JPH0753550A - スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 - Google Patents

スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用

Info

Publication number
JPH0753550A
JPH0753550A JP6206085A JP20608594A JPH0753550A JP H0753550 A JPH0753550 A JP H0753550A JP 6206085 A JP6206085 A JP 6206085A JP 20608594 A JP20608594 A JP 20608594A JP H0753550 A JPH0753550 A JP H0753550A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
chain
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6206085A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Hanko
ルドルフ・ハンコ
Thomas Kraemer
トーマス・クレマー
Juergen Dr Dressel
ユルゲン・ドレツセル
Peter Dr Fey
ペーター・フアイ
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Ulrich Dr Mueller
ウルリヒ・ミユラー
Matthias Dr Mueller-Gliemann
マテイアス・ミユラー−グリーマン
Martin Beuck
マルテイン・ボイク
Stanislav Kazda
スタニスラフ・カツダ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス−ペーター・シユタシユ
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Claudia Hirth-Dietrich
クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH0753550A publication Critical patent/JPH0753550A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 の新規なスルホニルベンジル−置換されたベンズイミダ
ゾール類。ここで、Ｒ3は式 【化２】 の基を表わし、Ａは３−〜８−員の飽和複素環を表わ
す。 【効果】 受容器に対するアンギオテンシンIIの結合を
競合的に抑制するため、それらは特異的なＡII−拮抗薬
効果を有し、また、血管収縮およびアンギオテンシンII
のアルドステロン分泌−刺激効果を抑制し、特に、円滑
筋細胞の増殖を抑制する作用を有しており、降圧剤、抗
アテローム性動脈硬化剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なスルホニルベンジル−置
換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法、並
びに薬品における、特に降圧（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ
ａｇｅｎｔ）剤および抗アテローム性動脈硬化剤（ａ
ｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎ
ｔ）としての、それらの使用に関する。
【０００２】蛋白分解酵素であるレニンが生体内でアン
ギオテンシノゲンからデカペプチドであるアンギオテン
シンＩを分解させること、およびアンギオテンシンＩは
肺、腎臓および他の組織の中で減成して血管収縮性オク
タペプチドアンギオテンシンIIを与えることは知られて
いる。アンギオテンシンIIの種々の効果、すなわち血管
収縮性、腎臓中でのＮａ+保有性、副腎中でのアルドス
テロン放出および交感神経系の緊張増加、が相乗的に作
用して血圧を上昇させる。
【０００３】さらに、アンギオテンシンIIは例えば心筋
細胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および増殖を促
進させる性質も有しており、その結果、これらの細胞は
種々の疾病状態（高血圧症、アテローム性動脈硬化症お
よび心不全）において大きく成長しそして増殖する。
【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける可能な関与方式は、レニン活性抑制方式の他に、
アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性を抑制しそ
してアンギオテンシンII受容器を遮蔽することである。
【０００５】ＰＣＴ ＷＯ ９２／０３４２３はＰＡＦ
（血小板−活性化因子）−拮抗薬効果を有するベンズイ
ミダゾール類を開示しており、そしてこの文献は広い一
般的な意味範囲では本発明に従う化合物を包含している
がそれらを特記していない。本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化９】
【０００７】［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数３〜８のシクロアルキルを表すか、或いは式−
ＯＲ5の基を表し、ここでＲ5は炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、炭素数６〜１０のアリール、またはＳ、Ｎもしく
はＯからなる群からの４個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数３〜６のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数３〜８
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、Ｒ
3は式
【０００８】
【化１０】
【０００９】の基を表し、ここでＲ6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数６〜１０のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、こ
こでＲ8およびＲ9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、Ｒ7は水素、炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、Ｒ4は水素、ハロゲンまたは炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−
ＮＲ11Ｒ12の基を表し、ここでＲ10は上記のＲ5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎ
もしくはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有
する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはＲ11およびＲ12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってＳ、ＮまたはＯからなる群からの３個までのヘテロ
原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Ａは窒素原子を介して結合されておりそし
てＳ、ＮもしくはＯからなる群からの２個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により２回まで式
【００１０】
【化１１】
【００１１】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここ
でＲ13は上記のＲ7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてＲ14は上記のＲ6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15お
よびＲ16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す］の選択された新規なスルホニルベンジル−
置換されたベンズイミダゾール類およびそれらの塩類に
関する。
【００１２】本発明に従うスルホニルベンジル−置換さ
れたベンズイミダゾール類はそれらの塩形で使用するこ
ともできる。一般的には、有機もしくは無機塩基または
酸との塩類がここで挙げられる。
【００１３】本発明の範囲内では、生理学的に無害な塩
類が好ましい。スルホニルベンジル−置換されたベンズ
イミダゾール類の生理学的に無害な塩類は、本発明に従
う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との
塩類であることができる。特に好適な塩類の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸類、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリ
フルオロ酢酸または安息香酸とのものである。
【００１４】生理学的に無害な塩類は、遊離カルボン酸
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩類であってもよい。特に好適な例は、ナトリウム、
カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、および
アンモニアまたは有機アミン類、例えばエチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたは
エチレンジアミン、から誘導されるアンモニウム塩類で
ある。
【００１５】本発明に従う化合物は立体異性体形で、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーとして、存在する
ことができる。本発明はエナンチオマーおよびジアステ
レオマーの両者並びにそれらのそれぞれの混合物に関す
るものである。ラセミ形並びにジアステレオマー混合物
は既知の方法で立体異性体的に均質な成分に分割でき
る。
【００１６】Ｎを介して結合されておりそして２個の酸
素、硫黄および／または窒素原子をヘテロ原子として含
有していてもよい３−〜８−員の飽和複素環は、一般的
にはアゼチジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジニルを表す。１個の酸素および／
または２個までの窒素原子を有する５−および６−員
環、例えば、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジ
ニルまたはピロリジニル、が好ましい。ピペリジルまた
はピロリジニルが特に好ましい。
【００１７】本発明の範囲内では、Ｓ、ＮまたはＯから
なる群からの４個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の複素環は例えばイミダゾリル、イソチアゾリル、テ
トラゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソキサゾリ
ル、１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリル、チエニルまた
はフリルである。
【００１８】上記定義の範囲内で、ヒドロキシル保護基
は一般的にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシ
リル、ターシャリー−ブチルジフェニルシリル、トリフ
ェニルシリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメト
キシトリチル（ＭＭＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭ
Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ター
シャリー−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロア
セチル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、
２,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、メトキシエトキシメチル、[２−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]メチル、２−(メチルチオメトキシ)エトキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、４
−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フル
オロベンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４−メト
キシベンゾイルからなる系からの保護基を表す。アセチ
ル、ベンジルおよびｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル
が好適である。
【００１９】本発明の範囲内では、ヘテロシクリルオキ
シは以上で複素環に関して挙げられている環の１種を表
し、この環は各場合とも酸素を介して結合されている。
【００２０】Ｒ1が場合によりシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシに
より置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−ＯＲ5の基を表し、ここでＲ5が炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、Ｒ2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ3が式
【００２１】
【化１２】
【００２２】の基を表し、ここでＲ6がヒドロキシル或
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基
を示し、ここでＲ8およびＲ9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ7が水素、炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、Ｒ4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2
−ＮＲ11Ｒ12の基を表し、ここでＲ10が上記のＲ5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数５までのアルキルを示すか、
或いはＲ11およびＲ12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Ａが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
【００２３】
【化１３】
【００２４】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ13が上記のＲ7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてＲ14が上記のＲ
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、Ｒ15およびＲ16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、一般式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの塩類が好適である。
【００２５】Ｒ1が場合により弗素、塩素、臭素、ヒド
ロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されて
いてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＯＲ5の
基を表し、ここでＲ5が炭素数５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、Ｒ2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ3が式
【００２６】
【化１４】
【００２７】の基を表し、ここでＲ6がヒドロキシルま
たは炭素数４までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、ここでＲ8およ
びＲ9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、Ｒ4が水素、弗素、塩素、炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−ＮＲ11
Ｒ12の基を表し、ここでＲ10が上記のＲ5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数４までのアルキルを示し、Ａ
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
【００２８】
【化１５】
【００２９】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ
13が上記のＲ7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてＲ14が上記のＲ6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15および
Ｒ16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が特
に好適である。
【００３０】さらに、一般式（II）
【００３１】
【化１６】
【００３２】［式中、ＡおよびＲ4は上記の意味を有
し、そしてＬはハロゲン、好適には臭素、を表す］のス
ルホニルベンジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして
塩基の存在下で一般式（III）
【００３３】
【化１７】
【００３４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の意味
を有する］のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を場合により例えばアルキル化
または加水分解の如き一般的方法に従い変更することを
特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法も見いだされた。
【００３５】本発明に従う方法は、例えば、下記の反応
式により説明できる：
【００３６】
【化１８】
【００３７】反応条件下で変化しない一般的有機溶媒が
該方法用に適している溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンもしくはニトロメタンが包含される。該溶媒の混合物
を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドが種々の段階用に好適である。
【００３８】一般的には、無機または有機塩基を本発明
に従う方法用の塩基として使用することができる。それ
らには好適には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレートまたは
アミド、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレー
ト、ナトリウムもしくはカリウムエタノレート、または
カリウムターシャリー−ブチレート、またはリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）、或いは有機アミン類
（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチ
ルアミン、或いは複素環類、例えば１,４−ジアザビシ
クロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、
ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたは
モルホリン、が包含される。アルカリ金属、例えばナト
リウム、またはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、を塩基として使用することも可能である。水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
およびＤＢＵが好適である。
【００３９】一般的には、塩基は１モルの式（III）の
化合物を基にして０.０５モル〜１０モルの、好適には
１モル〜２モルの、量で使用される。
【００４０】一般的には、本発明に従う方法は−１００
℃〜＋１００℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、温度で
実施される。
【００４１】一般的には、本発明に従う方法は大気圧で
実施される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧
下で（例えば０.５〜５バールの範囲で）実施すること
もできる。
【００４２】一般的な無機塩基を加水分解用の塩基とし
て適当に使用することができる。これらの塩基には好適
には、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウム、或いはアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素
ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、例えば
ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまた
はカリウムターシャリー−ブタノレート、が包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適
に使用される。
【００４３】水、または加水分解用に一般的な有機溶媒
を、加水分解用の溶媒として適当に使用することができ
る。これらの溶媒には好適には、アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールもしくはブタノール、またはエーテル類、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはジメチル
ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドが包含され
る。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノール、が特に好適に使用
される。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能で
ある。
【００４４】加水分解は、酸類、例えばトリフルオロ酢
酸、酢酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または
過塩素酸、を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸を用い
て、行うこともできる。
【００４５】一般的には、加水分解は０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【００４６】一般的には、加水分解は大気圧で実施され
る。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下で（例
えば０.５〜５バールの範囲で）実施することもでき
る。
【００４７】加水分解を実施する時には、塩基は１モル
のエステルを基にして１〜３モルの、好適には１〜１.
５モルの、量で使用される。モル量の反応物が特に好適
に使用される。
【００４８】反応を実施する時には、本発明に従う化合
物のカルボキシレートが第一段階で中間生成物として生
じ、それは単離することができる。本発明に従う酸は該
カルボキシレートを一般的な無機酸で処理することによ
り得られる。後者には好適には、鉱酸、例えば塩酸類、
臭化水素酸、硫酸または塩酸、が包含される。これに関
しては、カルボン酸を製造する時にはカルボキシレート
を単離せずに第二段階で加水分解の塩基性反応混合物を
酸化するのが有利であることが見いだされている。塩基
性複素環類の場合には、複素環と無機酸との塩はカルボ
キシレートの溶液を以上で挙げられている酸で処理する
ことによっても得られる。
【００４９】一般的には、アルキル化はアルキル化剤、
例えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルハライド、スルホン酸エス
テルまたは置換されたもしくは未置換の(Ｃ1−Ｃ8)−ジ
アルキルスルホネートもしくは(Ｃ1−Ｃ8)−ジアリール
スルホネート、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチ
ル、を用いて実施される。
【００５０】一般的には、アルキル化は以上で挙げられ
ている溶媒の１種中で、好適にはジメチルホルムアミド
中で、０℃〜＋７０℃の、好適には０℃〜＋３０℃の、
温度範囲で、そして大気圧で実施される。
【００５１】一般式（II）の化合物は新規であり、そし
て例えばＲ4≠−ＯＲ10（Ｒ4′）である場合には一般式
（IV）
【００５２】
【化１９】
【００５３】［式中、ＬおよびＲ4′は上記の意味を有
する］の化合物を以上で挙げられている溶媒の１種中
で、塩基中で、好適にはトリエチルアミンを含有するジ
クロロメタン中で、大気圧で、そして−１０℃〜＋１２
０℃の温度範囲で、好適には０℃において、一般式
（Ｖ） Ａ−Ｈ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物と反応させ
ることにより、そして、Ｒ4が式−ＯＲ10の基を表す場
合にはカルボキシル,ヒドロキシル−ジ置換された塩化
ベンゼンスルホニル類、例えば塩化４−カルボキシル−
３−ヒドロキシル−ベンゼンスルホニル、から出発し
て、最初に一般式（Ｖ）の化合物との反応により一般式
（VI）
【００５４】
【化２０】
【００５５】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を製造し、次に化合物（VI）をカルボキシル官能基の
転化により対応するベンジルエステルに転化させ、そし
て一般的方法に従うヒドロキシル官能基の遮蔽により一
般式（VII）
【００５６】
【化２１】
【００５７】［式中、ＡおよびＲ4″は上記の意味を有
する］の化合物に転化させ、別段階で既知の方法と同様
にして、好適にはジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中で水素化ホウ素ナトリウム／ＬｉＣｌを使用して、
ベンジルエステルを還元してヒドロキシメチル官能基を
与え、そして最後に適当な溶媒、好適にはアセトニトリ
ル、中で保護気体雰囲気下でそして０℃〜室温の温度範
囲で臭化トリフェニルホスフィンを用いて臭素化するこ
とにより、製造できる。
【００５８】一般式（VI）および（VII）の化合物はそ
れ自体新規であり、そして上記の如くして製造すること
ができる。
【００５９】一般式（IV）および（Ｖ）の化合物は既知
であるかまたは一般的方法により製造することができ
る。
【００６０】一般式（III）の化合物も同様に既知であ
る。
【００６１】上記製造方法は単に説明用に示されている
ものである。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造
はこれらの方法に限定されるものではなく、これらの方
法の改変も該製造と同じ方法で使用することもできる。
【００６２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できなかった価値ある薬学的活性範囲を示す。
【００６３】本発明に従う化合物は受容器に対するアン
ギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、それら
は特異的なＡII−拮抗薬効果を有する。それらは血管収
縮およびアンギオテンシンIIのアルドステロン分泌−刺
激効果を抑制する。特に、それらは円滑筋細胞の増殖を
抑制する。
【００６４】従って、それらは動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の処置薬品中で使用することがで
きる。その他に、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳機
能障害、虚血性脳疾病、末梢血液流障害、腎臓および副
腎機能障害、気管支痙攣および血管源の気道疾病、ナト
リウム保持および浮腫の処置用に使用できる。特に、該
物質はナトリウム排泄増加および利尿硬化を有する。こ
の効果は心臓または非−心臓器官の流体中の病理学的増
加に関連する浮腫流体の代謝において発現される。
【００６５】作用薬−誘発性収縮の抑制試験 両性の兎を首への一撃により意識をなくさせそして瀉血
するか、または場合によってはネムブタール（約６０−
８０ｍｇ／ｋｇ静脈内）で麻酔をかけ、そして胸郭切開
により死亡させた。胸郭動脈を取り出し、付着している
関連組織を除去し、そして１.５ｍｍ幅の環部分に分割
し、それを個別に約３.５ｇの初期負荷下で、３７℃の
温度の下記組成：１１９ミリモル／ｌのＮａＣｌ、２.
５ミリモル／ｌのＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ、１.２ミリモル
／ｌのＫＨ2ＰＯ4、１０ミリモル／ｌのグルコース、
４.８ミリモル／ｌのＫＣｌ、１.４ミリモル／ｌのＭｇ
ＳＯ4×７Ｈ2Ｏおよび２５ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ3
を有する５％ＣＯ2／９５％Ｏ2でガス処理されたクレブ
ス−ヘンセライト栄養溶液を含有する１０ｍｌ器官浴の
中に入れた。
【００６６】収縮をスタタム(Statham)ＵＣ２セルによ
りブリッジ増幅器（ｉｆｄムルヘイム(Muelheim)または
ＤＳＭアーレン(Aalen)）を介して等長的に記録し、そ
してアナログ／デジタル転換器（システム５７０、キー
スリー、ミュンヘン）によりデジタル化し、そして評価
した。作用薬投与量−効果曲線（ＤＥＣ）を１時間毎に
プロットした。それぞれのＤＥＣに関して、３または４
回の個別濃度を浴に４分間隔で投与した。ＤＥＣおよび
その後の洗浄サイクル（上記の栄養溶液を用いて約５秒
間／分で各場合とも１６回）が完了した時に、２８分間
の休止すなわち培養段階を行うと、その間に原則的に収
縮は出発値に戻る。
【００６７】一般的には３番目のＤＥＣ高さを、その後
の実験で試験しようとする試験物質の評価用参考量とし
て使用し、該物質は浴に連続的に増加する投与量で培養
時間の開始から後の各ＤＥＣに対して投与された。この
工程では、各動脈環は常に同じ作用薬で１日中刺激され
ていた。
【００６８】作用薬およびそれらの標準濃度（１回の個
別投与当たりに投与された量＝１００μｌ）： ＫＣｌ 22.7；32.7；42.7；52.7 ミリモル/ｌ ノルアドレナリン 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6 ｇ/ｍｌ セロトニン 10-8；10-7；10-6；10-5 ｇ/ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ 10-7；10-6；10-5 ｇ/ｍｌ メトキサミン 10-7；10-6；10-5 ｇ/ｍｌ アンギオテンシンII 3×10-9；10-8；3×10-8；10-7 ｇ/ｍｌ ３番目（＝最大より下）の作用薬濃度において得られた
効果をＩＣ50（試験物質が５０％抑制を生じた濃度）を
計算するために各場合とも使用した。
【００６９】本発明に従う化合物は単離された兎のアン
ギオテンシンII−誘発性収縮を投与量−依存方式で抑制
した。カリウム−脱分極または他の作用薬により誘発さ
れる収縮は高濃度において全く抑制されないかまたは弱
く抑制されただけであった。
【００７０】表Ａ： 試験管内で単離された兎の動脈環を使用する血管収縮の
抑制 ＡIIにより誘発された収縮に対するＩＣ50[ｇ／ｍｌ]実施例番号 ＩＣ50[ｎＭ] ２ ４６ ６ ６.４アンギオテンシンIIを灌流させた兎における血圧測定 ３００−３５０ｇの体重を有する雄のウィスターネズミ
（モエルレガード、コペンハーゲン、デンマーク）にチ
オペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔をかけ
た。気管切開後に、血圧測定用カテーテルを大腿動脈中
に入れながら、アンギオテンシンII灌流用カテーテルお
よび物質投与用カテーテルを大腿静脈中に入れた。神経
節遮蔽剤であるペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ静脈内）
の投与後に、アンギオテンシンII灌流（０.３μｇ／ｋ
ｇ／分）を開始した。血圧値が安定な一定値に達したら
すぐに、試験物質を静脈内または経口的に０.５％チロ
ース中懸濁液もしくは溶液状で投与した。
【００７１】意識のある高血圧性ネズミにおける抗−高
血圧症活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗−高血圧症活性を意識
のあるネズミで試験し、そこでは腎臓動脈の狭窄を手術
により片側に誘発させた。後者は右腎臓動脈を０.１８
ｍｍの内側間隙を有する銀製クロコダイルクリップを使
用して制限することにより行われた。この型の高血圧症
では、血漿中のレニンの活性は関与後の最初の６週間に
わたり増加した。
【００７２】これらの動物の動脈血圧を非−手術方式で
「テイル・カフ(tail cuff)」を使用して物質投与後の
規定された時間に測定した。試験しようとする物質を種
々の投与量で経胃的（経口的）にチロース中懸濁液状で
胃管を介して投与した。本発明に従う化合物は高血圧症
ネズミの動脈血圧を臨床的関連投与量において低下させ
た。
【００７３】さらに、本発明に従う化合物は放射活性ア
ンギオテンシンIIの特異的結合を収縮−依存方式で抑制
した。
【００７４】本発明に従う化合物と副腎皮質（牛）から
の膜部分上のアンギオテンシンII受容器との相互作用 取り出したばかりでありそして骨髄および被膜を注意深
く除いた牛の副腎皮質（ＡＣＣ）をウルトラ−ツラック
ス(Ultra-Turrax)（ジャンケ・アンド・クンケル、スタ
ウフェン、ｉ.Ｂ.）を使用してスクロース溶液（０.３
２Ｍ）中で粉砕して粗膜ホモジェネートを与え、それを
２回の遠心段階で部分的に精製して膜留分とした。受容
器結合試験を牛ＡＣＣの部分的に精製された膜留分に対
して放射活性アンギオテンシンIIを使用して０.２５ｍ
ｌの検定量で行い、それの項目別含有量は部分的に精製
された膜（５０−８０μｇ）、3Ｈ−アンギオテンシンI
I（３−５ｎＭ）、試験緩衝溶液（５０ｍＭのトリス、
ｐＨ７.２、５ｍＭのＭｇＣｌ2）および試験物質であっ
た。室温における６０分間の培養時間後に、試料の未結
合放射活性を湿潤ガラス繊維フィルター（ホヮットマン
ＧＦ／Ｃ）を使用して分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝
溶液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％Ｐ
ＥＧ６０００）で洗浄した後に結合された放射活性をシ
ンチレーションカクテル中で分光写真方式で測定した。
元のデータをコンピュータープログラムを使用して分析
してＫiおよびＩＣ50値（Ｋi：使用された放射活性に関
して補正されたＩＣ50値；ＩＣ50値：試験物質が放射配
位子の特異的結合の５０％抑制をもたらす濃度）を得
た。
【００７５】表Ｂ： 実施例番号 Ｋi[ｎＭ] ３ ４８ ４ ７３５ ７ ２６０本発明に従う化合物による円滑筋増殖の抑制試験 化合物の抗−増殖効果を確認するために、ネズミ動脈か
ら媒体−体外移植組織技術を使用して単離された円滑筋
細胞を使用した［Ｒ.ロス(Ross)、J. Cell. Biol.、５
０、１７２、１９７１］。細胞を原則的に９６−ウェル
板の適当な培養皿の中に植えつけ、そして３７℃におい
て５％ＣＯ2中で２−３日間にわたり７.５％ＦＣＳおよ
び７.５％ＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン酸および１
５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４を含有する媒体１９９
の中で培養した。その後に、血清を２−３日間にわたり
除去することにより細胞を同期させ、そして次に血清ま
たは他の因子で刺激して成長させた。試験化合物を同時
に加えた。１６−２０時間後に、１μＣｉの3Ｈ−チミ
ジンを加え、そしてさらに４時間後に、細胞のＴＣＡ−
沈澱性ＤＮＡ中へのこの物質の加入を測定した。ＩＣ50
値を測定するために、活性化合物の濃度を計算し、その
後、活性化合物を希釈して１０％ＦＣＳにより排除され
たチミジン加入の最大値の半分の抑制を得た。
【００７６】ナトリウム排泄増加効果に関する試験 断食したウィスターネズミを経口的に試験物質（チロー
ス溶液中に懸濁されている）で処置した。引き続き、排
泄された尿を利尿ケージの中で６時間にわたり集めた。
尿中のナトリウムおよびカリウムの濃度を火炎光度計に
より測定した。
【００７７】新規な活性化合物は、既知の方法で、不活
性な無毒の薬学的に適当な賦形薬または溶媒を使用し
て、一般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸
薬、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液およ
び溶液、に転化させることができる。これに関しては、
治療的に活性な化合物は各場合とも合計混合物の約０.
５〜９０重量％の濃度で、すなわち規定投与量範囲を得
るのに充分な量で、加えるべきである。
【００７８】調合物は、例えば、活性化合物を適宜乳化
剤および／または分散剤を使用して溶媒および／または
賦形薬で伸展させることにより製造され、例えば水を希
釈剤として使用する時には有機溶媒を適宜補助溶媒とし
て使用することができる。
【００７９】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下的にまたは静脈内で、行われ
る。
【００８０】非経口的適用のためには、適当な液体担体
物質を使用する活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【００８１】一般的には、静脈内投与の場合には、有効
な結果を得るためには約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの、
好適には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの、体重の量、そ
して経口的投与の場合には約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ
の、好適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与
することが有利であると見いだされている。
【００８２】これにもかかわらず、体重および投与方式
の性質、薬品に対する個々の応答、それの調合性質、並
びに投与を行う時点または間隔により、適宜該量から逸
脱する必要がある。すなわち、ある場合には上記の最低
量以下でも充分であるが、他の場合には該上限を越えな
ければならない。相対的大量の投与時には、これらを１
日にわたり数回の比較的少量の投与量に分割して与える
ことが推奨される。
【００８３】溶離剤混合物： ａ＝塩化メチレン／メタノール １０：１ ｂ＝石油エーテル／酢酸エチル １：１ ｃ＝酢酸エチル／石油エーテル ２：１ ｄ＝塩化メチレン／メタノール ４：１
【００８４】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ 塩化４−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル
【００８５】
【化２２】
【００８６】３８.１ｇ（０.２モル）の塩化４−メチル
ベンゼンスルホニルを３００ｍｌの四塩化炭素中に溶解
させ、そして３５.６ｇ（０.２モル）のＮ−ブロモスク
シンイミドを次に加え、その後、０.２ｇ（１.２ミリモ
ル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＢＮ）の添加後
に混合物を還流下で４時間加熱した。冷却後に、固体を
濾別しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（石油エーテル／トルエン４：１、５０
μｍ粒子寸法）およびその後の１００ｍｌのシクロヘキ
サンからの再結晶化で、２４.０ｇ（理論値の４５％）
の標記化合物を与えた。
【００８７】Ｒｆ＝０.７５（トルエン）。
【００８８】実施例II 塩化４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホニ
ル
【００８９】
【化２３】
【００９０】４５.９ｇ（０.２モル）の３−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を８３.３ｇ
（０.４モル）の五塩化燐と混合しそして１４０℃の油
浴温度に３０分間加熱した。５００ｍｌのトルエンを熱
い混合物に加え、そして生じた溶液を加熱沸騰させそし
て冷却後に氷に加えた。有機相を分離しそして水（２×
２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後
に、濾過を行いそして全ての揮発性物質を真空中でスト
リッピングした。生じた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（石油エーテル／トルエン４：１、５０μｍ粒子
寸法）により精製した。２４.９ｇの生成物が得られ、
それを直ちにその後の反応にかけた。それを２００ｍｌ
の四塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ（０.１１モ
ル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.１ｇ（０.０
６ミリモル）のＡＢＮの添加後に混合物を還流下で６時
間加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶
媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エ
ーテル／トルエン４：１、５０μｍ粒子寸法）で、２
１.２ｇ（３３％）の標記化合物を与えた。
【００９１】Ｒｆ＝０.３２（石油エーテル／ジクロロ
メタン４：１）。
【００９２】実施例III 塩化４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスルホ
ニル
【００９３】
【化２４】
【００９４】２０.９ｇ（０.１モル）の３−フルオロ−
４−メチルベンゼンスルホクロライドを四塩化炭素中に
加え、そして１０.６ｇ（０.１１モル）のＮ−ブロモス
クシンイミドおよび０.３ｇの過酸化ジベンゾイルの添
加後に還流下で５時間加熱した。冷却後に、固体を濾別
しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロマト
グラフィー（石油エーテル／トルエン(４：１)、５０μ
ｍ粒子寸法）で、２１.２ｇ（理論値の４４％）の標記
化合物を与えた。
【００９５】Ｒｆ＝０.４２（石油エーテル／トルエン
３：１）。
【００９６】実施例IV ４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスルホニル
−Ｎ−ピロリジニン
【００９７】
【化２５】
【００９８】５.３ｇ（０.０２モル）の実施例Ｉからの
化合物を２００ｍｌのジクロロメタンおよび４.０ｇ
（０.０４モル）のトリエチルアミンの中に溶解させ、
そして５０ｍｌのジクロロメタン中の１.４ｇ（０.０２
モル）のピロリジンの添加後に引き続き０℃において１
時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）および
Ｈ2Ｏ（２×１００ｍｌ）を用いて抽出を行い、そして
これを次にＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして全て
の揮発性成分を真空中で蒸発させた。
【００９９】収量：５.４ｇ（理論値の８９％）。
【０１００】Ｒｆ＝０.０９（トルエン）。
【０１０１】実施例Ｖ ４−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピペリジ
ニン
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】１.０ｇ（理論値の８１％）の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、１.１ｇ（４ミリモ
ル）の実施例Ｉからの化合物および０.３４ｇ（４ミリ
モル）のピペリジンから得られた。
【０１０４】Ｒｆ＝０.１４（トルエン）。
【０１０５】実施例VI (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ン
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】９.１ｇ（理論値の８４％）の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、７.２５ｇ（２７ミ
リモル）の実施例Ｉからの化合物および４.６ｇ（２７
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。
【０１０８】Ｒｆ＝０.６６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１０９】実施例VII ラセミ−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ
−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニン
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】７.４ｇ（理論値の５９％）の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、８.０ｇ（３０ミリ
モル）の実施例Ｉからの化合物および５.５ｇ（３０ミ
リモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。
【０１１２】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル５：１）。
【０１１３】実施例VIII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニン
【０１１４】
【化２９】
【０１１５】１３.９ｇ（理論値の９６％）の標記化合
物が、実施例IIIの指示と同様にして、１０.０ｇ（３３
ミリモル）の実施例IIからの化合物および５.７ｇ（３
３ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
【０１１６】Ｒｆ＝０.５５（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１１７】実施例IX ラセミ−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピペリジニド
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】１４.６ｇ（理論値の９８％）の標記化合
物が、実施例IIIの指示と同様にして、１０.０ｇ（３３
ミリモル）の実施例IIからの化合物および６.１ｇ（３
３ミリモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブ
チルから得られた。
【０１２０】Ｒｆ＝０.６（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）。
【０１２１】実施例Ｘ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピロリジニド
【０１２２】
【化３１】
【０１２３】１２.７ｇ（理論値の１００％）の標記化
合物が、実施例IVの指示と同様にして、８.６ｇ（３０
ミリモル）の実施例IIIからの化合物および５.１ｇ（３
０ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
【０１２４】Ｒｆ＝０.５７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１２５】実施例XI (Ｓ)−２−[３−クロロ−１−(Ｎ−２−(ターシャリー
−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル
−フェン−４−イル−メチルアミノ]−３−ニトロ安息
香酸メチル
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】８００ｍｇ（２.８ミリモル）の２−アミ
ノ−３−ニトロ安息香酸メチルおよび１.２４ｇ（２.８
ミリモル）の実施例VIIIからの化合物を３９２ｍｇ
（２.８ミリモル）のＫ2ＣＯ3と一緒に１０ｍｌのジメ
チルホルムアミド中で２０℃で１６時間撹拌した。水性
処理およびその後の粗製生成物のシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル７：３）後
に、７６０ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物が得ら
れた。
【０１２８】Ｒｆ＝０.４０（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１２９】実施例XII (Ｓ)−２−[３−フルオロ−１−(Ｎ−２−(ターシャリ
ー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル−
フェン−４−イル−メチルアミノ]−３−ニトロ安息香
酸メチル
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】１.３５ｇ（理論値の７６％）の標記化合
物が、実施例XIの指示と同様にして、８００ｍｇ（２.
８ミリモル）の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル
および１.３２ｇ（３.１ミリモル）の実施例Ｘからの化
合物から得られた。
【０１３２】Ｒｆ＝０.３７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１３３】製造実施例 実施例１ (Ｓ)−２−ブチル−１−[３−クロロ−１−(Ｎ−２−
(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)
スルホニル−７−メトキシカルボニル−ベンズ[ｄ]−イ
ミダゾール
【０１３４】
【化３４】
【０１３５】７５４ｍｇ（１.１８ミリモル）の実施例X
Iからの化合物を４８４μｌの濃塩酸と一緒に１.０８ｍ
ｌのメタノール中で撹拌した。２０５ｍｇ（３.６８ミ
リモル）のＦｅ粉末を加え、そして次に混合物を７０−
８０℃に３時間加熱した。混合物を次に冷却し、濾過
し、そして濾液をＮａＨＣＯ3溶液および酢酸エチルの
中に加え、そして相分離後に、水相を酢酸エチルでさら
に３回抽出した。一緒にした有機相から溶媒を真空中で
除去し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。３０６ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合
物が得られた。
【０１３６】Ｒｆ＝０.２７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。
【０１３７】実施例２ (Ｓ)−２−ブチル−１−[３−クロロ−１−(Ｎ−２′−
カルボキシ−ピロリジニル)スルホニル]−７−メトキシ
カルボニル−ベンズ[ｄ]−イミダゾール
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】２５０ｍｇの実施例１からの化合物を１０
ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして２ｍｌのト
リフルオロ酢酸を次に０℃において加えた。混合物を引
き続き室温で３時間撹拌し、そして全ての揮発性物質を
次に真空中でストリッピングさせた。２２６ｍｇ（理論
値の１００％）の標記化合物が得られた。
【０１４０】Ｒｆ＝０.５７（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
１０：１）。
【０１４１】実施例３ (Ｓ)−２−ブチル−７−カルボキシ−１−[３−クロロ
−１−(Ｎ−２−カルボキシ−ピロリジニル)スルホニ
ル]−ベンズ[ｄ]−イミダゾール
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】２０５ｍｇの実施例２からの化合物を２ｍ
ｌのＴＨＦ、２ｍｌのＨ2Ｏおよび０.５ｍｌのＭｅＯＨ
からなる混合物の中に溶解させた。９７ｍｇ（２.３ミ
リモル）のＬｉＯＨを加えた後に、混合物を室温で４時
間撹拌した。全ての揮発性物質をストリッピングし、残
渣をＨ2Ｏ中に加えそして酢酸エチルで３回抽出した。
一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮した。１７６ｍｇ
（理論値の８８％）の標記化合物が得られた。
【０１４４】Ｒｆ＝０.１２（トルエン／酢酸エチル／
ＣＨ3ＣＯ2Ｈ ２０：２０：１）。
【０１４５】上記の実施例と同様にして表１に挙げられ
ている化合物を製造した：
【０１４６】
【表１】
【０１４７】実施例７ (Ｓ)−２−ブチル−７−カルボキシ−１−[３−クロロ
−１−(Ｎ−２−カルボキシピロリジニル)スルホニル]
ベンズ[ｄ]イミダゾールビス−カリウム塩
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】１０４ｍｇ（０.２ミリモル）の実施例３
からの化合物を１.５ｍｌのジオキサンおよび３.５ｍｌ
のＨ2Ｏの中に溶解させ、０.４ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液
を次に加え、そして混合物を凍結乾燥した。１２０ｍｇ
（理論値の１００％）の標記化合物が得られた。
【０１５０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１５１】１．一般式（Ｉ）
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数３〜８のシクロアルキルを表すか、或いは式−
ＯＲ5の基を表し、ここでＲ5は炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、炭素数６〜１０のアリール、またはＳ、Ｎもしく
はＯからなる群からの４個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数３〜６のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数３〜８
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、Ｒ
3は式
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】の基を表し、ここでＲ6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数６〜１０のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、こ
こでＲ8およびＲ9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、Ｒ7は水素、炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、Ｒ4は水素、ハロゲンまたは炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−
ＮＲ11Ｒ12の基を表し、ここでＲ10は上記のＲ5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎ
もしくはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有
する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはＲ11およびＲ12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってＳ、ＮまたはＯからなる群からの３個までのヘテロ
原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Ａは窒素原子を介して結合されておりそし
てＳ、ＮもしくはＯからなる群からの２個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により２回まで式
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここ
でＲ13は上記のＲ7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてＲ14は上記のＲ6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15お
よびＲ16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す］のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類。
【０１５８】２．Ｒ1が場合によりシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまた
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−ＯＲ5の基を表し、ここでＲ5が炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、Ｒ2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ3が式
【０１５９】
【化４１】
【０１６０】の基を表し、ここでＲ6がヒドロキシル或
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基
を示し、ここでＲ8およびＲ9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ7が水素、炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、Ｒ4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2
−ＮＲ11Ｒ12の基を表し、ここでＲ10が上記のＲ5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数５までのアルキルを示すか、
或いはＲ11およびＲ12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Ａが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
【０１６１】
【化４２】
【０１６２】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ13が上記のＲ7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてＲ14が上記のＲ
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、Ｒ15およびＲ16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物
およびそれらの塩類。
【０１６３】３．Ｒ1が場合により弗素、塩素、臭素、
ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換さ
れていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−ＯＲ
5の基を表し、ここでＲ5が炭素数５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、Ｒ2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ3が式
【０１６４】
【化４３】
【０１６５】の基を表し、ここでＲ6がヒドロキシルま
たは炭素数４までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、ここでＲ8およ
びＲ9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、Ｒ4が水素、弗素、塩素、炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−ＮＲ11
Ｒ12の基を表し、ここでＲ10が上記のＲ5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数４までのアルキルを示し、Ａ
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
【０１６６】
【化４４】
【０１６７】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ
13が上記のＲ7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてＲ14が上記のＲ6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15および
Ｒ16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの
塩類。
【０１６８】４．一般式（Ｉ）
【０１６９】
【化４５】
【０１７０】［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数３〜８のシクロアルキルを表すか、或いは式−
ＯＲ5の基を表し、ここでＲ5は炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、炭素数６〜１０のアリール、またはＳ、Ｎもしく
はＯからなる群からの４個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数３〜６のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数３〜８
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、Ｒ
3は式
【０１７１】
【化４６】
【０１７２】の基を表し、ここでＲ6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数６〜１０のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、こ
こでＲ8およびＲ9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、Ｒ7は水素、炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、Ｒ4は水素、ハロゲンまたは炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−
ＮＲ11Ｒ12の基を表し、ここでＲ10は上記のＲ5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎ
もしくはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有
する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはＲ11およびＲ12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってＳ、ＮまたはＯからなる群からの３個までのヘテロ
原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Ａは窒素原子を介して結合されておりそし
てＳ、ＮもしくはＯからなる群からの２個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により２回まで式
【０１７３】
【化４７】
【０１７４】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここ
でＲ13は上記のＲ7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてＲ14は上記のＲ6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15お
よびＲ16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す］のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類を製造するにあたり、一般式（II）
【０１７５】
【化４８】
【０１７６】［式中、ＡおよびＲ4は上記の意味を有し
ており、そしてＬはハロゲンを表す］のスルホニルベン
ジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして塩基の存在下
で一般式（III）
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の意味
を有する］のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を場合により一般的方法に従い
変更することを特徴とする前記一般式（Ｉ）のベンズイ
ミダゾール類およびそれらの塩類の製造方法。
【０１７９】５．疾病の調節における使用のための、上
記１の一般式（Ｉ）の化合物。
【０１８０】６．上記１の一般式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１種を含有する薬品。
【０１８１】７．上記１の一般式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１種を、適宜一般的助剤物質および賦形薬を使用
して、投与に適する形態にすることを特徴とする、薬品
の製造方法。
【０１８２】８．循環系および血管系疾病を防除するた
めの、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【０１８３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/24 403/14 ２０７ (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ42477ラデフオルムバルト・トウフ シユトラーセ48 (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ ドイツ42115ブツペルタール・シユトツク マンスミユーレ127

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６のシクロアルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによりま
    たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
    ８のシクロアルキルを表すか、或いは式−ＯＲ5の基を
    表し、ここでＲ5は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
    数６〜１０のアリール、またはＳ、ＮもしくはＯからな
    る群からの４個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員
    の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ2は水素また
    はハロゲンを表すか、或いは場合により炭素数３〜６の
    シクロアルキルにより置換されていてもよい各場合とも
    炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
    はアルケニルを表すか、或いは炭素数３〜８のシクロア
    ルキルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、Ｒ3は式 【化２】 の基を表し、ここでＲ6はヒドロキシル或いは場合によ
    りハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルもしくはシア
    ノによりまたは各場合とも炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
    により置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或いは炭素数６〜
    １０のアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシを示
    すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルオキシを示
    すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、ここでＲ8およ
    びＲ9は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
    ６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
    ニルを示し、Ｒ7は水素、炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチルを示
    し、Ｒ4は水素、ハロゲンまたは炭素数８までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数６
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
    を表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ
    12の基を表し、ここでＲ10は上記のＲ5の意味を有しそ
    して後者と同一もしくは相異なるか、またはヒドロキシ
    ル保護基もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12は同一も
    しくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシクロアル
    キル、炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎもしくは
    Ｏからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５−
    〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示すか、或い
    は場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルも
    しくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ
    11およびＲ12は、窒素原子を含んで、一緒になってＳ、
    ＮまたはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有
    する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成
    し、Ａは窒素原子を介して結合されておりそしてＳ、Ｎ
    もしくはＯからなる群からの２個までの追加のヘテロ原
    子を有しておりそして場合により２回まで式 【化３】 の基により同一もしくは相異なって置換されていてもよ
    い３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ13は上記
    のＲ7の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相
    異なり、そしてＲ14は上記のＲ6の意味を有しておりそ
    して後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15およびＲ16は同
    一もしくは相異なり、そして水素、炭素数８までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表す］
    のベンズイミダゾール類およびそれらの塩類。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｒ1は場合により炭素数３〜６のシクロアルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによりま
    たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
    シにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
    ８のシクロアルキルを表すか、或いは式−ＯＲ5の基を
    表し、ここでＲ5は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
    数６〜１０のアリール、またはＳ、ＮもしくはＯからな
    る群からの４個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員
    の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、Ｒ2は水素また
    はハロゲンを表すか、或いは場合により炭素数３〜６の
    シクロアルキルにより置換されていてもよい各場合とも
    炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
    はアルケニルを表すか、或いは炭素数３〜８のシクロア
    ルキルを表すか、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、Ｒ3は式 【化５】 の基を表し、ここでＲ6はヒドロキシル或いは場合によ
    りハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルもしくはシア
    ノによりまたは各場合とも炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
    により置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或いは炭素数６〜
    １０のアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシを示
    すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルオキシを示
    すか、或いは式−ＮＲ8Ｒ9の基を示し、ここでＲ8およ
    びＲ9は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
    ６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
    ニルを示し、Ｒ7は水素、炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチルを示
    し、Ｒ4は水素、ハロゲンまたは炭素数８までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数６
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
    を表すか、或いは式−ＯＲ10または−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ
    12の基を表し、ここでＲ10は上記のＲ5の意味を有しそ
    して後者と同一もしくは相異なるか、またはヒドロキシ
    ル保護基もしくは水素を示し、Ｒ11およびＲ12は同一も
    しくは相異なりそして水素、炭素数３〜７のシクロアル
    キル、炭素数６〜１０のアリールまたはＳ、Ｎもしくは
    Ｏからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５−
    〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示すか、或い
    は場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルも
    しくはシアノによりまたは各場合とも炭素数６までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ
    11およびＲ12は、窒素原子を含んで、一緒になってＳ、
    ＮまたはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有
    する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成
    し、Ａは窒素原子を介して結合されておりそしてＳ、Ｎ
    もしくはＯからなる群からの２個までの追加のヘテロ原
    子を有しておりそして場合により２回まで式 【化６】 の基により同一もしくは相異なって置換されていてもよ
    い３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ13は上記
    のＲ7の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相
    異なり、そしてＲ14は上記のＲ6の意味を有しておりそ
    して後者と同一もしくは相異なり、Ｒ15およびＲ16は同
    一もしくは相異なり、そして水素、炭素数８までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表す］
    のベンズイミダゾール類およびそれらの塩類を製造する
    にあたり、一般式（II） 【化７】 ［式中、ＡおよびＲ4は上記の意味を有し、そしてＬは
    ハロゲンを表す］のスルホニルベンジル化合物を最初に
    不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式（III） 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の意味を有する］の
    ニトロ安息香酸エステルと反応させ、そして次に鉄粉末
    および酸の存在下で環化し、そして置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
    3およびＲ4を場合により一般的方法に従い変更すること
    を特徴とする前記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール類
    およびそれらの塩類の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の
    少なくとも１種を含有する薬品。
JP6206085A 1993-08-13 1994-08-09 スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 Pending JPH0753550A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4327256A DE4327256A1 (de) 1993-08-13 1993-08-13 Sulfonylbenzyl-substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4327256.8 1993-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0753550A true JPH0753550A (ja) 1995-02-28

Family

ID=6495139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6206085A Pending JPH0753550A (ja) 1993-08-13 1994-08-09 スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0643060A3 (ja)
JP (1) JPH0753550A (ja)
CA (1) CA2130020A1 (ja)
DE (1) DE4327256A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE8708316U1 (de) * 1987-06-12 1987-11-05 Industrieanlagen-Betriebsgesellschaft Mbh, 8012 Ottobrunn Thermoelement-Referenzstelle

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
JPH05504969A (ja) * 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
PT98673B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9201755D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE4327256A1 (de) 1995-02-16
EP0643060A3 (de) 1995-04-26
EP0643060A2 (de) 1995-03-15
CA2130020A1 (en) 1995-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254543A (en) Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists
US5354749A (en) Sulfonylbenzyl-substituted benzo- and pyridopyridones
PL177834B1 (pl) Heterocyklicznie podstawiona pochodna kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego, sposób jej wytwarzania oraz zawierające ją środek leczniczy
US5225428A (en) Cyclic-substituted imidazolyl-propenoic acid derivatives
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
US5407942A (en) Biphenylmethyl-substituted pyridones
US5527809A (en) Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles
US5294633A (en) Imidazolyl-propenoic acid derivatives
US5708003A (en) Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives
US5459156A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides
US5376671A (en) Propenoyl-imidazole derivatives
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
AU666732B2 (en) Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives
JPH0665209A (ja) イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体
US5576342A (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
US5364942A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines
US5318980A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles
US5530016A (en) Substituted 2,4-imidazolidinediones
JPH0625179A (ja) シクロアルキル−およびヘテロシクリル−置換されたイミダゾリルプロペン酸誘導体類