atómami,

R² znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlí kovými atómami a znamená s výnimkou tetrazolylovej skupiny päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus alebo cez fenylovú skupinu vitizaný, benzénkondenzcvaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré sú poprípade až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované nitroskupinou , kyanoskupinou , hydroxyskupinou , tri fluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinóu, fenoxykarbonylovou skupinou alebo benzylox\karbonylovou skupinou, alebo skupinou vzorca

(IÍ₂C)c-R¹³	(H₂C)f-R¹⁵ I	R¹³
^^íCHýJd-R¹⁴	al -(CH₂)e ^_r16	ebo

't ' .

pričotn í i *1 .

R^ia znamená fenylovú skupinu» ktorá je poprípade až trikrát rovnako alebo rôzne substi tuovaná at Sinom t ] halogénu, hydroxyskupinou, tr i f 1 uórmer.ylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou j alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 8 uhlíkovými t . “ j atómami. , • c, d, e a f sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo l

} i

I

Jí •·;ΐ ••i .Ί j

O, 1, 2, 3 alebo 4, lP-4 znamená vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami , skupinu vzorca -CO-NH2 alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený hcterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík,

5

R znamená cykloalkylovú skupinu s 3 az 8 uhlíkovými atómami alebo benzo[b]dioxylovú skupinu,

Ύ 1 fi

R¹' a R znamenajú spoločne nasýtený karbocyklns s až 8 uhlíkovými atómami, a sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú triíluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná až trikrát rovnako a ebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, halogénom,nitroskupinou, kyanoskupinou, priamou ai ebo rozvetvenou alkoxylovou, acylóvou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovcu skupinou, alebo znamenajú päťčlenný až sedemčlenný,^: nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zc skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý môže byť sám o sebe substituovaný až dvakrát rovnako alebo rôzne halogérom, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skúpi nou s vždy až 6 uhlíkovými, atómami, alebo je alkylová skupina poprípade sibs29 21 tituovaná skupinou vzorca -CO-NR R , pričom onoi 5

R a R má význam uvedený vyššie pre R a R** a sú s niini rovnaké a Lebo rôzne, alebo

21

R a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík 9 a kyslík, alebo r!6 a/ulebo R^ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CO-NR^Or^I, pričom

21

R a R majú vyššie uvedený význam, alebo

7

R a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heteroeyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík, a ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich silí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými.alebo arorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi, kyselinami , sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou brómovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulIónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, ky7 '·?

? selinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vimou, ’j kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou raaleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologický neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniové soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a Lebo vápenaté soli, ako aj amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, diétylariín, trietylamin, dietanolamín, trieanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamin.

í'·

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú bud’ ako obraz a zrkadlový obraz (enatioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antipó’lov, tak tiež racemických foriem, ako i dias! ereoi lérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, fcGraw Hill, 1962).

Heterocyklus alebo benzokondenzovaný heterocyklus znamená päťčlenný až sedemčlenný, s výhodou päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až dva kyslíkové atómy, atómy síry a/alebo dusíkové atómy. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom, jedným atómom síry a/alebo až dvoma dusíkovými atómami, ako je napríklad tie nylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrtzolylová skupina, pyridylová skupina, quinolinylová skupina, tetrahydrofuránylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, dihydrobenzopyranylová skupina, d i.hydrobenzofuránylová skupina alebo benzolbjdioxylová skupina. Obzvlášť výhodný je pyridylová skupina, furánylová skupina, tienylová skupina, tetrahydrofuránylová skupina, pyrrolidinylová skupina alebo benzo[b]dioxylová skupina.

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochranné skupiny, vybrané zo skupiny zahrňujúcej:

trimetylsJlylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triíčopropylizopropylsilylovú skupinu. terc.-butyldimetyLsilyLovú skupinu, terc.-butyldifeny.lsilylovú skupinu, trifenylsil/lovú skupinu, trinietylsilyletoxykarbonylovú skupinu, benzyLovú » skupinu, trifenylmetylovú skupinu (trityl) , monometoxytrLtylovú skupinu (MMTr), dimetoxytritylovú skupinu (DMTr), ienzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-n:itrobenzylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butyloxykarΛ bonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-mctoxybenzylovú skupinu, 4-nietoxybenzyioxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, metoxyeto’ xymetylovú skupinu,[2-(trimetylsilyl) etoxy]-metylovú skupinu, 2-(metyltiometoxy)etoxykarbonylovú skupinu, tecrahydropyranylovú skupinu. benzoylovú skupinu, 4-meΐylbt·.nzoyl·ovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skúp nu. Ako výhodné je možno uviesť acetylovú skupinu.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinou, cyklobutýlovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cykLohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, znamená skupinu vzorca -CH₂OR³ , -COR^ , -CO-NR^R’ (H₂C)a-R⁸

(H₂C)b-R¹⁰

OR⁷

CO₂R⁹ alebo

pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhliko/ými. atómami, znamená vodíkový atóm. hydroxyskupinu a ebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, r5 a sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú al ky i.ovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

R⁵ t

R⁶ má vyššie uvedený význam a 1 2 znamená skupinu vzorca -SO2R >

pričom znamená priamu alebo rozvetvenú alky ovú kupinu až benzyl ovú alebo uhlíkovými skúp atómami alebo fenylovú nu, ktorí sú popri páde subst i tuované

p.r am o u a ebo a IkyIovou uhi íkovými atómam i , rozvetvenou skupinou s az 4 b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo .1 ,

