SK14293A3

SK14293A3 - Sulfonylbenzyl substituted imidazopyridines

Info

Publication number: SK14293A3
Application number: SK14293A
Authority: SK
Inventors: Rudolf Hanko; Jurgen Dressel; Peter Fey; Walter Hubsch; Thomas Kramer; Ulrich E Muller; Matthias E Muller-Gliemann; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Claudia Hirth-Dietrich; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Stefan Wohlfeil; Ozkan Yalkinoglu
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1993-09-09
Also published as: ZA931368B; EP0564788A3; CA2090279A1; CZ16093A3; US5364942A; PL297872A1; JPH0649068A; HU9300543D0; CN1077195A; MX9300764A; HUT64341A; AU3377293A; DE4206042A1; KR930017906A; IL104841A0; EP0564788A2

Description

Oblasť techniky . . ;·!·.!:: j

V y n á I e z sa týka s u 1 f ó n y .1 b e n z y 1 s u b s t i. t úoväných^ intŕdazo^¹pyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitie v liečivách, najmä ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak

ŕ.

a afri ate rosk.l eroti ckých prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštepuje in vivo z ang.iotenzinogénu dekapeptid angiotenz í n I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo .iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapept.id angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobli čkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenz.ínového systému (RAS) je popri inhibícií renínovej aktivity inhibicia aktivity angiotenzín - konverzného enzýmu (ACE) ako i blokáda angiotenzín II - receptorov.

Predmetom predloženého vynálezu sú sulfónylbenzylsubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I

(D.

v ktorom znamená priamu alebo rozvetvenú alkýlovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykloa1kv1ovou skupinou s 3 až ň uhlíkovými atómami, alebo cyk1oa1ky1ovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B a D spoločne tvoria he terocyk 1 ický zbytok vzorca

N R,

R,

N

a 1 ebí

N R, i

R,

V k ton 3111

R²- a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm.

atóm halogénu alebo priamu alebo ti I kýlovú skupinu s až 8 uh I í kovým i atómami ma význam uvedený vyššie pre R“ a rovnaký alebo rôzny, alebo znamená skupinu vzorca -CO-R⁶ rozve i venu

R³ a j es n i m p r i čom

L) ⁶ znamená uyd i oxy.skup um , priamu alebo roz ve i ve3

nú alkoxylovú skupinu s až S uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu -NR⁷R⁸ pričom

R '

R' a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skup 1. n u , s až 6 uhlí fenylovú skuznamená vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami , alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný, nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný perf1uórakrylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo zbytkom vzorca

, -CO-R

N-N

znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo tri.fenylmetylovú skupinu,

R™ má význam uvedený vyššie pre substituent R^ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.

Sulfónylbenzylsubstituované imidazopyridíny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonyIbenzyIsubstituovaných imidazopyridínov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou , kyselinou brómovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou triíluóroctovou , kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologický neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako aj amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, diétylamín, trietylamín, dietanolamín, trieanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyžín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereol.zomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enatioméry), alebo nie ako· obraz a zrkadlový obraz (d.i.as tereoméry) . Predložený vynález sa týka ako antipólov, tak tiež racemických foriem, ako i diastereomérnych zmesi. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobm i rozdeli ť, na stereo! zomérne jednotné súčasti (viď E.L.Eliel, Stereocheml.st.ry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Trojčlenný až osemčlenný nasýtený heterocyklus, viazaný cez dusíkový atóm a ktorý okrem toho môže obsahovať ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, znamená všeobecne azeti d iny 1 ovú skupinu, piperidylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrrolid.inylovú skupinu. Výhodné sú päťčlenné a šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom a/alebo až dvomi dusíkovými atómami, ako je napríklad azetidinylová skupina, piperidylová skupina, morf ol.inylová skupina, piperazinylová skupina alebo pyrrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina ai pyrrolidinylová skupina.

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochranné skupiny, vybrané zo skupiny zahrňujúcej:

trimetylsilylovú skupinu, trietyIsilylovú skupinu, triizopropylizopropylsilylovú skupinu. terc.-butyIdimetylsilylovú skupinu, terc.-butyldifenylsilylovú skupinu, trifenylsilylovú skupinu, trimetylsilyletoxykarbonylovú skupinu, benzylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu (trityl), monometoxytritylovú skupinu (MMTr) , dimetoxytritylovú skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxyka.rbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, f or6 mylovú skupinu, acetylovú skupinu, tr ichi.ó racetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykárbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4-diinetoxybenzyloxykarbonyl ovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, mety11 iometylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, 2- (trime tyl si l.yl) etoxy)-nietylovú skupinu, 2-(metyltiometoxy)etoxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4 - mety] benzoyi ovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-ch.l órbenzoy 1 ovú skupinu a 4-ine toxybenzoy i ovú skupinu. Ako výhodné je možno uviesť acetylovú skupinu, benzylovú skupinu a terc.-butyldimetylsilylovú skupinu.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v k c o r oni

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyk]opentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopenty1ovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

B a D znamenajú spoločne heterocyklický zbytok vzorca

r₄ v ktorom R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm,

R⁴ alebo brómu., alebo priamu skupinu s až 6 uhlíkovými □

a R' a je s nimi rovnaký skupinu vzorca -CO-R^ atóm fluóru, chlóru alebo rozvetvenú alkylovú atómami, a má význam uvedený pre R alebo rôzny, alebo znamená pracom znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupi nu, benzyloxyskupinu alebo skupi nu vzorca -NR^R® , pričom

R > *

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómamu a znamená cez dusíkový atóm viazanú azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substi tuované tri fluórmetylovou skupi nou alebo zbytkom vzorca so₃h

N -N

R_q

--CO-R¹⁰ alebo -PÍOR^^JÍ

OR¹²) p r i čom znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú a.l kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo t r.i fenylmetylovú skupinu, má význam uvedený vyššie pre substituent R⁶ a je s nim rovnaký alebo rôzny a

R¹¹ a R¹² môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a ich soli. .

