JPH0753550A - スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 - Google Patents
スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化1】
の新規なスルホニルベンジル−置換されたベンズイミダ
ゾール類。ここで、R3は式 【化2】 の基を表わし、Aは3−〜8−員の飽和複素環を表わ
す。 【効果】 受容器に対するアンギオテンシンIIの結合を
競合的に抑制するため、それらは特異的なAII−拮抗薬
効果を有し、また、血管収縮およびアンギオテンシンII
のアルドステロン分泌−刺激効果を抑制し、特に、円滑
筋細胞の増殖を抑制する作用を有しており、降圧剤、抗
アテローム性動脈硬化剤として有用である。
ゾール類。ここで、R3は式 【化2】 の基を表わし、Aは3−〜8−員の飽和複素環を表わ
す。 【効果】 受容器に対するアンギオテンシンIIの結合を
競合的に抑制するため、それらは特異的なAII−拮抗薬
効果を有し、また、血管収縮およびアンギオテンシンII
のアルドステロン分泌−刺激効果を抑制し、特に、円滑
筋細胞の増殖を抑制する作用を有しており、降圧剤、抗
アテローム性動脈硬化剤として有用である。
Description
【0001】本発明は、新規なスルホニルベンジル−置
換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法、並
びに薬品における、特に降圧(hypotensive
agent)剤および抗アテローム性動脈硬化剤(a
nti−atherosclerotic agen
t)としての、それらの使用に関する。
換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法、並
びに薬品における、特に降圧(hypotensive
agent)剤および抗アテローム性動脈硬化剤(a
nti−atherosclerotic agen
t)としての、それらの使用に関する。
【0002】蛋白分解酵素であるレニンが生体内でアン
ギオテンシノゲンからデカペプチドであるアンギオテン
シンIを分解させること、およびアンギオテンシンIは
肺、腎臓および他の組織の中で減成して血管収縮性オク
タペプチドアンギオテンシンIIを与えることは知られて
いる。アンギオテンシンIIの種々の効果、すなわち血管
収縮性、腎臓中でのNa+保有性、副腎中でのアルドス
テロン放出および交感神経系の緊張増加、が相乗的に作
用して血圧を上昇させる。
ギオテンシノゲンからデカペプチドであるアンギオテン
シンIを分解させること、およびアンギオテンシンIは
肺、腎臓および他の組織の中で減成して血管収縮性オク
タペプチドアンギオテンシンIIを与えることは知られて
いる。アンギオテンシンIIの種々の効果、すなわち血管
収縮性、腎臓中でのNa+保有性、副腎中でのアルドス
テロン放出および交感神経系の緊張増加、が相乗的に作
用して血圧を上昇させる。
【0003】さらに、アンギオテンシンIIは例えば心筋
細胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および増殖を促
進させる性質も有しており、その結果、これらの細胞は
種々の疾病状態(高血圧症、アテローム性動脈硬化症お
よび心不全)において大きく成長しそして増殖する。
細胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および増殖を促
進させる性質も有しており、その結果、これらの細胞は
種々の疾病状態(高血圧症、アテローム性動脈硬化症お
よび心不全)において大きく成長しそして増殖する。
【0004】レニン−アンギオテンシン系(RAS)に
おける可能な関与方式は、レニン活性抑制方式の他に、
アンギオテンシン転化酵素(ACE)の活性を抑制しそ
してアンギオテンシンII受容器を遮蔽することである。
おける可能な関与方式は、レニン活性抑制方式の他に、
アンギオテンシン転化酵素(ACE)の活性を抑制しそ
してアンギオテンシンII受容器を遮蔽することである。
【0005】PCT WO 92/03423はPAF
(血小板−活性化因子)−拮抗薬効果を有するベンズイ
ミダゾール類を開示しており、そしてこの文献は広い一
般的な意味範囲では本発明に従う化合物を包含している
がそれらを特記していない。本発明は、一般式(I)
(血小板−活性化因子)−拮抗薬効果を有するベンズイ
ミダゾール類を開示しており、そしてこの文献は広い一
般的な意味範囲では本発明に従う化合物を包含している
がそれらを特記していない。本発明は、一般式(I)
【0006】
【化9】
【0007】[式中、R1は場合により炭素数3〜6の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
【0008】
【化10】
【0009】の基を表し、ここでR6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
【0010】
【化11】
【0011】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]の選択された新規なスルホニルベンジル−
置換されたベンズイミダゾール類およびそれらの塩類に
関する。
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]の選択された新規なスルホニルベンジル−
置換されたベンズイミダゾール類およびそれらの塩類に
関する。
【0012】本発明に従うスルホニルベンジル−置換さ
れたベンズイミダゾール類はそれらの塩形で使用するこ
ともできる。一般的には、有機もしくは無機塩基または
酸との塩類がここで挙げられる。
れたベンズイミダゾール類はそれらの塩形で使用するこ
ともできる。一般的には、有機もしくは無機塩基または
酸との塩類がここで挙げられる。
【0013】本発明の範囲内では、生理学的に無害な塩
類が好ましい。スルホニルベンジル−置換されたベンズ
イミダゾール類の生理学的に無害な塩類は、本発明に従
う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との
塩類であることができる。特に好適な塩類の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸類、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリ
フルオロ酢酸または安息香酸とのものである。
類が好ましい。スルホニルベンジル−置換されたベンズ
イミダゾール類の生理学的に無害な塩類は、本発明に従
う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との
塩類であることができる。特に好適な塩類の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸類、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリ
フルオロ酢酸または安息香酸とのものである。
【0014】生理学的に無害な塩類は、遊離カルボン酸
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩類であってもよい。特に好適な例は、ナトリウム、
カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、および
アンモニアまたは有機アミン類、例えばエチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたは
エチレンジアミン、から誘導されるアンモニウム塩類で
ある。
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩類であってもよい。特に好適な例は、ナトリウム、
カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、および
アンモニアまたは有機アミン類、例えばエチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたは
エチレンジアミン、から誘導されるアンモニウム塩類で
ある。
【0015】本発明に従う化合物は立体異性体形で、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーとして、存在する
ことができる。本発明はエナンチオマーおよびジアステ
レオマーの両者並びにそれらのそれぞれの混合物に関す
るものである。ラセミ形並びにジアステレオマー混合物
は既知の方法で立体異性体的に均質な成分に分割でき
る。
ナンチオマーまたはジアステレオマーとして、存在する
ことができる。本発明はエナンチオマーおよびジアステ
レオマーの両者並びにそれらのそれぞれの混合物に関す
るものである。ラセミ形並びにジアステレオマー混合物
は既知の方法で立体異性体的に均質な成分に分割でき
る。
【0016】Nを介して結合されておりそして2個の酸
素、硫黄および/または窒素原子をヘテロ原子として含
有していてもよい3−〜8−員の飽和複素環は、一般的
にはアゼチジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジニルを表す。1個の酸素および/
または2個までの窒素原子を有する5−および6−員
環、例えば、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジ
ニルまたはピロリジニル、が好ましい。ピペリジルまた
はピロリジニルが特に好ましい。
素、硫黄および/または窒素原子をヘテロ原子として含
有していてもよい3−〜8−員の飽和複素環は、一般的
にはアゼチジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラ
ジニルまたはピロリジニルを表す。1個の酸素および/
または2個までの窒素原子を有する5−および6−員
環、例えば、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジ
ニルまたはピロリジニル、が好ましい。ピペリジルまた
はピロリジニルが特に好ましい。
【0017】本発明の範囲内では、S、NまたはOから
なる群からの4個までのヘテロ原子を有する5−〜7−
員の複素環は例えばイミダゾリル、イソチアゾリル、テ
トラゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソキサゾリ
ル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリル、チエニルまた
はフリルである。
なる群からの4個までのヘテロ原子を有する5−〜7−
員の複素環は例えばイミダゾリル、イソチアゾリル、テ
トラゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソキサゾリ
ル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリル、チエニルまた
はフリルである。
【0018】上記定義の範囲内で、ヒドロキシル保護基
は一般的にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシ
リル、ターシャリー−ブチルジフェニルシリル、トリフ
ェニルシリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
ベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、モノメト
キシトリチル(MMTr)、ジメトキシトリチル(DM
Tr)、ベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジ
ル、4−ニトロベンジル、2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、ター
シャリー−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、4−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロア
セチル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
2,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、メトキシエトキシメチル、[2−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]メチル、2−(メチルチオメトキシ)エトキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、4
−メチルベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、4−フル
オロベンゾイル、4−クロロベンゾイルまたは4−メト
キシベンゾイルからなる系からの保護基を表す。アセチ
ル、ベンジルおよびtert.−ブチルジメチルシリル
が好適である。
は一般的にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシ
リル、ターシャリー−ブチルジフェニルシリル、トリフ
ェニルシリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
ベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、モノメト
キシトリチル(MMTr)、ジメトキシトリチル(DM
Tr)、ベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジ
ル、4−ニトロベンジル、2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、ター
シャリー−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、4−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロア
セチル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
2,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、メトキシエトキシメチル、[2−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]メチル、2−(メチルチオメトキシ)エトキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、4
−メチルベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、4−フル
オロベンゾイル、4−クロロベンゾイルまたは4−メト
キシベンゾイルからなる系からの保護基を表す。アセチ
ル、ベンジルおよびtert.−ブチルジメチルシリル
が好適である。
【0019】本発明の範囲内では、ヘテロシクリルオキ
シは以上で複素環に関して挙げられている環の1種を表
し、この環は各場合とも酸素を介して結合されている。
シは以上で複素環に関して挙げられている環の1種を表
し、この環は各場合とも酸素を介して結合されている。
【0020】R1が場合によりシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシに
より置換されていてもよい炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−OR5の基を表し、ここでR5が炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、R2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシに
より置換されていてもよい炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−OR5の基を表し、ここでR5が炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、R2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
【0021】
【化12】
【0022】の基を表し、ここでR6がヒドロキシル或
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基
を示し、ここでR8およびR9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、R7が水素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、R4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数6ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2
−NR11R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、R11およびR12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数5までのアルキルを示すか、
