CZ16093A3 - Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines - Google Patents
Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ16093A3 CZ16093A3 CZ93160A CZ16093A CZ16093A3 CZ 16093 A3 CZ16093 A3 CZ 16093A3 CZ 93160 A CZ93160 A CZ 93160A CZ 16093 A CZ16093 A CZ 16093A CZ 16093 A3 CZ16093 A3 CZ 16093A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonylbenzylsubstituovaných imidazopyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a aniatherosklerotických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj í.
Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sulfonylbenzylsubstituované imidazopyridiny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
B a D společně tvoří heterocyklický zbytek vzorce
R4 nebo ve kterém
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až S uhlíkovými atomy,
R4 má význam uvedený výše pro R2 a R3 a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce -CO-R , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu -NR7R8 , přičemž
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce
CO-R10 nebo -?(OR11)(OR12), přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
R10 má význam uvedený výše pro substituent R6 a je s ním stejný nebo různý a i i 12
R a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
Sulfonylbenzylsubstituované imidazopyridiny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných imidazopyridinů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Ob5 zvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volanou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Tříčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom a který kromě toho může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecně azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například azetidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedené definice představuje všeobecné ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující :
trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, terc.-butyldifenylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupinu, trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifenyImethylovou skupinu (trityl), monomethoxytritylovou skupinu (MMTr) , dimethoxytritylovou skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [ 2-(trime thy lsilyl) ethoxy j)methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést acetylovou skupinu, benzylovou skupinu a terč.7
-butyldimethylsilylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
B a D značí společně heterocylický zbytek vzorce
ve kterém
R a R 3sou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a
9 7
R ma význam uvedený pro R4, a R a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce -CO-R6 , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR7R8 , přičemž
8
R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy ,
R5 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
Á 5?
-SO3H , NxQ_ÍLr , -CO-R10 nebo -P(OR11) (OR12) ,
N-N přičemž
Q
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
R10 má význam uvedený výše pro substituent R6 a ji s ním stejný nebo různý a
R11 a R12 mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylo vou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklo propylovou skupinu,
B a D značí společně heterocyklický zbytek vzorce
«4 ve kterém
3·
R‘ a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlí kovými atomy, a
R4 má význam uvedený pro R2 a R3 a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce
-CO-R6 , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR7R8 , přičemž
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy ,
R značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu piperidylovou skupinu, nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
A ?
-SO3H , N0A n , -CO-R10 nebo -P (OR11) (OR12) ,
N-N 9 přičemž
R9 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu,
R10 má význam uvedený výše pro substituent Rs a je s ním stejný nebo různý a
R2·1 a R12 mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sulfonylbenzylové sloučeniny obecného vzorce II
L-H2C // r5
- so2-a ve kterém mají A a R^ výše uvedený význam, a
L značí atom halogenu, výhodně bromu, s imidazopyridiny obecného vzorce III
Λ (ΙΠ), ve kterém mají R^ , B a D výše uvedený význam, v inertních, rozpouštědlech a za přítomnosti base a jak substituenty R^ a R3 , tak také heterocyklické kruhy (A, B, D) se popřípadě mohou přeměnit pomocí běžných metod, například alkylaci nebo zmýdelněním.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
NaH Óh2
-►
DMF C|
02S
CO2-C(CH3)3
N-<
- iJ Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je výhodný tetrahydrofuran, methylenchlorid, toluen nebo dimethylformamid.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanólát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát sodný nebo draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (trialkyl/C|-Cg/aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2joktan (DABCO) ,
1,8-diazabicyklo[5.4.Ojundec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodné je možno uvést hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid (LDA) a DBU.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 30 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .
Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodné alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylf ormamid a dimethylsulf oxid.
Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .
Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny triflucrocrcvé.
Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované (C^^-Cg )-dialkylsulf áty nebo (C1-C5)-diarylsulfáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulf át .
Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C , a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se například vyrobit tak, že se v případě, že substituent R5 neznačí skupinu -ΟΧ , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterých má L výše uvedený význam a
má výše uvedený význam pro R3 , se sloučeninami obecného vzorce V (V) ve kterém má A výše uvedený význam, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v dichlormethanu s triethylaminem, za normálního tlaku a při teplotě v rozmezí 40 °C až 120 °C , výhodně při teplotě 0 °C , a v případě, že substituent R5 značí skupinu vzorce -ΟΧ , vychází se z karboxy, hydroxy-disubstituovaných chloridů kyseliny benzensulfonové, jako je například 4-karboxy-3-hydroxybenzensulfochlorid, kdy se nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce V vyrobí sloučeniny obecného vzorce VI (X = Η) ,
HO
HO.
ve kterém má A výše uvedený význam, potom se převedením karboxylové funkce na odpovídající benzylester a blokováním hydroxylové funkce pomocí obvyklých metod převedou na sloučeniny obecného vzorce VII •HzCO-.C
sc2-a οχ· (VII) ve kterém má A výše uvedený význam a
X' má význam uvedený výše pro X , ale neznačí vodíkový atom, v dalším kroku se rovněž pomocí známých metod redukuje benzylester, výhodně pomocí systému hydrid sodný/LiCl v diglymu, na hydroxymethylovou funkci, a nakonec se brómuje pomocí trifenylfosfindibromidu v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, pod atmosférou ochranného plynu a při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou nové a mohou se vyrobit výše popsanými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou známé, nebo se mohou pomocí o sobě známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou rovněž o sobě známé.
Předchozí způsoby výroby jsou uváděné pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není omezena na tyto způsoby, každá modifikace těchto způsobů je stejně použitelná pro výrobu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboř inhibují vazbu angiotensi19 nu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Kromě toho mají uvedené substance natriuretický a diuretický účinek. Tento účinek se projevuje ve vyplavování otoků při patologickém zvětšení množství kapaliny kardiálního a nekardiálního původu.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1
4,8 mmol/1
CaCl2 x 2 H20 kh2po4 glukosa
KC1
1,4 mmol/1 MgSO4 x 7 H2O a mmol/1 NaHCO3 .
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Múlheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Miinchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
KC1 | 22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 | mmol/1 |
1-noradrenalin | 3xlO~9; 3xl0~8; 3xl0-7; 3xl0~6; | g/ml |
serotonin | 10~8; 10~7; 10~6; 10~5 | g/ml |
B-HT 920 | ΙΟ“7; ΙΟ6; 10-5 | g/ml |
methoxamin | ΙΟ-7; ΙΟ-6; 10-5 | g/ml |
angiotensin II | 3xlO-9; 10~8; 3xl0~8; 10-7 | g/ml . |
Pro výpočet IC^g (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3 submaximálních koncentrací agonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC5Q [ηΜΓ u kontrakcí, indukovaných :
př. č. AII IC5Q [ηΜΓ
5 | 40 |
2 | 326 |
19 | 6 |
20 | 6 |
31 | 4 |
39 | 3 |
41 | 3 |
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka budí intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce B jako střední hodnoty ±SEM .
Tabulka B
Příklad mg/kg p.o. měření krev. tlaku
20 | 0,1 | -48 | mm | Hg |
31 | 0,1 | -62 | mm | Hg |
39 | 0,1 | -32 | mm | Hg |
Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensmch krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která Vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 ug) , 3H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleně24 ného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Kf , popřípadě IC50 (K± : hodnoty IC50 , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandú) .
?ř. 5 Kf = 550 nM
Př. 2 Kf = 1000 nM
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.
50, 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C02 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 (iCi 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Příklad inhibice při 10
70
40
Zkouška natriuretického účinku
Lačným krysám Wistar byla orálně aplikována zkoušená látka (suspendovaná v tylosovém roztoku). Potom se shromažďuje po dobu 6 hodin vyloučená moč. Koncentrace sodíku a draslíku v moči se stanovuje pomocí plamenné fotometrie.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo|iispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
4-(Brommethyl)benzen-sulfochlorid
5r
8,1 g (0,2 mol) 4-methylbenzensulf onylchloridu se rozpustí ve 300 ml tetrachlormethanu, smísí se se 35,6 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu a po přídavku 0,2 g (1,2 mol) azo-bis-isobutvronitrilu (ABU) se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatograf ii (petrolether/toluen 4:1, zrni- tost 50 μιη) a následující krystalisaci ze 100 ml cyklo- hexanu se získá 24,0 g (45 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,75 (toluen) .