R⁷ znamená vodíkový atóm a rozvetvenú alkylovú skupinu atómami alebo acetylovú skupinu,

10

R a R^xv sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, fenylovú skupinu,

R⁹ a rH sú rovnaké alebo atóm alebo priamu skupinu alebo i ienylovú rôzne a znamenajú vodíkový alebo rozvetvenú allylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, ch Lój u alebo brómu,trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo jozvetve nú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonyLov ú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo karboxyskupi

nu, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou, skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou cykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú·skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a Lebo cyklooktylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami u znamená pyridylovú skupinu, morfolínovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, quinolinylovú skupinu, dihydrobenzopyranylovu skupinu alebo dihydrobenzofuránylovú skupinu, ktoré sú poprípade až dvakrát rovnaké alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskup.i nou, fluórom, chlórom, brómom, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou alebo benzyloxysku11 plnou, alebo skupinu vzorca

(H₂C)c-R¹³ (H₂C)f-R¹⁵

(CH₂)d-R¹⁴

-(CH₂)e

alebo

R17 rJ3

'1 •J i

i '•í ί

i 'i i

J pričom

R znamená fenylovú skupinu, ktorá, je popi ípadc až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atomom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmeiylovou skupinou alebo pri.an.ou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, c, d, e a f sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo O, 1, 2 alebo 3,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, trifíuórmetylovu skupinu, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxýkarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými. í.tómaini , skupinu vzorca -CO-NHj alebo pyridylovú alebo morfolínylovú skupinu, r!5 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklcbutylovú skúpi nu , cyklopenty.1 ovú skupinu , cyk.l < hexy I ovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo benzo|b]dioxylovú skúpi nu,

7 Ί P

R^x ' a R^{J 0} znamenajú spoločne cyk.l ohexy lový alebo cyklopentvlový kruh,

R16 a R1 sú rovnaké alebo rôzne a. znamenajú triíluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómrmi, ktorá je popri páde substituovaná až dvakrát tovnáko alebo rôzne hyclroxýskup i nou, karboxyskt p inou, t r i fluórme ty Iovou skupinou, atómom fluc ru, chlóru alebo brómu, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykärbonylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tetrahydrofuránylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, quinoľlinylovou skupinou, dihydrobenzopyranylovou skupinou alebo dihydrobenzofuránylovou skupinou, pričom posledné môžu byť poprípade substituované atómom fluóru, chlóru alebo hydroxyskupinou, alebo môže byť alkylová skupina poprípade 29 21 substituovaná skupinou vzorca -CO-NR R , pričom οποί 5 ŕ·

R ^u a R má význam uvedený vyššie pre R a R a a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo

R²^ a R²! tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh, alebo

R¹6 a/alebo R¹^ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykaiľbonylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, hydroxy.skupinu, karboxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CO-NR²®R²^ , pričom

R²⁰ a R²¹ majú vyššie uvedený význam, alebo

Rl a R² tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový alebo piperidínový kruh, a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, alebo cyklohexylovú skupinu, znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, alebo perfΊuóralkýlovú skupinu s až 2 a znamená skupinu vzorca -CI^OR u h 1 í k o v ý m i at ó m a m i . -COR⁴ , -CO-NR⁵R°.

(H_?C)a-R⁸

alebo

OR⁷ (H₂C)b-R¹⁰

pričom

R znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíko\ými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, r5 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R⁵

R⁶

Η

R⁷

R⁸ vyššie uvedený význam a znamená skupinu vzorca pričom

R znamená metylovu alebo benzylovú skúp ínu, b sú rovnaké alebo rôzne znamená vodíkový atóm venu alkylovú skupinu s až rK) sú rovnaké alebo má

-SO-jR^{1 2} skupinu, etylovú skupinu alebo skúpi nu, fenylovú a znamenajú 0 alebo 1, alebo priamu alebo rozvetubi í kovým.i. a lómam i , rôzne cyk l.ohexy lovú

R⁹ skupinu, fenylovú skupinu, sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alebo priamu alebo rozvetvenú znamenaj ú skúp i nu vodí k ový a 1 k y Jovú cyklop ropy 1ovú alebo

R¹¹ atóm skupinu s až 4 uhlíkovými atómami.,

E , znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru al.eb > brómu, t r j i Iuórnietylovú skupinu, t r i f luórmetoxyskupin i alebo mety]ovú skupinu,

L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá Je poprípade substituovaná cyklopropyIovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo cykJ opropy.’l ovú skupinu, cyk.1 openty I ovú skupinu, cyl: l.ohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu, r! znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R² znamená pyr.idylovú skupinu, inorf ol íny.1 ovú skupinu, tetrahydropytanylovú skupinu, alebo tetrahydrofurúnylovú skupinu, alebo skupinu vzorca (H₂C)c-R¹³

(H₂C)f-R¹³ (ClMd-R¹⁴

alebo

pričom ³ znamená fénylovu skupinu, ktorá Je poprípade substituovaná atómom fluóru, hydroxyskupi ι ou, tri f 1 uórmeí y.l ovou skupinou alebo priamou a.iebo rozvetvenou alkylovou alebo ;· Ikoxylovou skupinou s vždy až 4 uhlíkovými atóinam; , c, d , e a f sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú čisto 0, 1 alebo 2,

R-l⁴ znamená vodíkový atóm, tr.i f luórme tylovú skupinu, ka rbox yskúpinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo pyridylovú skupinu,,

R^⁵ znamená cyklopentyl ovú skupinu, cyklohexy.1 ovú skupinu alebo benzo [ b ] dioxolylovú skupinu,

18

R a R znamená spoločne cyklohexylový alebo cyklopentylový kruh, a _a r!sú rovnaké al ebo rôzne a znamenajú tri í .1 uórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou. acylovou alebo alkoxykarboriylovou skupinou s vždy až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -CO-NH2 alebo fenylovou skupinou, alebo pyridylovou skupinou, alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alko>ylovú

alebo alkoxykarbonylovú	skupinu s vždy	až 4
uh.1 í kovými atómami ,	hydroxyskupinu ;	alebo
karboxylovú skupinu,
a ich soli.