或いはR11およびR12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Aが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基
を示し、ここでR8およびR9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、R7が水素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、R4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数6ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2
−NR11R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、R11およびR12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数5までのアルキルを示すか、
或いはR11およびR12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Aが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
【0023】
【化13】
【0024】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでR13が上記のR7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてR14が上記のR
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、R15およびR16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、一般式(I)の化合物およびそ
れらの塩類が好適である。
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでR13が上記のR7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてR14が上記のR
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、R15およびR16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、一般式(I)の化合物およびそ
れらの塩類が好適である。
【0025】R1が場合により弗素、塩素、臭素、ヒド
ロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されて
いてもよい炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−OR5の
基を表し、ここでR5が炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、R2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
ロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数3までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されて
いてもよい炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−OR5の
基を表し、ここでR5が炭素数5までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、R2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
【0026】
【化14】
【0027】の基を表し、ここでR6がヒドロキシルま
たは炭素数4までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
R7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、R4が水素、弗素、塩素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11
R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、R11およびR12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数4までのアルキルを示し、A
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
たは炭素数4までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
R7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、R4が水素、弗素、塩素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11
R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、R11およびR12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数4までのアルキルを示し、A
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
【0028】
【化15】
【0029】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでR
13が上記のR7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてR14が上記のR6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15および
R16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、一般式(I)の化合物およびそれらの塩類が特
に好適である。
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでR
13が上記のR7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてR14が上記のR6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15および
R16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、一般式(I)の化合物およびそれらの塩類が特
に好適である。
【0030】さらに、一般式(II)
【0031】
【化16】
【0032】[式中、AおよびR4は上記の意味を有
し、そしてLはハロゲン、好適には臭素、を表す]のス
ルホニルベンジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして
塩基の存在下で一般式(III)
し、そしてLはハロゲン、好適には臭素、を表す]のス
ルホニルベンジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして
塩基の存在下で一般式(III)
【0033】
【化17】
【0034】[式中、R1、R2およびR6は上記の意味
を有する]のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
R1、R2、R3およびR4を場合により例えばアルキル化
または加水分解の如き一般的方法に従い変更することを
特徴とする、本発明に従う一般式(I)の化合物の製造
方法も見いだされた。
を有する]のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
R1、R2、R3およびR4を場合により例えばアルキル化
または加水分解の如き一般的方法に従い変更することを
特徴とする、本発明に従う一般式(I)の化合物の製造
方法も見いだされた。
【0035】本発明に従う方法は、例えば、下記の反応
式により説明できる:
式により説明できる:
【0036】
【化18】
【0037】反応条件下で変化しない一般的有機溶媒が
該方法用に適している溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンもしくはニトロメタンが包含される。該溶媒の混合物
を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドが種々の段階用に好適である。
該方法用に適している溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ンもしくはニトロメタンが包含される。該溶媒の混合物
を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドが種々の段階用に好適である。
【0038】一般的には、無機または有機塩基を本発明
に従う方法用の塩基として使用することができる。それ
らには好適には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレートまたは
アミド、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレー
ト、ナトリウムもしくはカリウムエタノレート、または
カリウムターシャリー−ブチレート、またはリチウムジ
イソプロピルアミド(LDA)、或いは有機アミン類
(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例えばトリエチ
ルアミン、或いは複素環類、例えば1,4−ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)、
ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたは
モルホリン、が包含される。アルカリ金属、例えばナト
リウム、またはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、を塩基として使用することも可能である。水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
およびDBUが好適である。
に従う方法用の塩基として使用することができる。それ
らには好適には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレートまたは
アミド、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレー
ト、ナトリウムもしくはカリウムエタノレート、または
カリウムターシャリー−ブチレート、またはリチウムジ
イソプロピルアミド(LDA)、或いは有機アミン類
(トリアルキル(C1−C6)アミン類)、例えばトリエチ
ルアミン、或いは複素環類、例えば1,4−ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)、
ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたは
モルホリン、が包含される。アルカリ金属、例えばナト
リウム、またはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、を塩基として使用することも可能である。水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
およびDBUが好適である。
【0039】一般的には、塩基は1モルの式(III)の
化合物を基にして0.05モル〜10モルの、好適には
1モル〜2モルの、量で使用される。
化合物を基にして0.05モル〜10モルの、好適には
1モル〜2モルの、量で使用される。
【0040】一般的には、本発明に従う方法は−100
℃〜+100℃の、好適には0℃〜+30℃の、温度で
実施される。
℃〜+100℃の、好適には0℃〜+30℃の、温度で
実施される。
【0041】一般的には、本発明に従う方法は大気圧で
実施される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧
下で(例えば0.5〜5バールの範囲で)実施すること
もできる。
実施される。しかしながら、該方法を加圧下または減圧
下で(例えば0.5〜5バールの範囲で)実施すること
もできる。
【0042】一般的な無機塩基を加水分解用の塩基とし
て適当に使用することができる。これらの塩基には好適
には、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウム、或いはアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素
ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、例えば
ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまた
はカリウムターシャリー−ブタノレート、が包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適
に使用される。
て適当に使用することができる。これらの塩基には好適
には、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウム、或いはアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素
ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、例えば
ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまた
はカリウムターシャリー−ブタノレート、が包含され
る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適
に使用される。
【0043】水、または加水分解用に一般的な有機溶媒
を、加水分解用の溶媒として適当に使用することができ
る。これらの溶媒には好適には、アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールもしくはブタノール、またはエーテル類、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはジメチル
ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドが包含され
る。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノール、が特に好適に使用
される。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能で
ある。
を、加水分解用の溶媒として適当に使用することができ
る。これらの溶媒には好適には、アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールもしくはブタノール、またはエーテル類、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサンもしくはジメチル
ホルムアミド、またはジメチルスルホキシドが包含され
る。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノール、が特に好適に使用
される。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能で
ある。
【0044】加水分解は、酸類、例えばトリフルオロ酢
酸、酢酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または
過塩素酸、を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸を用い
て、行うこともできる。
酸、酢酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸または
過塩素酸、を用いて、好適にはトリフルオロ酢酸を用い
て、行うこともできる。
【0045】一般的には、加水分解は0℃〜+100℃
の、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲で実施さ
れる。
の、好適には+20℃〜+80℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【0046】一般的には、加水分解は大気圧で実施され
る。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下で(例
えば0.5〜5バールの範囲で)実施することもでき
る。
る。しかしながら、該方法を加圧下または減圧下で(例
えば0.5〜5バールの範囲で)実施することもでき
る。
【0047】加水分解を実施する時には、塩基は1モル
のエステルを基にして1〜3モルの、好適には1〜1.
5モルの、量で使用される。モル量の反応物が特に好適
に使用される。
のエステルを基にして1〜3モルの、好適には1〜1.
5モルの、量で使用される。モル量の反応物が特に好適
に使用される。
【0048】反応を実施する時には、本発明に従う化合
物のカルボキシレートが第一段階で中間生成物として生
じ、それは単離することができる。本発明に従う酸は該
カルボキシレートを一般的な無機酸で処理することによ
り得られる。後者には好適には、鉱酸、例えば塩酸類、
臭化水素酸、硫酸または塩酸、が包含される。これに関
しては、カルボン酸を製造する時にはカルボキシレート
を単離せずに第二段階で加水分解の塩基性反応混合物を
酸化するのが有利であることが見いだされている。塩基
性複素環類の場合には、複素環と無機酸との塩はカルボ
キシレートの溶液を以上で挙げられている酸で処理する
ことによっても得られる。
物のカルボキシレートが第一段階で中間生成物として生
じ、それは単離することができる。本発明に従う酸は該
カルボキシレートを一般的な無機酸で処理することによ
り得られる。後者には好適には、鉱酸、例えば塩酸類、
臭化水素酸、硫酸または塩酸、が包含される。これに関
しては、カルボン酸を製造する時にはカルボキシレート
を単離せずに第二段階で加水分解の塩基性反応混合物を
酸化するのが有利であることが見いだされている。塩基
性複素環類の場合には、複素環と無機酸との塩はカルボ
キシレートの溶液を以上で挙げられている酸で処理する
ことによっても得られる。
【0049】一般的には、アルキル化はアルキル化剤、
例えば(C1−C8)−アルキルハライド、スルホン酸エス
テルまたは置換されたもしくは未置換の(C1−C8)−ジ
アルキルスルホネートもしくは(C1−C8)−ジアリール
スルホネート、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチ
ル、を用いて実施される。
例えば(C1−C8)−アルキルハライド、スルホン酸エス
テルまたは置換されたもしくは未置換の(C1−C8)−ジ
アルキルスルホネートもしくは(C1−C8)−ジアリール
スルホネート、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチ
ル、を用いて実施される。
【0050】一般的には、アルキル化は以上で挙げられ
ている溶媒の1種中で、好適にはジメチルホルムアミド
中で、0℃〜+70℃の、好適には0℃〜+30℃の、
温度範囲で、そして大気圧で実施される。
ている溶媒の1種中で、好適にはジメチルホルムアミド
中で、0℃〜+70℃の、好適には0℃〜+30℃の、
温度範囲で、そして大気圧で実施される。
【0051】一般式(II)の化合物は新規であり、そし
て例えばR4≠−OR10(R4′)である場合には一般式
(IV)
て例えばR4≠−OR10(R4′)である場合には一般式
(IV)
【0052】
【化19】
【0053】[式中、LおよびR4′は上記の意味を有
する]の化合物を以上で挙げられている溶媒の1種中
で、塩基中で、好適にはトリエチルアミンを含有するジ
クロロメタン中で、大気圧で、そして−10℃〜+12
0℃の温度範囲で、好適には0℃において、一般式
(V) A−H (V) [式中、Aは上記の意味を有する]の化合物と反応させ
ることにより、そして、R4が式−OR10の基を表す場
合にはカルボキシル,ヒドロキシル−ジ置換された塩化
ベンゼンスルホニル類、例えば塩化4−カルボキシル−
3−ヒドロキシル−ベンゼンスルホニル、から出発し
て、最初に一般式(V)の化合物との反応により一般式
(VI)
する]の化合物を以上で挙げられている溶媒の1種中
で、塩基中で、好適にはトリエチルアミンを含有するジ
クロロメタン中で、大気圧で、そして−10℃〜+12
0℃の温度範囲で、好適には0℃において、一般式
(V) A−H (V) [式中、Aは上記の意味を有する]の化合物と反応させ
ることにより、そして、R4が式−OR10の基を表す場
合にはカルボキシル,ヒドロキシル−ジ置換された塩化
ベンゼンスルホニル類、例えば塩化4−カルボキシル−
3−ヒドロキシル−ベンゼンスルホニル、から出発し
て、最初に一般式(V)の化合物との反応により一般式
(VI)
【0054】
【化20】
【0055】[式中、Aは上記の意味を有する]の化合
物を製造し、次に化合物(VI)をカルボキシル官能基の
転化により対応するベンジルエステルに転化させ、そし
て一般的方法に従うヒドロキシル官能基の遮蔽により一
般式(VII)
物を製造し、次に化合物(VI)をカルボキシル官能基の
転化により対応するベンジルエステルに転化させ、そし
て一般的方法に従うヒドロキシル官能基の遮蔽により一
般式(VII)
【0056】
【化21】
【0057】[式中、AおよびR4″は上記の意味を有
する]の化合物に転化させ、別段階で既知の方法と同様
にして、好適にはジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中で水素化ホウ素ナトリウム/LiClを使用して、
ベンジルエステルを還元してヒドロキシメチル官能基を
与え、そして最後に適当な溶媒、好適にはアセトニトリ
ル、中で保護気体雰囲気下でそして0℃〜室温の温度範
囲で臭化トリフェニルホスフィンを用いて臭素化するこ
とにより、製造できる。
する]の化合物に転化させ、別段階で既知の方法と同様
にして、好適にはジエチレングリコールジメチルエーテ
ル中で水素化ホウ素ナトリウム/LiClを使用して、
ベンジルエステルを還元してヒドロキシメチル官能基を
与え、そして最後に適当な溶媒、好適にはアセトニトリ
ル、中で保護気体雰囲気下でそして0℃〜室温の温度範
囲で臭化トリフェニルホスフィンを用いて臭素化するこ
とにより、製造できる。
【0058】一般式(VI)および(VII)の化合物はそ
れ自体新規であり、そして上記の如くして製造すること
ができる。
れ自体新規であり、そして上記の如くして製造すること
ができる。
【0059】一般式(IV)および(V)の化合物は既知
であるかまたは一般的方法により製造することができ
る。
であるかまたは一般的方法により製造することができ
る。
【0060】一般式(III)の化合物も同様に既知であ
る。
る。
【0061】上記製造方法は単に説明用に示されている
ものである。本発明に従う一般式(I)の化合物の製造
はこれらの方法に限定されるものではなく、これらの方
法の改変も該製造と同じ方法で使用することもできる。
ものである。本発明に従う一般式(I)の化合物の製造
はこれらの方法に限定されるものではなく、これらの方
法の改変も該製造と同じ方法で使用することもできる。
【0062】本発明に従う一般式(I)の化合物は予期
できなかった価値ある薬学的活性範囲を示す。
できなかった価値ある薬学的活性範囲を示す。
【0063】本発明に従う化合物は受容器に対するアン
ギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、それら
は特異的なAII−拮抗薬効果を有する。それらは血管収
縮およびアンギオテンシンIIのアルドステロン分泌−刺
激効果を抑制する。特に、それらは円滑筋細胞の増殖を
抑制する。
ギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、それら
は特異的なAII−拮抗薬効果を有する。それらは血管収
縮およびアンギオテンシンIIのアルドステロン分泌−刺
激効果を抑制する。特に、それらは円滑筋細胞の増殖を
抑制する。
【0064】従って、それらは動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の処置薬品中で使用することがで
きる。その他に、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳機
能障害、虚血性脳疾病、末梢血液流障害、腎臓および副
腎機能障害、気管支痙攣および血管源の気道疾病、ナト
リウム保持および浮腫の処置用に使用できる。特に、該
物質はナトリウム排泄増加および利尿硬化を有する。こ
の効果は心臓または非−心臓器官の流体中の病理学的増
加に関連する浮腫流体の代謝において発現される。
テローム性動脈硬化症の処置薬品中で使用することがで
きる。その他に、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳機
能障害、虚血性脳疾病、末梢血液流障害、腎臓および副
腎機能障害、気管支痙攣および血管源の気道疾病、ナト
リウム保持および浮腫の処置用に使用できる。特に、該
物質はナトリウム排泄増加および利尿硬化を有する。こ
の効果は心臓または非−心臓器官の流体中の病理学的増
加に関連する浮腫流体の代謝において発現される。
【0065】作用薬−誘発性収縮の抑制試験 両性の兎を首への一撃により意識をなくさせそして瀉血
するか、または場合によってはネムブタール(約60−
80mg/kg静脈内)で麻酔をかけ、そして胸郭切開
により死亡させた。胸郭動脈を取り出し、付着している
関連組織を除去し、そして1.5mm幅の環部分に分割
し、それを個別に約3.5gの初期負荷下で、37℃の
温度の下記組成:119ミリモル/lのNaCl、2.
5ミリモル/lのCaCl2×2H2O、1.2ミリモル
/lのKH2PO4、10ミリモル/lのグルコース、
4.8ミリモル/lのKCl、1.4ミリモル/lのMg
SO4×7H2Oおよび25ミリモル/lのNaHCO3
を有する5%CO2/95%O2でガス処理されたクレブ
ス−ヘンセライト栄養溶液を含有する10ml器官浴の
中に入れた。
するか、または場合によってはネムブタール(約60−
80mg/kg静脈内)で麻酔をかけ、そして胸郭切開
により死亡させた。胸郭動脈を取り出し、付着している
関連組織を除去し、そして1.5mm幅の環部分に分割
し、それを個別に約3.5gの初期負荷下で、37℃の
温度の下記組成:119ミリモル/lのNaCl、2.
