CZ281937B6 - Substituované bifenylpyridony - Google Patents

Abstract

Substituované bifenylpyridony obecného vzorce I. Uvedené sloučeniny se vyrobí tak, že se pyridony alkylují na dusíkovém atomu. Substituované bifenylpyridony jsou vhodné jako účinné látky v léčivech, obzvláště snižující krevní tlak a antiatherosklerotických léčivech.ŕ

Description

Substituované bifenylpyridony, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných bifenylpyridonů, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antisklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin. proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I. který· se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na oktapeptid angiotensin II. zvyšující krevní tlak. Různé efekty angiotensinu II, jako je například vasokonstrikce, retence Na' v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku. Kromě toho má angiotensin II vlastnost podporovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například hypertonie, ateroskleróza a srdeční insufficience) více rostou a proliferují.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice aktivity reninu inhibice aktivity angiotensin-konverzního enzymu (ACE), jakož i blokáda angiotensin IIreceptorů.

Kromě toho jsou z EP 407 342, EP 424 317, EP 435 827 a EP 419 048 známé pyrimidony, substituované bifenyly.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované bifenylpyridony obecného vzorce I

(I), ve kterém

R^l značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými .atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

- 1 CZ 281937 B6

A značí přímou vazbu, kyslíkový atom nebo atom síry, nebo skupinu -CH₂- nebo skupinu vzorce -NR⁶ _r přičemž

R⁶ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, ' nebo

R⁶ tvoří společně s R¹ a dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus,

R². R^J a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovouskupinu nebo atom halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou. alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthio-skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě, substituované hydroxyskupinou. kyanoskupinou. atomem halogenu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonvlovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž cykly samy o sobě mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethvlovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou. kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy, pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo skupinu vzorce

HC=N-OH, - C=C

CO₂R⁹

-NR'°R¹¹, -CO-NR¹⁰R^h nebo -CH₂-OR¹²,

-2CZ 281937 B6 přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁸ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R¹⁰ a R¹' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, nebo

-AR¹ a R² společně značí alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy,

R³ značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupřnu, trifluormethylovou skupinu, hydroxvskupinu. trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a

D značí zbytek vzorce

R¹⁴

R¹³ ve kterém

R¹³ má výše uvedený význam pro R⁵ a je s ním stejný nebo různý a

R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹³, -CO-NR^R¹⁷ nebo -SO?R¹⁸, přičemž

R^,s značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

-3 CZ 281937 B6

R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R¹⁰ a R¹¹, nebo

R¹⁶ značí vodíkový atom a

R¹⁷ značí skupinu -SO₂R¹⁸ a

R¹⁸ značí hydroxvskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkvlaminoskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁴ značí, zbytek vzorce

ve kterém

R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Substituované bifenylpyridony podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli uvedených látek s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno uvést také kovové nebo, amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu nebo tetrazolylový zbytek. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, odvozené od amoniaku nebo od organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylamino-4CZ 281937 B6 ethanol, arginin, lysin, ethylenůiamin nebo 2-fenylethylamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomemích formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz 5 (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit’ na stereoisomemě jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

io Heterocyklus představuje všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 2 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodné jsou pétičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinvlovou skupinu, pyridyzinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexy25 lovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou aloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu,

A značí přímou vazbu, skupinu -CH₂, kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NH.

R², R^J a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou, benzoylovou nebo thienylo45 vou skupinou, přičemž cykleny mohou být samy o sobě substituovány trifluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo

-5CZ 281937 B6 cyklopentenylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, thienylovou, furylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou.

nebo skupinu vzorce -CH=N-OH,

-C=C ^COR⁹

-NR'°R, -CO-NR^ioR'’ nebo -CH₂-OR¹², přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁸ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvět-venou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy.

R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

-A-R¹ a R² značí společně alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy,

R³ značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

-6CZ 281937 B6

D značí zbytek vzorce r!4

R¹³ ve kterém

R¹³ má význam uvedený výše pro substituent R³ a je s ním stejný nebo různý, a

R^u značí skupinu vzorce -CO-R¹³, -CO-NR^I6R¹⁷ nebo -SO₂R¹⁸, přičemž

R^l3 značí hydroxvskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁶ a R^l jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro substituenty R¹⁰ a R.

nebo

R¹⁶ značí vodíkový atom a

R¹⁷ značí skupinu -SO₂R¹⁸ a

R^IS značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo polylovou skupinu, nebo

R¹⁴ značí zbytek vzorce

I Ψ I N —ý--N

R¹⁹ ve kterém

R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, atom chloru nebo atom jodu,

A značí přímou vazbu, skupinu -CH₂- nebo kyslíkový atom,

R². R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, thienylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo skupinu vzorce -CH=N-OH,

-CO-NR¹⁰R¹¹ nebo-CH₂-OR¹²,

-8CZ 281937 B6 přičemž

R⁷ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R⁸ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která je sama o sobě popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

-A-R' a R² značí společně alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy,

R³ značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu a

D značí zbytek vzorce

R14

R¹³ ve kterém

R¹³ značí vodíkový atom a

R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹’, -CO-NR^I6R¹⁷ nebo -SO₂-R¹⁸, přičemž

R¹⁵ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro substituenty R¹⁰ a R^{l 1}, nebo

R¹⁶ značí vodíkový atom a

Rⁱ⁷ značí skupinu -SO₂-R¹⁸ a

-9CZ 281937 B6

R¹⁸ značí methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu, nebo

R¹⁴ značí tetrazolylový zbytek vzorce

ve kterém

R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo trifenvlmethylovou skupinu, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je kromě toho způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce l, jehož podstata spočívá v tom, že se pyridony obecného vzorce II

R³

(II), ve kterém mají R¹, R², R⁴ a A výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

(III), ve kterém

E značí atom halogenu, výhodně bromu a

L značí zbytek vzorce

- 10CZ 281937 B6

ve kterém

R¹³ má výše uvedený význam a

R²⁰ značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce

N — N v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti báze a popřípadě za přídavku katalyzátoru, a potom se v případě tetrazolového zbytku trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí kyselin v organických rozpouštědlech a/nebo ve vodě za běžných podmínek, a popřípadě se karbonylické zbytky, uvedené pod substituenty R¹⁴ a/nebo R²⁰, po zmýdelnění 30 odpovídajících esterů amidací nebo sulfoamidací obvyklými způsoby derivatizují, a popřípadě se také substituenty R², R³, R⁴, R³, R¹³ a R¹⁹ známými způsoby obměňují.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno například znázornit pomocí následujícího schéma

N — N

- 11 CZ 281937 B6

Dimethoxyethan (DME)

DMF . -------------► terč.butylát draselný

CSjCOj

CH₃OH

Aceton·

------►

HC1

Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, dále uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethoxyethan, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno uvést tetrahydrofuran, aceton, dimethylformamid nebo dimethoxyethan.

Jako báze pro způsob podle předloženého vynálezu je možno použít všeobecně anorganické nebo organické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý. uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý nebo uhličitan cesnatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný, methanolát draselný, terc.butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA), organické aminy /trialkyl(Ci až C₆)aminy/, jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například l,4-diazabicyklo/2,2,2-oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), pyridin,· diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako báze alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.butylát draselný nebo uhličitan cesia.

Všeobecně se báze používá v množství 0,05 až 10 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce III.

- 12CZ 281937 B6

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C, výhodně 0 až 80 °C.

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Jako katalyzátor je vhodný jodid draselný nebo jodid sodný, výhodnějodid sodný.

Odštěpování trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a vody, nebo jednoho z výše uvedených alkoholů, nebo pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti acetonu nebo rovněž s alkoholy.

Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně 20 až 100 °C a za normálního tlaku.

Alkylace se provádí všeobecné za použití alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonátv s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.

Alkylace se provádí všeobecné v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethvlformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, výhodně 0 až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako báze jsou pro zmýdelnéní vhodné běžné anorganické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný, methanolát draselný nebo terc.butanolát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná yoda nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je například ethylalkohol, methylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelňování se může také popřípadě provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová. kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodná je kyselina trifluoroctová.

Zmýdelňování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 20 až 80 °C.

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění zmýdelňování se báze všeobecně používá v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo najeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používá molámí množství reaktantů.

Zmýdelňování terc.butylesterů se provádí všeobecně kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti jednoho z výše uváděných rozpouštědel a/nebo vody, nebo jejich směsi, výhodně za přítomnosti dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

- 13 CZ 281937 B6

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace a sulfonamidace může probíhat přes aktivační stupeň halogenidů kyselin, které se 5 mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, fosfortrichloridem, fosforpentachloridem, fosfortribromidem nebo oxalylchloridem.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 až 80 °C, výhodně -10 až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako báze jsou pro to vhodné vedle výše uvedených bází především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO.

Báze se používají v množství 0,5 až 10 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na jeden mol 15 odpovídající kyseliny nebo esteru.

Jako činidla vázající kyseliny se mohou pro sulfonamidaci použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný 20 nebo hydroxid draselný, organické báze, jako je například pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin, nebo bicvklické amidiny, jako je například l,5-diazabicvklo/3.4.0/nonen-5 (DBN) nebo l,5-diazabicyklo/3.4.0/undecen-5 (DBU). Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid 25 nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu. karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyIdiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchloroformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti bází, jako 30 je například triethylamin, N-ethylmorfolin, dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid /viz

J. C. Sheehan, S. L. LEdis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973): F. E. Frerman a kol.. J. Biol. Chem. 225, 507 (1982) aN. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept..Prot. Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)/.

Prostředky vázající kyseliny a dehydratační činidla se všeobecně používají v množství 0,5 až 3 mol, výhodné 1 až 1,5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a v tomto případě se mohou vyrobit analogicky jako ve známých případech (viz například DE 3 406 329 AI, R. P. Mariella, 40 R. Stransfield, J. Am. Chem. Soc. 73, 1368 /1951/ a O. Isler a kol., Helv. Chim. Acta 38, 1033 /1955/.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.

Výše uvedený způsob výroby je uváděn pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není omezena na tento způsob, pro výrobu je možno použít stejným způsobem každou modifikaci tohoto postupu.

Substituované bifenylpyridony podle předloženého vynálezu vykazují neočekávatelné cenné 50 spektrum farmakologického účinku. .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně nebo nekompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují

- 14CZ 281937 B6 proliferaci buněk hladkého svalstva.

Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční 5 insufficience. poruch výkonnosti mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, funkčních poruch ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulámě způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a edemů.

Zkouška na inhibici kontrakcí indukovaných antagonisty

Králíci obojího pohlaví se usmrtí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotizují nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se přítomných tkání, rozdělí se na prstencovité segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě se za počátečního zatížení asi 3.5 g zpracují v 10 ml orgánové lázně, temperované na teplotu 37 °C, 15 živného roztoku Krebs-Henseleit. zpracovávaného oxidem uhličitým, o následujícím složení:

119 mmoí/í NaCl

2.5 mmol/I mmol/I

4,8 mmol/1

1.4 mmol/I mmol/1

CaCI₂ x 2 H₂O glukóza kci

MgSO₄ x 7 H_;O a

NaHCOj.