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cyk1 opropy.l ovú skupinu,

B a D znamená spoločne heterocykl.ický zbytok vzorca

R.,

R₂

R.

v ktorom

R² a R³ sú rovnaké alebo vodíkový atóm, atóm brómu, alebo priamu alebo rôzne a znamenajú fluóru, chlóru alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami , a má význam uvedený pre R² a R³ a j e s nimi rovnaký alebo rôzny, alebo znamená skupinu vzorca -CO-R^, pri č u:’.!

r6 značí hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými arómami, ŕenoxyskupinu, benzyloxyskup i nu alebo skupinu vzorca -NR^R® ₍ pričom 7 R

R' a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, r5 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acety'lovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

A znamená cez dusíkový atóm viazanú azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, alebo pyrrolidinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

-so₃h ^ΝνΟΛ n-n

-CO-R¹⁰ alebo

P(OR¹¹)(OR¹²;

pričom ,0 skupinu alebo tr ifenylmety lovú skupinu,

R¹ θ má význam uvedený vyššiu pre substi Client R^ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹¹ a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú a 1 kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fény1ovú skupinu, a jej soli.

Predmetom predloženého vynálezu ja ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať sul fóny1benzylové zlúčeniny všeobecného vzorca I1

L-H₂C %

SO₂-A (N), v ktorom majú A a R** vyššie uvedený význam, a

L znamená atóm halogénu, výhodne brómu, s i inidazopy r id í ny všeobecného vzorca 111

HN—I \

(ΙΠ), v ktorom majú , B a D vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a ako substituenty a R^ , tak takti ež heterocyklické kruhy (A, B, D) sa poprípade môžu premeniť pomocou bežných metód, napríklad alkyláciou alebo zmýdelňovaním.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možno znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

CO₂C(CH₃)

Br

S0_r N

Cl

H₃C-(H₂C)₃ ⁿH

N

NaH kyselina trifluoroctová

H₃C-(H₂C)₃ N N

I

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria s výhodou étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, t r ichl órmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triainid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Pre rôzne kroky je výhodný tetrahydrofurán, metylénchlorid, toluén alebo dimetylformamid.

Ako báza sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát sodný alebo draselný alebo lítíumdiizopropylamid (LDA), organické amíny (trialkyl/Cj-C^ý-amíny) , ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo [2.2.2] oktán (DABCO), 1,8-diazab.icyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU) , pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako báza je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodné je možno uviesť hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid (LDA) a DBU.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mólu až

10 molov, s výhodou 1 mól až 2 moly, vztiahnuté na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozsahu -100° až 100°C, výhodne 0°C až 30°C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracoval: za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozsahu 0,05 až 0,5 MPa.

Ako báza pre zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria s výhodou hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-butanolát draselný. Obzvlášť výhodne sa používa hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria s výhodou alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tiež je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelňovanie sa môže tiež vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfonová, kyselina sírová alebo kyselina ehlóristá, s výhodou pomocou kysel iny t r i fluóroctovej.

Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozsahu 0°C až 100°C, s výhodou 20°C až 80°C.

Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale taktiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozsahu 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 móly, s výhodou 1 až 1,5 mólu, vztiahnuté na jeden mól esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu :sa získajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria s výhodou minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať. V prípade bázických heterocyklov je možné spracovaním roztokov karboxylátov vyššie uvedenými kyselinami získať taktiež soli heterocyklov s anorganickými kyselinami .

Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogénidy s 1 až 6 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované (C^-C₆)-dialkylsulfáty alebo (C₁-C₆)-diarylsulfáty, výhodne metyljodid alebo dimetylsulfát.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimety .1 f ormamide, pri teplote v rozsahu 0°C až 70°C, s výhodou 0°C až 30°C, a za normálneho tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa v prípade, že substituent R⁵neznamená skupinu -0X , nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorcai IV

L-HjC—C / —SO,-CI (IV), v ktorých má L vyššie uvedený význam a

5' 5

R má vyššie uvedený význam pre R so zlúčeninami všeobecného vzorca V

A - H (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam, v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a za prítomnosti bázy, výhodne v dichlórmetáne s trietylaraínom, za normálneho tlaku a pri teplote v rozsahu 40°C až 120°C, s výhodou pri teplote 0°C, a v prípade, že substituent R^ znamená skupinu vzorca -0X , vychádza sa z karboxy, hydroxy-disubstituovaných chloridov kyseliny benzénsulfonovej , ako je napríklad

4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfochlorid, kedy sa najprv reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI (X - U )

HO ho₂c — so₂-a (VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam, potom sa prevedením karboxylovej funkcie na zodpovedajúci benzylester a blokovaním hydroxylovej funkcie pomocou obvyklých metód prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca VII

-HjCOjC so₂-a (VII) οχ· v ktorom má A vyššie uvedený význam a

X· má význam uvedený vyššie pre X, ale neznamená vodíkový atóm , v ďalšom kroku sa rovnako pomocou známych metód redukuje benzylester, výhodne pomocou systému hydrid sodný/LiCl v diglýme, na hydroxymetylovú funkciu, a nakoniec sa bromuje pomocou triefenyIfosfíndibromidu v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pod atmosférou ochranného plynu a pri teplote v rozsahu 0°C až teplota miestnosti.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov VI a VII sú nové a môžu sa vyrobiť vyššie popísanými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a V sú známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú rovnako známe.

Predchádzaj úce spôsoby výroby sú uvedené len pre objasnenie. Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa neobmedzuje na tieto spôsoby, každá modifikácia týchto spôsobov je rovnako použiteľná pre výrobu .

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladatelným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, lebo inhibujú väzbu angiotenzínu 11 na A 11-receptory. Potlačujú vazokonštriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa tak môžu použiť na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdečnej insufficiencie, porúch napätí modzgu, ischemických ochorení modzgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospasticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchov.

Okrem toho majú uvedené substancie natriuretický a diuretický účinok. Tento účinok sa prejavuje vo vyplavovaní opuchov pri patologickom zväčšení množstva kvapaliny kardiálneho a nekardiálneho pôvodu.

Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami

Králiky obojakého pohlavia boli usmrtení ranou do väzu a vykrvácaní alebo poprípade usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením thoraxu. Aorta thoraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzivových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracovávané za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml orgánového kúpela s živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37°C, o nasledujúcom zložen í. :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 inmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄glukóza KC1

MgSC>4 x 7 H₂O a NaHCO₃.

Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen cez mostíkový zosilovač (ifd Mulheim, poprípade DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vyhodnocovanie kriviek účinku agostínov (DVK) prebieha hodinovo. Pre každú DVK boli do kúpeľa aplikované 3, eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DVK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šesťnástkrát vždy 5 s/min s vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačná fáza, behom ktorej spravidla dosahujú koncentrácie opäť východzie hodnoty.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných počas ďalšieho priebehu, ktoré boli v nasledujúcich DVK aplikované do kúpeľov v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.

Agonisti a ich štandardné koncentrácie (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7 ; 32,7 ; 42,7 ; 52,7		mmol/1
1 - noradrenalín	3xl0⁹ ; 3xl0^-8 ; 3xl0'⁷	; 3xl0‘⁶	g/ml
serotonín	10'⁸ ; 10'⁷ ; ΙΟ^-6 ; 10'⁵		g/ml
B-HT 920	ΙΟ'⁷ ; ΙΟ^-6 ; 10^-5		g/ml
metoxamín	ΙΟ'⁷ ; 10^-6 , 10⁵		g/ml
angiotenzín II	3xl0'⁹ , 10’⁸ ; 3xl0⁸ ;	ΙΟ'⁷	g/ml .
Pre výpočet	IC50 (koncentrácia pri	ktorej	skúmaná
látka spôsobuje 50	% inhibíciu) sa berie	za základ efekt
vždy 3 submaximálnych koncentrácií, agonistu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu	inhibuj ú	v zá-
vislosti na dávke	kontrakcie izolovanej	králičej	aorty,

indukovanej angiotenzínom II. Tieto koncentrácie, indukované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

Tabuľka A

Inh.ibície kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort králikov

IC_5Q [nM] u kontrakcií, indukovaných:

pr.č. AII IC_5Q [nM]

31 39 41

326

Meranie krvného tlaku u potkanov infundovaných angiotenzínom

Samčí potkanov Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anesteziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómií bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do ŕemorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzí.nu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 mg/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5 % tylóze. Zmeny krvného tlaku vplyvom testovaných látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B ako stredné hodnoty ±SEM.

Tabuľka B

Príklad mg/kg p.o. meranie krv.tlaku

20	0,1		-48 mm Hg
31	0,1		-62 mm Hg
39	0,1		-32 mm Hg
Stanovenie	antihypertenzívneho	účinku	na neuspaných
hypertenzívn	ych potkanoch
Orálne	antihypertenzívne	pôsobenie	zlúčenín podľa

x predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou o svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definova21 ných časových intervaloch nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlenej do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní .

Okrem toho zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.

Interakcia zlúčenín podlá vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vyňatá a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránovej frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 pg), ^H-angiotenzín II (3-5 nM) a testovací purfový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenadviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Vhatman GF/C) a nadviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým purfom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintílacnom koktaili. Analýza hrubých údajov sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty K| , poprípade IC₅q (K^ : hodnoty IC^q , korigované pre použitú rádioaktivitu ;

IC50 - koncentrácie, pri ktorej skúšanú substancia vykazuje 50 % inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).

Pr.5 K· = 550 nM

P r.2 K j = 1000 nM

Skúmanie inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podlá vynálezu

Pre zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort potkanov a ošípaných technikou Medi.a-Explantat (R.Ross, J. Celí. Biol. 50 . 172, 1971). Bunky boli vysiate do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 24 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dni v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,7 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5 % CO2 pri teplote 37°C. Potom boli bunky pomocou sérovélio výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 pCi a

H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovate l’ných DNA buniek.

Príklad % inhibície pri 10”^ M

70

40

Skúška natriuretického účinku

Hladným potkanom Vistar bola orálne aplikovaná skúšaná látka (suspendovaná v tylozovom roztoku). Potom sa zhromažďuje po dobu 6 hodín vylúčený moč. Koncentrácia sodíka a draslíka v moči sa stanovuje pomocou plamennej fotometrie.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tablety, dražé, pirulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácií asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, tak v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol uvádzaný dávkovací rozsah.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried’ovacieho činidla sa môžu poprípade použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, s výhodou asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácií je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Napriek tomu môže byť poprípade potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, poprípade na type aplikácie, ale taktiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, poprípade na druhu a type prípravku a na okamžiku, poprípade intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatial čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možno doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.

Príklady realizácie vynálezu

Východzie zlúčeniny

Príklad I

4- (brómmetyl) benzén-sulfóchlorid so₂-ci

Br

38,1 g (0,2 mólu) 4-metyl benzénsulfóriylchlori du sa rozpustí v 300 ml tet rach'Ló rinetáne, zmieša sa s 35,6 g (0,2 mólu) N-bromsukcínim i du a po pridaní 0,2 g (1,2 mólu) azo-bis-izobutyronit ri lu (ABU) sa reakčná zmes zahrieva po dobu 4 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Flash-chroinatograf ia (pet ro1 éter/toluén 4 : 1, zrnitosť μπι) a následná kryštalizácia poskytne zo 100 ml cyklo-hexánu 24,0 g (45 % teórie) v ntízve uvedenej zlúčeniny.

Rj? = 0,75 (toluén)

P r í k 1 a d II

4- (brómmetyl) -3-chlórbenzén-sulfóchIor.i d

Br-H₂C so₂-a ci

45,9 g (0,2 mólu) kyseliny 3-chlór-4-metylbenzénsulfónovej sa zmieša s 83,3 g (0,4 mólu) chloridu fosforečného a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 30 minút pri teplote olejového kúpeľa 140°C. Za horúca sa pridá 500 ml toluénu, vzniknutý roztok sa zahreje k varu a po ochladení sa vyleje na ľad. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa prefiltruje a všetky prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Takto získaný zbytok sa čistí pomocou flash-chromatografie (petroléter/toulén 4 : 1, zrnitosť pm). Získa sa takto 24,9 g produktu, ktorý sa ihneď nechá ďalej reagovať.

Uvedený produkt sa pridá do 200 ml tetrachlórmetánu a po prídavku 19,6 g (0,11 mólu) N-brómsukcínimidu a 0,1 g (0,6 mmólov) ABN sa zahrieva po dobu 6 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadiel. Po flash-chromatografii (petroléter/toluén 4 1, zrnitosť 50 pm) sa získa 21,2 g (35 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R.f = 0,32 (petroléter/dichlórmetán 4:1).