Predmetom predloženého	vynálezu je	ďalej spôsob	\ýroby
i) S zlúčenín	všeobecného vzorca	I , ktorého	podstata spi	:jč í. v a v
tom.
že sa
zlúčeniny	všeobecného vzorca	11

w h₂c

E

(Π), v ktorom majú Ľ a L vyššie uvedený význam,

V znamená typickú odštepiteľnú skupinu, ako je napi í k I ad chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát, s výhodou bróm a

Y znamená alkýlovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, í!

nechajú najprv reagovať s i m idazolami všeobecného vzorca 111

I H (III), v ktorom majú A, Ba D vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, poprípade pod atmosférou všeobecného vzorca IV poprípade za prítomností bázy a ochranného plynu na zlúčeniny

v ktorom majú A, B, D, E, L a Y vyššie uvedený význam a poprípade sa tieto všeobecného po predchádzajúcom z 1účeniny

V nechaj ú zmydelnení a/alebo aktiváeii potom reagovať s amin.uní vzorca

ÍINR¹ R² v ktorom majú R^ a

R² vyšš i e uvedený význam, a poprípade sa za prítomnosti bázy a/alebo pomocnej látky.

napríklad dehydratačného činidla, v inertných rozpúšťadlách amiduj ú, a poprípade sa zavedú substituenty A, B, D a E alebo sa prevedú na iné skupiny pomocou bežných metód, napríklad redukciou, oxidáciou, alkyláciou alebo hydrolýzou, a poprípade sa získané izoméry rozdelia, a v prípade výroby solí sa nechajú reagovať so zodpovedajúcou bázou alebo kyselinou.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možno znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

J1) kys.trifluóroclová

2) t r ietylamín./ chlorid kys.metánsulfónovej

3) DMAP

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné . organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria s výhodou étery, ako je napríklad dietyléter, dioxári, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlôretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dime3 tylsulfoxid, dímetyIformamíd, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometári. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a dimetylformamid.

Ako báza sú pre spôsob polia predloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný ' alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanoLát sodný alebo drašelný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát sodný alebo organické aminy (trialkyl/C^-C^Z-amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo [2.2.2] oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako báza je i možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, í alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhod/ né je možno uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, terc.-butylát draselný, DBU alebo DABCO.

;! Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mólu až i 10 molov, s výhodou 1 mól až 2 móly, vztiahnuté na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykoj áva všeobecne pri teplote v rozsahu -30° až 100°C, výhodne -10^cC až 60°C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozsahu 0,05 až 0,5 MPa.

Ako báza pre zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný, , a Lebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-butanolát draselný. Obzvlášť výhodne sa používa hydroxid litný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný .

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria s výhodou alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimetylforinamid a dimetylsulf oxid.

Obzvlášť výhodne sa používajú metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol. Rovnako tiež je alkoholy, ako napríklad propylalkohol alebo možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelňovanie sa môže tiež vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina metánsulfonová, kyselina sírová alebo kyselina chlóristá, s výhodou pomocou kyseliny trifluóroctovej.

Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozsahu 0°C až 100°C, s výhodou 20°C až 80°C.

Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale taktiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozsahu 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 móly, s výhodou 1 až 1,5 mólu, vztiahnuté na jeden mól estcru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá rcaktantov.

Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria s výhodou minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina b *όπιονοόίková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo taktiež kyselina trifluóroctová. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať. V prípade bázických heterocyklov je možné spracovaním roztokov karboxylátov vyššie uvedenými kyselinami získať taktiež soli heterocyklov s anorganickými kyselinami.

Amidácia zlúčenín všeobecného vzorca IV sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, s i) výhodou v tetrahydrofuráne alebo v dichlórmetáne.

Amidácia môže poprípade prebiehať cez aktivovaný stupeň halogenidy kyselín (IV, Y = halogén), ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforitým, chloridom fosforečným alebo oxalylchl< ridoin .

Amicácia môže prebiehať všeobecne pri teplote v rozsahu -20°C až 80°C, s výhodou -10°C až 30°C a za normálnehc tlaku.

Ako báza sú tu vedľa vyššie uvedených báz výhodné predovšetkým trietylamín a/alebo dimetylamínopyridín, DBU alebo DABCO.

Báza sa používa v množstve 0,5 mólu až 10 molov, s výhodou 1 mól až 5 molov, vztiahnuté na jeden mól zlúčeniny všeobecných vzorcov IV či V.

Ako činidlo viažuce kyseliny sa môžu pre amidáciu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan draselný, hydroxidy alkalických alkalických zemín, ako je napríklad sodný alebo uhličitan kovov alebo kovov hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo organické bázy, ako je pyridín, trietylamín, N-metylpiperidín alebo bicyklické amídy, napríklad 1,5-d.iazabicyklo[ 3.4.0 ]-nonen-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je uhličitan draselný.

Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimídy, ako je napríklad diizopropylkarbodiímid, dicyklohexylkarbodiimíd alebo N-(3-dimetylamínopropyl)-N ’-etylkarbodiimíd-hydroch Lórid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldii.inidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-.fenyl- 1,2-oxázolium-3-sulfonát, ďalej činydr id kyseliny propanfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dime tylamino)fosfónium-hexafluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej, chlorid kyseliny metánsulfónovej alebo tionylchlórid, poprípade za prítomnosti, bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolin, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimíd alebo N-hydroxy23 sukcinimíd (viď J.C.Sheehan,S.L.Ledis,J. Am.Chem.Soc. 95. 875 /1973/; F.E.Freeman a kol. ,J. Biol.Chem. 225. 507 /1982/ a N.B.Benoton, K.Kluroda, [nt.Pept.Prot.Res. .13, 403 /1979/, 12, 187 /1981/).

Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa všeobecne používajú v množstve 0,5 až 3 moly, s výhodou 1 až 1,5 mólov, vztiahnuté na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedená derivatizácia substituentov

A, B, D a E sa vykonáva všeobecne pomocou metód popísaných v literatúre ako je napríklad redukcia aldehydov ale-.bo alkoxykarbonylových zlúčenín na alkoholy (a), redukcia dvojitých väzieb (b) a alkylácia (c), ktoré sú objasnené ďalej.

a) Redukcia alkoxykarbonylovýcli zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva všeobecne pomocou hydridov, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumborhydrid, s výhodou s lítiumalumíniumhydridom v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad étery, uhľovodíky alebo alkoholy alebo ich zmesi, s výhodou v éteroch, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo v alkoholoch, ako je napríklad etylalkohol. V prípade aldehydov je výhodný nátriumborhydrid v etylalkohole. Redukcia sa vykonáva pri Teplote v rozsahu 0°C až 150°C, s výhodou v rozsahu 20°C až 100°C a za normálneho tlaku.

Redukcia dvojitej väzby sa vykonáva všeobecne hydrogenáciou vodíkom za prítomnosti katalyzátorov, ako je napríklad platina alebo oxidy platiny, ródium, ruténium, chlórťris(t rí fenylfosíin)ródium alebo pa ládium na živočíšnom uhlí, s výhodou zä použitia paládia na živočíšnom uhlí, pri teplote v rozsahu 0°C až 150°C, s výhodou 25°C až 100°C.

b).

Ako rozpúšťadlá pre hydrogenácau sú vhodné protické rozpúšťadlá, ako je napríklad nie ty 1 alkohol alebo etylalkohol a/alcbo aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad tetrahydrofurán, toluén , dimetylž'ormamid , metylenchlorid,

d.ioxán alebo kysoli.ny octovej.

Hydrogenácia sa vykonáva všeobecne pri. tlaku v rozsahu asi 0,1 až 30 MPa. s výhodou 0,1 až 2 MPa.

c) Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel za použitia alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkyIhalogénidy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, estery kyselín sulfónových alebo substituované alebo nesubst.i tuované (C^-Cg)-dialkylsulfáty a.lebo (Cl-^Cio)-dial rylsulfáty, s výhodou metylj od i d, estery kyseliny p-toluénsulfónovej alebo dimetylsulfát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I I sú čiastočne známe ti môžu sa vyrobiť tak, že sa napríklad najprv alkylujú zlúčeniny všeobecného vzorca VI

H₃C

E

- CH₂-CO₂Y (VI), v ktorom majú Ľ a Y vyššie uvedený význam, pomocou zlúčenín všeobecného vzorca VII (Vil) , v ktorom má L vyššie uvedený význam a

Z znamená atóin halogénu, s výhodou brómu, v inertných rozpúšťadlách a poprípade za prítomnosti bázy, a v druhom kroku sa vykoná na metylovej skupine bromácia, poprípade za prítomnosti katalyzátorov, pomocou obvyklých metód.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, s výhodou v dimetylformamide, pri teplote v rozsahu 0°C až 70°C, s výhodou 0°C až 30°C a za normálneho tlaku.

Ako štartér (katalyzátor) pre bromáciu je vhodný napríklad azo-bis-izobutyron.i trií, dibenzoylperoxid, s výhodou azo-bis-butyronitrií, pričom tento štartér sa používa v množstve 0,01 až 0,1 mólu, s výhodou 0,01 až 0,05 mólov, vztiahnuté na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú o sebe známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (viď J.Chem.Soc., Perkin Trans.l, /9/, 1706-1707; J.Chem.Soc.,Chem.Commun., /2/, 167-168).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú o sebe známe (viď Beilstein 5, 19/5, 25/5, 29) alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť zo zodpovedajúcich alkoholov alebo cykloalkénov.

Rovnako tak sú o sebe známe zlúčeniny všeobecného vzorca III (viď Beilstein 25, 163; 23, 45; US 4 355 040), alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú ako konkrétni zá stupcovia látky nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie popísaného postupu.

Aminy všeobecného vzorca V sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (viď napríklad Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khiinii 32, 3 /1963/; Rusian Chem. Rev. 32, 1 1969/; Beilstein 4, 87).

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladatelným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože inhibujú väzbu angiotenzínu II na A II-receptory. Potlačujú vazokonštriktorické a sekreciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa tak môžu použiť na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insufficiencie, porúch napätí modzgu, ischemických ochorení modzgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospasticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchov.

* Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami

Králiky obojakého pohlavia boli usmrtení ranou do väzu a vykrvácaní alebo poprípade usmrtení po narkóze NembutaLom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením thoraxu. Aorta thoraxu bola vybratá a zbavená prilnutých väzivových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 inin a jednotlivo boli spracovávané za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml orgánového kúpeľa s živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37°C, o nasledujúcom zložení :

119 mmol/1	NaCl
2,5 mmol/1	CaC12 x 2	h₂o
1,2 mmol/1	kh₂po₄
10 mmol/1	glukóza
4,8 mmol/1	KC1
1,4 mmol/1	MgSO₄ x 7	H₂0 a
25 mmol/1	NaHC0₃.
Kontrakcie	boli evidované	izometricky

kriviek účinku agostínov (DVK) prebieha hodinovo. Pre DVK boli do kúpeľa aplikované 3, eventuálne 4 jednotkoncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci nu Sal ham UC2-Zellen cez mostíkový zosilovač (ifd Mulheim, poprípade DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vyhodnocovanie kriviek účinku agostínov (DVK) každú livé DVK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šesťnástkrát vždy 5 s/min s vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačná fáza, behom ktorej spravidla dosahujú koncentrácie opäť východzie hodnoty.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie testovaných počas ďalšieho priebehu, ktoré boli aplikované do kúpeľov v stúpajúcich inkubácie. Každý prstenec aorty bol celý deň vždy rovnakým agonistom.

boli substancií, v nasledujúcich DVK dávkach od začiatku pritom stimulovaný po

Agonisti a ich štandardné koncentrácie (aplikačný objem pre

jednotlivú dávku	= 100 μΐ)
KC1	22,7 ;	32,7 ;	42,7 ; 52,7	mmo1/1
1-noradrenalín	3xl0^-9	; 3x10	’⁸ ; 3xl0’⁷ ; 3xl0“⁶	g/ml
šerotónin	10⁸ ;	ΙΟ⁷ ;	10“⁶ ; 10^-5	g/m l
B-HT 920	10-⁷ ;	io~⁶ ;	10⁵	g/ml
mt-toxamín	ΙΟ’⁷ ;	10⁶ ,	10⁵	g/ml
angiotenzín II	3xl0^-9	, 10⁸	; 3xl0~⁸ ; 10⁷	g/ml .

Pre výpočet IG50 (koncentrácia pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50 % inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3 submax.imálnych koncentrácií agonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto koncentrácie, indukované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami . neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

Ť a b u I k a A

Inhibície kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort králikov

IC₅₀ [g/ml] u kontrakcii, indukovaných:

. pr.č. AJ I IC^q [nM]

5400

240

Meranie krvného tlaku u potkanov infundovaných angiotenzínom II

Samčí potkanov Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anesteziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 pg/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5 % tylóze. Zmeny krvného tlaku vplyvom testovaných látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke ako stredné hodnoty ±SEM.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzivnych potkanoch

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčen.n podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou o svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlenej do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzrých potkanbv v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vyňatá a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená “v roztoku glukózy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránovej .frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané ňa čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 gg), H-angiolenzín II (3-5 nM) a testovací purfový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej . dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenadviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Vhatman GF/C) a nadviazaná rádicaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým purfon (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometrieky v scintilačnom koktaili. Analýza hrubých údajov sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kj , poprípade IC^q (K^ : hodnoty IC^q , korigované pre použitú rádioaktivitu ; IC₅₀ : koncentrácie, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibáciu špecifickej väzby rádioligandov).

Pr.7 iq = 320 nM

P.r.13 Kj = 380 nM

Skúmanie inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu

Pre zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort jotkanov a ošípaných technikou Media-Explanttit (R.Ross, J. Celí. Biol. 5_0. 172, 1971). Bunky boli vysiate do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 24 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dni v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5 % C.'O₂ pri teplote 37°C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou angiotemzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 gCi H~tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovateľných DNA buniek.

Pre stanovenie hodnoty IC^g sa vypočíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom zriedení účinnej látky

spôsobuje	polomaximálnu	inhibíciu inkorporácie tymidínu.
vyvolanej	10 % FSC.
Pr.29		IC₅₀ = 32 nM
Pr.30		IC_5Q = 6,7 nM

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tablety, dražé, pirulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácií asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, tak v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol uvádzaný dávkovací rozsah.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody t.ko zriaďovacieho činidla sa môžu poprípade použiť orgsmickc rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálre alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, s výhodou asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácií je

V . ΰ

- 32 dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, s výhodou 0,1 až 10 nig/kg telesnej hmotnosti.

Napriek tomu môže byť poprípade potrebné oc vyššie uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, poprípade na type aplikácie, ale tal t jež na individuálnej znášanlivos ti voči, medikamentu, pop i í pude na druhu a type prípravku a na okamžiku, popcípade ii tecvale, plri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, ked’ sa bude vyciádlzať menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horne, hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možno doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.

Príklady realizácie vynálezu

Východzie zlúčeniny

P r í k 1 a d I

Terc.-butylester kyseliny 4-metylfenyloctovéj

CO₂C(CH₃)₃

450 g (o moly) kyseliny 4-nie ry i.J'eny loc tuve_; , i, 13 1 (12 niólov) terc.-butanolu a 90 g (0.74 molov) dimetylamínopyridínu sa rozpustí v 2 1 dichlórmetánu. Po prídavku 680 g (3,3 mólu) dicyklonexyIkarhodi imidu, rozpusteného v 400 ml dichlórmetánu, sa reakčná zmes mieša po dobu 20 hodín pri teplote 25°C, vypadlá močovina sa odsaje, premyje sa 200 ml dichlórmetánu a organická fáz;i sa dvakrát premyje 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a vodou. Organická fáza sa zahustí a destiluje.

Výťažok: 408 g (66 % teórie)

Teplota varu: 73 - 78 °C/0,2 mm.

Príklad II

Terc.-butylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-metylf :nvl)octovej

CO₂C(CH₃)₃

33,5 g (0,3 mólu) terc-bu ty 1 átu draselného š:· predloží do 100 ml diuietylformamídu pri teplote 0°C a za : amedzenia prístupu vlhkosti ä prikvapká sa 51,6 g (0 25 molov) terc.-butyleste.ru kyseliny 4-metylfenyloctovej 250 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, pri teplote 0°C či potom sči k nej prikvapká 32,2 ml 0,3 mólu) cyklopentylbrom i du v 150 ml. dimetylformamidu pi teplôt·.: 5-15°C a mieša sči po dobu 20 hodín pri teplôt j 25°C. P > zahustení sa získaný zbytok rozdelí medzi vodu a dietyléter a éterová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí, sa, načo sči produkt vykryštalizuje.

Výťažok: 67 g (97,5 % teórie) Teplota tuhnutia: 5 - 53°C .

Príklad III

Terc, -butylester kyselí ny 2- (4 - hróinmetyl.-fenyl ) -2-c yk l.openty1-oc tovej

27,4 g (0,1 mólu) terc.-buty.leste.ru kyseliny 2-cyklopentyl-2- (4-metylfenyl)-octové j sa rozpustí > 200 m l tetrachlórmetánu a roztok sa zahreje k varu. Po prídavku 0,82 g azobizizobutyronitrilu sa po častiach pridá 18,7 g (0,105 molov) N-brómsukcin i m.í du a reakčná zmes sa po dobu jednej hodiny zahrieval k varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu 0°C a sukcinimíd sa odfiltruje. Po zahustení fi L t rát u vypadne produkt, ktorý s-ι premyje petroléterom (40/60) a usuší.

Výťažok: 20 g (57 % teórie) Teplota tuhnutia: 73 -76 °C .

Príklad IV ? '· Terc.-butyles ter kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formy I - imidazol - 1 - y 1 -inetyl) feny l. ] -2-cykl openty 1. - octovej

CO₂C(CH₃)₃

Pod atmosférou ochranného plynu sa suspenduje 1,6 g Ί (0,053 mólov) hydridu sodného (80%) v 50 ml dimetylformamídu, prikvapká sa 10 g (0,053 mólov) 2-butyl-5-formyl-4-chlórimidazo.l.u (pripraveného podľa. EP 324 377) v

100 ml dimetylformamídu pri teplote 0°C, potom sa pri tejto teplote mieša po dobu 15 minút a prikvapká sa 18,9 g (0,053 mólov) terc.-butylestéru kyseliny 2-(4-brómetylfenyl) -2-cyklopenty loctovej v 100 ml dimetylformamídu. Reakčná zmes stí mieša po dobu 2 hodín pri teplote O^C, rozpúšťadlo sa potom odparí, získaný zbytok sa vyberie do diétyléteru, prefilfruje sa a po zahustení sa chromatografuje na si’likagéli 60 za použititi d i.chlórmetánu.

Výťažok: 16,2 g (66,7 % teórie) Teplota tuhnutia: 101 - 102 °C .

♦

Príklad V

Kyselina 2-[4-(2-butyl-4-ch1ór-5-formy]-imidazoJ-1-yl-metyl).fenyl]-2-cyklopenty.J-octová

2,3 g (5 mmólov) zlúčeniny z príkladu IV sa mieša v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny t rif 1uóroctovej po dobu 5 hodín pri teplote 25°C. Po zahustení sa surový produkt chromatog raf u j e n či si.likagéli 60 za použitia zmesi dichlórmetánu a metyla)koho 1 u (100 : 5).

Výťažok: 1,8 g (87,6 % teórie)

Teplotíi tuhnutia: 95 - 98 °C .

Výrobné príklady

Príklad 1

N - (1 - [benzo[b 1 d ioxol-5 y 1]-2-hydroxy-propyl)amid kyseliny 2- [4- (2-butyl-4-chlór-5- formy 1 - imidazol-1-yl-inetyl ) fi ny i. ] -2-cyklopenty1-octovej

1,00 g (2,5 miiióln) zlúčeniny z príkladu V sa rozpusti v 30 ml tetrahydrofuránu p.a. a pri teplote -30°C sa zmieša s 0,70 ml (5,0 mmólov) t r i.ety.l.am.í nu a 0,21 ml (2,75 mmólov) chloridu kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút. Po prídavku 305 mg (2,5 mmólov) 4-(N,N-dimetyl-amíno)-pyridí.nu a 544 mg (3,0 mmólov) 5--(1-amíno- 2-hydroxy-etyl) -benzo[ b] dioxolánu v 10 ml. tetrahyd.ro furánu p.a. sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 20 minút pri teplote 23°C, potom sa zmieša s 35 ml vody, 0,4 ml. kyseliny octovej a 35 ml etylesteru kyseliny octovej, oddelí sa fáza a trikrát sa vodná fáza premyje vždy 34 ml etylesteru kyse 1 iny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bez vodého síranu sodného, odparia a získaný zbytok sa chromá tografuje na silikagéli 60 (Merck, petroléter/ety1acetá t najprv 2:1, neskôr 1 : 1).

Výťažok: 572 mg (1,0 mmólov)

Rf = 0,24 (petroléter/etyl acetát 1:1).

Príklad 2

1-L-fene tylami d kyseliny 2- [4- (2-butyl-4-chlór-5-foriiiy .1 -imidazol -1-y.1.-mety 1) fenyl ] - 2-cyklopentyl- octovej

g kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlór)-5-foriny]-iiiidazoJ-1-yl-metyl) fenyl. ]-2-cyklopentyl.-octové j sa zmieta pri teplote miestnosti za miešania v 20 ml dichlórn-etánu s 574 mg J-hyd roxy-benzotr.i azolu a potom po ochlacení na teplotu 0°C s 773 mg dicykl ohexylkarbodiiinídu. Pomocou trietyl amí.nu sa reakčná zmes zai.kaJ.izuje a pri teplote 0°C sa prikvapká roztok 365 ing L-fenetylam í.nu v t 0 m i dichlórmetánu. Po jednej hodine sa zmes zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa potom ešte po dobu 18 hodín. Pre spracovanie sa extrahuje vodou, vodná fáza sa dvakrát vytrepe dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú, zahustia a chromatografujú sa na 100 g silikagéJi 60 pomoce.u zmes; dichlórme tánu a mety l a I kohol.u (98 : 2).

Výťažok: 622 mg (49% teórie)

Rjp = 0,94 (di ch I órmetán/metano 1 9 1).

Príklad 3

- L-fenetylam í. d kyseliny 2 - [ 4 - (butyl-4-chlór - 5 - hyd roxy mety J -imidazol -1 - yl-metyl.) fenyl ] - 2-cykl opeňtyl-octovej

270 mg zlúčeniny z príkladu 2 sa v 10 ml etylalkoholu zmieša pri teplote miestnosti s 2) mg nátriumborh dridu a mieša sa po dobu 30 minút. Po zmiešaní s vodou sa okys’lí 1 N ky>.el inou octovou (pH 4-5), trikrát sa extrahuje etyles ierom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa

vysušla	pomocou bezvodého síranu	sodného,	prel	11 ruj ú ,
zahustia	sa a chromatografujú sa	na 7 g	sil i k	tgé 1 i 60
pomocou	zmesi etylestéru kyseliny	octovej	a pet	o 1 é t e ru
(40/60)	(7:3).
Výťažok:	69 mg (27% teórie)
R_f = 0,73	(dichlórnietán/metanol 9 :	D-
Ana	logicky ako je popísané v p	r í k 1 adoch	1, 2	a 3 , sa
vyrobia z	lúčeniny uvedené v tabuľkách	1 . 2 a 3.

j

ď

H

Λ d

H

Ll υ s o N ’tfl '3

Q,

N o 06 fM cá •o

Λ r—I 44 Ή

H CL, c

<u ctí '•5 CM < oo CM O~ a

4) ctí '•5 CM <

OO CM O

o x u

I o x o

I y

»r>

CCJ ctí

CM <

«-Μ m o*

x o n x u

I ctí •y m

oo o

o x Q

I

Γ-CHO 0,18^B diaA/rac

ΟΟ

- 40 (pokračovanie)

H

0]

-X H

X) ti t-r

c ω

S •6

X

O

X o en

-CH₉0H T 0.39^D diaA/rac

M* r,

O uCQ o

^;5 '7 >(/) '5

D. N O Pŕ <.

U.

&

Q o cn

CD

Ω 'D <n

Q (R 'Π s

« tr

n q ó n X

CM d

J>4

H ύ

X>

nj μ

>73 '3 tí N O tí

ĎÍ n tí

Ό

Cí H Λ! Ή

M tí c

u

C5 ri

c <υ rt

CM « Ό Tf xr

ω	ω	o	O
OO	oo	CM
o	—	C~.	Τζ
o’	O	O*	o

ΓΟΟ σ· r-, ro

CM

I k a 3 (pokračovanie)

HCrHD

d

X>

d h

Ό rt r-1

Ή K b

'50

Ch m

Pohyblivé fázy:

A ® petroléter : etylacetát B =s dichlórmetán : metanol C = dichlórmetán : metanol

D = petroléter : etylacetát E = dichlórmetán : metanol

F = petroléter : etylacetát G = dichlórmetán : metanol H = petroléter : etylacetát I = dichlórmetán : metanol J = dichlórmetán : metanol : 1 : 1

5:1 : 4

9:1 : 3 lad.kyselina octová 9 : 2 : 1 : 1 .

L : 0,1

Definícia typov izomérov:

4dia diaA/rac c^!iaB/rac c iaA/ent diaB/ent

2dia/ent = zmes štyroch možných diastereomerov pri dvoch asymetrických centrách v molekule, = racemický diastereomer s vyššou hodnotou R ·, = racemický diastereomer s nižšou hodnotou R>

= diastereomer s vyššou hodnotou Rj (enantiomer), = diastereomer s nižšou hodnotou Rj (enantiomer), = zmes dvoch enantiomerne čistých diastereoincj ac rov, = raceínát, t nt enantiomer .

/i vzorca i

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Subs t i tuované kyseliny fény loď ovej všei berného (I), v ktorou

A znamená prianiu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkerylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovýni atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uh íkovými atómami.

B znamená vodíkový atóm, atum halogénu alebo perfluóral.kylovú skupinu s až 5 uhlíkovými at.ónami,

D znamená skupinu vzorca -Cl^OR^ , -C0R⁴ , -CO NR'’R^Í , (H₂C)a-R⁸ alebo

OR⁷ (H₂C)b-R¹⁰ v ktorom

R' znamená vodíkový .atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

R“⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskup.í nu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíku49

vými atómami R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenaj ú vodík')- vý atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atóma- mi, alebo R⁵ má vyššie uvedený význam a R⁶ * 19 znamena skupinu vzorca -S0₂R ,

pričom

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú sk jpinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylivú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1 alebo
2,

R znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómani alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny, o -in

R° a R^xv sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú aLkylcvú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tienylovú skupinu,

R⁹ a rH sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú

vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

13 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nit.ioskupinu, hyd roxy skúpi nu, t ríf luórmetylovú skupinu, trif Luórinetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skúpi.nu s vždy až 6 uhl í kovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxyskupinu,

L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skúpi nu s až

8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykLoalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až

12 uhlíkovými t óman i. , ktorá je poprípade rozvetvenou a'lkvlovou atómami, znamená vodíkový atóm substituovaná priamou alebo skupinou s až 6 uhlíkovými alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a

R² znamená s výnimkou tetrazolylovej skupiny päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený he tej ocykus alebo cez fénylovú skupinu viazaný, benzénkondrnzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zíhrňujúcej síru, dusík a kyslík, ktoré sú poprípade až trikrát rovnaké alebo rôzne substituované nit.iosku]i nou , kyanoskup inou, hydroxyskupinou, tr.i fluórmi tylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 6 ,uh] íkovými atómami, fenoxyskupinou, benzy ί oxysl upinou, fenoxykaibonylovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo skupinou vzorca (H₂C)f-R¹⁵ (H₂C)c-R ³ (CH₂)d-R alebo pričom

R znamená fenylovu skupinu, ktorá je popr.pade az trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná a tón oni halogénu, hydroxyskupinou, t ríf luórinety I ovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a i kýlovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 8 uhlíkovými a tóinami , c, d, e a f sú rovnaké alebo rôzne a znamena ú číslo

R¹⁴ R¹⁵ í R¹⁷ R¹⁶

9 ú

0, 1, 2, 3 alebo 4, znamená vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovýni atómami, skupinu vzorca -C0-NH₂ alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej siru, dusík a kyslík, znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhl kovýni atómami alebo benzo[b]dioxylovú skupinu,

1 R a R znamenajú spoločne nasýtený karbocyklus s
3 až 8 uhlíkovými atómami, a r1⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znmnena ú tr.ifluórmetylovú skupinu alebo prianiu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná až trikrát rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, halogénom, ni :roskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo znamenajú päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslil·., ktorý môže byť sám o sebe substituovaný v.i dvakrát rovnako alebo rôzne halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskipinou alebo pr iamou alebo rozvetvení u alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina poprípade subt• * · · 29 1 tituovana skupinou vzorca -CO-NR R^x , pričom

20 21 '5

R a R ma význam uvedený vyššie pre R a a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo

20 21

R a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený beterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómai íi zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík

í)

Λ

R¹⁶ alebo

R¹ a R² a kyslík, alebo a/alebo R^⁹ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až hydroxyskupinu, skupinu vzorca

8 uhlíkovými a tómam i., karboxylovú skupinu alebo -C0-NR²⁰R²¹, pričom

20 21

RZU _{a ma}j_ú vyššie uvedený význan, tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený hetarocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupín/ zahrňujúcej síru, dusíka kyslík, a ich soli.

Substituované roku 1 všobecného vzorca I kyseliny fenyloctovej poíľa náktorom znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinou, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

1) znamená skupinu vzorca -Cl^OR^ , -COR^ , -CO-NR^R^ , (H₂C)a-R* alebo (H₂C)b-R’°

OR' pri čom

R^ znamená vodíkový atóm alebo priami alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm, hydroxyskupi m. alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupin; i s a; 6 uhI íkovými atómami,

C z'

R·’ ;.t R° sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú xodík< vy atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú i Ikv hvú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

R'** má vyššie uvedený význam a

Γ 19

R’ zntunená skupinu vzorca -SO_oR·* ¹ z.

pričom ⁷ znamená priamu alebo rozvetvenú skúp i nu s až 4 uhlíkovými a t óman· i alebo benzylovú alebo feny.lovú skupinu.

i loré sú popr í páde:

subst ituované pr i aihou ale bo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú čísla 0 ; i c bo 1 ,

R^z znamená vodíkový atóm alebo priami a I< bo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhi ikovxmi atómami alebo acelylovú skupinu, <J 1 Γ)

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až
4 uhlíkovými atómami, cyklopropy Iovú skup.ii u, í' cyklebutylovú skupinu, cyklopentylovú skupín i, cyklehexylovú skupinu alebo cykloheptylozú skupinu, fenylovú skupinu,

R9 a R*! sú rovnaké alebo atóm alebo priamu skupinu alebo tienylo/ú rôzne a znamenajú vodíkový alebo rozvetvenú a Lkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu,triíluórmetylovú skupinu, prianiu alebo rozvetve nú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxytarbonylovu skupi nu s vždy až 4 uhlíkovými atómami, a]ebo karbox/skupi nu, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a znamená pyridylovú skupinu, inorfolínovú skupinu, ti trahydropyranylovú skupinu, quinolinylovú skupinu, eihydrobenzopyranylovú skupinu alebo dLhydrobenzcfurárylovú skupinu, ktoré sú poprípade až dvakrát rovní ké alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyarosku]inou, hydroxyskupinou, fluórom, chlórom, brómon , priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou s a; 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou alebo benzyl oxysl upinou, alebo skupinu vzorca