Příklad II
4- (Srommethyl) -3-chlorbenzen-sulf ochlorid
Cl
45,9 g (0,2 mol) kyseliny 3-chlor-4-methylbenzensulfonové se smísí s 83,3 g (0,4 mol) chloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut při teplotě olejové lázně 140 °C . Za horka se přidá 500 ml toluenu, vzniklý roztok se zahřeje k varu a po ochlazení se vlije na led. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se přefiltruje a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Takto získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (pertolether/toluen 4 : 1, zrnitost 50 μη). Získá se takto
24,9 g produktu, který se ihned nechá dále reagovat.
Uvedený produkt se vyjme do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g (0,6 mmol) ASN se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědel. Po mžikové chromatografií (petrolether/toluen 4:1, zrnitost 50 μη) se získá 21,2 g (35 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,32 (petrolether/dichlormethan 4:1).
Příklad III
4- (órommethyl) -benzensulf onyl-N-pyrrolidinid
Br-H2C
N/
S02
5,3 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 200 ml diehlormethanu a 4,0 g (0,04 mol) toluenu a po přídavku 1,4 g (0,02 mol) pyrrolidinu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se extrahuje pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a odpaří se ve vakuu všechny těkavé podíly.
Výtěžek : 5,4 g (89 % teorie)
Rf = 0,09 (toluen) .
Příklad IV
4-(Srommethyl) -benzensulfonyl-N-piperidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá z 1,1 g (4 mmol) sloučeniny z příkladu I a 0,34 g (4 mmol) piperidinu 1,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,14 (toluen).
Příklad V (S ) -4- (Srommethyl) -benzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid
BrAnalogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze
7,25 g (27 mmol) sloučeniny z příkladu I a 4,6 g (27 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 9,1 g (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,66 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad VI rac . 4- (Srommethyl)-benzensulfonyl-N-2-(terč.-butoxykarbonyl )-piperidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze 8,0 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu I a 5,5 g (30 mmol) rac.-terč.-butylesteru kyseliny pipecolinové 7,4 g (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 5:1).
Příklad VII (S ) -4- (Srommethyl) -3-chlorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl )pyrrolidinid
Cl
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a (33 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 13,9 g (96 v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,55 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad VIII rac. -4- (Brommethyl) -3-chlorbenzensulfonyl) -N-2- (terč xykarbony1)piperidinid
získá 5,7 g teorie) .-butoAnalogicky jako je popsáno v příkladě III se z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a rac. terč. butylesteru kyseliny pipecolinové 14,6 teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad IX
N-Jrifluoracetyl-L-prolinamid získá /1 g (98 %
g (0,142 mol) trifluoracetylprolinu se pod ochrannou atmosférou předloží do 150 ml dimethylformamidu. Při teplotě -20 °C se přidá 142,6 ml (0,1704 mol) 38% oxidu fosforečného v ethylesteru kyseliny octové a až do nasycení se zavádí amoniak, přičemž po 30 minutách vypadne bílá sraženina.Pod slabým proudem amoniaku se vsázka nechá roztát. Potom se celá vsázka vnese do 600 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a směs se čtyřikrát vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu a třikrát vždy 300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odtáhne. Získané zbytky se společně chromatografuji na silikagelu 60 F254 za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 10 : 1 ) . Produkt obsahující frakce se na rotační odparce zbaví rozpouštědel. Výtěžek : 17,12 g (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny Rf = 0,345 (T/EA/CH3COOH 20 : 20 : 1) .
Příklad X
2-Jíyano-N-trif luoracetyl-pyrrolidin
g (0,19 mol) produktu z příkladu XVI a 45 g (46 ml = 0,57 mol) pyridinu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 300 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přikape 48 g = 32,25 ml (0,228 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 90 minut při te plotě místnosti. Vsázka se potom přenese do jednoho litru 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vytřepou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petroletheru, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (1600 : 200 : 5) . Frakce obsahující produkt se zahustí a získá se takto 32,4 g (88,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,57 (PE/EA 7:3).