Príklad III

4- (brómmetyl)-benzénsulfonyl-N-pyrrolidinid

Bf-H₂C

5,3 g (0,02 mólu) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 4,0 g (0,04 mólu) toluénu a po prídavku 1,4 g (0,02 mólu) pyrrolidínu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0°C sa reakčná zmes mieša ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 0°C. Potom sa extrahuje pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a odparia sa vo vákuu všetky prchavé podiely.

Výťažok: 5,4 g (89 % teórie)

R-f = 0,09 toluén).

Príklad IV

4-(brómmetyl)-benzénsulfóny I-N-piperi dinid

Br

Analogicky ako je popísané v príklade III sa získa z 1,1 g (4 mmóly) zlúčeniny z príkladu I a 0,34 g (4 mmóly) piperidínu 1,0 g (81 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rj? = 0,14 (toluén)

Príklad V (S) - 4- (brómmetyl) - benzénsul fónyl-N-2- (terc. - bu toxy kar bony 1) pyrrolidinid

BrAnalogicky ako je uvedené v príklade III sa získa zo 7,25 g (27 minólu) zlúčeniny z príkladu I a 4,6 g (27 mmólu) S-prolín-terc.-butylesteru 9,1 g (84% teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

= 0,66 (pe troléter/etylacetát 7:3).

P r í klad VI rac-4- (brómmetyl) - benzénsu l fóny l-N-2 - (terc . - butoxy karbony.1 ) piperidinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa zo 8,0 g (30 mmólov) zlúčeniny z príkladu I a 5,5 g (30 mmólov) rac-terc.- butylesteru kyseliny pipekolí nove j 7,4 g (59 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rj = 0,53 (petroléter/etylacetát 5:1).

Príklad VII (S) -4- (brómmetyl) -3-chlórbenzénsulfónyl-N-2- (terc. -butoxy- 28 karbonyl)pyrrol.i dinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa z 10,0 g (33 mmólov) zlúčeniny z príkladu II a 5,7 g (33 mmólov) S-prolín-terc.-butylesteru 13.,9 g (96 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf - 0,55 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad VIII rac-4- (brómmetyl) -3-chlórbenzénsulfónyl-N-2- (terc . -butoxykarbonyl)piperidinid

Analogicky ako je popísané v príklade III sa získa z 10,0 g (33 mmólov) zlúčeniny z príkladu II a 6,1 g rac. terc. butylesteru kyseliny pipekolínovej 14,6 g (98 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R^ = 0,6 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad IX

N-1 r i f luóracetyl - L-prolínamid

Ο

ΝΗ₂ g (0,142 mólu) trifluóracetyIprolínu sa pod ochrannou atmosférou predloží do 150 ml diinetylformamidu. Pri teplote -20°C sa pridá 142,6 ml (0,1704 molov) 38 % oxidu fosforečného v etylesteri kyseliny octovej a až do nasýtenia sa zavádza amoniak, pričom po 30 minutách vypadne biela zrazenina. Pod slabým prúdom amoniaku sa vsádzka nechá roztopiť. Potom sa celá vsádzka vnesie do 600 ml vody a okyslí s koncentrovanou kyselinou octovou na pil 4 a zmes sa štyrikrát vytrepe vždy 200 ml metylénchloridu a trikrát vždy 300 ml d ietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa odtiahne. Získané zbytky sa spoločne chromatografujú na silikagéli 60 F254 za použitia zmesi metylénchloridu a metylalkoholu 10 : 1). Produkt obsahujúci frakcie sa na rotačnej odparke zbaví rozpúšťadiel .

Výťažok: 17,12 g (57 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny R_f = 0,345 (T/EA/CH₃COOH 20 : 20 : 1).

Príklad X

-kyano-N-trifluóracetyl-pyrroli d í n

CN g (0,19 mólu) produktu z príkladu XVI a 45 g (46 ml = 0,57 inólov) pyridínu sa pod atmosférou ochranného plynu pridá do 300 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C sa prikvapká 48 g =32,25 ml (0,228 molov) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0°C a potom po dobu 90 minút pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom prenesie do jedného litra 1 N kyseliny chlorovodík» r ^; p t ,·: k.-ór wtrcnp vždy 200 ml metylénch]orίdu. Spojené organické fázy sa vytrepú 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne a zbytok sa chromatografuje na silikagéli 60 F254 za použitia zmesi petroléteru, etylesteru kyseliny octovej a kyseliny octovej (1600 : 200 :5). Frakcia obsahujúca produkt sa zahustí a získa sa takto 32,4 g (88,8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R_f = 0,57 (PE/EA 7:3).

Príklad XI

2- tet razolyl-N-trifluóracety1-pyrrolidí n

H

CF_q

31,35 g = 32,6 ml (0,26 mólu) dietylalumíniumchloridú sa pod atmosférou ochranného plynu pridá do 65 ml toluénu.

Pri teplote miestnosti sa (0,24 mólu) trimetylsilylazidu pri teplote miestnosti. Pri (0,13 molov) produktu z príkladu XVII, rozpusteného v 65 ml toluénu a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0°C, po dobu 120 minút pri teplote miestnosti a po dobu 60 minút pri teplote 40°C. Ochladená vsádzka sa potom zmiešava pridá 29,95 g = 34,04 ml a mieša sa po dobu 10 minút teplote 0°C sa pridá 25 g rak dlho s nasýteným roztokom fluoridu draselného, pokiaľ už nie je zrejmý žiadny vývin plynu.

Reakčná zmes sa prenesie do 600 ml vody, okyslí sa na pH 4 a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa zmiešajú s 50 ml n-hexánu. Aby sa odstránili azidy, oddestiluje sa asi 1/3 rozpúšťadla cez destilačný môstik bez chladenia. Zbytok sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a zbaví sa rozpúšťadiel na 'rotačnej odparke. Získa sa takto 18,54 g (60,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R^ - 0,4 (toluén/etylacetát 1:1).