Kontrakce se zjišťují isometricky v komůrkách Statham UC2 přes můstkový zesilovač (ifd 25 Můlheim, popřípadě DSM Aalen) a pomocí A/D-měniče (Systém 570, Keithley Můnchen) se digitalizují a vyhodnocují. Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonista (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK se do lázně aplikují 3, popřípadě 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutovém odstupu. Po ukončení DWK a následujících růstových cyklech (lókrát vždy asi 5s/min s výše uvedeným živným roztokem) navazuje 28 minutová klidová, popřípadě 30 inkubačnř fáze, během které zpravidla opět dosáhnou kontrakce výchozí hodnoty.

Výška v normálním případě 3. DWK se použije jako vztažná velikost pro vyhodnocení testované substance, zkoušené v dalších procesech, která se při následujících DWK aplikuje do lázní na počátku inkubační doby ve vždy stoupající dávce. Každý prstenec aorty se přitom celodenně 35 stimuluje vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace/aplikační objemy pro jednotlivou dávku = 100 μΐ:

KC1 noradrenalin serotonin B-HT 920 methoxamin angiotensin II

22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmol/l x 10'⁹; 3 x 10'⁸; 3 x 10'⁷; 3 x 10·⁶ g/ml

ΙΟ'⁸; ΙΟ'⁷; 10⁶; 10'⁵ g/ml

ΙΟ'⁷; ΙΟ’⁶; 10’⁵ g/ml

ΙΟ'⁷; 10'⁶; l0‘³ g/ml x 10’⁹; 10‘⁸;3 x ΙΟ'⁸; 10'⁷ g/ml

Pro výpočet hodnoty IC₅₀ (koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt na 3.= submaximální koncentraci antagonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce aorty králíka (izolované), způsobené angiotensinem II. v závislosti na dávce. Kontrakce, indukované depolarizací draslíkem nebo jinými antagonisty, nejsou inhibované nebojsou slabě inhibované ve vysokých koncentracích.

- 15 CZ 281937 B6

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév na izolovaných prstencích aorty králíka in vitro

IC₅₀ (g/ml) proti kontrakcím, indukovaným A II

Př. č.	IC50 /nM/
XCII	120
LXXVIII	34
XLIII	39
XLV	3,7
LIV	13
XXXIII	7,3
LXXIII	8,6

Měření krevního tlaku u krys, infundovaných angiotensinem II

Samčí krysy Wistar (Moellegaard, Kopenhagen. Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetizují thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do stehenní tepny zavede katetr pro měření krevního tlaku a do stehenní žíly se zavede katetr pro infuzi angiotensinu II a katetr pro aplikaci substance. Po dávce látky, blokující tvorbu ganglií, pentolinia (5 mg/kg i.v.) se nastartuje infuze angiotensinu II (0,3 pg/kg/min). Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhnou 1? stabilní úrovně, aplikují se testované substance buď intravenózně, nebo jako suspenze, popřípadě roztok v 0,5% tylose orálně. Potlačení krevního tlaku vlivem podávané substance je uváděno v následující tabulce jako střední hodnota ± SEM.

Tabulka

Př. č. I 0.3 mg/kg p.o. snížení krevního tlaku větší než 50 mm Hg

Stanovení antihypertenzivního účinku u bdělých hypertenzivních krys

Orální antihypertenzivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální ledvinovou arteriestenózou. K tomu se pravá ledvinová arterie zúží pomocí stříbrné sponky na světlost 0,18 mm. Při této formě hypertonie je 30 zvýšena plazmámí inaktivita v prvních šesti týdnech po zákroku.

Arteriální tlak těchto zvířat se bezkrevně měří v definovaných časových odstupech po podání zkoušené substance pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují rozmíchané v suspenzi tylosy intragastrálně (orálně) pomocí jícnové sondy v různých dávkách. Sloučeniny 35 podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak krys s vysokým tlakem v klinicky relevantních dávkách.

Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II. Interakce sloučenin podle předloženého 40 vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (hovězích)

Kůra hovězích nadledvinek (NNR), které byly čerstvě odebrány a opatrně zbaveny zbytků pouzdra se v cukrosovém roztoku (0,32 M) rozmělní pomocí přístroje Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i. B.) na hrubý membránový homogenát, a ve dvou centrifugačních krocích se 45 parciálně vyčistí na membránové frakce.

- 16CZ 281937 B6

Zkoušení vazby receptorů se provádí na parciálně vyčištěné membránové frakci bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu 0,25 ml, který obsahuje parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 gg), ³H-angiotensin II (3 - 5 nM), testovací pufrovací roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂), jakož i zkoušenou substanci. Po době inkubace 60 minut při teplotě místnosti se 5 nenavázaná radioaktivita vzorku separuje pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a vázaná radioaktivita se spektrofotometricky změří po promytí proteinu ledovým půfrovácím roztokem (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5% PEG 6000) ve scintilačním kokteilu. Analýza surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty K„ popřípadě IC₅₀ (K,: hodnoty IC₃-o, korigované pro použitou radioaktivitu; hodnoty IC₅₀: koncentrace, při které io zkoušené substance způsobují 50% inhibici specifické vazby radioligandů).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Př. č.	K, /nM/
XXXIV	> 10 000
XLVII	220
XCIV	42
LV	15
LVI	9
LXXXII	79

Zkouška inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých svalů, které se získají z aorty krys technikou Media-Explanat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971). Buňky se zaočkují do vhodných kultivačních nádobek, zpravidla na desky s 24 otvory, a kultivují se po dobu 2 až 3 dnů v médiu 199 se 7.5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES, pH 7,4 v 5% CO₂ a při teplotě 37 °C. Potom se buňky neposkytnutím séra po dobu 2 až 3 dnů synchronizují a potom se pomocí A II, séra a ostatními faktory povzbudí k růstu. Současně se aplikuje zkoušená sloučenina. Po 16 až 20 hodinách se přimíchá ³H-thymidin a po dalších čtyřech hodinách zabudovávání této substance se stanovuje DNA buněk, precipitovatelná v TCA.

Nové účinné látky se mohou známými způsoby převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Zde má být terapeuticky účinná sloučenina přítomná vždy v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k dosažení udávané vůle dávkování.

Přípravky se mohou například vyrobit zpracováním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se může popřípadě využít organické rozpouštědlo jako pomocný rozpouštěcí prostředek.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenózně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou využívat roztoky účinné látky za použití vhodných 45 kapalných nosných materiálů.

- 17CZ 281937 B6

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenózní aplikaci pro dosažení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodně asi 0,1 až 0,5 mg/kg tělesné, hmotnosti, a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od uvedených množství ustoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém podávání probíhá·. Tak^-v některých případech je dostatečné vycházet z menších množství, než jsou výše uvedená minimální množství, zatímco v jiných případech musí být překročena uvedená horní hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tato množství rozdělit do většího počtu jednotlivých dávek.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad 1

6-Butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin

H₃C-(ČH₂)₃

H

K suspenzi 29,25 g (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydro-isonikotinové ve 200 ml methylalkoholu se přikape za míchání a chlazení ledem 12,5 ml (0,17 mol) thionylchloridu a reakční směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na 450 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] systémem dichlormethan -> dichlormethan/methylalkohol 10 : 1. Z dichlormethanu, etheru a petroletheru vykrystalizuje 29.6 g (94 %) bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 106 °C.

Analogicky, jako je uvedeno v příkladě 1, se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1.

- 18CZ 281937 B6

Tabulka 1

Př. č.	R1	R	t.t. (°C)	výtěžek (% teor.)	výchozí slouč. CO-H A H R1
2	-n-C4H9*	-C2H5	98	97	-n-C4H9
3	-n-C4H9*	-CH(CH3)2	127	86	-n-C4Hg
4	-n-C3H7	-ch3	144	88	-n-C3H7
5	-n-C3H7*	-c2h5	129	93	-n-C3H7
6	-c2h5	-ch3	192	85	-C2H5
7	o—	-ch3	191	35	D>—
. 8	-n-CsHn	-ch3	100	87	-n-CsHii
9	-ch3*	-C2H3	184-186		-CH3

* Na rozdíl od předpisu podle příkladu 1 se namísto methylalkoholu použije ethylalkohol, popřípadě isopropylalkohol a míchá se přes noc při teplotě 50 °C.

Příklad 10

6-Buty 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

H₃C-(CH2)₃

H

4,9 g (25 mmol) Kyseliny 6-buty 1-2-oxo-1,2-dihydro-isonikotinové se vaří pod zpětným 30 chladičem (237 °C) s 1,79 g (12,5 mmol) oxidu měďného v 50 ml chinolinu po dobu 1,5 hodiny.

Po přefiltrování se těkavé součásti ve vakuu oddestilují (110 °C při 1,7 kPa, potom 67 °C při 0,9 kPa). Zbytek se dvakrát chromatografuje soustavou dichlormethan/methylalkohol (40 : 1) -> (20 : 1) a produkt se rozmíchá v petroletheru.

Výtěžek: 1,95 g (52 %) hnědavých krystalů, teplota tání: 68 °C.

- 19CZ 281937 B6

Příklad 11

6-Butyl-4-benzyloxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin

H

K roztoku 6,0 g (31 mmol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydro-isonikotinové ve 100 ml dimethvlformamidu se přidá 13,3 g (123 mmol) benzylalkoholu a 4,7 g (31 mmol) hydroxybenzotriazolu. Vzniklý čirý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a následuje přídavek 7,0 g (34 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,2 ml (31 mmol) triethylaminu. Reakční směs se nechá natát při teplotě 20 ^eC, míchá se ještě po dobu 2 hodin a zpracuje se vodným postupem. Získá se takto 6.8 g (77 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 139 °C.

Příklad 12

6-Propy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se získá 71 % teorie sloučeniny, uvedené v názvu o teplotě tání 89 až 90 °C.

Příklad 13

6-Buty l-4-karbamoyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin

-20CZ 281937 B6 g (14,3 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se několik minut zahřívá v 10 ml ethylalkoholu a 20 ml koncentrovaného amoniaku. Potom se třikrát přidá vždy dalších 5 ml amoniaku a opět se krátce zahřeje k varu. Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje a ve vakuu se vysuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 1,19 g (43 % teorie), teplotatání od 290 °C (rozklad).

Příklad 14

4-Karbamoy l-2-oxo-6-propyl-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 13 se v názvu uvedená sloučenina získá ze sloučeniny z příkladu 4 ve výtěžku 66 % teorie ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: > 280 °C.

Příklad 15

4-Benzy Ikarbamoy 1-6-buty 1-oxo-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 11, přičemž namísto benzylalkoholu a triethylaminu se použijí dva molové ekvivalenty benzylaminu, se získá v názvu uvedená sloučenina ve 47% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů.

Teplotatání: 177 °C.

-21 CZ 281937 B6

Příklad 16

4-Benzylkarbamoyl-2-oxo-6-propyl-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se získá z kyseliny 2-oxo-6-propyl-l,2-dihydroisonikotinové ve 44% výtěžku v názvu uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 210 °C.

Příklad 17

3-Kyano-4,6-dipropy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

15,6 g (0,1 mol) 4.6-Nonadionu se vaří pod zpětným chladičem s 8,4 g (0,1 mol) kyanacetamidu a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu po dobu 4 hodin. Aceton se potom ve vakuu odtáhne, zbytek se suspenduje ve 250 ml vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se nad oxidem fosforečným vysuší.

Výtěžek: 18,2 g (89 %) bezbarvých krystalů, teplota tání: 148 °C.

Příklad 18

6-Butyl-3-kyano-4-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

-22CZ 281937 B6

Analogicky jako je popsáno v příkladě 17 se získá z 2,4-oktadionu v názvu uvedená sloučenina v 94% výtěžku o teplotě tání 144 až 148 °C. Produkt obsahuje asi 15 % isomemího 4-butyl-3kyano-6-methyl-pyrid-2(lH)onu jako znečištěninu.

Příklad 19

4,6-Dipropy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

13,1 g (64 mmol) sloučeniny z příkladu 17 se vaří pod zpětným chladičem ve 22 ml vody a 22 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 hodin. Hodnota pH se potom nastaví pomocí uhličitanu sodného na asi 6, vyloučená olejovitá látka se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po odtažení rozpouštědla se vysuší za vysokého vakua.

Výtěžek: 9,5 g (83 %) žlutavé pevné látky, teplota tání: 62 °C.

Příklad 20

6-Buty 1-4-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

H

Analogicky jako je popsáno v předcházejícím příkladě se získá v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny z příkladu 18.

Teplota tání: 95 °C.

Produkt obsahuje asi 10 % isomemího 4-butyl-6-methyl-pyrid-2(lH)-onu jako nečistotu.

-23CZ 281937 Β6

Příklad 21

4-Hydroxymethyl-6-propy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

K suspenzi 3,0 g (16,6 mmol) kyseliny 2-oxo-6-propyl-l,2-dihydroisonikotinové se přikape při teplotě 0 °C 27,8 ml a po jedné hodině při teplotě místnosti ještě jednou 27,8 ml 1M roztok hydridu boritého v tetrahydrofuranu a míchá se další hodinu při teplotě místnosti. K. nyní čirému roztoku se přikape 66,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody, reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a extrahuje se třikrát vždy 75 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vypustí, vodná fáze se pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného zalkalizuje na pH asi 7 a vypadlá sraženina se odsaje. Vodný filtrát se odpaří do sucha a odparek se společně s první sraženinou vykrystalizuje z asi 80 ml vody. Získá se takto 1.28 g (46 %) produktu ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 167 °C.

Příklad 22

2-Benzoyloxy-4-benzoyloxvmethyl-6-propyl-pyridin

K suspenzi 1,26 g (7,5 mmol) sloučeniny z příkladu 21 ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě asi 10 °C přidá 3,1 mi (22,6 mmol) triethylaminu, 0,28 g (2,3 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 1,3 ml (11,3 mmol) benzoylchloridu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 50 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, roztokem kyseliny citrónové a roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230 - 400 mesh)] za použití systému dichlormethan - ethylacetát 100 : 1 - 20 : 1.

Výtěžek: 1,67 g (59 %) bezbarvé pevné látky.

R_f = 0,73 (dichlormethan-ethylacetát 20 : 1).

-24CZ 281937 B6

Příklad 23

6-Propyl-3,5-diethoxykarbonyl-2-oxo-1,2-pyridin

0(¾

62,8 g (0,4 mol) Ethylesteru kyseliny 3-amino-2-hexenové a 86,4 g (0,4 mol) diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové se míchá po dobu 40 hodin při teplotě 100 °C. Potom se směs ochladí na teplotu 20 °C, pevná látka se odsaje a nechá se vykrystalizovat z ethylalkoholu.

Výtěžek: 36,2 g (32,2 % teorie), ‘H-NMR (CDCh) delta = 1,05 (t, 3H), 1,4 (dt, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 4,35 (m, 4H), 8,8 (s, 1H), 13,1 (s, lH)ppm.

Příklad 24

5-Ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-l,2,3,4-tetrahydropyridin

och₃

26,2 g (0,128 mol) Ethylesteru kyseliny benzylidenmalonové a 20,1 g (0,128 mol) ethylesteru kyseliny 3-amino-2-hexenové se míchá s malým množstvím ethylátu sodného po dobu 3 dnů při teplotě 140 °C. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a nechá se vykrystalizovat z petroletheru.

Výtěžek: 6,7 g (15 % teorie).

Rf = 0,47 (ethylacetát/petrolether 1:1).

-25 CZ 281937 B6

Příklad 25

5-Ethoxykarbonyl-3-methoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-l,2-dihydro-pyridin

och₃

5,7 g (16,5 mmol) Sloučeniny z příkladu 24 a 18,0 g (33 mmol) ceramoniumnitrátu se míchá ve 100 ml acetonitrilu a 50 ml vody přes noc při teplotě 20 °C, načež se acetonitri! oddestiluje, vodná fáze se promyje methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek; 5,0 g (88 % teorie).

Rf = 0,19 (ethylacetát/petrolether 1 : 1).

Příklad 26

5-Ethoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-l,2,3,4-tetrahydropyridin

8,7 g (25 mmol) Sloučeniny z příkladu 24 a 1,5 g chloridu sodného se míchá přes noc ve 25 ml dimethylsulfoxidu a 1,2 ml vody při teplotě 180 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C, vlije se do vody a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného.

Výtěžek: 3,9 g (67 % teorie).

Rf = 0,45 (petrolether/ethylacetát 2:1).

-26CZ 281937 B6

Příklad 27

5-Ethoxykarbonyl-2-oxo-4-feny l-6-propyl-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 25 se nechá reagovat 6,5 g sloučeniny z příkladu 26 na

3,6 g v názvu uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 56 % teorie.

R_f=0,21 (petrolether/ethylacetát 1:1).

Příklad 28

6-Butyl-3,4-bis-ethoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin

g (50 mmol) Ethylesteru kyseliny 2,4-dioxo-oktankarboxylové, 5,65 g (50 mmol) ethylesteru kyseliny kyanoctové a 5 g (50 mmol) triethylaminu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem ve 100 ml ethylalkoholu.

Rozpouštědlo se potom oddestiluje, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Chromatografuje se na silikagelu za použití gradientu methylenchlorid/methylalkohol.

Výtěžek: 8,8 g (60 % teorie).

MS (DC1): 296 (M+H).

-27CZ 281937 B6

Příklad 29

6-Ethyl-3,5-dijod-4-methoxy karbony 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin

COOMe

Roztok 6-ethyl-3,5-dijod-4-karboxy-2-oxo-l,2-dihydropyridinu (0,10 g, 0,24 mmol) v thionylchloridu (1,1 ml) se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C, potom se zahustí a po přídavku methylalkoholu (5 ml) še vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po zahuštění, rozdělení zbytku mezi ethylester kyseliny octové^- a roztok hydrogenuhličitanu sodného, jakož i vysušení organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného a bezvodým síranem sodným se získá po zahuštění 0,10 g produktu ve formě pevné látky (96 % teorie).

Rf = 0,43 (methylenchlorid/methylalkohol/kyselina mravenčí 10 : l : 0,1).

MS (El): 433 (100 %; M).

Příklad 30

Methylester kyseliny 6-butyl-3,5-dijod-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-karboxylové

Roztok kyseliny 6-butyl-l,2-dihydro-3,5-dijod-2-oxo-pyridin-4-karboxylové (50 g; 0,11 mol) v dimethylformamidu (250 ml) se při teplotě 0 °C smísí s uhličitanem draselným (17 g; 0,12 mol) a roztokem methyljodidu (6,7 ml; 0,11 mol) v dimethylformamidu (50 ml) a potom se reakční směs míchá po dobu přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zahustí, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a promyje se roztokem hydrogensíranu draselného, uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení a zahuštění organické fáze se chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/ethylacetát 10:1) získá 30 g žluté pevné látky (58 % teorie).

Rf = 0,47 (methylenchlorid/ethylacetát 20:1).

MS (DC1). 336 (100 %, M+H).

-28CZ 281937 B6

Příklad 31

6-Butyl-3,5-dijod-4-methoxykarbonyl-2-oxo-3-(2-fenylethenyl)-I,2-dihydropyridin ·

Roztok sloučeniny z příkladu 30 (3,0 g; 6,5 mmol) v N-methylpyrrolidin-2-onu se pod argonovou atmosférou smísí s octanem palladnatým (15 mg; 0,065 mol), tributylaminem (1,6 ml; 6,5 mmol) a styrenem (0,82 ml; 7,2 mmol) a zahřívá se po dobu 48 hodin na teplotu 80 °C. Potom se přidá tributylcín (5,3 ml; 20 mmol) a míchá se přes noc při teplotě 80 °C a dále se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,2 g; 1,0 mmol) a opět se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Reakční roztok se potom zahustí, rozdělí se zbytek mezi ethylester kyseliny octové a roztok hydrogenuhličitanu draselného, organická fáze se vysuší a zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát 3 : 1).

Výtěžek: 0,49 g (23 % teorie) žluté pryskyřice.

Rf = 0,20 (hexan/ethylacetát 3:1).

MS (DC1): 312 (100 %, M+H).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 17 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 2.

Tabulka 2

R³

Př.	R1	R2	R3	R4	t.t. [°C]	Edukt
32	CH3OCH2-	H	-COOCH3	-CN	200-203 (rozkl.)	O O II II CH3OCH2C-CH2C-COOCH3
33	(CHjhCH-	H	-COOCH2CH3	-CN	191	O O II II (CH3)2CH-CCH2C-COOCH2CH3

Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 a 19 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 3.

-29CZ 281937 B6

Tabulka 3

R³

Př.	R1	R-	RJ	R4	t.t. [°C]	Edukt/př. č.
34	CH3OCH2-	H	-cooch3	H	165	32
35	(CH3)2CH-	H	-cooch3	H	188

Následující sloučeniny, uvedené v tabulce 4, se vyrobí postupy v této tabulce udanými.

Tabulka 4

Př.	R1	• R2	RJ	R4	výtěž. (% teor.)	Rf*	Edukt/př, č.**	dle př. č.
36	n-C3H-	-COOCH2CH3	H	-COOH	55	0,15	.23	CV
•37	n-C3HT	-cooch2ch3	H	H	28	0,46	36	10
38	n-C4H9	-H	H	-COOH	86	0,45	2)	konz. HC1/10 0
39	n-C4H9	-H	H	-COOCH,	95	0,64	38	1

* Směsi rozpouštědel:

^υ dichlormethan/methylalkohol 20 : 1 ** edukt ²¹ 3-kyano-6-butyl-pyrid-2(lH)-on

-30CZ 281937 B6

Příklad 40

6-Butyl-4-kyano-2-oxo-1,2-dihydropyridin ·

H

4,6 g (24 mmol) Sloučeniny z příkladu 13 se suspenduje v 50 ml dioxanu, při teplotě asi 10 °C se přidá po kapkách 3,6 ml (26 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 150 ml dichlormethanu, sraženina se odfiltruje, filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se zpracuje diethyletherem a přefiltruje se.

Výtěžek: 2,03 g (52 % teorie) bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 173 ³C.

Příklad 41

6-Buty l-2-oxo-4-(tetrazol-5-yl)-1,2-dihydropyridin

N--NH

1« I

H3C . J| \ΔΑν^Λο

H

1,6 g (9,7 mmol) sloučeniny z příkladu 40 se míchá se 6,97 g (50,7 mmol) triethylamoniumhydrochloridu a 3,29 g (50,7 mmol) azidu sodného ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 18 hodin při vnitřní teplotě asi 130 °C za ochrannou deskou. Reakční směs se odpaří ne zcela do sucha, přidá se asi 400 g ledu a pomocí 1N kyseliny sírové se okyselí na hodnotu pH 1,2. Nyní se třikrát extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný a odpaří se. Zbytek se krystalizuje z dichlormethanu, etheru a petroletheru.

Výtěžek: 1,93 g (90 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání: 227 °C.

-31 CZ 281937 B6

Příklad 42

6-Butyl-2-oxo-4-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-l,2-dihydropyridin

N---N-C(C₆H₅)₃

1,0 g (4,6 mmol) Sloučeniny z příkladu 41 se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a vaří se pod zpětným chladičem s 1,46 ml (5,4 mmol) trifenylmethylchloridu a 0,8 ml (5,8 mmol) triethylaminu po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se do sucha a zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethan/diethylether/petrolether.

Výtěžek: 1,73 g (82 %) bezbarvých krystalů, teplota tání: 208 °C (rozklad).

Výrobní příklady

Příklad I

6-Butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl)1,2-dihydropyridin

H₃C-(CH2)₃

Způsob A

20,92 g (0,1 mol) Sloučeniny, z příkladu 1 se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu, po částech se smísí se 13,5 g terč, butylátu draselného a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Potom se přikape roztok 55,75 g (0,1 mol) N-trifenylmethyl-5-/2-(4’-brommethylbifenyl)/tetrazolu ve 200 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přikape 500 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové a

-32CZ 281937 B6 spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (450 g, [0,061 až 0,038 mm, 250-400 mesh]) za použití, gradientu petrolether/ethyiacetát 5 : I —> 1 : 2.

Výtěžek: 9,69 g (14 %) bezbarvé pěnovité látky.

Rf = 0,3 (petrolether/ethyiacetát 2 : 1).

Způsob B

K roztoku 31,4 g (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 600 ml dimethoxyethanu se přidá 61,1 g (0,188 mol) uhličitanu česného, míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 100,4 g (0,18 mol) N-trifenylmethyl-5-/2-(4’-brommethyl-bifenyl)/tetrazolu, míchá se přes noc při teplotě místnosti a potom se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem.

Reakční směs se potom rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové (vždy asi 0,8 1), organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Zbytek se filtruje přes 2 kg silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230 - 400 mesh)] za použití směsi petrolether/ethyiacetát 5 : 1 -> 1 : 1.

Výtěžek: 39,8 g (38,6 %) žluté amorfní pevné látky.

Rf = 0,3 (petrolether/ethyiacetát 2:1).

Jako vedlejší produkt sé izoluje asi 70 g surového 6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-(/2’-(Ntrifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/)methoxy-pyridinu.

Rf = 0,78 (petrolether/ethyiacetát 2:1).

Analogicky jako je popsáno v postupech A a B pro sloučeniny z příkladu 1 se získají sloučeniny uvedené v tabulce I.

-33 CZ 281937 B6

Tabulka I

Př. c.	R1	R3	R4	výtěžek (% teor.)	Rt*	Edukt/způsob A/B
II	-n-C-tHo	ΡΓ	H	14	0,16	10/A
III	-c2h5	-C2H5	CN	20	0,1211	A
IV	-n-CjHo	-co2c2h5	H	16	0,40	2/B
V	-n-C4H9	-CO2CH(CH3)2	H	34	0,48	3/B
VI	-n-C3H7	-co2ch3	H	26	0,24	4/B
VII	-n-C3H-	-co2c2h5	H	25	0,2911	5/B
VIII	-C2H5	-co2ch3	H	25	0.15	6/B
IX	--<]	-co2ch3	H	39	0,12	7/B
X	-n-CjHn	-co2ch3	H	33	0.29	8/B
XI	-ch3	-co2c2h5	H	41	0,18	9/B
XII	-11-C4H9	-co2-ch2c6h5	H	30	0,40	11/B
XIII	-n-C3H7	H	H	13	0,08	12/B
XIV	-n-C4H9	-CONH,	H	20	0,332)	13/B
XV	-n-C4H9	-conh-ch2c6h5	H	27	0,11	15/B
XVI	-n-C4H9	-co2c2h5	CN	19	0,19	B
XVII	-n-C3H7	-co2c2h5	CN	21	0,07	B
XVIII	-c2h5	-co2c2h5	CN	14	0,11	B
XIX	-<	-co2c2h5	CN	5	0,15	B
XX	-n-C3H7	H	CN	10	0,16	3-kyano-6-propylpyrid-2-on/A
XXI	-n-C3H7	-n-C3H7	CN	44	0,2	17/B
XXII	-n-C4Ho	-ch3	CN	22	0.19	18/B
XXIII	-n-C3H7	-n-C3H7	H	30	0.17	19/B
XXIV	-n-C4H9	-ch3	H	23	0.14	20/B
XXV	-n-C3H7	-ch2o-co-c6h5	H	13	0,21	22/B
XXVI	-n-C3H7	-conh2	H	14	0,53*	14/B
XXVII	-n-C3H7	-co2-nhch2-c6h5	H	16	0.163'	16/B

* pohyblivá fáze:

ⁿ petro lether/ethylacetát 2 : 1 ²⁾ dichlormethan/methanol 10 : 1 ³⁾ petrolether/ethylacetát 1 : 1

-34CZ 281937 B6

Příklad XXVIII

6-Butyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl)-l,2dihydropyridin

OH

3,5molámí roztok natrium-bis(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminátu v toluenu se zředí tetrahydrofuranem 1 : 10, takže vznikne 0,35molámí roztok. 43 ml Tohoto roztoku (15 mmol) se při teplotě 0 °C přikape k roztoku 6,86 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu I ve 25 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom opět ochladí na teplotu 0 °C, přikape se dalších 14,3 ml (5 mmol) roztoku aluminátu a míchá se přes noc při teplotě místnosti.

Potom se opatrně přikapává voda, dokud není ukončen vývin plynu, a okyselí se 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH asi 7. Po přídavku křemeliny se odsaje a zbytek se vyvaří třikrát se vždy 150 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1). Spojené filtráty se extrahují vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] za pomoci soustavy dichlormethan/ethylacetát (10 : 1) (l -.2).

Výtěžek: 3,82 g (58 %) bezbarvé pěnovité látky.

Rf=0,37 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad XXIX

6-Butyl-4-methoxymethyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyI)-l,2dihydropyridin

-35 CZ 281937 B6

K suspenzi 31,5 mg (1,05 mmol) 80% hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu se prikape pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C 658 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu I a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při této teplotě. Potom se prikape roztok 142 mg (1 mmol) methyljodidu ve 2 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí s asi 50 ml vody, třikrát se extrahuje 30 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Zbytek se chromatografuje na 18 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] pomocí soustavy dichlormethan -> dichlormethan/ethylacetát 1 : 2.

Výtěžek: 371 mg (55 %) bezbarvé pěnovité látky.

Rf= 0,47 (dichlormethan/ethylacetát 3 : 1).

Příklad XXX

4-Butyl-6-methyl-2-oxo-1 -(/2’-(N-trifeny Imethy l-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl)-1,2-dihydropyridin

V názvu uvedená sloučenina odpadá při chromatografickém čištění (silikagel, petrolether/ethylacetát 1:1) sloučeniny z příkladu XXIV jako vedlejší produkt ve výtěžku 3 %.

R_f = 0,42 (petrolether/ethylacetát 1:1).

Příklad XXXI

6-Butyl-4-dimethylkarbamoyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl)1,2-dihydropyridin

-36CZ 281937 B6 ml (6 mmol) 2M Roztoku trimethylaluminia v toluenu se pod argonovou atmosférou zředí 5 ml toluenu. K tomuto roztoku se při teplotě -10 °C až -15 °C prikape 0,44 ml (0,3 g, 6,6. mmol) kondenzovaného dimethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -15 °C a po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Potom se přikape roztok 2 g (3 mmol) sloučeniny z příkladu I v 5 ml toluenu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

Po ochlazení se reakční směs smísí opatrně s 50 ml vody a 7 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, suspenze se míchá silně po dobu 15 minut a potom se extrahuje dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] za použití soustavy dichlormethan/methylalkohol 40 : I —> 10 : 1.

Výtěžek: 0.86 g (41 %) žlutavé pěnovité látky.

R_ť= 0,7 (dichlormethan/methylalkohol 10: 1).

Příklad XXXII

6-Butyl-4-methoxy karbony 1-2-oxo-1 -(/2’-tetrazol-5-y l-bifeny 1-4-yl/methy I)-1,2-dihydropyridin

Způsob A

Roztok 3,0 g (4.37 mmol) sloučeniny z příkladu I ve 40 ml acetonu se míchá s 0,4 ml 37% kyseliny chlorovodíkové po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se na dobu asi 1 minuty zahřeje na vodní lázni. Po přídavku dalších 0,4 ml 37% kyseliny chlorovodíkové se celý proces opakuje.

Reakční směs se zahustí do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na 90 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] pomocí soustavy dichlormethan - dichlormethan/methylalkohol 50 : 1 -> 10 : 1.

Výtěžek: 1,045 g (54 %) bezbarvé pěnovité látky.

-37CZ 281937 B6

Způsob B g (7,3 mmol) Sloučeniny z příkladu I se suspenduje ve 35 ml methylalkoholu a smísí se se 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, vysrážená sraženina se odfiltruje, promyje se methylalkoholem a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 2,6 g (80,3 %) bezbarvé pevné látky, teplota tání: 209 °C (rozklad),

MS (FAB) = 444 (100 %, M+H), 235 (93 %).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXII (způsob A a B) se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce II.

Tabulka II

Př. č.	R'	R3	R4	výtěžek (% teor.)/způsob	MS (FAB/DC1)	Edukt
XXXIII	-n-C4H9	H	H	27/A	424 (50%, M+H) 386(100%, M+H)	II
XXXIV	-C2H5	-C2H5	CN	58/A	386(100%, M+H) 411 (70%, M+H)	III
XXXV	-n-C4H9	-CO2C2H5	H	19/A	411 (70%, M+H)	rv
XXXVI	-n-C4H9	-CO2CH(CH3)2	H	67/B	472.(100%, M+H)	V
XXXVII	-n-C3H7	-co2ch3	H	44/A	430(100%, M+H)	VI
XXXVIII	-n-C3H7	-co2c2h5	H	51/A	444(100%, M+H)	VII
XXXIX	-C2H5	-co2ch3	H	67/A	416(100%, M+H)	VIII
XL	—<1	-co2ch3	H	70/A		IX
XLI	-n-CsHu	-co2ch3	H	71/B	458 (100%, M+H)	X
XLII	-ch3	-co2c2h5	H	73/B		XI
XLIII	-n-C4H9	-CO2CH2-C6H5	H	53/A	520(100%, M+H)	XII
XLIV	-n-C3H7	H	H	75/A	372 (100%, M+H)	XIII
XLV	-n-C4H9	-conh2	H	75/A	429(100%. M+H)	XIV
XLVI	-n-C4H9	-co-nh-ch,c6h5	H	65/A	519(100%, M+H)	XV
XLVII	-n-C4H9	-co2c2h5	-CN	51/A	483 (50%, M+H) 235(100%, M+H)	XVI
XLVIII	-n-C3H7	-co2c2h5	-CN	39/A	469 (50%, M+H) 235 (100%, M+H)	XVII

-38CZ 281937 B6

Tabulka II (pokračování)

Př. č.	R.'	R3	R4	výtěžek (% teor.)/způsob	MS (FAB/DC1)	Edukt
XLIX	-c,h5	-CO2C2H5	-CN	38/A'		XVIII
L	—<	-co2c2h5	-CN	45/A	467 (60%, M+H) 295(100%)	XIX
LI	-n-C3H7	H	-CN	42/A	395 (100%), M+H) 235(100%)	XX
Lil	-n-C4H9	-ch3	-CN	47/A	425 (60%, M+H) 235 (100%)	XII
Lili	-n-C3H7	-n-C3H7	-CN	52/A	439 (90%, M+H) 235 (100%)	XI
LIV	-n-C4H9	-CH2OH	H	93/A	416(100%, M+H)	XXVIII
LV	-n-C4H9	-ch2och3	H	59/A	430 (100%, M+H)	XXIX
LVI	-n-C3H7	-co-nh2	H	67/A	415(100%, M+H)'	XXVI
LVII	-n-C3H7	-CONH-CFLc6h5	H	43/A	505 (100%, M+H)	XXVII
LVIII	-n-C3H7	-CH,-O-CO- c6h5	H	60/A	506 (70%, M+H)	XXV
LIX	-n-C4H9	-ch3	H	48/A	400 (90%, M+H)	XXIV
LX	-CH3	-n-C4H9	H	46/A	400 (70%, M+H)	XXX
LXI	-n-C3H7	-n-C3H7	H	69/A	414(100%, M+H)	XXI
LXII	-n-C4H9	-CO-N(CH3)2	H	74/B	457 (100%, M+H)	XXXI

Příklad LXIII

4-Hydro.xymethyl-2-oxo-6-propyl-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin

120 mg (0,24 mmol) Sloučeniny z příkladu LVIII se míchá v 6 ml methylalkoholu, který obsahuje 14 mg (0,26 mmol) ethylátu sodného, po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 0.28 ml 1N kyseliny chlorovodíkové se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za pomoci soustavy dichlormethan/methylalkohol 20 : 1 —> 5 : l.

Výtěžek: 92 mg (97 %) bezbarvé pěnovité látky. FAB-MS: 402 (100 %, M+H).

-39CZ 281937 B6

Příklad LXIV

6-Buty 1-4-methy lkarbamoy 1-2-oxo-1 -/(2 ’ -tetrazol-5-yl-bifeny 1-4-y l)methy 1/-1,2-dihydropyridin

CH₃ t ^J

0,67 g (1,5 mmol) Sloučeniny z příkladu XXXII se vaří pod zpětným chladičem v 7,5 ml tetrahydrofuranu, 2,5 ml methylalkoholu a 5 ml 40% vodného roztoku methylaminu po dobu 10 minut. Po zahuštění a filtraci přes 50 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (5 : 1) se získá 0,56 g (84 %) amorfní bezbarvé pevné látky.

FAB-MS: 443 (80 %, M+H).

Příklad LXV

6-Buty l-4-cyklopropylkarbamoyl-2-oxo-1 -/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-1,2-dihydropyridin

0,67 g (1,5 mmol Sloučeniny z příkladu XXXII se vaří pod zpětným chladičem v 10 ml cyklopropylaminu po dobu 4 hodin. Po odtažení aminu se zbytek rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methylalkoholu, smísí se s 0,33 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 5 : 1.

Výtěžek: 0,48 g (68 %) amorfní pevné látky.

FAB-MS: 469 (90 %, M+H).

-40CZ 281937 B6

Příklad LXVI

2-Fenylethyl-amoniová sůl 6-butyl-2-oxo-4-(2-fenylethyl-karbamoyl)-1 -/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyI4-y l)methy 1/-1,2-dihydropyridinu

215 mg (0,5 mmol) Sloučeniny z příkladu LXX se rozpustí se 181 mg (1,5 mmol) 2-fenylethyl aminu a 77 mg (0,5 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 106 mg (0,55 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu a tato reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 50 ml vody se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografíi na 12 g silikagelu [0,066 až 0,038 mm (230-400 mesh)] za použití soustavy dichlormethan - dichlormethan/methylalkohol 10 : 1 se získá 80 mg (25 %) produktu ve formě bezbarvé pěnovité látky.

FAB-MS: 654 (12 %, M+H), 533 (100 %, M-C_gH_uN+H).

Příklad LXVII

6-Ethyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-1 -(/2’-(N-( 1,1 -dimethyl-3-oxo-butyl)tetrazol-5-yl)bifenyl-4y 1/methy 1)-1,2-dihydropyridin

CH₃

Při výrobě sloučeniny z příkladu XXXIX se v obměně předpisu z příkladu XXXII/A použije trojnásobné množství 37% kyseliny chlorovodíkové. Přitom odpadá v názvu uvedená sloučenina při chromatografickém dělení jako vedlejší produkt.

-41 CZ 281937 B6

Výtěžek: 25 % ve formě bezbarvé pěnovité látky.

'H-NMR (D₆-DMSO): 1,53 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).

Příklad LXVffl

4-Dimethylkarbamoyl-6-ethyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin

CH₃

746 mg (1,45 mmol) Sloučeniny z příkladu LXVII se zahřívá k varu s 10 ml methylalkoholu a 5 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu po dobu 5 minut. Po zahuštění se zbytek chromatografuje na 40 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 5:1.

Výtěžek: 73 mg (12 %) bezbarvé pěnovité látky.

FAB-MS: 429 (58 %, M+H), 154 (100 %).

Příklad LXIX

6-Butyl-4-methoxymethyl-2-oxo- l-(/2’-(N-methyl)-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl)-methyl)-1,2-dihydropyridin

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIX, přičemž se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a po dobu 30 minut pod zpětným chladičem, se získá ze 435 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu LV 380 mg (84 %) produktu ve formě bezbarvé pěnovité látky. Jedná se zde o směs 1 : 2 dvou N-methyl-isomerů.

-42CZ 281937 B6

FAB-MS: 444 (100 %, M+H).

'H-NMR (CDCIj): 3,23 (s, 2H, N-CH₃); 3,42 (2s; 3H, OCH₃); 4,23 (s, 1H, N-CH₃); 4,3 (s, 2H, CH₂-O).

• Příklad LXX

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-1,2-dihydropyridin

4,4 g (10 mmol) Sloučeniny z příkladu XXXII se míchá ve 160 ml methylalkoholu a 7 ml (35 mmol) 5N hydroxidu sodného po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí se 6,5 ml (39 mmol) 6N kyseliny chlorovodíkové, zahustí se a zbytek se filtruje přes 200 g silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol/kyselina octová (10 : 1 : 0,3). Z eluátu se získá olejovitý zbytek, který se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se.

Výtěžek: 3,8 g (88 %) bezbarvé pevné látky.

FAB-MS: 430 (100 %, M+H), 452-(30 %, M+Na).

Analogicky jako je popsáno v příkladě LXX se získají sloučeniny uvedené v tabulce III.

Tabulka III	COOH 1 N^N

Př. č.	R1	výtěžek (% teor.)	MS
LXXI	-n-C3H7	84%	416 (100%, M+H)
LXXII	-C2H5	92%
LXXIII	-	71 %	414 (70%, M+H)
LXXIV	-n-CjHu	76 %'	444 (70%, M+H)

-43 CZ 281937 B6

Příklad LXXV

Draselná sůl 6-butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridinu

1,33 g (3 mmol) Sloučeniny z příkladu XXXII se za tepla rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml methylalkoholu, smísí se s 15 ml vody a při teplotě asi 5 °C se přikape 2,85 ml 1N hydroxidu sodného. Reakční směs se potom odpaří do sucha, zbytek se rozmíchá v diethyletheru, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 1,25 g (86,5 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

FAB-MS: 482 (100 %, M+H), 520 (20 %, M+K).

‘H-NMR (D₆)-DMSO, delta = 0,8 (t, 3H, ZCH,ACHA: 3,35 (s, 3H, COOCHA; 5,3 (s, 2H, NCHA.

Příklad LXXVI

Sodná sůl 6-butyI-4-isopropyloxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-1,2-dihydropyridinu

838 mg (1,78 mmol) Sloučeniny z příkladu XXXVI se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody a po kapkách se při teplotě asi 5 °C smísí s 1,69 ml 1N hydroxidu sodného. Tetrahydrofuran se potom ve vakuu odtáhne a zbytek se lyofilizuje.

-44CZ 281937 B6

Výtěžek: 600 mg (94 %) bezbarvé pěnovité látky.

FAB-MS: 516 (100 %, M+Na); 494 (70 %, M+H).

Analogicky, jako je popsáno v příkladech LXXV a LXXVI, se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce IV.

Tabulka IV

Př. č.	Rl	R3	R4	M	vvtěžek '(% teor.)	MS	dle př. č.
LXXVII	-n-C4H9	-CO2C2H5	H	Na	96	502 (100%) 480 (95%, M+H)	LXXVI
LXXVIII	-n-C3H7	-co2ch3	H	Na	88	452 (90%, M+H)	LXXVI
LXXIX	-c,h5	-co2ch3	H	Na	94		LXXVI
LXXX		-co2ch3	H	Na	92		LXXVI
LXXXI	-n-C3H7	-COÍW	H	Na*’	98	460 (80%, M+H) 482(60%, M+Na)	LXXV
LXXXII	-n-C4H9	-CO2-OCH3	H	K	92	468 (100%, M+H)	LXXVI
LXXXIII	-n-C4H9	-ch2oh	H	K	88	454 (10%, M+H) 307(100%)	LXXVI
LXXXIV	-C2H5	-co2%íP	H	Na*’	98		LXXVI
LXXXV	-n-C4H9	-conh2	H	Na	93		LXXVI
LXXXVI	-n-C4H9	-CONHCH3	H	Na	98	465 (70%, M+H) 491 (70%, M+H)	LXXVI
LXXXVII		-CONH—<]	H	Na	97	469 (100%, M- Na+H)	LXXVI
LXXXVIII	-n-C4H9	-ch3	H	Na	98	422 (90%, M+H) 400 (100%, MNa+H)	LXXVI
LXXXIX	>-	-CO^íP	H	Na*’	98	458 (50%, M+H) 436 (60%,M-Na+H)	LXXVI
xc	-n-C3H7	-(CH2)2CH3	H	Na	94	436 (100%, M+H)	LXXVI
XCI	-n-C4H9	-CON(CH3)2	H	Na	96	479(100%, M+H)	LXXVI

-45 CZ 281937 B6

Příklad XCII

Dvojsodná sůl 6-butyl-4-karboxy-2-oxo-1-/(2 ’-tetrazol-5-y 1-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridinu

Suspenze 0.66 g (1.5 mmol) sloučeniny z příkladu XXXII se míchá ve 30 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody se 3 ml 1N hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přičemž se získá čirý roztok. Tento se zahustí do sucha, zbytek se rozmíchá ve směsi tetrahydrofuranu a diethvletheru, odsaje se a ve vakuu se vysuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek: 0,7 g (99 %), teplota tání: od 290 °C (rozklad),

FAB-MS: 474 (70 %, M+H); 452 (70 %. M-Na+H).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XCII se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce V. Sloučeniny, které se nemohou získat filtrací, se lyofilizují.

Tabulka V

Př. č.	R1	R3	R4	M	výtěžek (% teor.)	MS	Edukt/př. č.
XCIII	-n-C2H5	-cojW	CN	Na	80
XCIV		-CcAtP	CN	Na	36	483 (20%, M+H) 461 (100%, M-Na+H)
XCV	-n-CjH?	-cočNtP	CN	Na	99	485 (60%, M+H)
XCVI	-n-C4H9	-coíNtP	CN	Na	88	499 (70%, M+H)
XCVII	CH3OCH2-	-coPk?	CN	K?	96	519 (50%, M+H)	CXLVII
XCVIII	-n-C.-Hn	-COČNíf5’	H	Na	99	488 (60%, M+H)	XLI
XCIX	CH3OCH2-	-COfNtP	H	Na	100	462 (40%, M+H)	CXLIX

Analogicky jako je uvedeno v příkladě I/B se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce VI, přičemž jako alkylační činidlo se použije terc.butylester kyseliny 4’-brommethyl-trifenyl-2karboxylové.

-46CZ 281937 B6

Tabulka VI

Př. č.	R3
C	-CO2CH,
Cl	-CO2-CH3-C6H5

Příklad Cil

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-l-/(2'-karboxy-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin

390 mg (0,71 mmol) Sloučeniny z příkladu Cl se nechá reagovat ve 4 ml dichlormethanu s 1 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C. Po 3 hodinách se reakční směs smísí s 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Zbytky organických rozpouštědel se odstraní 35 ve vakuu a produkt se z alkalického roztoku vysráží při teplotě 0 °C pomocí 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek: 240 mg (68 %),

R_f = 0,09 (dichiormethan/methylalkohol = 7 : 1).

-47CZ 281937 B6

Příklad Clil

6-Butyl-4-methoxykarbonyl-2-oxo-1 -/(2-karboxy-bifenyl-4-yl)methyl-( 1,2-dihydropyridin)

4,52 g (9,5 mmol) Sloučeniny z příkladu C se nechá reagovat ve 210 ml dioxanu se 100 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Po 20 minutách při teplotě 20 °C se vlije do směsi vody a ethylesteru kyseliny octové, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografickém čištění na silikagelu 60 (Měrek, od dichlormethanu přes dichlormethan/methylalkohol 100 : 1, 50 : l, 20 : l, 10 : 1 až po methylalkohol) se získá 3,56 g (89 % teorie) produktu.

Rf = 0,19 (dichlormethan/methylalkohol 20 : 1).

Příklad CIV

6-Buty l-4-methoxykarbony 1-2-oxo-1 -(/2-(4-tolyl-sulfonyl-karbamoyl)bifenyl-4-yl/methyl)-1.2-dihydropyridin

1,063 g (2,53 mmol) Sloučeniny z příkladu C se nechá reagovat v 10 ml tetrahydrofuranu za zamezení přístupu vody při teplotě 0 °C s 0,22 ml (2,78 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a s 0,512 g (5,06 mmol) triethylaminu. Po 30 minutách se přidá 0,52 g (3,04 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 0,31 g (2,53 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a za zahřátí na teplotu 20 °C se míchá po dobu 20 hodin. Extrahuje se pufrem (pH = 2) a ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografickém čištění (Kiesegel 60, Měrek, dichlormethan - dichlormethan/methylalkohol 100 : 1 až 50 : l) se získá 0,83 g (1 mmol) produktu.

Rf = 0,50 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

-48CZ 281937 B6

Příklad CV

6-Butyl-4-methoxymethyI-2-oxo-l-(/(2’-methylsulfonylkarbamoyí)-bifenyl-4-yl/methyl)-ř,2-dihydropyridin

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě CIV, přičemž se použije amid kyseliny methansulfonové.

Rf = 0,46 (dichlormethan/methylalkohol 10: l).

Analogicky jako je uvedeno v příkladě LXX se vy robí sloučeniny, uvedené v následující tabulce VII.

Tabulka VII

Př. č.	R‘S	výtěžek (% teor.)	Rf Dichlormethan:MeOH (5:1)	Edukt (př. č.)
CVI		95	0,17	CIV
CVII	ch3	71	0,04	CV

-49CZ 281937 B6

Příklad CVIII

6-Propyl-3,5-diethoxykarbonyl-2-oxo-l-(/2^!-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl/methyl)-1,2-dihydropyridin

7,2 g (25,6 mmol) Sloučeniny z příkladu 23, 0,92 g (30,7 mmol) hydridu sodného (80 % v oleji) a 14,3 g (25,6 mmol) N-trifenylmethyl-5-/2-(4’-brommethylbifenyl)/-tetrazolu se míchá přes noc ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje, zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové 10:1.

Výtěžek: 4.9 g (25 % teorie).

Rf = 0.17 (petrolether/ethylacetát 10 : 1).

Příklad CIX

6-Propyl-3,5-bis-ethoxykarbonyl-2-oxo-l-/2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin

Analogicky jako je uvedeno v příkladě XXXII se vyrobí z 1,9 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu CVIII 1,1 g v názvu uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 85 % teorie.

MS (FAB): 516 (M+l).

-50CZ 281937 B6

Příklad CX

6-Propyl-3-hydroxykarbonyl-5-ethoxykarbony 1-2-oxo-1 -/-2’-tetrazol-5-y l-bifenvl-4-yl/-1,2dihydropyridin

2,0 g (2,6 mmol) Sloučeniny z příkladu CVIII a 145,6 mg (2,6 mmol) hydroxidu draselného se zahřívá ve 27 ml ethylalkoholu po dobu 20 minut pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom oddestiluje a zbytek se rozpustí ve vodě za přídavku 1 g uhličitanu draselného. Promyje se ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vysrážený produkt se nechá vykrystalizovat z methylenchloridu.

Výtěžek: 0,1 g (5,3 % teorie), teplota tání: 128 °C (rozklad).

Příklad CXI

Kyselina 6-propyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazolⁱ5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin-3,5-dikarboxylová

1,88 g (2,5 mmol) Sloučeniny z příkladu CVIII a 1,12 g (20 mmol) hydroxidu draselného se zahřívá pod zpětným chladičem v 50 ml ethylalkoholu po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve vodě, promyje se diethyletherem, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozetře s diethyletherem.

Výtěžek: 0,6 g (48 % teorie).

SI-MS: 458 (M-H)‘.

-51 CZ 281937 B6

Příklad CXII a CXIII

6-Propyl-3--hydroxymethyl-5-ethoxykarbonyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmethyI-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl)-1,2-dihydropyridin

O

(př. CXII)

6-Propyl-3,5-bis(hydroxymethyl)-2-oxo-l-(/2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4y l/methyl)-1,2-dihydropyridin

(př. CXIII)

0,75 g (0,99 mmol) Sloučeniny z příkladu CVIII a 0,58 ml (1,98 mmol) Red-AI (3,4M v toluenu) se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Produkt se hydrolyzuje 25% roztokem tartrátu draselného, promyje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru 1:5.

Výtěžek: 94 mg (13,5 % teorie) (př. CXII),

204 mg (29 % teorie) (př. CXIII).

Rf = 0,35 (ethylacetát/petrolether 1:1) (př. CXII),

R_f = 0,66 (ethylacetát) (př. CXIII).

-52CZ 281937 B6

Příklad CXIV

6-Propyl-3-hydroxymethyI-5-ethoxykarbonyl-2-oxo-1 -/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-1,2dihydropyridin

O

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXII se z 85 mg (0,121 mmol) sloučeniny z příkladu CXII získá 37,6 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 66 %.

MS (FAB): 474 (M+l), 496 (M+Na).

Příklad CXV

6-Propyl-3,5-bis(hydroxymethyl)-2-oxo-l-/(2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-l,2-dihydropyridin

H

Analogicky jako je uvedeno v příkladě XXXII se ze 200 g sloučeniny z příkladu CXIII získá 85 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 66,3 % teorie.

MS (FAB): 432 (M+H), 454 (M+Na).

Analogicky ke zde uvedeným způsobům výroby se připraví sloučeniny, uvedené v následující tabulce VIII.

-53 CZ 281937 B6

Tabulka Vlil

Edukt/zpíisob dle př. č.	125/CVIli |	> u CM	128/IB 1	30/1B 1		31/IB	32/IB 1	33/IB |	34/IB 1	X uc cc
£	σι	ri Cl	rr Ό	•r m	To		kO Cl	ci Cl	rT	ri O Cl
o	o	O	o	o		o	o	O	o
ox
O >N ><d	5		00	—	rc	‘C \O		υ-Ί CM		\©	Cl
>
04	f*l υ o o o	*·	X o r-i X u o o O	—		O	z Q	z u	X	X
				O		ΰ			r*i X o
ri o4		</Ί Z >a o	•Λ X sO o	X o o o o	0 o o o	ω o o 1	ω o o υ 1	ΰ o o u 1	X Q O O O 1	X O o O O	X o O O o I
		υ	m X o
γμ Q/		o o o o i	r O O O O	X		1 o 1 r-i			X	X
						O 1
fl4		r- 'ί u	r* r-í O l í“	σ* X o 1 r·	(J I	o 1	’Τ o	í ru X u o Π) -F· ϋ	X o 1*1 c·“, ΰ	1 ΓΜ -U O o r*-i O	i o <*) o
					X X o					>	>
»Q >lJ CL.		> X u	> X Q	> X o	X X o	X X o	X X o	X X Q	X X o	X X u

Tabulka Vlil - pokračování

Edukl/zpiisob dle př. č.	c**,	1CXXVI/XXVIII |	ICXXV11/XX1X 1	X X X > X X o	CXXVII/Pyridinium chlorochromat Dichlor-methan,	39/IB 1	CXV1I1/CX 1	CXVIll/XXVH 1	6-Chlor-pyrid-2-one/lB |
*✓*	*··. ΓΊ	ΤτΊ	ΠΊ un r i o	r*. C* C*j o“	'/Ί o“	f·*, ΤΓ θ'	Kl Γ-* θ'	3 u*% rr θ'	00 o*
výtěžek (% teor.)	i/í	3\ r*		00	r*	’Τ	θ' m	O ΓΊ
-r a£		=	X	X		X o o o ω	X o o o 1	X o ΓΜ X o 1	X
r*i aá	=	=	X	I	—	—	r·*, X o CM X o o o o 1	X o r>i X o 1	=
Γ4	o CM O o c u 1	'•s u 1	u o r>i O 1	X >o o r-t X o o r-l O 1	o X o 1			X	X
	r- <5	u 1	f* o r·	X <*1 o	r» O (·	3» *r o 1	s* X T o r	θ' T o 1	o
>I>J	> X X ω	> X X o	Icxxvm I	X X X ω	X X X o	X X X o	X X X ω	Icxxxiii I	Icxxxiv

Příklad CXXXV

Diethylester kyseliny 6-Butyl-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/-pyrid-2-On-3,4dikarboxylové

Analogicky jako je uvedeno v příkladě XXXII se z.jednoho gramu sloučeniny z příkladu CXVIII získá 0,35 g (51 %) v názvu uvedené sloučeniny.

MS (FAB): 530 (M+H), 552 (M+Na).

Příklad CXXXVI

Kyselina 6-Butyl-1 -/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl/pyrid-2-on-3,4-dikarboxylová

Analogicky jako je popsáno v příkladě CXI se ze 120 mg (0,28 mmol) sloučeniny z příkladu CXXXV získá 120 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Výtěžek: 88 % teorie.

Rf = 0,16 (acetonitril/voda 10 : l).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce IX, se vyrobí, pokud není udáno jinak, analogicky, jako je popsáno v příkladě XXXIIB.

-56CZ 281937 B6

Tabulka IX

v.

edukt/pr. č.

CVIII |

| cxin ' |

c o 1 04 » O 72 X CL O c CO >> 1 co 1 ω 1 X©

cxvi |

> X o

cxix |

CXXI

cxx |

| CXXIl ]

CXXI11 |

CXX1V |

cxxv |

-i-

+

—

£ <z:

X -1-

ΓΪ

Σ _ '-S

< 4-

Σ

Σ

Σ

Σ £

Σ

Σ

o* co

co

CO TT

ex O O O

Σ

O X©

O x©

O se

o

O Ol

\O

O

©

O

aí

x© —

Cl

O-

©x

©X

θ'

UO Q\

ΙΖΊ

rr

uo

©

co

Ol

Ό

UO CO

X©

O-

•^r

*!F

těžek teor.

Ό

00

o*·

00

©x

Ol

o

©x

©x

00

04

o*

04

oo

'jO

ΤΓ

00

o-

'>% \O

>

X

o ci

0)

a£

O

o

G>

X

1

1

X

z o

z o

X

o

u

O

o

X

Z

O

/

u i

o 1

o

u

o

—

X

-y.

X

X

T*

X

X

-4-'

SC

o

X

o

o

o

o

O

ω

Ά

O

o

O

O

O

o

O

o

O

O

o

O

O

O

o

o

o

o

O i

O

ω

O 1

O

O 1

o 1

o 1

o 1

r*j X

<*·>

r*l X

X

1

ω

-U

O

o

τ'

cm QÍ

i' o

u o

X

T· o

X1 o

X

—

o fM

X

X

X

X

o

o

o

o o »

u 1

-co

O O

o 1

Γ“»

r-

1

-r

r-i

-ó

1*1

X

X

X

-r

X T

-T

o

o

O

u

a*

n-C

n-C

u 1 c

u

ó

O 1 <—

o 1 <—

o

o

X-/

<—

Λ

T·'

X

τ'

1

1

>

1

1

u

ó

o

>

>

X

X

X

X

—

MB

>

>

>

>

>

X

xj

X

X

X

_4

_J

—1

_J

_J

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

i.

u

o

u

O

o

o

u

o

u

o

o

o

o

O

-57CZ 281937 B6

Tabulka IX - pokračování

edukt/př. č.	> X X υ	I cxxvn I	| cxxvm I	I cxxix I	CLIV/způsob z př. č. CX 1	| cxxx I	CXXX1 I	CLVIH/způsob z př. CX 1	CXXX1I I	CXXXlII/způsob z př. XXVIII 1	CXXXIV |
04 00	qs θ'			m ©*	o	o			θ' o*	oc ΓΜ O	© CM θ'
výtěžek (% teor.)	r-			CM					0© Gn	CJ \O	Γ*-
xr o4	—	-	—	—	—	—	<*5 u r> O u	5 U'	U	q >	—
04	=	X	X	—	=	—	—	=	r-i u O u 1	rs u 1	=
CM 04	o X o	r*·, O O CM X u	<ΖΊ u O o X o i	ΰ 1--1 O o o o i	o o o 1	o o i	—	—	—	—	—
04	X u 1 C	X ω 1 C	r- X o 1	r*· X u re	r* X m u i re 1	ΓX m o 1 C 1	o* X XT u t c i	o> X V u 1 C t	ku v o r· T	o X XT q re 1	o
>Q Cl	J tj	J u	u o	J o	> □ u	> J o	> -J u	> o	> o	X J o	>< J o

O

CQ	re
3 C	c re
re L·.	>3
□
©
O u-
“3
>>
Ml	r™
re
L.
w	re >
re	>
	-x
	ω
o	CM
o
re	o JO
	D
	=
δ
	O
(Λ
>o
	ZC
5Λ
	re
>
	‘x
!Z>	o
3	u
□-T3
N
O
L.
	O JO
O	<υ
N	re
re
	o
s	JO
	'<υ
Φ	re
	•*3
O	O
r“	C/)
	re
C/5	x O
>“»
JX	>>
u
‘re*	o
Έ
>	re
o
	V)
	re
O	rés
i)
<Zl	—·
>N	X
-X	O
re
	>>
-Ω	«re
O
L·.
>·» >	jj
u (Λ	re >
e.	’>
X	_x o
<υ
Q	re
	o
-*	-re
re
	‘re
* ***}
re	re_
Ό
Jí	<υ
	(Λ
*re	3
re
>	*Ξ.
'<D	3
re	JZ
Oí	Vi
Ό
oí	3
>	O
3.	>
	O wC
c	M
	0)
Έ	Ui
0)	>»
>o	-X
3
O	o
	k.
C/5	Cl

oddestiluje a zbylý vodný roztok se lyoílIizuje.

ífc TE

Tabulka X

edukt/př. ě.

1 CXLVl 1

XXXII

| xxxn 1

1 nxl

Icxlix 1

ΙΙΧΧΧ

CLXII |

Σ

| 464 (60%, M+H) |

450 (80%, M+H) 456(100%, M+Li)

| 708 (100%, M+Cs) |

T Σ / o r- o 00

1 454 (100%, M+H) |

482 (40%, M+l/2 Ca) 925 (30%, 2M+II)

1 452 (100%, M+H)

výtěžek (% teor.)

D

00 o

r-> Cs

Tf

O o

D O

rCs

Σ

X

LZ

X

X

X

X

X

X

X

Λ Z

-j

<75 u

Λ z

Λ Z

Λ O ΓΊ

«4 Z

•T ad

XI 0' CM O o 1

o u

& o o 1

X o CM -r ΰ 1

o CM ΰ 1

X O o o

X

X CM O CM x·. O

X> w o 1

X

X

X

=

X

-F·

X

X

X

-r

X

=

X

X

Ií o o 1

X

X

X X ω CM X o CM O o

X o 0’ O 1

X o 0' o t

X ω CM O O

X o CM O o

X X o CM O O 1

X X o CM O o 1

ΓΜ

XI 0' CM O o 1

o u 1

X cm O 0' o 1

X CM O C| o u 1

CM O ó X

X o u CM O CM O ω 1

X X N© u X X CM u CM O u t

X

=

X ru O C-l o u

Q o' o 1

1 CM O CM X u O 1

X

=

T*

X

X

~a£,

f CM r-i X o i x X o

» CM CM X o x T O

> CM C-l F· O 1 x -T *-u> o

J CM X o 1 X o

1 CM CM X o 1 ω -r·'

1 CM CM O 1 o X l-U

t CM z—S CM O 1 u X

I CM nO 1 o

1 X X o 1 o X

) X Π* O 1 o

1 X X o ó X X

í X C-l o 1 o

CM O 1 o X

*T ''M ΰ 1 o

C-l O O X o

σ* X o X

o X o

>U

X u

X _J o

X o

> X u

> X J o

> X J o

> X -J

> X -J o

X X _2 O

X X -J u

X X o

X X u

X X —1 O

> X X u

> X X o

> X X _4 O

> X X _: Q

> X X J o

Příklad CLXXIX

Sodná sůl 6-buty 1-4-methoxykarbony 1-2-oxo-1 -/(2 ’-tetrazol-5-y l-bifenyl-4-yl)methyl/-1 ,2-di hydropyridinu

K roztoku 443 mg (l mmol) sloučeniny z příkladu XXXII v 10 ml methylalkoholu a 5 ml acetonu se přidá 51 mg (0,95 mmol) ethvlátu sodného, načež se reakční směs zahustí a lyofilizuje.

Výtěžek: 460 mg (99 % teorie) amorfní pevné látky.

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce XI, se vyrobí podle tam uvedeného předpisu.

-60CZ 281937 B6

Tabulka XI

Př. č.	R14	výtěžek (% teor.)	Rf petroleth./ethylac. 1:1	'H-NMR (D6DMSO) (tetrazol-CH-.)
CLXXX	___N N N \ ch3	40	0.25	4,28 ppm
CLXXXI	N N N N ch3	44	0.15	3.45 ppm

1,19 g (2,47 mmol) Sloučeniny z příkladu LXXV se míchá ve 30 ml tetrahydrofuranu se.770 mg (5,4 mmol) methyljodidu po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí se 100 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu a organická fáze se vysuší, zahustí a chromatografuje se na 75 g silikagelu za použití systému petrolether/ethyiacetát (2 : 1 - 1 : 3). Získá se takto 448 mg (40 %) sloučeniny z příkladu CLXXXVI a 493 mg (44 %) sloučeniny z příkladu CLXXVIII vždy ve formě bezbarvé amorfní látky.

Když se vychází ze sloučeniny z příkladu CLXIII, vyrobí se sloučeniny, uvedené v následující tabulce XII.

-61 CZ 281937 B6

Tabulka XII

Př. č.	R	Rf*	vvtěžek	reakční podm.
CLXXXII	CH5CH2O-	0,29	86%	0,5M NaOEt v EtOH, 1 d pod zp. chl.
CLXXXIII	CH;CH2-S-	0.29	24%	0.16M KSEt v THF 1 d pod zp. chl.
CLXXXIV	ch5ch2-n-h.			nas. H2NEt rozt. THF, 1 d pod zp. chi.

*) pohyblivá fáze: dichlormethan/methylalkohol 10:1

Následující sloučeniny, uvedené v tabulce XIII, se získají postupem B podle příkladu I.

Tabulka XIII

Př. č.	R1	R2	RJ	R4	výtěžek (% teor.)	Rf*	výchozí materiál (př. č.)
CLXXXV	n-C4H9	H	CN	H	28	0,43	40
CLXXXVI	n-C4H9	H	N N N — N-C(C6H5)3	H	12	0,72)	42
CLXXXVII	ch3	H	COOCH3	H	33	0,272)	6-Methyl-4methoxy-karbonyl2-oxo-1,2dihydropyridin
CLXXXVIII	-(CH2)4-		COOCH3	H	43	0,332)	4-Methoxykarbonyl- 2-oxo-1,2,5,6,7,8- hexahydro-chinolin

*) pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 9 : 1 ²⁾ petrolether/ethylacetát 1:1.

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce XIV, se syntetizují tam uvedeným způsobem.

-62CZ 281937 B6

Tabulka XIV

Způsob dle př. |

XXXIIB |

XXXIIB1’

XXXIIB 1

[XXXIIB |

|lxx 1

| XCII Base: LiOH |

Neutralis. m. AcOII |

Cliromatografie XCII |

Neutralis. m. AcOH Chromatog.

|LXXVI Base: Agrin. |

LXXVI Base: Triethylamin

LXXVI Base: Dicthylamin

LXXVI Base: NaHCOj

vých. mater.

CLXXXV

CLXXVI

CLXXXVII

[CLXXXVIII I

| CLXXXVII 1

| iiiaxxxhdI

XCIX

CXLIX.

CXCVI

| iixxxl

XXX

XXXII

CXCVII

MS

Σ / o ΤΓ o

454 (80%, M+H)

402(100%, M+H)

|442(100%, M+H)

| 388 (80%, M+H)

1426 (40%, M+H)

4.18 (80%, M+l 1) |

460 (60%, M+H)

416(100%, M+H)

618(80%, M+H) |

545 (50%, M+ll)

547 (40%, M+H) i

424 (70%, M+H)

výt. (%)

00

00

rr

Γ*Ί

<5 θ'

1 001 1

©

Os Os

(N O

Os Os

o θ'

Os

001

Σ

=

—

—

—

_1

—

55 Z

rN eO u. <

1 z

z

Na

=

X

—

—

T

—

—

—

—

-r

—

—

—

o:

CN

T z z II I ZZ r

Γ*·. X o o o u

X o o o u

δ p u

3_ Ί ξ 'w/ o u

COOII

~C5 Z o

COOII

X u o o U

COOCII1

COOCII,

COOCIi,

ΓΜ a:

=

X

X

—

—

—

—

-

—

~aí

X O 1 S

Os X •v u 1 G

rn X o

1 CN X u i

τ*Ί X o

1 X u 1

CM O ó i X o

ΰ CM mL. u

X o rq /—“x rn X o

o* X rr O 1 C

σ» X v o 1 2

X u 1 G

•*1 X o

>Ó Mm CU

ICLXXXIX

CXC

Icxci

Icxcn I

Icxcm |

Icxciv I

Icxcv

Icxcvi

CXCVII

Icxcvm I

cxcix

CXC

cc

V>

²⁾ H-Arg:

/— N vy COOH h₂n h ^nh₂ ⁰ použito dvojnásobné množství konc. HC1

Analogicky jako je popsáno v příkladě XCII se syntetizují sloučeniny, uvedené v následující tabulce XV, přičemž se míchá přes noc s jedním molovým ekvivalentem a lyofilizuje.

Tabulka XV

Př. č.	R'4	výtěžek (% teor.)	MS	výchozí materiál
CCI	N=N —<$ 1 N — N-CH3	97%	466 (70%, M+H)	CLXXX
CCU	ZN=N —<· 1 N — N 1 CH3	99%	466 (100%, M+H)	CLXXXI

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované bifenylpyridony obecného vzorce I ve kterém (I),

   R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

   A značí přímou vazbu, kyslíkový atom nebo atom síry, nebo skupinu -CH₂- nebo skupinu vzorce -NR⁶, přičemž

   R⁶ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6. uhlíkovými atomy, nebo

   R^ó tvoří společně s R¹ a dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus,

   R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž cykly samy o sobě mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo

   -65CZ 281937 Β6 přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy, pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritvlovou skupinou, nebo skupinu vzorce

   HC=N-OH, - C=C

   CO,R⁹

   -NR^I0R^h. -CO-NRⁱ⁰R nebo -CH₂-OR¹².

   přičemž

   R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

   R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cvkleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

   R⁹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

   R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

   R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu.

   nebo

   -66CZ 281937 B6

   -AR* a R² společně značí alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy,

   R⁵ značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

   D značí zbytek vzorce

   R¹⁴

   R¹³ ve kterém

   R^lj má výše uvedený význam pro R³ a je s ním stejný nebo různý a

   R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹⁵, -CO-NR^,6R¹⁷ nebo -SO₂R¹⁸, přičemž

   R^l3 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

   R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R¹⁰ a R¹¹, nebo

   R¹⁶ značí vodíkový atom a

   R¹⁷ značí skupinu -SO₂R¹⁸ a

   R¹⁸ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná až dvakrát, stejně nebo různé atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

   R¹⁴ značí zbytek vzorce

   -67CZ 281937 B6 ve kterém

   R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli. ·
2. 2. Substituované bifenylpyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

   R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou aloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cvklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu,

   A značí přímou vazbu, skupinu -CH₂, kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NH.

   R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou, benzoylovou nebo thienylovou skupinou, přičemž cykleny mohou být samy o sobě substituovány trifluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo cyklopentenylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, thienylovou, furylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkyLovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

   -68CZ 281937 B6 tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo skupinu vzorce

   R⁷

   I /R^s

   -CH=N-OH, - C=C ^X CO₂R⁹

   -NR¹⁰R, -CO-NR^,0R nebo

   -CH₂-OR¹², přičemž

   R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

   R⁸ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklohexyiovou skupinou, thienylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

   R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

   R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

   R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

   -A-R¹ a R² značí společně alky lenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy,

   R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

   D značí zbytek vzorce

   R¹⁴

   R¹³ ve kterém

   -69CZ 281937 B6

   R¹³ má význam uvedený výše pro substituent R⁵ a je s ním stejný nebo různý, a

   R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷ nebo -SO₂R¹⁸, přičemž

   R¹⁵ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

   R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené výše pro substituenty R¹⁰ a R, nebo

   R^lb značí vodíkový atom a

   R¹⁷ značí skupinu -SO₂R¹⁸ a

   R¹⁸ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo ptoiylovou skupinu, nebo

   R¹⁴ značí zbytek vzorce ve kterém

   R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
3. 3. Substituované bifenylpyridony podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo

   -70CZ 281937 B6 cyklopropylovou skupinu, atom chloru nebo atom jodu,

   A značí přímou vazbu, skupinu -CH₂- nebo kyslíkový atom,

   R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou nebo alkoxykarbonvlovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu.

   nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, thienylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo

   R⁷ • I / R⁸ skupinu vzorce -CH=N-OH, -C=C ^XCO₂R⁹

   -CO-NR¹⁰R nebo -CH₂-OR¹², přičemž

   R⁷ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

   R^s značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která je sama o sobě popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy.

   R⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

   -71 CZ 281937 B6

   R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

   R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

   -A-R¹ a R² značí společně alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy,

   R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu a

   D značí zbytek vzorce

   R14

   R¹³ ve kterém

   R¹³ značí vodíkový atom a

   R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷ nebo -SO₂-R¹⁸, přičemž

   R¹³ značí hydroxvskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy.

   R¹⁶ a R¹' jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro substituenty R¹⁰ a R¹¹, nebo

   R¹⁶ značí vodíkový atom a

   R¹⁷ značí skupinu -SO₂-R¹⁸ a

   R¹⁸ značí methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu, nebo

   -72CZ 281937 B6 ve kterém

   R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaný přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
4. 4. Substituované bifenylpyridony podle nároku 1 pro terapeutickou aplikaci.
5. 5. Způsob výroby substituovaných bifenylpyridonů podle nároku 1, obecného vzorce I (I).

   ve kterém

   R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

   A značí přímou vazbu, kyslíkový atom nebo atom síry, nebo skupinu -CH₂- nebo skupinu vzorce -NR⁶, přičemž

   R⁶ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

   R⁶ tvoří společně s R¹ a dusíkovým atomem, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus,

   R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, karboxylovou

   -73CZ 281937 B6 skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž cykly samy sobě mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy, pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, fenylovou skupinu,· fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo skupinu vzorce

   R⁷

   I I / R³

   HC=N-OH, - C=C ^x CO₂R⁹

   -NR¹⁰R, -CO-NRV nebo -CH₂-OR¹², přičemž

   R⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

   R^s značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,

   R⁹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.

   R¹⁰ a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a

   -74CZ 281937 B6

   R¹² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, nebo

   -AR¹ a R² společně značí alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy,

   R⁵ značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

   D značí zbytek vzorce

   R¹⁴

   R¹³ ve kterém

   R¹³ má výše uvedený vý znam pro R³ a je s ním stejný nebo různý, a

   R¹⁴ značí skupinu vzorce -CO-R¹⁵, -CO-NR^I6R¹⁷ nebo -SO₂R¹⁸, přičemž

   R^l3 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

   R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R¹⁰ a R^u, nebo

   R¹⁶ značí vodíkový atom a

   R¹⁷ značí skupinu -SO₂R¹⁸ a

   R¹⁸ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná až dvakrát, stejné nebo různě, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

   R¹⁴ značí zbytek vzorce

   -75CZ 281937 B6

   I Ψ I

   Ν-γ—ν R¹⁹ ve kterém

   R¹⁹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo trífenylmethylovou skupinu.

   a jejich solí, vyznačující se tím, že se pyridony obecného vzorce II ve kterém mají R¹, R², R⁴ a A výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

   L (ΠΙ), ve kterém

   E značí atom halogenu, výhodně bromu, a

   L značí zbytek vzorce _R20

   -76CZ 281937 B6 ve kterém

   R¹³ má výše uvedený význam, a

   5 R²⁰ značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce —O * C(C₆H₅)₃ ^N—N v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti báze a popřípadě za přídavku katalyzátoru, a potom se v případě tetrazolového zbytku trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí kyselin v organických rozpouštědlech a/nebo ve vodě, a popřípadě se v takto získané sloučenině obecného vzorce I substituenty R², R³, R⁴, R\ R¹³, R¹⁴, R¹⁹ a R° derivatizují a/nebo vzájemně obměňují v rozsahu definovaném v nároku 1.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se reakce provádí při teplotě v 25 rozmezí -100 °C až 100 °C.
7. 7. Farmaceutický prostředek pro ošetření vysokého krevního tlaku a aterosklerózy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný bifenylpyridon obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.
8. 8. Substituované bifenylpyridony obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
9. 9. Substituované bifenylpyridony obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření vysokého krevního tlaku a aterosklerózy.
10. 10. Substituovaný bifenylpyridon obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-butyl-4ethoxykarbonyl-2-oxo-l-[(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl]-l,2-dihydropyridin a jeho soli.
11. 11. Substituovaný bifenylpyridon obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-butyl-440 methoxykarbonyl-2-oxo-l-[(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl]-l,2-dihydropyridin a jeho soli.
12. 12. Substituovaný bifenylpyridon obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-butyl-4karboxy-2-oxo-l-[(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)methyl]-l,2-dihydropyridin a jeho soli.