5ミリモル/lのCaCl2×2H2O、1.2ミリモル
/lのKH2PO4、10ミリモル/lのグルコース、
4.8ミリモル/lのKCl、1.4ミリモル/lのMg
SO4×7H2Oおよび25ミリモル/lのNaHCO3
を有する5%CO2/95%O2でガス処理されたクレブ
ス−ヘンセライト栄養溶液を含有する10ml器官浴の
中に入れた。
【0066】収縮をスタタム(Statham)UC2セルによ
りブリッジ増幅器(ifdムルヘイム(Muelheim)または
DSMアーレン(Aalen))を介して等長的に記録し、そ
してアナログ/デジタル転換器(システム570、キー
スリー、ミュンヘン)によりデジタル化し、そして評価
した。作用薬投与量−効果曲線(DEC)を1時間毎に
プロットした。それぞれのDECに関して、3または4
回の個別濃度を浴に4分間隔で投与した。DECおよび
その後の洗浄サイクル(上記の栄養溶液を用いて約5秒
間/分で各場合とも16回)が完了した時に、28分間
の休止すなわち培養段階を行うと、その間に原則的に収
縮は出発値に戻る。
りブリッジ増幅器(ifdムルヘイム(Muelheim)または
DSMアーレン(Aalen))を介して等長的に記録し、そ
してアナログ/デジタル転換器(システム570、キー
スリー、ミュンヘン)によりデジタル化し、そして評価
した。作用薬投与量−効果曲線(DEC)を1時間毎に
プロットした。それぞれのDECに関して、3または4
回の個別濃度を浴に4分間隔で投与した。DECおよび
その後の洗浄サイクル(上記の栄養溶液を用いて約5秒
間/分で各場合とも16回)が完了した時に、28分間
の休止すなわち培養段階を行うと、その間に原則的に収
縮は出発値に戻る。
【0067】一般的には3番目のDEC高さを、その後
の実験で試験しようとする試験物質の評価用参考量とし
て使用し、該物質は浴に連続的に増加する投与量で培養
時間の開始から後の各DECに対して投与された。この
工程では、各動脈環は常に同じ作用薬で1日中刺激され
ていた。
の実験で試験しようとする試験物質の評価用参考量とし
て使用し、該物質は浴に連続的に増加する投与量で培養
時間の開始から後の各DECに対して投与された。この
工程では、各動脈環は常に同じ作用薬で1日中刺激され
ていた。
【0068】作用薬およびそれらの標準濃度(1回の個
別投与当たりに投与された量=100μl): KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 ミリモル/l ノルアドレナリン 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6 g/ml セロトニン 10-8;10-7;10-6;10-5 g/ml B−HT920 10-7;10-6;10-5 g/ml メトキサミン 10-7;10-6;10-5 g/ml アンギオテンシンII 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7 g/ml 3番目(=最大より下)の作用薬濃度において得られた
効果をIC50(試験物質が50%抑制を生じた濃度)を
計算するために各場合とも使用した。
別投与当たりに投与された量=100μl): KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 ミリモル/l ノルアドレナリン 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6 g/ml セロトニン 10-8;10-7;10-6;10-5 g/ml B−HT920 10-7;10-6;10-5 g/ml メトキサミン 10-7;10-6;10-5 g/ml アンギオテンシンII 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7 g/ml 3番目(=最大より下)の作用薬濃度において得られた
効果をIC50(試験物質が50%抑制を生じた濃度)を
計算するために各場合とも使用した。
【0069】本発明に従う化合物は単離された兎のアン
ギオテンシンII−誘発性収縮を投与量−依存方式で抑制
した。カリウム−脱分極または他の作用薬により誘発さ
れる収縮は高濃度において全く抑制されないかまたは弱
く抑制されただけであった。
ギオテンシンII−誘発性収縮を投与量−依存方式で抑制
した。カリウム−脱分極または他の作用薬により誘発さ
れる収縮は高濃度において全く抑制されないかまたは弱
く抑制されただけであった。
【0070】表A: 試験管内で単離された兎の動脈環を使用する血管収縮の
抑制 AIIにより誘発された収縮に対するIC50[g/ml]実施例番号 IC50[nM] 2 46 6 6.4アンギオテンシンIIを灌流させた兎における血圧測定 300−350gの体重を有する雄のウィスターネズミ
(モエルレガード、コペンハーゲン、デンマーク)にチ
オペンタール(100mg/kg腹腔内)で麻酔をかけ
た。気管切開後に、血圧測定用カテーテルを大腿動脈中
に入れながら、アンギオテンシンII灌流用カテーテルお
よび物質投与用カテーテルを大腿静脈中に入れた。神経
節遮蔽剤であるペントリニウム(5mg/kg静脈内)
の投与後に、アンギオテンシンII灌流(0.3μg/k
g/分)を開始した。血圧値が安定な一定値に達したら
すぐに、試験物質を静脈内または経口的に0.5%チロ
ース中懸濁液もしくは溶液状で投与した。
抑制 AIIにより誘発された収縮に対するIC50[g/ml]実施例番号 IC50[nM] 2 46 6 6.4アンギオテンシンIIを灌流させた兎における血圧測定 300−350gの体重を有する雄のウィスターネズミ
(モエルレガード、コペンハーゲン、デンマーク)にチ
オペンタール(100mg/kg腹腔内)で麻酔をかけ
た。気管切開後に、血圧測定用カテーテルを大腿動脈中
に入れながら、アンギオテンシンII灌流用カテーテルお
よび物質投与用カテーテルを大腿静脈中に入れた。神経
節遮蔽剤であるペントリニウム(5mg/kg静脈内)
の投与後に、アンギオテンシンII灌流(0.3μg/k
g/分)を開始した。血圧値が安定な一定値に達したら
すぐに、試験物質を静脈内または経口的に0.5%チロ
ース中懸濁液もしくは溶液状で投与した。
【0071】意識のある高血圧性ネズミにおける抗−高
血圧症活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗−高血圧症活性を意識
のあるネズミで試験し、そこでは腎臓動脈の狭窄を手術
により片側に誘発させた。後者は右腎臓動脈を0.18
mmの内側間隙を有する銀製クロコダイルクリップを使
用して制限することにより行われた。この型の高血圧症
では、血漿中のレニンの活性は関与後の最初の6週間に
わたり増加した。
血圧症活性の測定 本発明に従う化合物の経口的な抗−高血圧症活性を意識
のあるネズミで試験し、そこでは腎臓動脈の狭窄を手術
により片側に誘発させた。後者は右腎臓動脈を0.18
mmの内側間隙を有する銀製クロコダイルクリップを使
用して制限することにより行われた。この型の高血圧症
では、血漿中のレニンの活性は関与後の最初の6週間に
わたり増加した。
【0072】これらの動物の動脈血圧を非−手術方式で
「テイル・カフ(tail cuff)」を使用して物質投与後の
規定された時間に測定した。試験しようとする物質を種
々の投与量で経胃的(経口的)にチロース中懸濁液状で
胃管を介して投与した。本発明に従う化合物は高血圧症
ネズミの動脈血圧を臨床的関連投与量において低下させ
た。
「テイル・カフ(tail cuff)」を使用して物質投与後の
規定された時間に測定した。試験しようとする物質を種
々の投与量で経胃的(経口的)にチロース中懸濁液状で
胃管を介して投与した。本発明に従う化合物は高血圧症
ネズミの動脈血圧を臨床的関連投与量において低下させ
た。
【0073】さらに、本発明に従う化合物は放射活性ア
ンギオテンシンIIの特異的結合を収縮−依存方式で抑制
した。
ンギオテンシンIIの特異的結合を収縮−依存方式で抑制
した。
【0074】本発明に従う化合物と副腎皮質(牛)から
の膜部分上のアンギオテンシンII受容器との相互作用 取り出したばかりでありそして骨髄および被膜を注意深
く除いた牛の副腎皮質(ACC)をウルトラ−ツラック
ス(Ultra-Turrax)(ジャンケ・アンド・クンケル、スタ
ウフェン、i.B.)を使用してスクロース溶液(0.3
2M)中で粉砕して粗膜ホモジェネートを与え、それを
2回の遠心段階で部分的に精製して膜留分とした。受容
器結合試験を牛ACCの部分的に精製された膜留分に対
して放射活性アンギオテンシンIIを使用して0.25m
lの検定量で行い、それの項目別含有量は部分的に精製
された膜(50−80μg)、3H−アンギオテンシンI
I(3−5nM)、試験緩衝溶液(50mMのトリス、
pH7.2、5mMのMgCl2)および試験物質であっ
た。室温における60分間の培養時間後に、試料の未結
合放射活性を湿潤ガラス繊維フィルター(ホヮットマン
GF/C)を使用して分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝
溶液(50mMのトリス/HCl、pH7.4、5%P
EG6000)で洗浄した後に結合された放射活性をシ
ンチレーションカクテル中で分光写真方式で測定した。
元のデータをコンピュータープログラムを使用して分析
してKiおよびIC50値(Ki:使用された放射活性に関
して補正されたIC50値;IC50値:試験物質が放射配
位子の特異的結合の50%抑制をもたらす濃度)を得
た。
の膜部分上のアンギオテンシンII受容器との相互作用 取り出したばかりでありそして骨髄および被膜を注意深
く除いた牛の副腎皮質(ACC)をウルトラ−ツラック
ス(Ultra-Turrax)(ジャンケ・アンド・クンケル、スタ
ウフェン、i.B.)を使用してスクロース溶液(0.3
2M)中で粉砕して粗膜ホモジェネートを与え、それを
2回の遠心段階で部分的に精製して膜留分とした。受容
器結合試験を牛ACCの部分的に精製された膜留分に対
して放射活性アンギオテンシンIIを使用して0.25m
lの検定量で行い、それの項目別含有量は部分的に精製
された膜(50−80μg)、3H−アンギオテンシンI
I(3−5nM)、試験緩衝溶液(50mMのトリス、
pH7.2、5mMのMgCl2)および試験物質であっ
た。室温における60分間の培養時間後に、試料の未結
合放射活性を湿潤ガラス繊維フィルター(ホヮットマン
GF/C)を使用して分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝
溶液(50mMのトリス/HCl、pH7.4、5%P
EG6000)で洗浄した後に結合された放射活性をシ
ンチレーションカクテル中で分光写真方式で測定した。
元のデータをコンピュータープログラムを使用して分析
してKiおよびIC50値(Ki:使用された放射活性に関
して補正されたIC50値;IC50値:試験物質が放射配
位子の特異的結合の50%抑制をもたらす濃度)を得
た。
【0075】表B: 実施例番号 Ki[nM] 3 48 4 735 7 260本発明に従う化合物による円滑筋増殖の抑制試験 化合物の抗−増殖効果を確認するために、ネズミ動脈か
ら媒体−体外移植組織技術を使用して単離された円滑筋
細胞を使用した[R.ロス(Ross)、J. Cell. Biol.、5
0、172、1971]。細胞を原則的に96−ウェル
板の適当な培養皿の中に植えつけ、そして37℃におい
て5%CO2中で2−3日間にわたり7.5%FCSおよ
び7.5%NCS、2mMのL−グルタミン酸および1
5mMのHEPES、pH7.4を含有する媒体199
の中で培養した。その後に、血清を2−3日間にわたり
除去することにより細胞を同期させ、そして次に血清ま
たは他の因子で刺激して成長させた。試験化合物を同時
に加えた。16−20時間後に、1μCiの3H−チミ
ジンを加え、そしてさらに4時間後に、細胞のTCA−
沈澱性DNA中へのこの物質の加入を測定した。IC50
値を測定するために、活性化合物の濃度を計算し、その
後、活性化合物を希釈して10%FCSにより排除され
たチミジン加入の最大値の半分の抑制を得た。
ら媒体−体外移植組織技術を使用して単離された円滑筋
細胞を使用した[R.ロス(Ross)、J. Cell. Biol.、5
0、172、1971]。細胞を原則的に96−ウェル
板の適当な培養皿の中に植えつけ、そして37℃におい
て5%CO2中で2−3日間にわたり7.5%FCSおよ
び7.5%NCS、2mMのL−グルタミン酸および1
5mMのHEPES、pH7.4を含有する媒体199
の中で培養した。その後に、血清を2−3日間にわたり
除去することにより細胞を同期させ、そして次に血清ま
たは他の因子で刺激して成長させた。試験化合物を同時
に加えた。16−20時間後に、1μCiの3H−チミ
ジンを加え、そしてさらに4時間後に、細胞のTCA−
沈澱性DNA中へのこの物質の加入を測定した。IC50
値を測定するために、活性化合物の濃度を計算し、その
後、活性化合物を希釈して10%FCSにより排除され
たチミジン加入の最大値の半分の抑制を得た。
【0076】ナトリウム排泄増加効果に関する試験 断食したウィスターネズミを経口的に試験物質(チロー
ス溶液中に懸濁されている)で処置した。引き続き、排
泄された尿を利尿ケージの中で6時間にわたり集めた。
尿中のナトリウムおよびカリウムの濃度を火炎光度計に
より測定した。
ス溶液中に懸濁されている)で処置した。引き続き、排
泄された尿を利尿ケージの中で6時間にわたり集めた。
尿中のナトリウムおよびカリウムの濃度を火炎光度計に
より測定した。
【0077】新規な活性化合物は、既知の方法で、不活
性な無毒の薬学的に適当な賦形薬または溶媒を使用し
て、一般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸
薬、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液およ
び溶液、に転化させることができる。これに関しては、
治療的に活性な化合物は各場合とも合計混合物の約0.
5〜90重量%の濃度で、すなわち規定投与量範囲を得
るのに充分な量で、加えるべきである。
性な無毒の薬学的に適当な賦形薬または溶媒を使用し
て、一般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸
薬、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液およ
び溶液、に転化させることができる。これに関しては、
治療的に活性な化合物は各場合とも合計混合物の約0.
5〜90重量%の濃度で、すなわち規定投与量範囲を得
るのに充分な量で、加えるべきである。
【0078】調合物は、例えば、活性化合物を適宜乳化
剤および/または分散剤を使用して溶媒および/または
賦形薬で伸展させることにより製造され、例えば水を希
釈剤として使用する時には有機溶媒を適宜補助溶媒とし
て使用することができる。
剤および/または分散剤を使用して溶媒および/または
賦形薬で伸展させることにより製造され、例えば水を希
釈剤として使用する時には有機溶媒を適宜補助溶媒とし
て使用することができる。
【0079】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下的にまたは静脈内で、行われ
る。
は非経口的に、特に舌下的にまたは静脈内で、行われ
る。
【0080】非経口的適用のためには、適当な液体担体
物質を使用する活性化合物の溶液を使用することができ
る。
物質を使用する活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【0081】一般的には、静脈内投与の場合には、有効
な結果を得るためには約0.001〜1mg/kgの、
好適には約0.01〜0.5mg/kgの、体重の量、そ
して経口的投与の場合には約0.01〜20mg/kg
の、好適には0.1〜10mg/kgの体重の量を投与
することが有利であると見いだされている。
な結果を得るためには約0.001〜1mg/kgの、
好適には約0.01〜0.5mg/kgの、体重の量、そ
して経口的投与の場合には約0.01〜20mg/kg
の、好適には0.1〜10mg/kgの体重の量を投与
することが有利であると見いだされている。
【0082】これにもかかわらず、体重および投与方式
の性質、薬品に対する個々の応答、それの調合性質、並
びに投与を行う時点または間隔により、適宜該量から逸
脱する必要がある。すなわち、ある場合には上記の最低
量以下でも充分であるが、他の場合には該上限を越えな
ければならない。相対的大量の投与時には、これらを1
日にわたり数回の比較的少量の投与量に分割して与える
ことが推奨される。
の性質、薬品に対する個々の応答、それの調合性質、並
びに投与を行う時点または間隔により、適宜該量から逸
脱する必要がある。すなわち、ある場合には上記の最低
量以下でも充分であるが、他の場合には該上限を越えな
ければならない。相対的大量の投与時には、これらを1
日にわたり数回の比較的少量の投与量に分割して与える
ことが推奨される。
【0083】溶離剤混合物: a=塩化メチレン/メタノール 10:1 b=石油エーテル/酢酸エチル 1:1 c=酢酸エチル/石油エーテル 2:1 d=塩化メチレン/メタノール 4:1
【0084】
【実施例】出発化合物 実施例I 塩化4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル
【0085】
【化22】
【0086】38.1g(0.2モル)の塩化4−メチル
ベンゼンスルホニルを300mlの四塩化炭素中に溶解
させ、そして35.6g(0.2モル)のN−ブロモスク
シンイミドを次に加え、その後、0.2g(1.2ミリモ
ル)のアゾビスイソブチロニトリル(ABN)の添加後
に混合物を還流下で4時間加熱した。冷却後に、固体を
濾別しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー(石油エーテル/トルエン4:1、50
μm粒子寸法)およびその後の100mlのシクロヘキ
サンからの再結晶化で、24.0g(理論値の45%)
の標記化合物を与えた。
ベンゼンスルホニルを300mlの四塩化炭素中に溶解
させ、そして35.6g(0.2モル)のN−ブロモスク
シンイミドを次に加え、その後、0.2g(1.2ミリモ
ル)のアゾビスイソブチロニトリル(ABN)の添加後
に混合物を還流下で4時間加熱した。冷却後に、固体を
濾別しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー(石油エーテル/トルエン4:1、50
μm粒子寸法)およびその後の100mlのシクロヘキ
サンからの再結晶化で、24.0g(理論値の45%)
の標記化合物を与えた。
【0087】Rf=0.75(トルエン)。
【0088】実施例II 塩化4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンスルホニ
ル
ル
【0089】
【化23】
【0090】45.9g(0.2モル)の3−クロロ−4
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を83.3g
(0.4モル)の五塩化燐と混合しそして140℃の油
浴温度に30分間加熱した。500mlのトルエンを熱
い混合物に加え、そして生じた溶液を加熱沸騰させそし
て冷却後に氷に加えた。有機相を分離しそして水(2×
200ml)で洗浄した。MgSO4上で乾燥した後
に、濾過を行いそして全ての揮発性物質を真空中でスト
リッピングした。生じた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(石油エーテル/トルエン4:1、50μm粒子
寸法)により精製した。24.9gの生成物が得られ、
それを直ちにその後の反応にかけた。それを200ml
の四塩化炭素中に加え、そして19.6g(0.11モ
ル)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.1g(0.0
6ミリモル)のABNの添加後に混合物を還流下で6時
間加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶
媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エ
ーテル/トルエン4:1、50μm粒子寸法)で、2
1.2g(33%)の標記化合物を与えた。
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を83.3g
(0.4モル)の五塩化燐と混合しそして140℃の油
浴温度に30分間加熱した。500mlのトルエンを熱
い混合物に加え、そして生じた溶液を加熱沸騰させそし
て冷却後に氷に加えた。有機相を分離しそして水(2×
200ml)で洗浄した。MgSO4上で乾燥した後
に、濾過を行いそして全ての揮発性物質を真空中でスト
リッピングした。生じた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(石油エーテル/トルエン4:1、50μm粒子
寸法)により精製した。24.9gの生成物が得られ、
それを直ちにその後の反応にかけた。それを200ml
の四塩化炭素中に加え、そして19.6g(0.11モ
ル)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.1g(0.0
6ミリモル)のABNの添加後に混合物を還流下で6時
間加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶
媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(石油エ
ーテル/トルエン4:1、50μm粒子寸法)で、2
1.2g(33%)の標記化合物を与えた。
【0091】Rf=0.32(石油エーテル/ジクロロ
メタン4:1)。
メタン4:1)。
【0092】実施例III 塩化4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンスルホ
ニル
ニル
【0093】
【化24】
【0094】20.9g(0.1モル)の3−フルオロ−
4−メチルベンゼンスルホクロライドを四塩化炭素中に
加え、そして10.6g(0.11モル)のN−ブロモス
クシンイミドおよび0.3gの過酸化ジベンゾイルの添
加後に還流下で5時間加熱した。冷却後に、固体を濾別
しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロマト
グラフィー(石油エーテル/トルエン(4:1)、50μ
m粒子寸法)で、21.2g(理論値の44%)の標記
化合物を与えた。
4−メチルベンゼンスルホクロライドを四塩化炭素中に
加え、そして10.6g(0.11モル)のN−ブロモス
クシンイミドおよび0.3gの過酸化ジベンゾイルの添
加後に還流下で5時間加熱した。冷却後に、固体を濾別
しそして濾液から溶媒を除去した。フラッシュクロマト
グラフィー(石油エーテル/トルエン(4:1)、50μ
m粒子寸法)で、21.2g(理論値の44%)の標記
化合物を与えた。
【0095】Rf=0.42(石油エーテル/トルエン
3:1)。
3:1)。
【0096】実施例IV 4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンスルホニル
−N−ピロリジニン
−N−ピロリジニン
【0097】
【化25】
【0098】5.3g(0.02モル)の実施例Iからの
化合物を200mlのジクロロメタンおよび4.0g
(0.04モル)のトリエチルアミンの中に溶解させ、
そして50mlのジクロロメタン中の1.4g(0.02
モル)のピロリジンの添加後に引き続き0℃において1
時間撹拌した。2N HCl(2×100ml)および
H2O(2×100ml)を用いて抽出を行い、そして
これを次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして全て
の揮発性成分を真空中で蒸発させた。
化合物を200mlのジクロロメタンおよび4.0g
(0.04モル)のトリエチルアミンの中に溶解させ、
そして50mlのジクロロメタン中の1.4g(0.02
モル)のピロリジンの添加後に引き続き0℃において1
時間撹拌した。2N HCl(2×100ml)および
H2O(2×100ml)を用いて抽出を行い、そして
これを次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして全て
の揮発性成分を真空中で蒸発させた。
【0099】収量:5.4g(理論値の89%)。
【0100】Rf=0.09(トルエン)。
【0101】実施例V 4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル−N−ピペリジ
ニン
ニン
【0102】
【化26】
【0103】1.0g(理論値の81%)の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、1.1g(4ミリモ
ル)の実施例Iからの化合物および0.34g(4ミリ
モル)のピペリジンから得られた。
が、実施例IIIの指示と同様にして、1.1g(4ミリモ
ル)の実施例Iからの化合物および0.34g(4ミリ
モル)のピペリジンから得られた。
【0104】Rf=0.14(トルエン)。
【0105】実施例VI (S)−4−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−N−
2−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ン
2−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ン
【0106】
【化27】
【0107】9.1g(理論値の84%)の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、7.25g(27ミ
リモル)の実施例Iからの化合物および4.6g(27
ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。
が、実施例IIIの指示と同様にして、7.25g(27ミ
リモル)の実施例Iからの化合物および4.6g(27
ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。
【0108】Rf=0.66(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0109】実施例VII ラセミ−4−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−N
−2−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニン
−2−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニン
【0110】
【化28】
【0111】7.4g(理論値の59%)の標記化合物
が、実施例IIIの指示と同様にして、8.0g(30ミリ
モル)の実施例Iからの化合物および5.5g(30ミ
リモル)のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。
が、実施例IIIの指示と同様にして、8.0g(30ミリ
モル)の実施例Iからの化合物および5.5g(30ミ
リモル)のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。
【0112】Rf=0.53(石油エーテル/酢酸エチ
ル5:1)。
ル5:1)。
【0113】実施例VIII (S)−4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンスルホ
ニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニン
ニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニン
【0114】
【化29】
【0115】13.9g(理論値の96%)の標記化合
物が、実施例IIIの指示と同様にして、10.0g(33
ミリモル)の実施例IIからの化合物および5.7g(3
3ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
物が、実施例IIIの指示と同様にして、10.0g(33
ミリモル)の実施例IIからの化合物および5.7g(3
3ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
【0116】Rf=0.55(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0117】実施例IX ラセミ−4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンスル
ホニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピペリジニド
ホニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピペリジニド
【0118】
【化30】
【0119】14.6g(理論値の98%)の標記化合
物が、実施例IIIの指示と同様にして、10.0g(33
ミリモル)の実施例IIからの化合物および6.1g(3
3ミリモル)のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブ
チルから得られた。
物が、実施例IIIの指示と同様にして、10.0g(33
ミリモル)の実施例IIからの化合物および6.1g(3
3ミリモル)のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブ
チルから得られた。
【0120】Rf=0.6(石油エーテル/酢酸エチル
7:3)。
7:3)。
【0121】実施例X (S)−4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンスル
ホニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピロリジニド
ホニル−N−2−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)
ピロリジニド
【0122】
【化31】
【0123】12.7g(理論値の100%)の標記化
合物が、実施例IVの指示と同様にして、8.6g(30
ミリモル)の実施例IIIからの化合物および5.1g(3
0ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
合物が、実施例IVの指示と同様にして、8.6g(30
ミリモル)の実施例IIIからの化合物および5.1g(3
0ミリモル)のS−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。
【0124】Rf=0.57(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0125】実施例XI (S)−2−[3−クロロ−1−(N−2−(ターシャリー
−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル
−フェン−4−イル−メチルアミノ]−3−ニトロ安息
香酸メチル
−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル
−フェン−4−イル−メチルアミノ]−3−ニトロ安息
香酸メチル
【0126】
【化32】
【0127】800mg(2.8ミリモル)の2−アミ
ノ−3−ニトロ安息香酸メチルおよび1.24g(2.8
ミリモル)の実施例VIIIからの化合物を392mg
(2.8ミリモル)のK2CO3と一緒に10mlのジメ
チルホルムアミド中で20℃で16時間撹拌した。水性
処理およびその後の粗製生成物のシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル7:3)後
に、760mg(理論値の42%)の標記化合物が得ら
れた。
ノ−3−ニトロ安息香酸メチルおよび1.24g(2.8
ミリモル)の実施例VIIIからの化合物を392mg
(2.8ミリモル)のK2CO3と一緒に10mlのジメ
チルホルムアミド中で20℃で16時間撹拌した。水性
処理およびその後の粗製生成物のシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル7:3)後
に、760mg(理論値の42%)の標記化合物が得ら
れた。
【0128】Rf=0.40(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0129】実施例XII (S)−2−[3−フルオロ−1−(N−2−(ターシャリ
ー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル−
フェン−4−イル−メチルアミノ]−3−ニトロ安息香
酸メチル
ー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)スルホニル−
フェン−4−イル−メチルアミノ]−3−ニトロ安息香
酸メチル
【0130】
【化33】
【0131】1.35g(理論値の76%)の標記化合
物が、実施例XIの指示と同様にして、800mg(2.
8ミリモル)の2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル
および1.32g(3.1ミリモル)の実施例Xからの化
合物から得られた。
物が、実施例XIの指示と同様にして、800mg(2.
8ミリモル)の2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル
および1.32g(3.1ミリモル)の実施例Xからの化
合物から得られた。
【0132】Rf=0.37(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0133】製造実施例 実施例1 (S)−2−ブチル−1−[3−クロロ−1−(N−2−
(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)
スルホニル−7−メトキシカルボニル−ベンズ[d]−イ
ミダゾール
(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−ピロリジニル)
スルホニル−7−メトキシカルボニル−ベンズ[d]−イ
ミダゾール
【0134】
【化34】
【0135】754mg(1.18ミリモル)の実施例X
Iからの化合物を484μlの濃塩酸と一緒に1.08m
lのメタノール中で撹拌した。205mg(3.68ミ
リモル)のFe粉末を加え、そして次に混合物を70−
80℃に3時間加熱した。混合物を次に冷却し、濾過
し、そして濾液をNaHCO3溶液および酢酸エチルの
中に加え、そして相分離後に、水相を酢酸エチルでさら
に3回抽出した。一緒にした有機相から溶媒を真空中で
除去し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。306mg(理論値の43%)の標記化合
物が得られた。
Iからの化合物を484μlの濃塩酸と一緒に1.08m
lのメタノール中で撹拌した。205mg(3.68ミ
リモル)のFe粉末を加え、そして次に混合物を70−
80℃に3時間加熱した。混合物を次に冷却し、濾過
し、そして濾液をNaHCO3溶液および酢酸エチルの
中に加え、そして相分離後に、水相を酢酸エチルでさら
に3回抽出した。一緒にした有機相から溶媒を真空中で
除去し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。306mg(理論値の43%)の標記化合
物が得られた。
【0136】Rf=0.27(石油エーテル/酢酸エチ
ル7:3)。
ル7:3)。
【0137】実施例2 (S)−2−ブチル−1−[3−クロロ−1−(N−2′−
カルボキシ−ピロリジニル)スルホニル]−7−メトキシ
カルボニル−ベンズ[d]−イミダゾール
カルボキシ−ピロリジニル)スルホニル]−7−メトキシ
カルボニル−ベンズ[d]−イミダゾール
【0138】
【化35】
【0139】250mgの実施例1からの化合物を10
mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして2mlのト
リフルオロ酢酸を次に0℃において加えた。混合物を引
き続き室温で3時間撹拌し、そして全ての揮発性物質を
次に真空中でストリッピングさせた。226mg(理論
値の100%)の標記化合物が得られた。
mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして2mlのト
リフルオロ酢酸を次に0℃において加えた。混合物を引
き続き室温で3時間撹拌し、そして全ての揮発性物質を
次に真空中でストリッピングさせた。226mg(理論
値の100%)の標記化合物が得られた。
【0140】Rf=0.57(CH2Cl2/MeOH
10:1)。
10:1)。
【0141】実施例3 (S)−2−ブチル−7−カルボキシ−1−[3−クロロ
−1−(N−2−カルボキシ−ピロリジニル)スルホニ
ル]−ベンズ[d]−イミダゾール
−1−(N−2−カルボキシ−ピロリジニル)スルホニ
ル]−ベンズ[d]−イミダゾール
【0142】
【化36】
【0143】205mgの実施例2からの化合物を2m
lのTHF、2mlのH2Oおよび0.5mlのMeOH
からなる混合物の中に溶解させた。97mg(2.3ミ
リモル)のLiOHを加えた後に、混合物を室温で4時
間撹拌した。全ての揮発性物質をストリッピングし、残
渣をH2O中に加えそして酢酸エチルで3回抽出した。
一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮した。176mg
(理論値の88%)の標記化合物が得られた。
lのTHF、2mlのH2Oおよび0.5mlのMeOH
からなる混合物の中に溶解させた。97mg(2.3ミ
リモル)のLiOHを加えた後に、混合物を室温で4時
間撹拌した。全ての揮発性物質をストリッピングし、残
渣をH2O中に加えそして酢酸エチルで3回抽出した。
一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮した。176mg
(理論値の88%)の標記化合物が得られた。
【0144】Rf=0.12(トルエン/酢酸エチル/
CH3CO2H 20:20:1)。
CH3CO2H 20:20:1)。
【0145】上記の実施例と同様にして表1に挙げられ
ている化合物を製造した:
ている化合物を製造した:
【0146】
【表1】
【0147】実施例7 (S)−2−ブチル−7−カルボキシ−1−[3−クロロ
−1−(N−2−カルボキシピロリジニル)スルホニル]
ベンズ[d]イミダゾールビス−カリウム塩
−1−(N−2−カルボキシピロリジニル)スルホニル]
ベンズ[d]イミダゾールビス−カリウム塩
【0148】
【化37】
【0149】104mg(0.2ミリモル)の実施例3
からの化合物を1.5mlのジオキサンおよび3.5ml
のH2Oの中に溶解させ、0.4mlの1N KOH溶液
を次に加え、そして混合物を凍結乾燥した。120mg
(理論値の100%)の標記化合物が得られた。
からの化合物を1.5mlのジオキサンおよび3.5ml
のH2Oの中に溶解させ、0.4mlの1N KOH溶液
を次に加え、そして混合物を凍結乾燥した。120mg
(理論値の100%)の標記化合物が得られた。
【0150】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【0151】1.一般式(I)
【0152】
【化38】
【0153】[式中、R1は場合により炭素数3〜6の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
【0154】
【化39】
【0155】の基を表し、ここでR6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
【0156】
【化40】
【0157】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類。
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類。
【0158】2.R1が場合によりシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまた
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
により置換されていてもよい炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−OR5の基を表し、ここでR5が炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、R2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシルもしくはフェニルによりまた
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
により置換されていてもよい炭素数6までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いは式−OR5の基を表し、ここでR5が炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルを示
し、R2が水素またはハロゲンを表すか、或いは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい各場
合とも炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
【0159】
【化41】
【0160】の基を表し、ここでR6がヒドロキシル或
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基
を示し、ここでR8およびR9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、R7が水素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、R4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数6ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2
−NR11R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、R11およびR12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数5までのアルキルを示すか、
或いはR11およびR12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Aが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
いは場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒド
ロキシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数
4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す
か、或いはフェノキシ、シクロペンチルオキシまたはシ
クロヘキシルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基
を示し、ここでR8およびR9が同一もしくは相異なり、
そして水素または炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、R7が水素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチ
ルを示し、R4が水素、弗素、塩素、臭素、炭素数6ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオ
ロアルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2
−NR11R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意
味を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、または
ベンジルもしくは水素を示し、R11およびR12が同一も
しくは相異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或い
は場合により弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数4
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数5までのアルキルを示すか、
或いはR11およびR12が、窒素原子を含んで、一緒にな
ってモルホリン環を形成し、Aが窒素原子を介して結合
されておりそして場合により式
【0161】
【化42】
【0162】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでR13が上記のR7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてR14が上記のR
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、R15およびR16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、上記1の一般式(I)の化合物
およびそれらの塩類。
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでR13が上記のR7の意味を有しておりそし
て後者と同一もしくは相異なり、そしてR14が上記のR
6の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相異な
り、R15およびR16が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを表す、上記1の一般式(I)の化合物
およびそれらの塩類。
【0163】3.R1が場合により弗素、塩素、臭素、
ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換さ
れていてもよい炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−OR
5の基を表し、ここでR5が炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、R2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
ヒドロキシルもしくはフェニルによりまたは炭素数3ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換さ
れていてもよい炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或いは式−OR
5の基を表し、ここでR5が炭素数5までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニルを示し、R2が水
素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは各場合とも
炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルまたはシクロプロピルを表すか、或いは
炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、R3が式
【0164】
【化43】
【0165】の基を表し、ここでR6がヒドロキシルま
たは炭素数4までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
R7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、R4が水素、弗素、塩素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11
R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、R11およびR12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数4までのアルキルを示し、A
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
たは炭素数4までのアルコキシ、フェノキシもしくはシ
クロペンチルオキシもしくはシクロヘキシルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
R7が水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル
を示し、R4が水素、弗素、塩素、炭素数4までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数
3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキ
ルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11
R12の基を表し、ここでR10が上記のR5の意味を有し
そして後者と同一もしくは相異なるか、またはベンジル
もしくは水素を示し、R11およびR12が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはフェニルを示すか、或いは直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数4までのアルキルを示し、A
が窒素原子を介して結合されておりそして場合により式
【0166】
【化44】
【0167】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでR
13が上記のR7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてR14が上記のR6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15および
R16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、上記1の一般式(I)の化合物およびそれらの
塩類。
ニル、ピペリジルまたはピロリジニルを表し、ここでR
13が上記のR7の意味を有しておりそして後者と同一も
しくは相異なり、そしてR14が上記のR6の意味を有し
ておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15および
R16が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数4ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表す、上記1の一般式(I)の化合物およびそれらの
塩類。
【0168】4.一般式(I)
【0169】
【化45】
【0170】[式中、R1は場合により炭素数3〜6の
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェ
ニルによりまたは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数8ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
は炭素数3〜8のシクロアルキルを表すか、或いは式−
OR5の基を表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリール、またはS、Nもしく
はOからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する5
−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2
は水素またはハロゲンを表すか、或いは場合により炭素
数3〜6のシクロアルキルにより置換されていてもよい
各場合とも炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8
のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R
3は式
【0171】
【化46】
【0172】の基を表し、ここでR6はヒドロキシル或
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル
もしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或い
は炭素数6〜10のアリールオキシまたはヘテロシクリ
ルオキシを示すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシを示すか、或いは式−NR8R9の基を示し、こ
こでR8およびR9は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはフェニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
チルを示し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表すか、或いは式−OR10または−SO2−
NR11R12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味
を有しそして後者と同一もしくは相異なるか、またはヒ
ドロキシル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12
は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、炭素数6〜10のアリールまたはS、N
もしくはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示す
か、或いは場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシルもしくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはR11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒にな
ってS、NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ
原子を有する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、Aは窒素原子を介して結合されておりそし
てS、NもしくはOからなる群からの2個までの追加の
ヘテロ原子を有しておりそして場合により2回まで式
【0173】
【化47】
【0174】の基により同一もしくは相異なって置換さ
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類を製造するにあたり、一般式(II)
れていてもよい3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここ
でR13は上記のR7の意味を有しておりそして後者と同
一もしくは相異なり、そしてR14は上記のR6の意味を
有しておりそして後者と同一もしくは相異なり、R15お
よびR16は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数
8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを表す]のベンズイミダゾール類およびそれらの塩
類を製造するにあたり、一般式(II)
【0175】
【化48】
【0176】[式中、AおよびR4は上記の意味を有し
ており、そしてLはハロゲンを表す]のスルホニルベン
ジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして塩基の存在下
で一般式(III)
ており、そしてLはハロゲンを表す]のスルホニルベン
ジル化合物を最初に不活性溶媒中でそして塩基の存在下
で一般式(III)
【0177】
【化49】
【0178】[式中、R1、R2およびR6は上記の意味
を有する]のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
R1、R2、R3およびR4を場合により一般的方法に従い
変更することを特徴とする前記一般式(I)のベンズイ
ミダゾール類およびそれらの塩類の製造方法。
を有する]のニトロ安息香酸エステルと反応させ、そし
て次に鉄粉末および酸の存在下で環化し、そして置換基
R1、R2、R3およびR4を場合により一般的方法に従い
変更することを特徴とする前記一般式(I)のベンズイ
ミダゾール類およびそれらの塩類の製造方法。
【0179】5.疾病の調節における使用のための、上
記1の一般式(I)の化合物。
記1の一般式(I)の化合物。
【0180】6.上記1の一般式(I)の化合物の少な
くとも1種を含有する薬品。
くとも1種を含有する薬品。
【0181】7.上記1の一般式(I)の化合物の少な
くとも1種を、適宜一般的助剤物質および賦形薬を使用
して、投与に適する形態にすることを特徴とする、薬品
の製造方法。
くとも1種を、適宜一般的助剤物質および賦形薬を使用
して、投与に適する形態にすることを特徴とする、薬品
の製造方法。
【0182】8.循環系および血管系疾病を防除するた
めの、上記1の一般式(I)の化合物の使用。
めの、上記1の一般式(I)の化合物の使用。
【0183】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 235/24 403/14 207 (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ42477ラデフオルムバルト・トウフ シユトラーセ48 (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス7 (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ ドイツ42115ブツペルタール・シユトツク マンスミユーレ127
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、R1は場合により炭素数3〜6のシクロアルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによりま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数3〜
8のシクロアルキルを表すか、或いは式−OR5の基を
表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアルキル、炭素
数6〜10のアリール、またはS、NもしくはOからな
る群からの4個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員
の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2は水素また
はハロゲンを表すか、或いは場合により炭素数3〜6の
シクロアルキルにより置換されていてもよい各場合とも
炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8のシクロア
ルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R3は式 【化2】 の基を表し、ここでR6はヒドロキシル或いは場合によ
りハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルもしくはシア
ノによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或いは炭素数6〜
10のアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシを示
すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチルを示
し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
を表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11R
12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味を有しそ
して後者と同一もしくは相異なるか、またはヒドロキシ
ル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12は同一も
しくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリールまたはS、Nもしくは
Oからなる群からの3個までのヘテロ原子を有する5−
〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示すか、或い
は場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルも
しくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR
11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒になってS、
NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成
し、Aは窒素原子を介して結合されておりそしてS、N
もしくはOからなる群からの2個までの追加のヘテロ原
子を有しておりそして場合により2回まで式 【化3】 の基により同一もしくは相異なって置換されていてもよ
い3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここでR13は上記
のR7の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相
異なり、そしてR14は上記のR6の意味を有しておりそ
して後者と同一もしくは相異なり、R15およびR16は同
一もしくは相異なり、そして水素、炭素数8までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表す]
のベンズイミダゾール類およびそれらの塩類。 - 【請求項2】 一般式(I) 【化4】 [式中、R1は場合により炭素数3〜6のシクロアルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによりま
たは炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数3〜
8のシクロアルキルを表すか、或いは式−OR5の基を
表し、ここでR5は炭素数8までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、炭素数3〜7のシクロアルキル、炭素
数6〜10のアリール、またはS、NもしくはOからな
る群からの4個までのヘテロ原子を有する5−〜7−員
の飽和もしくは不飽和の複素環を示し、R2は水素また
はハロゲンを表すか、或いは場合により炭素数3〜6の
シクロアルキルにより置換されていてもよい各場合とも
炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルを表すか、或いは炭素数3〜8のシクロア
ルキルを表すか、或いは炭素数6までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表し、R3は式 【化5】 の基を表し、ここでR6はヒドロキシル或いは場合によ
りハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルもしくはシア
ノによりまたは各場合とも炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシを示すか、或いは炭素数6〜
10のアリールオキシまたはヘテロシクリルオキシを示
すか、或いは炭素数3〜7のシクロアルキルオキシを示
すか、或いは式−NR8R9の基を示し、ここでR8およ
びR9は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェ
ニルを示し、R7は水素、炭素数6までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチルを示
し、R4は水素、ハロゲンまたは炭素数8までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数6
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキル
を表すか、或いは式−OR10または−SO2−NR11R
12の基を表し、ここでR10は上記のR5の意味を有しそ
して後者と同一もしくは相異なるか、またはヒドロキシ
ル保護基もしくは水素を示し、R11およびR12は同一も
しくは相異なりそして水素、炭素数3〜7のシクロアル
キル、炭素数6〜10のアリールまたはS、Nもしくは
Oからなる群からの3個までのヘテロ原子を有する5−
〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を示すか、或い
は場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルも
しくはシアノによりまたは各場合とも炭素数6までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数6までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはR
11およびR12は、窒素原子を含んで、一緒になってS、
NまたはOからなる群からの3個までのヘテロ原子を有
する5−〜7−員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成
し、Aは窒素原子を介して結合されておりそしてS、N
もしくはOからなる群からの2個までの追加のヘテロ原
子を有しておりそして場合により2回まで式 【化6】 の基により同一もしくは相異なって置換されていてもよ
い3−〜8−員の飽和複素環を表し、ここでR13は上記
のR7の意味を有しておりそして後者と同一もしくは相
異なり、そしてR14は上記のR6の意味を有しておりそ
して後者と同一もしくは相異なり、R15およびR16は同
一もしくは相異なり、そして水素、炭素数8までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表す]
のベンズイミダゾール類およびそれらの塩類を製造する
にあたり、一般式(II) 【化7】 [式中、AおよびR4は上記の意味を有し、そしてLは
ハロゲンを表す]のスルホニルベンジル化合物を最初に
不活性溶媒中でそして塩基の存在下で一般式(III) 【化8】 [式中、R1、R2およびR6は上記の意味を有する]の
ニトロ安息香酸エステルと反応させ、そして次に鉄粉末
および酸の存在下で環化し、そして置換基R1、R2、R
3およびR4を場合により一般的方法に従い変更すること
を特徴とする前記一般式(I)のベンズイミダゾール類
およびそれらの塩類の製造方法。 - 【請求項3】 請求項1に従う一般式(I)の化合物の
少なくとも1種を含有する薬品。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
DE4327256A DE4327256A1 (de) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE4327256.8 | 1993-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0753550A true JPH0753550A (ja) | 1995-02-28 |
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ID=6495139
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP6206085A Pending JPH0753550A (ja) | 1993-08-13 | 1994-08-09 | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
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JP (1) | JPH0753550A (ja) |
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EP0643060A3 (de) | 1995-04-26 |
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