Príklad XII

N - tri fluóracety1-2-(N-trityl-tetrazoly1)pyr rol i dín

16,23 g (0,069 mólu) produktu z príkladu XI a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 molov) trietylamínu sa pridá do 70 ml mety lénchloridu, načo sa pridá 19,83 g (0,069 mólu) trifenylmetyIchloridu. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa metylénchloridom a extrahuje sa roztokom purfu o pH = 5 (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne na rotačnej odparke, získaný zbytok sa rozmieša s dietyléterom a vypadnuté kryštály sa odsajú a usušia. Získa sa takto 24,65 g (75 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,53 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad XIII

2-(N-trityl-tetrazolyl)pyrro1 i d í n r-1 N —N

k. .X-(C₆H₅)₃

N N = N

H g (0,05 mólu) produktu z príkladu XII sa pod atmosférou ochranného plynu pridá do 100 ml etylalkoholu. Pri teplote 0°C sa po častiach pridá 2,84 g (0,075 molov) nátriumbórhydridu. Vsádzka sa odsaje a inieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 6 ml kyseliny octovej a celá reakčné! zmes sa primieša do 500 ml roztoku purfu o pH 9. Vsádzka sa extrahuje trikrát vždy 75 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a ηει rotačnej odparke sa zbavia rozpúšťadla. Získaný zbytok stí chromatografuje na silikagéli 60 F254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7:3) a zodpovedajúca frakcia sa zahustí a vysuší. Získa sa takto 7,16 g (37,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,22 (etylacetát).

Príklad XIV

- (trityl- tetrazoly!) py r roli d i n.i d kyseliny 4 - bróminety 1- 3 -chlór-benzénsulfónovej

Br

Cl.

SO, (^6^5)3

Analogicky ako je popísané v príklade III sa získa zo 3,19 g (10,5 mmólov) zlúčeniny z príkladu II a 4 g (10,5 mmólov) zlúčeniny z príkladu XX 6,49 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,53 (petroléter/etylacetát 7:3).

P r í klad XV

- ( brómme tyl) - 3 - f luórbenzénsulfóchlor id

F

20,9 g (0,1 mólu)

- fluór-4-mety1benzénsulfóchlori d u sa dá do 200 ml tetrachlórmetánu a po prídavku 19,6 g (0,11 mólu) N-bróinsukcín imidu a 0,3 g dibenzoylperoxidu sa reakčná zmes zahrieva po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po flash-chromatografii za použitia zmesi petroléteru a toluénu (4 : 1) sa získa 12,4 g (44 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,42 (petroléter/toluén 3:1).

Príklad XVI

- ( brómmetyl) - 3 -1 r i fluórmety1 benzénsulf óch lor i d

Br-H.

64,6 g (0,1 mólu) 3 - t r i f 1 uór-4 - méty Ibenzénsulf óchlori. du sa dá do 500 ml tetrachlórmetánu a po prídavku 44,5 g (0,25 mólu) N-brómsukcínimidu a 0,4 g ABN sa reakčná zmes zahrieva po dobu 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po falsh-ch.rornatogra.fi i za použitia zmesi petroléteru a toluénu (4 1) sa získa 33,9 g (40 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,41 (petroléter/toluén 3 : 1 ).

Príklad XVII (S) - 4 - (bróinmety 1) - 3 - fluór benzén s u lf ony 1 - N- 2- (terc. - butoxykarbonyl) pyrrolidinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa z 8,6 g (30 mmólu) zlúčeniny z príkladu XV a 5,1 g (30 mmólu) S-prolín-terc.-butylesteru 12,7 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rp =0,57 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad XVIII (S) -4- (brómmetyl) - 3 - tr i f luó rbenzénsulf onyl-N-2- (terc. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid (HqC)qC-OoC

Br-Hg¹

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa zo 16,9 g (50 mmólu) zlúčeniny z príkladu XVI a 8,6 g (50 mmólu) S-prolín-terc.-butylesteru 23,6 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

= 0,63 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad XIX (S)-4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfonyl-N-2-(terc.-butoxykarbonyl) pyrrolidinid (H_rCúC-n.nr.

HO₂C

HO

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa z 23,7 g 4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfochloridu (100 mmólov) a 17,1 g (100 mmólov) S-prolín-terc.bytylesteru 30,0 g (81 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,18 acetón).

Príklad XX

N-2-(terc.-butoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoyloxykarbony1-3-benzyloxysulfónovej

25,3 g (68 mmólov) zlúčeniny z príkladu XIX sa rozpustí v 200 ml dimety.1 ŕorinamidu a zmieša sa s 28,3 g uhličitanu draselného (204 minólov) a 25,7 g (150 inmólov) benzy1 bromidu. Reakčná zmes sa potom nechá miešať po dobu dvoch hodín pri teplote 75°C, po ochladení sa pridá jeden liter vody ti trikrát sa extrahuje vždy 400 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené extrakty sa premyjú vodou (5 x 400 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, pref i .1. t ru j ú sa a prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Čistia sa pomocou f1ash-chromatografi e ( pet.ro.léter/dichlórmetán 5 : 1 a pet roléter/e ty lace tát 6 1 , zrnitosť 50 pni) . Pre ďalšie čistenie sa produkt kryštalizuje zo 600 ml zmesi rozpúšťadiel (petro1 éter/ety 1 aeetát 6 : 1) a získa sa takto

35,5 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

= 0,53 (petroléter/ety 1aeetát 7 3).

P r í k 1 ad XXI

N-2 - (terc. -butoxyka rbony1)pyrrolidi nid kyseliny (S)-4-(hydroxymety 1) - 3 - benzy 1 oxybenzénsulfónovej

11,03 g (20 nimólov) zlúčeniny z príkladu

XX sa rozpustí v 100 ml diglycénu a po prídavku 1,51 g (40 nimólov) 1,68 g (40 nimólov) chloridu .1 í. tného sa po dobu 4 hodín pri teplote 70°C. Po zmes zmieša s 500 m] vody a okyslí sa

N kyselinou c 1órovodíkovou na pH 3. Potom sa extrahuje d ietylétérom (3 x 300 nátriumbórhydridu a reakčná zmes mieša ochladení sa reakčná ml), premyje sa vodou (6 x 300 ml), vysuší pomocou bezvodého síranu organická fáza sa horečnatého a f i í t rát sa zbaví rozpúšťadla. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéli 60 F 254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7 : 3). Zodpovedajúca frakcia sa zahustí a vysuší. Získa sa takto 5,0 g (56 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,36 (petroléter/e ty 1acetát 7:3).