Příklad XI
2-Tetrazolyl-N-trifluoracety1-pyrrolidin
31,35 g = 32,6 ml (0,26 mol) diethylaluminiumchloridu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 65 ml toluenu. Při teplotě místnosti se přidá 29,95 g = 34,04 ml (0,24 mol) trimethylsilylazidu a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 0 °C se přidá 25 g (0,13 mol) produktu z příkladu XVII , rozpuštěného v 65 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě '0 °C , po dobu 120 minut při teplotě místnosti a po dobu 60 minut při teplotě 40 °C . Ochlazená vsázka se potom smíchává tak dlouho s nasyceným roztokem fluoridu draselného, dokud již není patrný žádný vývin plynu.
Reakční směs se přenese do 600 ml vody, okyselí se na pH 4 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyše34 liny octové. Spojené organické fáze se smísí s 50 ml n-he xanu. Aby se odstranily azidy, oddestiluje se asi 1/3 roz pouštědla přes destilační můstek bez chlazení. Zbytek se vysuší pomoci bezvodého síranu hořečnatého a zbaví se rozpouštědel na rotační odparce. Získá se takto 18,54 g (60,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,4 (toluen/ethylacetát 1:1).
Příklad XII
N-^rifluoracetyl-2- (N-trityl-tetrazolyl)pyrrolidin
N-N
N
o cf3
16,23 g (0,069 mol) produktu z příkladu XI a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 mol) triethylaminu se předloží do 70 ml methylenchloridu, načež se přidá 19,83 g (0,069 mol) trifenylmethylchloridu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se methylenchloridem a extrahuje se roztokem pufru o pH = 5 (3 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne na rotač ní odparce, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a vypadlé krystaly se odsají a usuší. Získá se takto 24,65 (75 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XIII
2—(N-frityl-tetrazolyl)pyrrolidin
N-N
g (0,05 mol) produktu z příkladu XII se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 100 ml ethylalkoho lu. Při teplotě 0 °C se po částech přidá 2,84 g (0,075 mol) natriumborhydridu. Vsázka se odsaje a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 6 ml kyseliny octové a celá reakční směs se přimísí do 500 ml roztoku pufru o pH 9 . Vsázka se extrahuje třikrát vždy 75 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petrolertheru a ethylesteru kyseliny octové (7:3) a odpovídající frakce se za hustí a vysuší. Získá se takto 7,16 g (37,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,22 (ethylacetát) .
Příklad XIV
2-(frityl-tetrazolyl)pyrrolidinid kyseliny 4-brommethyl-3-chlor-benzensulfonové
(^6^5)3
Analogicky jako je popsáno v příkladě III 3,19 g (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu II a g (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu XX 6,49 g teorie)· v ná- zvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XV se získá ze 4 (95 %
4-(brommethyl)-3-fluorbenzensulfochlorid
SC,CI
20,9 g (0,1 mol) 3-fluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g dibenzoylperoxidu se reakční smés zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 12,4 g (44 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,42 (petrolether/toluen 3:1).
Příklad XVI
4-(Srommethyl)-3-trifluormethylbenzensulfochlorid
3r-H2C—SO2CI r-3C
64,6 g (0,1 mol) 3-trif luor—4-methylbenzensulf ochloridu se dá do 500 ml tetrachlormethanu a po přídavku
44,5 g (0,25 mol) N-bromsukcinimidu a 0,4 g ABN se reakční směs zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 3 3,9 g (40 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,41 (petrolether/toluen 3:1).
Příklad XVII (S) -4- (Srommethyl)-3-fluorbenzensulfonyl-N-2- (terč. -butoxy-karbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z
8,6 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu XV a 5,1 g (30 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 12,7 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,57 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).
Příklad XVIII (S ) -4- (Srommethyl) -3-trif luorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze
16,9 g (50 mmol) sloučeniny z příkladu XVI a 8,6 g (50 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,63 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).
Příklad XIX (S) -4-/arboxy-3-hydroxybenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze
23,7 g 4-karboxy-3-hydroxybenzensulfochloridu (100 mmol) a 17,1 g (100 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 30,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,18 (aceton) .
Příklad XX
N-2-(Terc.-butoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoyloxykarbonyl-3-benzyloxysulfonové
25,3 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu XIX se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a smísí se se 28,3 g uhličitanu draselného (204 mmol) a 25,7 g (150 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se potom nechá míchat po dobu dvou hodin při teplotě 75 °C , po ochlazení se přidá jeden litr vody a třikrát se extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí vodou (5 x 400 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou.Čistí se pomocí mžikové chromatografie (petrolether/dichlormethan 5:1 a petrolether/ethylacetát 6:1, zrnitost 50 p.m) . Pro další čištění se produkt krystalisuje ze 600 ml směsi rozpouštědel (petrolether/ethylacetát 6:1) a získá se takto 35,5 g (95% teorie) v názvu uvedené sloučeni40 ny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XXI
N-2-(terč.-Sutcxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (s) drcxymethyl) -3-benzyloxybenzensulfonové
11,03 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu XX se rozpustí ve 100 ml diglycenu a po přídavku 1,51 g (40 mmol) natriumborhydridu a 1,68 g (40 mmol) chloridu lithného se r&kční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Ro ochlazení se reakční směs smísí s 500 ml vody a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 . Potom se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml) , promyje se vodou (6 x 300 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a filtrát se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu 60 F 254 za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3) . Odpovídající frakce se zahustí a vysuší. Získá se takto 5,0 g (56 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,36 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XXII
N-2-(terč.-Sutoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-3rommethyl)-3-benzyloxybenzensulfonové
O
CH2
2,24 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu XXI se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 20 ml absolutního dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 2,53 g (6 mmol) trif enylf osf in-dibromidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 200 ml vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 80 ml), promyje se vodou (5 x 60 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Čistí se pomocí mžikové chromatografie (dichlormethan, zrnitost 50 μιη) a získá se 2,55 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,56 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Výrobní příklady
Příklad 1 rac. 4- {r 2-6utyl-imidazo[ 4.5-bΓpyridinl3-yl}methy1-3-chlcrtenzensulfonyl-N-(2-terc.—butoxykarbonyl)piperidinid
2,3 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu VIII , rozpuštěné v 8 ml dimethylformamidu se přidá k roztoku 613 mg (3,5 mmol) 2-butylimidazo[4,S-bfpydridinu a 105 mg (5,5 mmol) hydridu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C . Potom se reakční směs vlije na led, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (5 x 50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se odtáhnou všechny těkavé součásti. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (dichlormethan/ethylacetát 20 : 1 , zrnitost 50 p.m) a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/petrolether 1:1, zrnitost 50 p.m) a získá se takto 563 mg (30 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
= 0,72 (ethylacetát/petrolether 2:1).
Příklad 2 rac. 4-[{2-fiutyl-imidazo[4,5-břpyridin)-3-ylrmethyl-3-chlorbenzensulfonyl-N-(2-karboxy)piperidinid
S02— N
273 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a smísí se se 2 ml kyseliny trif luoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C a potom se všechny těkavé součásti ve vakuu odtáhnou. Získaný zbytek se vyjme do 20 ml směsi dichlormethanu a diethyletheru 1:1 a potom se ve vakuu zahustí do sucha. Tento proces se třikrát opakuje a získá se takto 300 mg (99 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátová sůl.
Rf = 0,30 (dichlormethan/methanol 10 : 1) .
Analogicky jako je uvedeno v předchozích příkladech se vyrobí sloučeniny uvedené v následujících tabulkách 1 , 2 a 3 .
U hodnot Rf , uváděných v následujících tabulkách, se používají následující pohyblivé fáze :
a = methylenchlorid/methylalkohol 10 : 1 b = petrolether/ethylacetát 1 : 1 c = ethylacetát/petrolether 2 : 1 d = methylenchlorid/methylalkohol 4 : 1 e = toluen/methylalkohol 10 : 1
(Ο
ΓΊ
X5 u O O u u u
Et >0 m τ u~)
ΟΟ θ'
>Ui
CU
c\ | CS | ΓΊ | in | \O | VS | Os | ||
\O | v? | oc | o | ct | C\ | Q\ | 3\ | —* |
CS | CS | Γ*Ί | CS | Os | Os | Os | oc |
ce | ee | <8 | Λ | *B | *B | s | «Β | |
r*» | V) | Ό | O | oc | oc | rs | ||
r-_ | Γ* | oc | CS | V | ΚΠ | \O | ||
© | o | a | © | o* | © | o | © | © |
CO Vi U | o rt | cc co o ba | cc | |
— — CS | CS | —· — CS | rs |
*•“1 Γ**> ^*1 Γ*Ί
Γ*“1 f*) Γ*Ί υ ϋ ϋ ΰ ~ υυου= = = = υ
ΓΜ ΓΝ ΓΜ Γ4 fSfSťNrq ΓΜ
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο C υ υ υ υ υ υ υ υ υ
I I I I I I I I I
ΡΠ
VI rV (Ú
Λί
F—t
J3 >υ υ =: υ - υ = υ υ <3
Sh >$-i cu
Příklad 20
S-4-[ {2-£thyl-imidazo[4,S-bf.-S,7-dimethyl-pyridin}-3-ylřmethyl-3-chlor-benzensulfonyl-N-( 2-methoxykarbonyl) pyrrolidinid
296 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 29 (viz tabulka 4) , rozpuštěné v 5 ml dimethylformamidu, se postupně smísí se 345 mg (2,5 mmol) uhličitanu draselného a 99 mg (0,7 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 20 °C a smísí se se 30 ml vody a 3 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml) , spojené organické fáze se promyjí vodou (5 x 50 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Získá se takto 211 mg (86 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,67 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) konfigurace : S .
Příklad 21 a 22
S-4-[ { 2-Sutyl-imidazo[ 4,5-bP.-5,7-dimethyl-pyridin}-3-yl ’methyl-3-chlor-benzensulfonyl-N-( 2-karboxy)pyrrolidinid (příklad 21)
1,0 g (1,62 mmol) sloučeniny z příkladu 47 (viz tabulka 4) se silně míchá se 300 mi roztoku pufru o pH ~ a se 150 ml chloroformu po dobu 30 minut při teplotě 20 °C . Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (4 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 100 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a všechny těkavé součásti se za vakua odtáhnou. Po vysušení ve vakuu se získá 0,70 g 86 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny (příklad 21) . Konfigurace : S .
S-4-[ { 2-butyl-imidazo[ 4,5—bΓ — 5,7-dimethyl-pyridin}-3-yl Tmethyl-3-chlor-benzensulf onyl-N- ( 2-karboxy) pyrrolidinid-drasel ná sůl (příklad 22)
334 mg (0,66 mmol) sloučeniny z příkladu 21 , rozpuštěné v 5 ml methylalkoholu, se smísí se 43 mg (0,66 mol) 85% práškovitého hydroxidu draselného. Těkavé součásti se odtáhnou ve vakuu a po usušení se získá 3 59 mg (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako draselné soli (příklad 22)
Konfigurace : S
Sloučeniny, uvedené v tabulce 4 , se vyrobí analogie ky jako je popsáno v příkladech 20 až 22 .
(3
Μ
F™4 η
(3
Ε*
υ >ο
C**} ΤΤ
ΓΜ CS u*. 'C CN ΓΜ
Γ** OC CM CN
ΓΝ
ΓΓ — CN ΓΤ γ*·. m m
Si
0) >N >o
AJ >
\C t·,
O v? O 00 cn tí cn ri r~- o rt
* | * < | * < | * < | * < | * < | |
* | * | r- | Γ» | u- | Γτ | u. |
** | H | Γ* | C“* |
σγ
Ύ θ' c\ r~ \o \o o o r- o o o
oo | OO | |
vo O | 'S4 | 00 |
00 o | CS | o\ |
«Μ
SO
C\ \O cc «Β « «
r) r-~ tí cn r~- oo
O o o o
o
CN
O* α
rO
O* v
rO o' cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc cc (pokračování ) (0
Si
Δ (β
El
VT >o >£
CL,
UT rs — (D r* u = Cu = = = = C
ΓΊ ΓΜ (S <S N N !S Π N ooooooooo uuuuuuuuu
I t I I I I I I I
V-| | W) | ||||
“i u | *“Í u | 'Π3 > | |||
m | ν'· taM MH | 0 | 2=Z Z=Z ° | ||
ΰ | u | u | u | — | Z .Z- Ζ,ν/* U |
(N O | rs o | rs o | r) O | N O | Y Y g 3 |
u 1 | u 1 | u 1 | u 1 | u |
u-i
U.
o_ u. o u u u (0
C Já
-i-» 4 <1 <1 <! <1 <1 <1 = = <1 = =
Tí U~.
ro ro <5 r— ro ro
OO Os ro ro rs o
O — Tí -í (N r-i í tí <] iý <] <1
Tí LC Tí -í
Ό rTí Tí o cn cn nj > £ Já Ό
II II <
Γ»
O\
Tí T352
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá ze 3 g (4,62 mmol) sloučeniny z příkladu XIV 2,08 g (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny
Rf = 0,0,46 (petrolether/ethylacetát 1 : 1).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 a 2 se vy robí sloučeniny uvedené v tabulce 5 .
Claims (10)
1. Sulfonylbenzylsubstituované imidazcpyridiny obecného vzorce I ve kterém
R3· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými aromy,
3 a D společně tvoří heterocyklický zbytek vzorce
R2 ‘N *4 *4 ,N. .R, r4 nebo
R, ve kterém
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R4 má význam uvedený výše pro Rz a R a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce -CO-R6 , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu -NR7R8 , přičemž
R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R5 značí vodíkový atom, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce
-CO-R něco
Η , η
KOR-*) (OR-4) , přičemž
Q
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
R10 má význam uvedený výše pro substituent R6 a je s ním stejný nebo různý a
11 12
R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
2. Sulfonylbenzylsubstituované imidazopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
B a D značí společně heterocylický zbytek vzorce ve kterém
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a
R4 má význam uvedený pro R2 a R3 a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce
-CO-R6 , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR7R8 , přičemž
R a R° jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy ,
R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfclinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
-SO3H , , -CO-R10 nebo -?(OR11) (OR12) ,
N-N přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
Rx má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
ΤΠ T9 * *
R·1·1· a R mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
3. Sulfonylbenzylsubstituované imidazopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylo vou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklo propylovou skupinu,
B a D značí společně heterocyklický zbytek vzorce
R4 ve kterém
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlí kovými atomy, a
R4 má význam uvedený pro R2 a R3 a je s nimi stejný nebo různý, nebo značí skupinu vzorce
-CO-R6 , přičemž
R6 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými ato my, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR7R8 , přičemž
R a R° jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
3 uhlíkovými atomy ,
R značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru , přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu piperidylovou skupinu, nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce so3h
N z-\ N \Oí— í
-CO-R10 nebo -P(OR11)(OR12) ,
N-N přičemž
Q . ,
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, τ n 6
R ma vyznám uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
Ί *1 1 9
R a R·^ mohou být stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
4. sulfonylbenzylsubstituované imidazopyridiny podle nároku 1 pro terapeutické využití.
5. Způsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných imidazopyridinů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechají reagovat sulfonylbenzylové sloučeniny obecného vzorce II
L-H2C *5
- so2-a (W ve kterém mají A a R5 výše uvedený význam, a
L značí atom halogenu, výhodně bromu, s imidazopyridiny obecného vzorce III
N-/
HN— (ΠΙ) ve kterém mají R1 , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a jak substituenty R1 a R5 , tak také heterocyklické kruhy (A, B, D) se popřípadě mohou přeměnit pomocí běžných metod, například alkylací nebo zmýdelněním.
6. Léčivo obsahující alespoň jeden sulfonylbenzylsubsti62 tuovaný imidazopyridin podle nároku 1 .
7. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se sulfonvlbenzylsubstituované imidazcpyridiny převedou za případného využití pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
8. Použití sulf onylbenzylsubstituovaných imidazopyridinů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
9. Sulfonylbenzylsloučeniny obecného vzorce II n5 l-h2c—<
so2-a (H) ve kterém mají A a R^ výše uvedený význam, a
L značí atom halogenu .
10. Způsob výroby sulfonylbenzylsloučenin obecného vzorce II l-h2c*5 so2-a (ID ve kterém mají R a L vyznačuj ící čeniny obecného vzorce výše uvedený význam, se tím, nechají reagovat slouIV
L-H2C so2-ci (IV’) ve kterých má L a R5 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V
A - Η (V) ve kterém má A výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base /((?0 Vzorec pro anotaci (I)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4206042A DE4206042A1 (de) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ16093A3 true CZ16093A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=6452727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ93160A CZ16093A3 (en) | 1992-02-27 | 1993-02-09 | Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5364942A (cs) |
EP (1) | EP0564788A3 (cs) |
JP (1) | JPH0649068A (cs) |
KR (1) | KR930017906A (cs) |
CN (1) | CN1077195A (cs) |
AU (1) | AU3377293A (cs) |
CA (1) | CA2090279A1 (cs) |
CZ (1) | CZ16093A3 (cs) |
DE (1) | DE4206042A1 (cs) |
HU (1) | HUT64341A (cs) |
IL (1) | IL104841A0 (cs) |
MX (1) | MX9300764A (cs) |
PL (1) | PL297872A1 (cs) |
SK (1) | SK14293A3 (cs) |
ZA (1) | ZA931368B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2183699A (en) * | 1998-01-31 | 1999-08-16 | Naomi Matsumoto | Automatic insertion bookmark |
GB201321735D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
GB8904174D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | British Bio Technology | Compounds |
EP0403158A3 (en) * | 1989-06-14 | 1991-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
CA2018438C (en) * | 1989-06-14 | 2000-08-08 | Joseph Alan Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
IE70217B1 (en) * | 1990-08-15 | 1996-10-30 | British Bio Technology | Benzimidazole derivatives process for their preparation and application |
-
1992
- 1992-02-27 DE DE4206042A patent/DE4206042A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-02-09 CZ CZ93160A patent/CZ16093A3/cs unknown
- 1993-02-12 MX MX9300764A patent/MX9300764A/es unknown
- 1993-02-15 EP EP19930102325 patent/EP0564788A3/de not_active Withdrawn
- 1993-02-18 US US08/018,964 patent/US5364942A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-24 CA CA002090279A patent/CA2090279A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 IL IL104841A patent/IL104841A0/xx unknown
- 1993-02-24 AU AU33772/93A patent/AU3377293A/en not_active Abandoned
- 1993-02-25 PL PL29787293A patent/PL297872A1/xx unknown
- 1993-02-25 JP JP5061077A patent/JPH0649068A/ja active Pending
- 1993-02-26 ZA ZA931368A patent/ZA931368B/xx unknown
- 1993-02-26 KR KR1019930002726A patent/KR930017906A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-02-26 SK SK14293A patent/SK14293A3/sk unknown
- 1993-02-26 HU HU9300543A patent/HUT64341A/hu unknown
- 1993-02-27 CN CN93102154A patent/CN1077195A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR930017906A (ko) | 1993-09-20 |
US5364942A (en) | 1994-11-15 |
MX9300764A (es) | 1993-09-01 |
EP0564788A3 (de) | 1993-10-20 |
HU9300543D0 (en) | 1993-05-28 |
CN1077195A (zh) | 1993-10-13 |
AU3377293A (en) | 1993-09-02 |
SK14293A3 (en) | 1993-09-09 |
IL104841A0 (en) | 1993-06-10 |
HUT64341A (en) | 1993-12-28 |
ZA931368B (en) | 1993-10-06 |
CA2090279A1 (en) | 1993-08-28 |
PL297872A1 (en) | 1993-09-20 |
JPH0649068A (ja) | 1994-02-22 |
DE4206042A1 (de) | 1993-09-02 |
EP0564788A2 (de) | 1993-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
EP0611767B1 (de) | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate als Angiotensin II Antagonisten | |
CZ117294A3 (en) | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US5354749A (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzo- and pyridopyridones | |
CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
EP0610698A2 (de) | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole als Angiotensin II Antagoniste | |
CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
EP0617035A1 (de) | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate | |
CZ16093A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
CZ117393A3 (en) | Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives | |
CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 | |
CZ34993A3 (en) | Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid | |
EP0626382A1 (de) | Substituierte 2,4-Imidazolidindione als blutdrucksenkende und anti-atherisklerotische Mittel |