JPH0649068A - スルホニルベンジル−置換されたイミダゾピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔Ｒ^１は（炭素数３−６のシクロアルキル置換）炭素数
が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニル、炭素数が３−８のシクロアルキルを表し、Ｂ
およびＤは一緒になって式 の複素環式基を形成し、Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は水素、ハ
ロゲンなどを示す〕のスルホニルベンジル−置換された
イミダゾピリジン類。本化合物は対応する置換されたイ
ミダゾピリジン類をスルホニルベンジル化合物と反応さ
せることにより製造できる。 【効果】 高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の処
置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、スルホニルベンジル−置換され
たイミダゾピリジン類、それらの製造方法並びに薬品中
での、特に抗高血圧症剤および抗アテローム性動脈硬化
症剤としての、それらの使用に関するものである。

【０００２】蛋白分解酵素であるレニンが、肺、腎臓ま
たは他の組織中で高血圧症性のオクタペプチドアンギオ
テンシンIIに劣化するデカペプチドアンギテンシンＩを
生体内でアンギオテンシノーゲンから分裂させることは
知られている。例えば血管収縮、腎臓中でのＮａ⁺貯
留、副腎中でのアルドステロン放出および交感神経系の
緊張力の増加の如きアンギオテンIIの種々の影響が血圧
上昇の意味において相乗的に作用する。

【０００３】アンギオテンシンIIはさらに例えば心筋細
胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および複製を促進
させる性質も有しており、これらは種々の疾病状態（例
えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不全）
において増加方式で成長しそして増殖する。

【０００４】レニン活性の抑制の他に、レニン−アンギ
オテンシン系（ＲＡＳ）における介在に関する見込みの
ある用途は、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活
性およびアンギオテンシンII受容体の遮蔽の抑制であ
る。

【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキルにより置換されていてもよい各場合と
も炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシ
クロアルキルを表し、ＢおよびＤは一緒になって式

【０００８】

【化５】

【０００９】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³は同一もしくは相異なり、そして水素、ハロゲン、
または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、Ｒ⁴はＲ²およびＲ³の上記の意味を有し、
そしてこれらと同一もしくは相異なっているか、或いは
式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここでＲ⁶はヒドロキシル、
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸
の基を示し、ここでＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、Ｒ⁵は水
素、ハロゲン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表す
か、或いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベン
ジル、ヒドロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは
窒素原子を介して結合されており、Ｓ、ＮおよびＯより
なる系からの２個までの他のヘテロ原子を有しておりそ
して場合により同一もしくは相異なる方法で炭素数が５
までの同一もしくは相異なるペルフルオロアルキルによ
りまたは式

【００１０】

【化６】

【００１１】の基により２回まで置換されていてもよい
３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ⁹は水素、
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ¹⁰はＲ⁶の上記の
意味を有しておりそしてこの基と同一もしくは相異なっ
ており、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは相異な
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、またはフェニルを示す］のスルホニル
ベンジル−置換されたイミダゾピリジン類およびそれら
の塩類に関するものである。

【００１２】本発明に従うスルホニルベンジル−置換さ
れたイミダゾピリジン類はそれらの塩類の形状で存在す
ることができる。一般的には、有機もしくは無機塩基類
または酸類との塩類がここでは挙げられる。

【００１３】生理学的に許容可能な塩類が本発明の概念
では好適である。スルホニルベンジル−置換されたイミ
ダゾピリジン類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明
に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類
との塩類であることができる。特に好適な塩類は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。

【００１４】生理学的に許容可能な塩類は同様に、遊離
カルボキシル基を有する本発明に従う化合物の金属また
はアンモニウム塩類であることもできる。特に好適な塩
類は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム塩類、並びにアンモニアまたは例えばエ
チルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もし
くはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンもしく
はエチレンジアミンの如き有機アミン類から誘導される
アンモニウム塩類である。

【００１５】本発明に従う化合物は立体異性体形で、エ
ナンチオマー類またはジアステレオマー類として、存在
することができる。本発明は、エナンチオマー類または
ジアステレオマー類およびそれらのそれぞれの混合物の
両者に関するものである。ラセミ形は、ジアステレオマ
ー類と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分
類に分離することができる［Ｅ.Ｌ.エリエル(Eliel)、
炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Com
pounds)、マックグロウ・ヒル、１９６２を参照のこ
と］。

【００１６】Ｎを介して結合されておりそしてさらに２
個までの酸素、硫黄および／または窒素原子をヘテロ原
子として含有することのできる３−〜８−員の飽和複素
環式基は一般的にはアゼチジニル、ピペリジル、モルホ
ニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを表す。１個の
酸素および／または２個までの窒素原子を有する５−ま
たは６−員環、例えばアゼチジニル、ピペリジル、モル
ホリニルまたはピペラジニルまたはピロリジニル、が好
適である。ピペリジルおよびピロリジニルが特に好適で
ある。

【００１７】上記の定義の概念におけるヒドロキシル保
護基は一般的には下記の保護基を表す：トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ター
シャリー−ブチルジメチルシリル、ターシャリー−ブチ
ルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリメチル
シリルエトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメ
チル（トリチル）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ
ｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、ベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ターシャリー−ブトキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ホルミ
ル、アセチル、トリクロロアセチル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,４−ジメトキシベンジ
ル、２,４−ジメトキシエトキシメチル、[２−(トリメ
チルシリル)−エトキシ]メチル、２−(メチルチオメト
キシ)エトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベ
ンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルお
よび４−メトキシベンゾイル。アセチル、ベンジルおよ
びターシャリー−ブチルジメチルシリルが好適である。

【００１８】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ¹が場
合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｂ
およびＤが一緒になって式

【００１９】

【化７】

【００２０】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³が同一もしくは相異なり、そして水素、弗素、塩
素、臭素、または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ⁴がＲ²およびＲ³の上記の意味
を有しており、そしてこれらの基と同一もしくは相異な
っているか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここで
Ｒ⁶がヒドロキシル、炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を表し、ここでＲ⁷およびＲ⁸が
同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ
⁵が水素、弗素、塩素、臭素、または炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基を表し、ここで
Ｘが水素、ベンジル、アセチルを示すか、または炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ａが窒素原子を介して結合されておりそして場合により
トリフルオロメチルによりまたは式

【００２１】

【化８】

【００２２】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ⁹が水素、炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、またはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ¹⁰がＲ⁶の上記の意味を有しておりそしてこの
基と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹¹およびＲ
¹²が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニ
ルを示す、ものおよびそれらの塩類である。

【００２３】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ¹
がそれぞれ炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニル、或いはシクロプロピルを表
し、ＢおよびＤが一緒になって式

【００２４】

【化９】

【００２５】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³が同一もしくは相異なり、そして水素、弗素、塩
素、臭素、または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴がＲ²およびＲ³の上記の意
味を有しておりそしてこれらの基と同一もしくは相異な
っているか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここで
Ｒ⁶がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷およびＲ⁸が
同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁵が
水素、弗素、塩素、または炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを
表すか、或いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、
ベンジル、アセチルを示すか、または炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原
子を介して結合されておりそして場合によりトリフルオ
ロメチルによりまたは式

【００２６】

【化１０】

【００２７】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ
⁹が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ¹⁰がＲ⁶の上記の意味を有しておりそしてこの
基と同一もしくは相異なり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²が同
一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示
す、ものおよびそれらの塩類である。

【００２８】一般式（II）

【００２９】

【化１１】

【００３０】［式中、ＡおよびＲ⁵は上記の意味を有し
ており、そしてＬはハロゲン、好適には臭素、を表す］
のスルホニルベンジル化合物を不活性溶媒中で塩基の存
在下で一般式（III）

【００３１】

【化１２】

【００３２】［式中、Ｒ¹、ＢおよびＤは上記の意味を
有する］のイミダゾピリジン類と反応させ、そして適宜
置換基Ｒ¹およびＲ⁵並びに複素環式環の置換基（Ａ、Ｂ
およびＤ）の両者を一般的方法により、例えばアルキル
化または加水分解により、変化させることを特徴とす
る、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法もさ
らに見いだされた。

【００３３】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：

【００３４】

【化１３】

【００３５】該方法用に適している溶媒は、反応条件下
で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸
エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリ
アミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタ
ンが包含される。上記の溶媒類の混合物を使用すること
もできる。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエ
ンまたはジメチルホルムアミドが種々の段階用に好適で
ある。

【００３６】無機または有機塩基類を本発明に従う方法
用の塩基類として一般的に使用することができる。これ
らには好適には、アルカリ金属水酸化物類、例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物類、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩類、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アル
カリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、或いは
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレート類
またはアミド類、例えばナトリウムメタノレートもしく
はカリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートもし
くはカリウムエタノレート、またはカリウムターシャリ
ー−ブチレート、またはリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）、或いは有機アミン類（トリアルキル(Ｃ₁−
Ｃ₆)アミン類）、例えばトリエチルアミン、或いは複素
環式化合物類、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ
[５.４.０]ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジ
アミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンが
包含される。塩基類としてアルカリ金属類、例えばナト
リウム、またはそれらの水素化物類、例えば水素化ナト
リウム、を使用することもできる。水素化ナトリウム、
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびＤＢＵ
が好適である。

【００３７】塩基は一般的には１モルの式（III）の化
合物当たり０.０５モル−１０モルの、好適には１モル
−２モルの、量で使用される。

【００３８】本発明に従う方法は一般的には−１００℃
〜＋１００℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、温度範囲
において実施される。

【００３９】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て実施される。しかしながら、該方法を加圧または減圧
（例えば０.５−５バールの範囲）で実施することもで
きる。

【００４０】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類またはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリ
ウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリ
ウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウ
ム、またはアルカリ金属アルコレート類、例えばナトリ
ウムメタノレート、ナトリウムエタノレートド、カリウ
ムメタノレート、カリウムエタノレートもしくはカリウ
ムターシャリー−ブタノレート、が包含される。水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用され
る。

【００４１】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用の一般的有機溶媒である。これらには好適に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、ま
たはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
オキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混合物
を使用することもできる。

【００４２】加水分解は例えばトリフルオロ酢酸、酢
酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または
過塩素酸の如き酸類を用いて、好適にはトリフルオロ酢
酸を用いて、行うこともできる。

【００４３】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。

【００４４】加水分解は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、加水分解を減圧または加圧（例え
ば０.５−５バール）で実施することもできる。

【００４５】加水分解の実施においては、塩基は一般的
には１モルのエステル当たり１−３モルの、好適には１
−１.５モルの、量で使用される。特に好適には、モル
量の反応物類が使用される。

【００４６】反応の実施においては、第一段階で本発明
に従う化合物のカルボキシレート類が中間生成物として
製造され、それは単離することができる。本発明に従う
酸類はカルボキシレート類を一般的な無機酸類で処理す
ることにより得られる。これらには好適には、鉱酸類、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または燐酸、が包含され
る。これに関するカルボン酸類の製造においては、加水
分解からの塩基性反応混合物を第二段階でカルボキシレ
ート類を単離せずに酸性化することが有利であると証さ
れている。酸類を次に一般的方法で単離することができ
る。塩基性複素環類の場合には、カルボキシレート類の
溶液を上記の酸類で処理することにより複素環類と無機
酸類との塩類も得られる。

【００４７】アルキル化は一般的にはアルキル化剤、例
えば(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルハライド類、スルホン酸エス
テル類、または置換されたもしくは置換されていない
(Ｃ₁−Ｃ₆)−ジアルキルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₆)−ジアリー
ル硫酸エステル類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジ
メチル、を用いて行われる。

【００４８】アルキル化は一般的には上記の溶媒の１種
中で、好適にはジメチルホルムアミド中で、０℃〜＋７
０℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、温度範囲で、常圧
において実施される。

【００４９】一般式（II）の化合物類も新規であり、そ
して一般式（IV）

【００５０】

【化１４】

【００５１】［式中、Ｌは上記の意味を有しており、そ
してＲ⁵′は上記の意味を有する］の化合物を、上記の
溶媒の１種中で、塩基中で、好適には塩化メチレン中で
トリエチルアミンを用いて、常圧においてそして４０℃
〜＋１２０℃の温度範囲で、好適には０℃において、一
般式（Ｖ）

【００５２】

【化１５】Ａ−Ｈ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物と反応さ
せ、そしてＲ⁵が式−ＯＸの基を表す場合には、例えば
４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホクロラ
イドの如きカルボキシ−およびヒドロキシ−置換された
ベンゼンスルホン酸クロライド類を最初に一般式（Ｖ）
の化合物と反応させて一般式（VI）（Ｘ＝Ｈ）

【００５３】

【化１６】

【００５４】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を製造し、そしてカルボキシル基を対応するベンジル
エステルに転化させそしてヒドロキシル基を一般的方法
により遮蔽することによりこれらの化合物（VI）を次に
一般式（VII）

【００５５】

【化１７】

【００５６】［式中、Ａは上記の意味を有しており、そ
してＸ′はＸの上記の意味を有しているが、水素は表さ
ない］の化合物に転化させ、次に他の段階で、一般式
（VII）のこれらの化合物のベンジルエステルをこれも
既知の方法を用いてそして好適にはジエチレングリコオ
ールジメチルエーテル中で水素化ホウ素ナトリウム／Ｌ
ｉＣｌを用いて、還元してヒドロキシメチル基を生成
し、そして生成物を最後に上記の溶媒の１種中で、好適
にはジメチルホルムアミド中で、不活性気体雰囲気下
で、０℃〜室温の温度範囲において、臭素化することに
より製造することができる。

【００５７】一般式（VI）および（VII）の化合物類は
両者とも既知であるか、または一般的方法により製造す
ることができる。

【００５８】一般式（III）の化合物も同様にそれ自体
は既知である。

【００５９】上記の製造方法は単に説明用に示されてい
る。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれら
の方法に限定されるものではなく、そしてこれらの方法
の変法を私蔵用に同様に使用することができる。

【００６０】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
されない有用な分野の薬学的活性を示す。

【００６１】本発明に従う化合物はＡII受容体に対する
アンギオテンシンIIの結合を抑制するため、それらは特
異的なＡII−拮抗質活性を示す。それらはアンギオテン
シンIIの血管収縮およびアルドステロン分泌−刺激効果
を抑制する。さらに、それらは円滑筋細胞の増殖も抑制
する。

【００６２】それらは従って、動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の治療用の薬品中で使用すること
ができる。さらに、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳
機能の障害、虚血性脳障害、末梢循環障害、腎臓および
副腎の機能障害、気道の気管支痙攣および血管条件付け
障害、ナトリウム貯留並びに浮腫の治療用に使用するこ
とができる。

【００６３】さらに、該物質はナトリウム排泄増加およ
び利尿活性も有している。この活性は心臓および非−心
臓器官の病理学的流体中の増加において病理学的増加の
症例中での浮腫流体の可動化で証明される。

【００６４】作用薬で誘発される収縮の抑制の研究 両性の兎に首への一撃により麻酔をかけそして出血させ
るか、またはエムブタール（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で麻酔をかけそして胸隔を開くことにより死亡
させる。胸隔動脈を取り出し、付着している関連組織を
除去し、１.５ｍｍ幅の輪部分に分割し、そしてこれら
を約３.５ｇの初期負荷下で下記の組成：１１９ミリモ
ル／ｌのＮａＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ₂×２
Ｈ₂Ｏ、１.２ミリモル／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄、１０ミリモル
／ｌのグルコース、４.８ミリモル／ｌのＫＣｌ、１.４
ミリモル／ｌのＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏおよび２５ミリモル
／ｌのＮａＨＣＯ₃を有する３７℃で恒温調節されてい
る９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂−通気クレブス−ヘンセレイト
養分溶液を含有している１０ｍｌ器官浴に個別に移す。

【００６５】収縮をスタットハムＵＣ２細胞によりブリ
ッジ増幅器（ｉｆｄミュルハイムまたはＤＳＭアーレ
ン）を用いて等張的に検出し、デジタル化し、そしてＡ
／Ｄ変換器（システム５７０、ケイスレー、ミュンヘ
ン）を用いて評価する。作用薬投与量−応答曲線（ＤＲ
Ｃ）の作成を１時間毎に行う。それぞれのＤＲＣを用い
て、３または４回の個別収縮を４分間隔で浴に適用す
る。ＤＲＣの終了およびその後の洗浄サイクル（１６
回、各場合とも上記の養分溶液を用いて約５秒／分）後
に、２８分の休止すなわち培養段階を行い、その間に収
縮は原則として出発値に再び達する。

【００６６】正常の場合の第３回目のＤＲＣの高さがそ
の後の実験で検査しようとする試験物質の評価用の対照
値として使用され、その試験物質はその後のＤＲＣでは
培養時間の開始時に浴に各場合とも投与量を増加させな
がら適用される。この場合にはそれぞれの大動脈輪は１
日中常に同じ作用薬で刺激される。

【００６７】

【表１】作用薬およびそれらの標準的収縮(個別投与量当たりの投与容量＝１００μl) ： ＫＣｌ 22.7、32.7、42.7、52.7 ミリモル／ｌ １−ノルアドレナリン 3×10^-9、3×10^-8、3×10^-7、3×10^-6 ｇ／ｍｌ セロトニン 10^-8、10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌ アンギオテンシンII 3×10^-9、10^-8、3×10^-8、10^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（検査した物質が５０％抑制を生じる濃度）の計
算用には、各場合とも第３回目＝最大以下の作用薬濃度
を基準として使用する。

【００６８】本発明に従う化合物はアンギオテンシンII
により誘発される単離された兎の動脈の収縮を投与量−
依存方式で抑制する。カリウム減極または他の作用薬に
より誘発される収縮は抑制されないかまたは高濃度にお
いてのみ弱く抑制される。

【００６９】

【表２】表Ａ：試験管内での兎の単離された大動脈輪における血管収縮
の抑制 下記のものにより誘発される収縮に対するＩＣ₅₀［ｎ
Ｍ］ アンギオテンシンII−灌流された鼠に対する血圧測定 ３００−３５０ｇの体重を有する雄のウィスター鼠（メ
レガード、コペンハーゲン、デンマーク）にチオペンタ
ール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかける。気
管切開後に、カテーテルを血圧測定用に大腿動脈中に挿
入し、そしてアンギオテンシンII灌流用のカテーテルお
よび物質投与用のカテーテルを大腿静脈中に挿入する。
神経節遮蔽剤ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）
の投与後にアンギオテンシンII灌流（０.３μｇ／ｋｇ
／分）を開始する。血圧値が安定な水平状態に達した直
後に、試験物質を静脈内にまたは経口的に０.５％チロ
ース中懸濁液または溶液状で投与する。物質の影響下で
の血圧変化を表中に平均値±ＳＥＭとして示す。

【００７０】

【表３】 実施例番号： 投与量 △Ｐ[ｍｍＨｇ] [ｍｇ／ｋｇ]経口的 ２０ ０.１ −４８ ３１ ０.１ −６２ ３９ ０.１ −３２意識のある高血圧症鼠における抗高血圧症活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗高血圧症活性を、外科
的に誘発された片側の腎動脈狭窄症を有する意識のある
鼠に対して試験した。このために、右側の腎臓動脈を
０.１８ｍｍの内側幅の銀クリップを用いて締め付け
た。この形の高血圧症では、血漿レニン活性は介在後の
最初の６週間で増加した。これらの動物の動脈血圧を物
質投与後に一定時間間隔で「テイル・カフ」を用いて無
血方式により測定した。試験しようとする物質を経胃的
に（経口的に）胃管を通してチロース懸濁液中に懸濁さ
れた種々の投与量で投与した。本発明に従う化合物は高
血圧症の鼠の動脈血圧を臨床的に適している投与量で低
下させる。

【００７１】本発明に従う化合物はさらに放射性アンギ
オテンシンIIの特異的結合を濃度の関数として抑制す
る。

【００７２】本発明に従う化合物と副腎皮質（牛）の膜
部分に対するアンギオテンシンII受容体との相互作用 取り出した直後でありそして注意深く腺髄質が除去され
ている牛の副腎皮質（ＡＧＣ）をスクロース溶液（０.
３２Ｍ）中でウルトラ−ツラックス（ジャンケ・アンド
・クンケル、スタウフェンｉ.Ｂ.）を用いて粉砕して粗
い膜ホモジネートを与え、そして２回の遠心段階で部分
的に精製して膜部分とする。

【００７３】牛のＡＧＣの部分的に精製された膜部分に
対して、詳細には部分的に精製された膜（５０−８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンII（３−５ｎＭ）、試験
緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ₂、０.２５％ＢＳＡ）および試験しようとする物質を
含有している０.２５ｍｌの検定量の放射性アンギオテ
ンシンIIを用いて受容体結合研究を行う。室温における
６０分間の培養時間後に、試料の未結合放射性を湿った
ガラス繊維フィルター（ホヮットマンＧＦ／Ｃ）を用い
て分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝溶液（５０ｍＭトリ
ス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）で洗浄
した後に結合された放射性をシンチレーションカルテル
中で分光写真計で測定する。未処理データの分析をコン
ピュータープログラムを用いて行って、ＫｉまたはＩＣ
₅₀値（Ｋｉ：使用した放射性に関して補正されたＩＣ₅₀
値、ＩＣ₅₀値：検査しようとする物質が放射配位子の特
異的結合の５０％抑制を生じる濃度）を与えた。

【００７４】実施例５ Ｋｉ＝ ５５０ｎＭ 実施例２ Ｋｉ＝１０００ｎＭ本発明に従う化合物による円滑筋細胞の増殖の抑制の研
究 化合物の抗増殖活性を測定するために、鼠または豚の大
動脈から媒体体外移植技術［Ｒ.ロス(Ross)、J. Cell.
Biol.、５０、１７２、１９７１］により得られた円滑
筋細胞を使用する。

【００７５】細胞を原則として２４−穴の板である適当
な培養皿中で接種させ、そして３７℃において５％ＣＯ
₂中で２−３日間にわたり７.５％のＦＣＳおよび７.５
％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳを含有しているｐＨ７.４のメディウム１９
９中で培養する。この後に、細胞を血清の除去により２
−３日間にわたり同期させ、そして次にＡＩＩ、血清ま
たは他の因子を用いて成長を刺激する。同時に、試験化
合物を加える。１６−２０時間後に１μＣｉの³Ｈ−チ
ミジンを加え、そしてさらに４時間後に細胞のＴＣＡ−
沈澱可能ＤＮＡ中へのこの物質の加入を測定する。

【００７６】 ナトリウム排泄増加効果に関する試験 断食させたウィスター鼠を試験物質（チロース溶液中に
懸濁されている）で経口的に処理する。次に尿排泄を利
尿ケージ中で６時間にわたり集める。尿中のナトリウム
およびカリウムの濃度をフレーム写真計により測定す
る。

【００７７】新規な活性物質は既知の方法で不活性の非
毒性の薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて一
般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、
粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶
液、にすることができる。治療的に活性な化合物は各場
合とも合計混合物の約０.５−９０重量％の濃度で、す
なわち指示された投与量範囲を得るために充分な量で、
存在していなければならない。

【００７８】活性物質を適宜乳化剤および／または分散
剤を用いて溶媒および／または賦形薬で伸展させること
により調合物は製造され、ここでは例えば水を希釈剤と
して使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒として使
用することができる。

【００７９】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内で、行わ
れる。

【００８０】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
薬を用いる活性物質の溶液を使用することができる。

【００８１】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約
０.０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与すること
が有利であると証されており、そして経口的投与に関し
ては投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.
１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。

【００８２】これにもかかわらず、特に体重もしくは投
与方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法
および投与を行う時間もしくは間隔によっては上記量を
逸脱する必要があることがある。すなわち、ある場合に
は上記の最少量より少ない量を使用することで充分であ
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨されることがあ
る。

【００８３】可動化相混合物： ａ＝塩化メチレン／メタノール １０：１ ｂ＝石油エーテル／酢酸エチル １：１ ｃ＝酢酸エチル／石油エーテル ２：１ ｄ＝塩化メチレン／メタノール ４：１ ｅ＝トルエン／メタノール １０：１

【００８４】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−(ブロモメチル)ベンゼン−スルホクロライド

【００８５】

【化１８】

【００８６】３８.１ｇ（０.２モル）の４−メチルベン
ゼンスルホニルクロライドを３００ｍｌの四塩化炭素中
に溶解させ、そして３５.６ｇ（０.２モル）のＮ−ブロ
モスクシンイミドで処理し、そして０.２ｇ（１.２ミリ
モル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＢＵ）の添加
後に混合物を４時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、固体を濾別し、そして濾液から溶媒を除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン
４：１、５０μｍ粒子寸法）およびその後の１００ｍｌ
のシクロヘキサンからの再結晶化で、２４.０ｇ（理論
値の４５％）の標記化合物を与えた。

【００８７】Ｒｆ＝０.７５（トルエン）。

【００８８】実施例II ４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホンクロ
ライド

【００８９】

【化１９】

【００９０】４５.９ｇ（０.２モル）の３−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを８３.３ｇ
（０.４モル）の五塩化燐と混合し、そして１４０℃の
油浴温度に３０分間にわたり加熱した。熱い混合物を５
００ｍｌのトルエンで処理し、そして生じた溶液を加熱
沸騰させ、そして冷却後に氷中に注いだ。有機相を分離
しそして水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄
上での乾燥後に、それを濾過しそして全ての揮発分を真
空中でストリッピングさせた。得られた残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン４：
１、５０μｍ粒子寸法）により精製した。２４.９ｇの
生成物が得られ、それを直ちにさらに反応させた。それ
を２００ｍｌの四塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ
（０.１１モル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.
１ｇ（０.６ミリモル）のＡＢＮの添加後に６時間にわ
たり加熱還流させた。冷却後に、固体を濾別しそして濾
液を溶媒から除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（石油エーテル／トルエン４：１、５０μｍ粒子寸法）
で、２１.２ｇ（３５％）の標記化合物を与えた。

【００９１】Ｒｆ＝０.３２（石油エーテル／ジクロロ
メタン４：１）。

【００９２】実施例III ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピロリ
ジニド

【００９３】

【化２０】

【００９４】５.３ｇ（０.０２モル）の実施例Ｉからの
化合物を２００ｍｌのジクロロメタンおよび４.０ｇ
（０.０４モル）のトリエチルアミン中に溶解させ、そ
して１.４ｇ（０.０２モル）のピロリジンの添加後に混
合物を０℃において１時間にわたり５０ｍｌのジクロロ
メタン中で撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０
０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類を
真空中で蒸発させた。

【００９５】収量：５.４ｇ（理論値の８９％）。

【００９６】Ｒｆ＝０.０９（トルエン）。

【００９７】実施例IV ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピペリ
ジニド

【００９８】

【化２１】

【００９９】実施例IIIの工程と同様にして、１.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が１.１ｇ（４ミリモ
ル）の実施例IIIからの化合物および０.３４ｇ（４ミリ
モル）のピペリジンから得られた。

【０１００】Ｒｆ＝０.１４（トルエン）。

【０１０１】実施例Ｖ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ド

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】実施例IIIの工程と同様にして、９.１ｇ
（理論値の８４％）の標記化合物が７.２５ｇ（２７ミ
リモル）の実施例IIIからの化合物および４.６ｇ（２７
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１０４】Ｒｆ＝０.６６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１０５】実施例VI ラセミ−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ
−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニド

【０１０６】

【化２３】

【０１０７】実施例IIIの工程と同様にして、７.４ｇ
（理論値の５９％）の標記化合物が８.０ｇ（３０ミリ
モル）の実施例IIIからの化合物および５.５ｇ（３０ミ
リモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。

【０１０８】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル５：１）。

【０１０９】実施例VII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニド

【０１１０】

【化２４】

【０１１１】実施例IIIの工程と同様にして、１３.９ｇ
（理論値の９６％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および５.７ｇ（３３
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１１２】Ｒｆ＝０.５５（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１１３】実施例VIII ラセミ−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピペリジニド

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】実施例IIIの工程と同様にして、１４.６ｇ
（理論値の９８％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および６.１ｇ（３３
ミリモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチ
ルから得られた。

【０１１６】Ｒｆ＝０.６（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）。

【０１１７】実施例IX Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−プロリンアミド

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】３０ｇ（０.１４２モル）のトリフルオロ
アセチルプロリンを最初に１５０ｍｌのＤＭＦ中に保護
気体下で加えた。−２０℃において、１４２.６ｍｌ
（０.１７０４モル）の酢酸エチル中３８％強度ＰＡＡ
を加えた。アンモニアを混合物が飽和するまで加える
と、３０分後に白色沈澱が沈着した。バッチを静かなア
ンモニア流下で解凍した。反応混合物全部を次に６００
ｍｌのＨ₂Ｏに加え、そして濃酢酸を用いて酸性化して
ｐＨ４とした。それを２００ｍｌの塩化メチレンと共に
４回振りそして２００ｍｌのエーテルと共に３回振るこ
とにより抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、そして溶媒をストリッピングさせ
た。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上で塩化メチレン／
メタノール（１０：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた。生成物を含有している留分から溶媒を回転蒸発
器上で除去した。

【０１２０】１７.１２ｇの標記化合物（理論値の５７
％）が得られた。

【０１２１】Ｒｆ：０.３４５（トルエン／酢酸エチル
／ＣＨ₃ＣＯＯＨ）２０：２０：１。

【０１２２】実施例Ｘ ２−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリジン

【０１２３】

【化２７】

【０１２４】４０ｇ（０.１９モル）の実施例IXからの
生成物および４５ｇ＝４６ｍｌ（０.５７モル）のピリ
ジンを最初に３００ｍｌのＴＨＦ中に保護気体下で加え
た。０℃において、４８ｇ＝３２.２５ｍｌ（０.２２８
モル）の無水トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を
０℃において３０分間そして室温において９０分間撹拌
した。次にバッチを１リットルの１Ｎ塩酸に加え、そし
て２００ｍｌの塩化メチレンと共に３回振ることにより
抽出した。一緒にした有機相を２００ｍｌの飽和ＮａＣ
ｌ溶液と共に振ることにより抽出し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒をストリッピングさせ、そし
て残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグラフィ
ーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル／酢酸（１６０
０：２００：５）。生成物を含有している留分を濃縮し
た。

【０１２５】３２.４ｇの標記化合物（理論値の８８.８
％）が得られた。

【０１２６】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１２７】実施例XI ２−テトラゾリル−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリ
ジン

【０１２８】

【化２８】

【０１２９】３１.３５ｇ＝３２.６ｍｌ（０.２６モ
ル）のジエチルアルミニウムクロライドを最初に６５ｍ
ｌのトルエン中に保護気体下で加えた。２９.９５ｇ＝
３４.０４ｍｌ（０.２６モル）のトリメチルシリルアジ
ドを室温において加え、そして混合物を室温において１
０分間撹拌した。６５ｍｌのトルエン中に溶解されてい
る２５ｇ（０.１３モル）の実施例XIVからの生成物を０
℃において加えた。反応混合物を０℃において３０分
間、室温において１２０分間、そして４０℃において６
０分間にわたり撹拌した。冷却されたバッチを飽和弗化
カリウム溶液で、もはや気体の発生が検出できなくなる
まで、処理した。

【０１３０】反応混合物を６００ｍｌのＨ₂Ｏに加え、
酸性化してｐＨ４とし、そして１００ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。一緒にした有機相を５０ｍｌのｎ−ヘ
キサンで処理した。アジド類を除去するために、溶媒を
１／３を冷却せずに蒸留橋上での蒸留により除去した。
残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器
上で溶媒を除去した。

【０１３１】１８.５４ｇの標記化合物（理論値の６０.
６％）が得られた。

【０１３２】Ｒｆ：０.４（トルエン／酢酸エチル１：
１）。

【０１３３】実施例XII Ｎ−トリフルオロアセチル−２−[Ｎ−トリチル−テト
ラゾリル]ピロリジン

【０１３４】

【化２９】

【０１３５】１６.２３ｇ（０.０６９モル）の実施例XI
からの生成物および１０.４７ｇ＝１４.３５ｍｌ（０.
１０３５モル）のトリエチルアミンを最初に７０ｍｌの
塩化メチレン中に加えた。１９.８３ｇ（０.０６９モ
ル）のトリフェニルメチルクロライドを次に加えた。反
応混合物を室温で１.５時間撹拌し、塩化メチレンで希
釈し、そしてｐＨ５の緩衝溶液（３×５０ｍｌ）で抽出
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
回転蒸発器上でストリッピングさせた。残渣をエーテル
と共に撹拌した。生じた結晶を吸引濾別しそして乾燥し
た。

【０１３６】２４.６５ｇの標記化合物（理論値の７５
％）が得られた。

【０１３７】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１３８】実施例XIII ２−(Ｎ−トリチル−テトラゾリル)ピロリジン

【０１３９】

【化３０】

【０１４０】２４ｇ（０.０５モル）の実施例XIIからの
生成物を最初に１００ｍｌのエタノール中に不活性気体
下で加えた。２.８４ｇ（０.０７５モル）の水素化ホウ
素ナトリウムを一部分ずつ０℃において加えた。バッチ
を解凍しそして室温において１時間撹拌した。それを６
ｍｌの酢酸で処理し、そして全反応混合物を５００ｍｌ
のｐＨ９の緩衝溶液に加えた。バッチを３×７５ｍｌの
塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去
した。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグラ
フィーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル（７：
３）。対応する留分を濃縮しそして乾燥した。

【０１４１】７.１６ｇの標記化合物（理論値の３７.５
％）が得られた。

【０１４２】Ｒｆ：０.２２（酢酸エチル）。

【０１４３】実施例XIV ４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホン酸−
２−[トリチル−テトラゾリル]ピロリジニド

【０１４４】

【化３１】

【０１４５】実施例IIIからの工程と同様にして、６.４
９ｇの標記化合物（理論値の９５％）が３.１９ｇ（１
０.５ミリモル）の実施例IIからの化合物および４ｇ
（１０.５ミリモル）の実施例XIIIからの化合物から得
られた。

【０１４６】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１４７】実施例XV ４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスルホクロ
ライド

【０１４８】

【化３２】

【０１４９】２０.９ｇ（０.１モル）の３−フルオロ−
４−メチルベンゼンスルホクロライドを２００ｍｌの四
塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ（０.１１モル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび０.３ｇの過酸化ジベ
ンゾイルの添加後に、混合物を還流下で５時間にわたり
加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒
を除去した。フラッシュクロマトグラフィー、石油エー
テル／トルエン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、１
２.４ｇ（理論値の４４％）の標記化合物を与えた。

【０１５０】Ｒｆ：０.４２（石油エーテル／トルエン
３：１）。

【０１５１】実施例XVI ４−(ブロモメチル)−３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホクロライド

【０１５２】

【化３３】

【０１５３】６４.６ｇ（０.２５モル）の３−トリフル
オロメチル−４−メチルベンゼンスルホクロライドを５
００ｍｌの四塩化炭素中に加え、そして４４.５ｇ（０.
２５モル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.４ｇ
のＡＢＮの添加後に、混合物を還流下で２４時間加熱し
た。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒を除去
した。フラッシュクロマトグラフィー、エーテル／トル
エン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、３３.９ｇ（理
論値の４０％）の標記化合物を与えた。

【０１５４】Ｒｆ：０.４１（石油エーテル／トルエン
３：１）。

【０１５５】実施例XVII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピロリジニド

【０１５６】

【化３４】

【０１５７】実施例IIIの工程と同様にして、１２.７ｇ
（理論値の１００％）の標記化合物が８.６ｇ（３０ミ
リモル）の実施例XIXからの化合物および５.１ｇ（３０
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１５８】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／トルエン
７：３）。

【０１５９】実施例XVIII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ
カルボニル)ピロリジニド

【０１６０】

【化３５】

【０１６１】実施例IIIの工程と同様にして、２３.６ｇ
（理論値の１００％）の標記化合物が１６.９ｇ（５０
ミリモル）の実施例XXからの化合物および８.６ｇ（５
０ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。

【０１６２】Ｒｆ：０.６３（石油エーテル／トルエン
７：３）。

【０１６３】実施例XIX (Ｓ)−４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−
ピロリジニド

【０１６４】

【化３６】

【０１６５】実施例IIIの方法と同様にして、３０.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が２３.７ｇの４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホクロライド
（１００ミリモル）および１７.１ｇ（１００ミリモ
ル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステルから
得られた。

【０１６６】Ｒｆ：０.１８（アセトン）。

【０１６７】実施例XX (Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニル−３−ベンジルオ
キシベンゼンスルホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブ
トキシカルボニル)−ピロリジニド

【０１６８】

【化３７】

【０１６９】２８.３ｇのＫ₂ＣＯ₃（２０４ミリモル）
および２５.７ｇ（１５０ミリモル）の臭化ベンジルを
２００ｍｌのＤＭＦ中に溶解されている２５.３ｇ（６
８ミリモル）の実施例XIXの化合物に加えた。反応混合
物を７５℃においてさらに２時間撹拌し、そして冷却し
た。１リットルの水を次に加え、混合物を酢酸エチル
（３×４００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（５×４００
ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そし
て全ての揮発性成分類を真空中でストリッピングさせ
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エー
テル／ＣＨ₂Ｃｌ₂５：１および石油エーテル／酢酸エチ
ル６：１、粒子寸法：５０μ）により精製し、そして次
に６００ｍｌの溶媒混合物（石油エーテル／酢酸エチル
６：１）からの再結晶化により精製した。３５.５ｇ
（理論値の９５％）の化合物が得られた。

【０１７０】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７１】実施例XXI (Ｓ)−４−(ヒドロキシメチル)−３−ベンジルオキシベ
ンゼンスルホン酸Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−
カルボニル)−ピロリジニド

【０１７２】

【化３８】

【０１７３】１１.０３ｇ（２０ミリモル）の実施例XX
の化合物を１００ｍｌのジエチレングリコールジメチル
エーテル中に溶解させ、そして１.５１ｇ（４０ミリモ
ル）の水素化ホウ素ナトリウムおよび１.６８ｇ（４０
ミリモル）のＬｉＣｌの添加後に、混合物を７０℃にお
いて４時間撹拌した。冷却後に、５００ｍｌの水を反応
混合物に加え、それを次に１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化
して３のｐＨとした。混合物をエーテル（３×３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を水（６×３００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濾液から溶媒を除去
した。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４（石油エーテル／
酢酸エチル（７：３））上でクロマトグラフィーにかけ
た。対応する留分を蒸発により濃縮し、そして乾燥し
た。５.０ｇ（理論値の５６％）の標記化合物が得られ
た。

【０１７４】Ｒｆ＝０.３６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７５】実施例XXII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−ベンジルオキシベンゼ
ンスルホン酸Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カル
ボニル)−ピロリジニド

【０１７６】

【化３９】

【０１７７】２.２４ｇ（５ミリモル）の実施例XXIから
の化合物を最初に２０ｍｌの無水ＤＭＦ中に不活性気体
下で加えた。２.５３ｇ（６ミリモル）のトリフェニル
ホスフィンジブロマイドを０℃において加えた。反応混
合物を室温において１時間撹拌した。２００ｍｌの水を
加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、
抽出物を水（５×６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類を真空中で
ストリッピングさせた。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂、粒子寸法：５０μ）により精製
すると、２.５５ｇ（理論値の１００％）の標記化合物
が得られた。

【０１７８】Ｒｆ＝０.５６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７９】製造実施例 実施例１ ラセミ−４−[[２−ブチル−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリ
ジニ]−３−ル]メチル−３−クロロベンゼンスルホニル
−Ｎ−(２−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピペリ
ジニド

【０１８０】

【化４０】

【０１８１】８ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解さ
れている２.３ｇ（５ミリモル）の実施例VIIIからの化
合物を６１３ｍｇ（３.５ミリモル）の２−ブチルイミ
ダゾ[４,５−ｂ]ピリジンおよび１０５ｍｇ（３.５ミリ
モル）の水素化ナトリウムの溶液に加え、そして混合物
を次に２０℃において３時間撹拌した。反応混合物を氷
上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性物質を
真空中でストリッピングさせた。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル２０：１、５
０μ粒子寸法）により精製し、そして生じた生成物を次
にシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル１：１、５０
μ粒子寸法）上でクロマトグラフィーにかけて、５６３
ｍｇ（理論値の３０％）の標記化合物を与えた。

【０１８２】Ｒｆ＝０.７２（酢酸エチル／石油エーテ
ル２：１）。

【０１８３】実施例２ ラセミ−４−[{２−ブチル−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリ
ジニ}−３−ル]メチル−３−クロロベンゼンスルホニル
−Ｎ−(２−カルボキシ)ピペリジニド

【０１８４】

【化４１】

【０１８５】２７３ｍｇ（０.５ミリモル）の実施例１
からの化合物を１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、
そして２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を次
に２０℃において３時間撹拌し、そして全ての揮発性物
質を真空中でストリッピングさせた。残渣を２０ｍｌの
塩化メチレン／エーテル１：１中に加え、そして混合物
を次に濃縮乾固した。この方法を３回繰り返して、３０
０ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物をトリフルオロ
酢酸塩として与えた。

【０１８６】Ｒｆ＝０.３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１
０：１）。

【０１８７】上記と同様な方法により、表１、２および
３に挙げられている化合物が製造された。

【０１８８】

【表４】

【０１８９】

【表５】

【０１９０】

【表６】

【０１９１】実施例２０ Ｓ−４−[[２−エチル−イミダゾ[４,５−ｂ]５,７−ジ
メチル−ピリジニ]−３−ル]メチル−３−クロロベンゼ
ンスルホニル−Ｎ−(２−メトキシカルボニル)ピロリジ
ニド

【０１９２】

【化４２】

【０１９３】３４５ｍｇ（２.５ミリモル）の炭酸カリ
ウムおよび９９ｍｇ（０.７ミリモル）のアイオドメタ
ンを連続的に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解
されている２９６ｍｇ（０.５ミリモル）の実施例２９
（表４参照）からの化合物に加えた。反応混合物を２０
℃においてさらに１０分間撹拌し、そして３０ｍｌの水
および３ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エ
チル（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を水
（５×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾
過し、そして全ての揮発性物質を真空中でストリッピン
グさせた。２１１ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物
が得られた。

【０１９４】Ｒｆ＝０.６７（塩化メチレン／メタノー
ル１０：１）。

【０１９５】構造：Ｓ。

【０１９６】実施例２１および２２ Ｓ−４−[[２−ブチル−イミダゾ[４,５−ｂ]５,７−ジ
メチル−ピリジニ]−３−ル]メチル−３−クロロ−ベン
ゼンスルホニル−Ｎ−(２−カルボキシ)ピロリジニド
（実施例２１）

【０１９７】

【化４３】

【０１９８】１.０ｇ（１.６２ミリモル）の実施例４７
（表４参照）からの化合物を３００ｍｌのｐＨ７の緩衝
液および１５０ｍｌのクロロホルムと共に２０℃におい
て０.５時間にわたり激しく撹拌した。有機相を分離
し、そして水相をクロロホルム（４×５０ｍｌ）で抽出
した。一緒にした有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして揮発性物質
を真空中でストリッピングさせた。真空乾燥後に、０.
７０ｇ（理論値の８６％）の標記化合物（実施例２１）
が得られた。構造：Ｓ。

【０１９９】Ｓ−４−[[２−ブチル−イミダゾ[４,５−
ｂ]５,７−ジメチル−ピリジニ]−３−ル]メチル−３−
クロロ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−(２−カルボキシ)ピ
ロリジニドカリウム塩（実施例２２）

【０２００】

【化４４】

【０２０１】４３ｍｇ（０.６６モル）の８５％純度水
酸化カリウム粉末を、５ｍｌのメタノール中に溶解され
ている３３４ｍｇ（０.６６ミリモル）の実施例２１か
らの化合物に加えた。揮発性成分を真空中でストリッピ
ングさせた。乾燥後に、３５９ｍｇ（理論値の１００
％）の標記化合物がカリウム塩の形状で得られた。（実
施例２２）。構造：Ｓ。

【０２０２】実施例２０、２１および２２の指示と同様
にして、表４中の化合物が製造された。

【０２０３】

【表７】

【０２０４】

【表８】

【０２０５】実施例５０

【０２０６】

【化４５】

【０２０７】実施例１に関する指示と同様にして、２.
０８ｇ（理論値の６０％）の標記化合物が３ｇ（４.６
２ミリモル）の実施例XIVからの化合物から得られた。

【０２０８】Ｒｆ＝０.４６（石油エーテル／酢酸エチ
ル１：１）。

【０２０９】実施例１および２の指示と同様にして、表
５中の化合物が製造された。

【０２１０】

【表９】

【０２１１】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０２１２】１.一般式

【０２１３】

【化４６】

【０２１４】［式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキルにより置換されていてもよい各場合と
も炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシ
クロアルキルを表し、ＢおよびＤは一緒になって式

【０２１５】

【化４７】

【０２１６】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³は同一もしくは相異なり、そして水素、ハロゲン、
または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、Ｒ⁴はＲ²およびＲ³の上記の意味を有し、
そしてこれらと同一もしくは相異なっているか、或いは
式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここでＲ⁶はヒドロキシル、
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸
の基を示し、ここでＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、Ｒ⁵は水
素、ハロゲン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表す
か、或いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベン
ジル、ヒドロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは
窒素原子を介して結合されており、Ｓ、ＮおよびＯより
なる系からの２個までの他のヘテロ原子を有しておりそ
して場合により同一もしくは相異なる方法で炭素数が５
までの同一もしくは相異なるペルフルオロアルキルによ
りまたは式

【０２１７】

【化４８】

【０２１８】の基により２回まで置換されていてもよい
３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ⁹は水素、
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ¹⁰はＲ⁶の上記の
意味を有しておりそしてこの基と同一もしくは相異なっ
ており、そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは相異な
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、またはフェニルを示す］のスルホニル
ベンジル−置換されたイミダゾピリジン類およびそれら
の塩類。

【０２１９】２.Ｒ¹が場合によりシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルによ
り置換されていてもよい各場合とも炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表
すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表し、ＢおよびＤが一緒になって式

【０２２０】

【化４９】

【０２２１】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³が同一もしくは相異なり、そして水素、弗素、塩
素、臭素、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴がＲ²およびＲ³の上記の意
味を有しており、そしてこれらの基と同一もしくは異な
っているか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここで
Ｒ⁶がヒドロキシル、炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を表し、ここでＲ⁷およびＲ⁸が
同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ
⁵が水素、弗素、塩素、臭素、または炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基を表し、ここで
Ｘが水素、ベンジル、アセチルを示すか、または炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ａが窒素原子を介して結合されておりそして場合により
トリフルオロメチルによりまたは式

【０２２２】

【化５０】

【０２２３】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ⁹が水素、炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、またはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ¹⁰がＲ⁶の上記の意味を有しておりそしてこの
基と同一もしくは相異なり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²が同
一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示
す、上記１のスルホニルベンジル−置換されたイミダゾ
ピリジン類およびそれらの塩類。

【０２２４】３.Ｒ¹がそれぞれ炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル、或いは
シクロプロピルを表し、ＢおよびＤが一緒になって式

【０２２５】

【化５１】

【０２２６】の複素環式基を形成し、ここでＲ²および
Ｒ³が同一もしくは相異なり、そして水素、弗素、塩
素、臭素、または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴がＲ²およびＲ³の上記の意
味を有しておりそしてこれらの基と同一もしくは相異な
っているか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁶の基を示し、ここで
Ｒ⁶がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を示し、ここでＲ⁷およびＲ⁸が
同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁵が
水素、弗素、塩素、または炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを
表すか、或いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、
ベンジル、アセチルを示すか、または炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原
子を介して結合されておりそして場合によりトリフルオ
ロメチルによりまたは式

【０２２７】

【化５２】

【０２２８】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ
⁹が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ¹⁰がＲ⁶の上記の意味を有しておりそしてこの
基と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹¹およびＲ
¹²が同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを示す、上記１のスルホニルベンジル−置換された
イミダゾピリジン類およびそれらの塩類。

【０２２９】４.治療用途のための上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたイミダゾピリジン類。

【０２３０】５.一般式（II）

【０２３１】

【化５３】

【０２３２】［式中、ＡおよびＲ⁵は上記１に挙げられ
ている意味を有しており、そしてＬはハロゲン、好適に
は臭素、を表す］のスルホニルベンジル化合物を不活性
溶媒中で塩基の存在下で一般式（III）

【０２３３】

【化５４】

【０２３４】［式中、Ｒ¹、ＢおよびＤは上記１に挙げ
られている意味を有する］のイミダゾピリジン類と反応
させ、そして適宜置換基Ｒ¹およびＲ⁵並びに複素環式環
の置換基（Ａ、ＢおよびＤ）の両者を一般的方法によ
り、例えばアルキル化または加水分解により、変化させ
ることを特徴とする上記１のスルホニルベンジル−置換
されたイミダゾピリジン類の製造方法。

【０２３５】６.少なくとも１種の上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたイミダゾピリジンを含有する薬
品。

【０２３６】７.スルホニルベンジル−置換されたイミ
ダゾピリジン類を、適宜一般的助剤および賦形薬を用い
て適当な投与形に転化させることを特徴とする上記６の
薬品の製造方法。

【０２３７】８.薬品を製造するための上記１のスルホ
ニルベンジル−置換されたイミダゾピリジン類の使用。

【０２３８】９.一般式

【０２３９】

【化５５】

【０２４０】［式中、Ｒ⁵およびＡは上記の意味を有
し、そしてＬはハロゲンを表す］のスルホニルベンジル
化合物。

【０２４１】１０.一般式

【０２４２】

【化５６】

【０２４３】［式中、Ｒ⁵、ＡおよびＬは上記の意味を
有する］のスルホニルベンジル化合物を製造するにあた
り、一般式（IV）

【０２４４】

【化５７】

【０２４５】［式中、ＬおよびＲ⁵は上記の意味を有す
る］の化合物を不活性有機溶媒中で塩基の存在下で一般
式（Ｖ）

【０２４６】

【化５８】Ａ−Ｈ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物と反応させ
ることを特徴とする上記一般式（II）のスルホニルベン
ジル化合物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムアイクホフ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5650ゾリンゲン−オ ーリヒス・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25 (72)発明者 エツカン・ヤルキノグル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ノイアーベーク21

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６のシクロアル
   キルにより置換されていてもよい各場合とも炭素数が８
   までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケ
   ニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシクロアルキル
   を表し、ＢおよびＤは一緒になって式 【化２】 の複素環式基を形成し、ここでＲ²およびＲ³は同一もし
   くは相異なり、そして水素、ハロゲン、または炭素数が
   ８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ
   ⁴はＲ²およびＲ³の上記の意味を有し、そしてこれらと
   同一もしくは相異なっているか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁶
   の基を示し、ここでＲ⁶はヒドロキシル、炭素数が８ま
   での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェノキ
   シ、ベンジルオキシ、または式−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を示し、
   ここでＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なり、そして水
   素または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
   ルキルまたはフェニルを示し、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、
   または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは
   分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−
   ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、ヒドロキ
   シル保護基を示すか、或いは炭素数が８までの直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原子を介し
   て結合されており、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２
   個までの他のヘテロ原子を有しておりそして場合により
   同一もしくは相異なる方法で炭素数が５までの同一もし
   くは相異なるペルフルオロアルキルによりまたは式 【化３】 の基により２回まで置換されていてもよい３−〜８−員
   の飽和複素環を表し、ここでＲ⁹は水素、炭素数が６ま
   での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはトリフ
   ェニルメチルを示し、Ｒ¹⁰はＲ⁶の上記の意味を有して
   おりそしてこの基と同一もしくは相異なっており、そし
   てＲ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは相異なり、そして水
   素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ル、またはフェニルを示す］のスルホニルベンジル−置
   換されたイミダゾピリジン類およびそれらの塩類。