í klad

XXI 1

N-2-(terc

- bu toxyka rbony1 ) py rro L i d i n.i d kysel i ny (S)- 4- bróm mety!1-3-benzvloxvhenzénsulfónovej

2,24 g (5 inmólov) zlúčeniny z príkladu XXI sa pod atmosférou ochranného plynu pridá do 20 iní absolútneho d imetylformamidu. Pr i teplote 0°C sa pridá 2,53 g (6 inmólu) trifenylfosfin-dibróm idu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 200 ml vody, extrahuje s etylesterom kyseliny octovej (3 x 80 ml), premyje sa vodou (5 x 60 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje sa a prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Čistia sa pomocou flash-chromatografie (dichlórmetán, zrnitosť 50 μιη) a získa sa 2,55 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,56 ( petro.l éter/e ty 1 acetát 7:3).

Výrobné príklady

P r í k 1 a d 1 rac-4- { [ 2-buty .1 - im i dazo [ 4,5 - b ] pyr i d í n ] 3 - y 1} mety 1 - 3 - chló rbenzénsulf ony 1-N- (2 - terc . - bu toxykarbony1) pi per idi nid

(3,5 mmólov) (5,5 mmólov) 3 hodín pri

2,3 g (ľ} rjijíi o t u y z I. uce111, ny z prikluJu \ í 1 í , r oz p u s t e n ej v 8 ml d imetylformám ide sa pridá k roztoku 613 mg 2-buty 1. i mi dazo 4,5-b pyridínu a 105 mg hydridu sodného a reakčná zmes sa mieša po dobu teplote 20°C. Potom sa reakčná zmes vyleje na ľad, extrahuje s etylesterom kyseliny octovej (3 x 50 inl), premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného (5 x 50 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje sa a vo vákuu sa odtiahnu všetky prchavé súčasti. Získaný zbytok sa čistí pomocou f .lash-chromatograf i e (dichlórmetán/etylacetát 20 1, zrnitosť 50 pm) a získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát/petroléter 1 : 1 , zrnitosť 50 pm) a získa sa takto 563 mg (30 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R.f = 0,72 (etylacetát/pet rol éter 2:1).

P r í klad _rae - 4 - [ { 2 - bu t y .1 - i m i dazo f 4,5- b]py r i d í n)- 3 - y 1 ] me tyl - 3 -ch 1 ó r benzénsulf ony 1 - N - (2 - kar box y) p.i pe r i d.i nid

273 mg (0,5 mmólu) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 10 ml dl ehlórme táne a zmieša sa s 2 ml kyseliny trifluóroctovej . Reakčná zmes sa mieša po teplote 20°C a potom sa všetky prchavé odtiahnu. Získaný zbytok sa pridá di chlórmetánu a d i e ty.l.é téru 1:1a dobu 3 hodín pri súčasti vo vákuu do 20 ml zmesi : 1 a potom sa vo vákuu zahustí do sucha. Tento proces sa trikrát opakuje a získa sa takto 300 mg (99 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako tr.if luóracetá tova soľ .

= 0,30 (dichl órmetán/metano I. 10 : 1).

Analogicky ako je uvedené v predchádzajúcich príkladoch sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nas1edujúci ch tabuľkách 1, 2 a 3.

U hodnôt Rj, uvádzaných v nasledujúcich tabuľkách, sa používajú nasledujúce pohyblivé fázy:

a = mety lénchlori d/inety.l a 1 kohol 10 1 b — petroléter/ety1acetát 1 1 c = etylacetát/petrol éter 2 : 1 d = metyl énchlorid/metyJ alkohol 4 : 1 e = to.l uén/inetyla Ikohol 10 1

Λ!

>Ν d

&

>

cn	ΟΊ	o.	O	O_	rs
O\		•^r	d	’T	vo
CM	CM	04	m	CM	θ'

ν«~«

-O	u	«e	•o	Ό	ά
m	CM	oo	o	m	\o
r—«	r-		04	CM	»—«
O	o	θ'	o‘	o”	O

οο c

c ο

ο

GO ΙΖ) CZ) 2 <Ζ) c

cm C

I ο

CC ² c

o

Ό

C4 *Λ od cM

CM

Γ*Ί X	ΓΠ m x	m m
u		u	ϋ
u	x^	u	u CM
o	o	o	O
u 1	u 1	u	u 1

x o u x x x

Λ!

F—I

X) ti

H

ĎÍ rn c*Y r*>

XXX u u u rn m γ*ί

CM CM CM »j*< »*C f-C o o u i t I m m rA

XXX u u u rn m m z~x Z~\ Z—X

CM CM CM

XXX u u u

-(CH₂)₃CH₃ H -C0₂H 2 rac 0,22^a 99,2 >0

H

a.

m tt m vo r~ oo os

X

C •N 'P >

un	ΟΊ	σγ	CM	m	u~,	vo.	uo
\O	<rí	oo	0	oi	O\	O\	Ch
CM	cn	CM	c“i	es	Ch	Ch	OV

Csl

X

v.

JZ □

o

3)

H >u

On

Q.

7· vo

O r~ r~ o

C9	<e	Ό	Ό	13	Ό
un		kO	O	•30	OO
	oc	CM	xr	'un	O
O	0	θ'	0	ď	O

00 O u oo oo n o

CM CM m

u u u u o u o u cm rM cm r··

0000 u u u u t I I n» co x x x x

CM CM CM CM

0000 u u u u

I I I 1

-CO,CH, 1 S 0,42 ⁸ 84,9 o~> Ό (—

Ov

Príklad 20

S - 4 - [ { 2-e tyl. - .i m i dazo I 4,5 - b ] - 5,7 - d i mety I -py r i d í n}- 3-y 1 jmety 1-3ľIi 1 ó r - benzénsul f ony I - N - (2- in t; t o x y k a r bony I ) py r r o 1 i d i n i d

296 mg (0,5 ιηιιιό I ov) zlúčeniny z príkladu 29 (viď tabuľka 4), rozpustenej v 5 ml d imety 1 formám idu , sa postupne zmieša s 345 mg (2,5 mmólov) uhlie i lanu draselného a 99 mg (0,7 mmólov) 10 m inú r pri mety 1. j od i du . Reakčná zmes sa mieša po dobu teplote 20^(>C a zmieša sa s 30 ml vody a 3 ml

N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa extrahuje e ty .1 es t e rom kyseliny octovej (3 x 50 ml), spojené organické fázy sa premyjú vodou (5 x 50 m I) , vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, preliItrujú sa a všetky prchavé látky súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Získa sa takto 211 mg (86 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R.j? = 0,67 ( d ich.l ó rme tán/me ty l a 1 koho I 10 : 1 ) k on f i ti u rác i a : S .

Príklad a 22

S- 4 - f{2-bu ty 1 - i m i dazo[4,5 - b]- 5,7 - d ime t y I -py r i d í n}- 3 -y 1 ]metyl - 3 - ch I ó r - benzénsu I f ony 1 - N - ( 2 - k a r box y ) py r r o 1 i d i n:i d ( p r í k 1 ad 21)

CH.,

1,0 g (1,62 mmólov) zlúčeniny z príkladu 47 (viď tabuľka 4) stt silno mieša s 300 ml roztoku pufru o pil 7 a s 150 ml chloroformu po dobu 30 minút pri teplote 20°C. Organická fáza sa oddel í u vodná fáza sa extrahuje; ch 1 óroformom (4 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 100 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, pref.il t ruj ú a všetky prchavé súčasti sa za vákua odtiahnu. Po vysušení vo vákuu sa získa 0,70 g (86 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny (príklad 21).

Konfigurácia : S.

S - 4 -|{2 -bu ty 1 - i m i dazo[4,5 - b]- 5,7 - d i me ty 1 -py r i d í n}- 3 -y 1 ]me ty 1 - 3-ch I ó r-benzénsu1 fony 1 -N-(2-ka rboxy)py r roI i d i n i d - d rase 1 ná soľ (príklad 22)

334 mg rozpustenej v (0,66 mól u) 85 (0,66 mmólov) z 1účen 5 ml mety 1 a 1 koho!u, % práškovítého hydrox i ny z pri kladu 21, stí zmieša s 43 mg idu draselného. Prchavé .t fs '..t >.l sa

359 mg (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako draselnej soli (príklad 22).

Konfigurácia: S

Zlúčeniny, uvedené v tabuľke 4, sa vyrobia analogicky ako je popísané v príkladoch 20 až 22.

-m

O >N

3)

Ή >

U—

Cť

Λ

F—i

Xi

Λ

H

*	*	•K-	*
<	<	<	<
h	x	LL,	U-
P	H	H	H

O cc cc oo oc in LQ \o <σ r- rr>_ vo o vo oo oí oo Ό Ό

t9	n	<0	cg	<0	ca	ta	ca	«a	ca	ca
O\	IC	m	Ό		TT	iZ,	OO	r-	in	θ'
m	c	—	—	Ό		CM	CM	un	O	r-
θ'	o	θ'	O	o	θ'	O	O	O	θ'	o

oo cc m

z—' m

X u

u

CM

O o

<*>

u u

ro u

CC CC CC cc cc

CC

CC CC CC

V) Vi

	m u	m x u	m *-r	Ό U CM	Ό U CM
x	x	u	u	k—i ΖΣ	u	U t	U
o	o	o	o	o o	o	o	o
u	u t	u	u	u u	u 1	(J- 1	u 1

u.

u ου (J

i

Pr.č. R¹ R⁵ R⁶ n Konfig. R_f Výťažok [%] SoT

TjSO oo *

<

X

H r~-_ 10 w~ cm’ oo r~ rt ra rt ro o cm r-~ -rr so cm r- oc o c c o

CO

CO·

CO

CO co

CO

	*	* <	♦ <	* <	* <
•M-	*	r»	x	X	x
		p	H	H	H

Os_ xt so c o σ\ r· o o

CO

	OS	oo	OO
o	in	o	^7	oo
o	oo	o	CM

CM —

O o u

c—

O

C

CO

CO c/; co co

CO co

X

U

U cm

O u

u es

O υ

o u

u es o

u u

fS o

u »n x

\O o

eS

X u

fS

O u

Ό o-''.

O XT

X x u ^t'? u x

CS eS CS o o o u υ u

M 'C- Z X -4

T T u u u u u u u ΰ ^{u u} u u 'T

CO trs co co r~CO oo

CO

/1 Ό	>o. /1	v»	V*í	Os X	o x
\l x es	=04 N	X es	x es	< v	’T u
U	U	U	u	C	c
C\ o	— CM	m	^7	ΙΛΊ Ό	r-
ΠΊ	T ττ	XT	4	•ςΓ xr

OO

TT

C3

ΤΓ

TFA - kyselina t r i f luóroc’.ová K = draslík

P r í k 1 a d 50

Analogicky ako je popísané v (4,62 minólov) zlúčeniny z príkladu v názve uvedenej zlúčeniny.

Rp = 0,046 (peĽ ro I é te r/e ty 1acetá t príklade í sa z íska z 3 g XIV 2,08 g (60 % teórie)

Ana.l og i cky vyrob í a zlúčeniny ako je popísané v uvedené v tabuľke 5.

p r í k í adoch

ä?

O >N aJ 'H '>3 >

pí

Ľ c

O

Ό oo oo σν m σν l/Ί ·3Ο

oo	<n		-□
o	r*	Ό	m
»—	*-·	<N
θ'	o	θ'	o

CZ)

CZ) <o □c

Ό

C4

m

O CJ

U 2 2 0

CM CM CM . r o o o o u u u o

IZ) eí >□ u o.

Λ λ:

F-i

n)

H

tT)

CM Γ*Ί Tt m uz—i

Claims

P ATÉN T O V É

NÁROKY

1. Sulfónylbenzy.l substi tuované imidazopyridíny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkýlovú alebo alkenylo vú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, kiura sú poprípade substituované cyk IoaI k v Iovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyk 1oaIky1ovú skupinu s 3 až 8 ubiíknvými atómami,

B a D spoločne tvoria heterocyklieký zbytok vzorca «4 v k t o rom 7 3

R^- a R’ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu ti lebo rozvetvenú u,kýlovú skupinu s až R uhliknvvmi arómami.

rovnaký alebo rôzny, alebo znamená skupinu vzorca -CO-R^ pričom

R^ znamená hyd.roxyskup.inu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 8 uhlíkovými, atómami., fenoxyskupi nu , benzy 1 oxyskup.i nu alebo skupinu -NR⁷R⁸ , pričom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fénylovú skup i nu , znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a 1 e bo priamu alebo rozvetvenú per f Iuóra1ky1ovú skupinu s až n uhlíkovými atómami, alebo s 1: ti p .i i i u v x o í c a O X , ρ i i e >. mi

X znamená vodíkový atóm, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uh1íkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný, nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný períluórakrvlovou skupinou s až 5 uíi.l íkovými atómami alebo zbvikom vzorca

N - N pričom znamená vodíkový aróm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo tri ŕenylmety.1 ovú skupi nu , má význam uvedený vyššie pre substi.tuent R^ a je s nim rovnaký alebo rôzny a

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až S uhlíkovými atómami alebo fény 1ovú skupinu, ako aj ich soli.
2. Su 1 f óny ’lbenzy .1 subs t i tuované i midazopyr i d íny podľa nároku všeobecného vzorca I v kto rom

R* znamená priamu alebo mzveiv< · mi alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až ô uhlíkovými atómami, ktoré sú poprípade substituované cyk 1opropy Iovou skupinou, cyk1obuty Iovou skupinou, cyk 1openty Iovou skúp inou alebo cy k 1 ohexyIovou skupinou, alebo cy k .1 op ropy 1 ovú skupinu, cyk 1 open ty I ovú skupinu alebo cyk 1 ohexy .1 ovú skupinu,

B a I) znamenajú spoločne heterocykl ický zbvľok vzorca

R₄ v ktorom R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamt?najú vodíkový atóm, a 1ebo brómu, a 1ebo pr i amu skupinu s až 6 uh.l íkovými

Ra t ó m fluóru, e 11 I ó ru alebo rozvetvenú a I kýlovú atómami, a má význam uvedený pre R“ a R' a alebo rôzny, alebo znamená skupinu vzorca -CO-R pričom

R^ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú

a.l koxyskup i nu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzy1oxyskupinu alebo skupinu vzorca -NR²R^ .

p r i čom 7 R

R a R sú rovnaké alebo rôzne vodíkový atóm alebo rozvetvenú a I kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými arómam i , znamená vodíkový uióm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú a I kýlovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú per f 1uóraIkv1ovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómamu a znamená cez dusíkový atóm viazanú aze ti d inyIovú skupinu, p i pe r i dy .1 ovú skupinu, py r ro 1 i d i ny 1 ovú skupinu alebo morfolinyIovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované t r i fluórmety Iovou skupinou alebo zbytkom vzorca ,3 s nimi rovnaký 6 či znamenajú priamu alebo so₃h

CO-R¹⁰ alebo -P(OR¹¹)(OR¹²) , pričom znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo tr j fény .1 metylovú skupinu, r}θ má význam uvedený vyššie pre substituent R^ a je s ním rovnaký alebo rôzny a • R a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú % alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fény lovu skupinu, a ich soli .
3. Sulfóny lbenzylsubst i tuované i m idazopi r i díny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

Ί

R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,

B a D znamená spoločne heterocyklický zbytok vzorca r₄ v ktorom 2 3.

R ci R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vod í kový brómu, alebo atóm, atóm fluóru, chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a s nimi rovnaký .6

R⁴ má význam uvedený pre R a R a je alebo rôzny, alebo znamená skupinu vzorca -CO-R¹’, p r i čom

R° značí hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami , f enoxy skup.i nu , benzyloxyskupinu alebo skupi nu vzorca -NR²R& , pri čom 7 Ä

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, r5 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými arómam i , a 1ebo pr iamu alebo rozvetvenú perfl.uóra.l ký lovú skupi nu s až 3 uhIíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acety.Lovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

A znamená cez dusíkový atóm viazanú azeti d iny lovú skupinu, p i per idylovú skupinu, alebo pyrrol.idinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované t r i f luórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

-so₃h , ⁿxQ£Rc

-CO-R¹⁰ alebo

O

-HOR¹¹) (OR¹² )

N-N pričom znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etyl.ovú skupinu alebo t r i feny1 mety 1ovú skupinu,

R¹⁽^ má význam uvedený vyššie pre substituent R^’ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹¹ a rI^ môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami • alebo fenylovú skupinu, a jej soli.

%
4. Su’l fónyl benzy 1 subs tí tuované imidazopyridíny podľa nároku 1 pre terapeut ické použitie.
5. Spôsob výroby su1fónylbenzylsubstituovaných imidazopyridínov podľa nároku 1 , vyznačujúci sa tým, že sa nechaj ú reagovať sulfónylbenzylové zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú A a R'^ vyššie uvedený význam, a

L znamená atóm halogénu, výhodne brómu, s imidazopyridíny všeobecného vzorca III

N-/ (III), v ktorom majú R^ , B a D vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a ako substítuenty R¹ a R^ , tak taktiež heterocyklícké kruhy (A, B, D) sa poprípade môžu premeniť pomocou bežných metód, napríklad alkyláciou alebo zmýdel ňovan.í m .
6 Liečivo obsahujúce aspoň jeden sulfónyl benzy l.substituovaný imidazopyr!dí n podľa nároku 1.
7. Spôsob výroby liečiv podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa sulfóny1benzylsubst ituované i m idazopi ridí ny prevedú za prípadného využitia pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
8. Použitie sulfóny 1 benzyl substituovaných im i dazopy r i d.í nov podľa nároku 1 pre výrobu liečiv.
9. Sul fónyIbenzylzlúčení ny všeobecného vzorca II

R₅ l-h₂c SO₂-A (Π) v ktorom majú A a R^ vyššie uvedený význam, a

L značí atóm halogénu.
10. Spôsob výroby s.... 1 ľ·'·.·.-·· Ί Leí·/·,.· I .· 1 í vi ca I I l-h₂c

Rs

- SO₂-A W)’ v ktorom majú R^ a L vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa c ý m, že sa nechaj ú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorých má L a vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V

A - H (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy.