DE102005030522A1 - Salz des Embusartans - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Diethanolamin-Salz des Embusartans, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Diethanolamin-Salz des Embusartans, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
  • Es ist bekannt, dass Renin ein proteolytisches Enzym, in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet, welches wiederum in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdrucksteigernden Oktapeptid Angiotensin II abgebaut wird. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II, wie beispielsweise Vasokostriktion, Na+-Retention in der Niere, Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhöhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
  • Darüber hinaus besitzt Angiotensin II die Eigenschaft, das Wachstum und die Vermehrung von Zellen wie beispielsweise von Herzmuskelzellen und glatten Muskelzellen zu fördern, wobei diese bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Hypertonie, Atherosklerose und Herzinsuffizienz) vermehrt wachsen und proliferieren.
  • Ein möglicher Ansatz zum Eingriff in das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist neben der Inhibierung der Reninaktivität die Hemmung der Aktivität des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE) sowie die Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren.
  • Embusartan gehört zur Strukturklasse der Pyridonsubstituierten Biphenyle, die in EP 0 542 059 offenbart ist. Embusartan, welches Methyl 6-butyl-1-{[3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylat entspricht, dessen Herstellung, spezifische Angiotensin II-antagonistische Wirkung und medizinische Verwendung ist in EP 0 594 019 beschrieben.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Form von Embusartan mit einem verbesserten physikochemischen Profil, insbesondere der Löslichkeit, unter Beibehaltung einer ausreichenden Stabilität.
  • Der acide Tetrazolrest des Embusartans bietet sich für eine Salzbildung mit Basen beispielsweise Aminbasen an. Allerdings wird die Methylestergruppe des Embusartans unter basischen Bedingungen leicht gespalten. Verschiedene Salze des Embusartans mit Basen zeigen eine Spaltung des Methylesters und/oder bilden keine ausreichend stabilen Kristalle.
  • Gegenstand der Vorliegenden Erfindung ist das Diethanolamin Salz von Embusartan 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-1-id und entspricht der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in einer kristallinen Form mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
  • Überraschenderweise wird die basenlabile Methylestergruppe der Verbindung der Formel (I) nicht gespalten. Die Verbindung der Formel (I) zeichnet sich durch eine hohe Löslichkeit und Stabilität aus.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I). Dazu wird Embusartan mit Diethanolamin, bevorzugt 1 Moläquivalent bezogen auf die eingesetzte Molmenge an Embusartan, in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise Dioxan versetzt und die Mischung homogenisiert, bis eine klare Lösung entsteht. Die Mischung wird gegebenenfalls unter reduziertem Druck eingeengt. Die Mischung kann auch unter reduziertem Druck lyophilisiert werden. Das so isolierte Produkt ist in der Regel amorph.
  • Zur Herstellung der kristallinen Form wird die amorphe Verbindung der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt eine Mischung aus n-Butanol und Wasser, mehrere Tage, bevorzugt bis zu 7 Tage gerührt, die Kristalle isoliert und gegebenenfalls getrocknet. 2 zeigt das Röntgendiffraktiogramm der kristallinen Form der Verbindung der Formel (I).
  • Die Verbindung der Formel (I) kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege kann die Verbindung der Formel (I) in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I), üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den unten genannten Zwecken.
  • Die Verbindung der Formel (I) besitzt eine spezifische Angiotensin II-antagonistische Wirkung, da sie kompetitiv die Bindung von Angiotensin II an die Rezeptoren hemmt. Sie unterdrückt die vasokonstriktorischen und Aldosteronsekretionsstimulierenden Effekte des Angiotensin II. Darüber hinaus inhibiert sie die Proliferation von glatten Muskelzellen.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann deshalb in Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der arteriellen Hypertonie und Atherosklerose eingesetzt werden. Darüber hinaus kann sie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen eingesetzt werden.
    •
  • NMR, LC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (Standardbedingungen für die analytische HPLC):
    • Säule: XTerra 3.9 × 150 WAT 186000478; Temperatur: RT; Fluß: 1 ml/min;
    • Eluent A: 10 ml 70% Perchlorsäure in 2.5 l Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 20% B → 1 min 20% B → 4 min 90% B → 9 min 90% B → 10 min 20% B.
  • Methode 2 (Standardbedingungen für LC-MS; MHZ-Z1-HYD-1):
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • NMR:
  • NMR-Messungen wurden an einem Bruker DMX500 mit einer Protonenfrequenz von 500,13 MHz durchgeführt. Proben wurden in DMSO-d6 gelöst und bei einer Temperatur von 302K gemessen.
  • Beispiel 1:
  • 2-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo pyridin-1(2H)-yl]methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-1-id
    Figure 00050001
  • a) amorphe Form:
  • 5 g (10,83 mmol) Methyl 6-butyl-1-{[3-fluoro-2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylate (Embusartan) werden in 50 ml Dioxan und 5 ml Methanol aufgenommen und mit 1,14 g (10,83 mmol) Diethanolamin versetzt. Nach 2 min Behandlung im Ultraschallbad entsteht eine klare Lösung. Die Mischung wird im Hoch-vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, wobei das Dioxan gefriert. Der Kolbeninhalt wird anschließend lyophilisiert. Das Lyophilisat wird nochmals in Dioxan aufgenommen und erneut lyophilisiert. Man erhält das Salz in quantitativer Ausbeute.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5,28 min;
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2,21 min; m/z = 462 (M+H)+
    1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.0 (t, 4H), 3.63 (t, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 1H).
  • b) kristalline Form:
  • 6,1 g (10,9 mmol) des unter a) hergestellten Salzes werden in 3 ml einer Mischung aus 85% n-Butanol und 15% Wasser bei RT gerührt. Nach 7 Tagen wird über eine Fritte abgesaugt und 1 h mit Luft trockengesaugt. Man trocknet weitere 5 Tage an der Luft. Man erhält 3,94 g (64%) einer kristallinen Substanz.
    TLC: Acetonitril/Wasser (20/l); Rf = 0.26
    HPLC (Methode 1): Rt = 5,28 min;
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2,21 min; m/z = 462 (M+H)+
  • Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem vor der Verrührung gemessenen NMR-Spektrum.
  • Kristallinität und Hygroskopizität:
  • Die hohe Schmelzenthalpie (108 J/g) von Beispiel 1b), die mit einem Differential Scanning Calorimeter (DSC, 1) bestimmt wurde, und das Röntgendiffraktogramm (2) zeigen, dass Beispiel 1b) als kristallines Salz vorliegt. Das Schmelzverhalten (DSC-Schmelzpunkt 136°C, 1, rote Kurve) zeigt, dass das untersuchte Salz eine hohe Reinheit hat. Beispiel 1b) ist nicht hygroskopisch. Das TGA-Thermogramm (Thermogravimetric Analysis, 1, schwarze Kurve) zeigt keinen Masseverlust zwischen Raumtemperatur und 100°C. Während Lagerung bei hoher relativer Feuchte (85% r. h. bei 25°C, eine Woche) nimmt der TGA-Masseverlust nur um 0,1% zu.
  • Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden mit einem DSC 7 und TGA 7 Analysen-System von Perkin Elmer aufgenommen. Das Röntgendiffraktogramm wurde mit einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert.
  • Stabilitätsuntersuchungen
  • pH-Stabilität:
  • 0,3 mg des Beispiels 1b) werden in einem 2 ml HPLC-Vial eingewogen und mit 0,5 ml Acetonitril versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad getaucht. Anschließend werden 0,5 ml der jeweiligen Pufferlösung zugefügt und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt. Eingesetzte Pufferlösungen:
    pH 2: 0,03 M Citronensäure; 0,061 M Natriumchlorid; 0,0082 M Salzsäure
    pH 4: 0,056 M Citronensäure; 0,044 M Natriumchlorid; 0,068 M Natronlauge
    pH 6: 0,06 M Citronensäure; 0,160 M Natronlauge
    pH 6,5: (6,186 g Natriumchlorid + 3,954 g Natriumdihydrogenphosphat)/l mit 1N NaOH auf pH 6,5 eingestellt
    pH 7,5: (1,23 g Citronensäure wasserfrei + 22,65 g Dinatriumhydrogenphosphat)/l
    pH 8: 0,013 M Borax; 0,021 M Salzsäure
    pH 9: 0,013 M Borax; 0,0046 M Salzsäure
  • Über einen Zeitraum von 24 h bei 37°C werden stündlich jeweils 5 μl der Probenlösung per HPLC bezüglich ihres Gehalts an Wirkstoff analysiert. Quantifiziert wird über die Flächenprozente der Peaks.
    HPLC Methode: Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A), Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A); Thermostat (G1330A)
    Säule: Kromasil 100 C18 60 × 2,1 3,5 μ;
    Säulentemperatur: 37°C;
    Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l
    Eluent B: Acetonitril;
    Gradient: 0–1,0 min 98% A, 2% B; 1,0–9,0 min 2%, A 98% B; 9,0–13,0 min 2% A, 98% B; 13,0–13,5 min 98% A, 2% B; 13,5–15,0 98% A, 2% B.
    Flussrate: 0,75 ml/min;
    Detektion: 210 nm.
  • Ergebnisse:
  • Die Stabilität des Beispiels 1b) wird wie folgt charakterisiert:
    Figure 00080001
  • Thermische Stabilität:
  • 10 mg des Beispiels 1b) werden in eine 10 ml Braunglasflasche überführt und mit einem Gummistopfen inklusive Bördelkappe fest verschlossen. Die Flasche wird für eine Woche im Trockenschrank von WTB binder (VD23) bei 90°C gelagert. Nach dieser Zeit werden 0,3 mg entnommen und in 1,0 ml Wasser/Acetonitril 1:1 gelöst. Diese Probe wird per HPLC unter den oben beschriebenen Bedingungen analysiert.
  • Als Vergleich dient das Chromatogramm der Testverbindung zum Zeitpunkt to vor Einlagerung.
  • Ergebnisse:
  • Für das Beispiel 1b) ergibt sich nach Lagerung von 7 Tagen bei 90°C ein Gehalt von 93,6% Wirkstoff bezogen auf den Ausgangswert von 100%.
  • Im Vergleich dazu ergibt sich für das bekannte Embusartan-Kalium-Salz, beschrieben in EP 0 594 019 , nach Lagerung von 7 Tagen bei 90°C ein Gehalt von 33% Wirkstoff bezogen auf den Ausgangswertes von 97%.
  • Bestimmung der Löslichkeit:
  • Die Testverbindung wird in Wasser oder wässrigem Puffer (spezifiziert bei den Löslichkeitsergebnissen) gelöst. Diese Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentrifugation bei 224 000 g für 30 min. wird der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt.
    HPLC Methode: Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Zorbax Extend-C18 3.5 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 mL/min; Gradient: 0–0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5–3 min 10%, A 90% B; 3–3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5–4 min 85% A, 15% B; 4–5 min 85% A, 15% B.
  • Ergebnisse:
  • Beispiel 1b) wird für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
    pH SOL [mg/l]
    6,6 420
  • Ein Abbau wird nicht beobachtet.
  • Im Vergleich dazu wird Embusartan für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
    pH SOL [mg/l]
    2 4
    4 11
    6 240
  • Oberhalb pH 6 wird ein signifikanter Abbau des Methylesters zur Carbonsäure beobachtet.
  • Im weiteren Vergleich dazu wird das Embusartan-Kaliumsalz für die Löslichkeit wie folgt charakterisiert:
    pH SOL [mg/l]
    2,0 4,6
  • Oberhalb pH 2 wird bereits ein Abbau des Methylester zur Carbonsäure beobachtet.

Claims (6)

  1. 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 5-(4'-{[6-butyl-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}-3'-fluorobiphenyl-2-yl)tetrazol-1-id entsprechend der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00100001
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Embusartan mit Diethanolamin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
  3. Arzneimittel enthaltend mindestens die Verbindung der Formel (I) ein oder mehrere inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
  4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen.
  5. Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen.
  6. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von arterieller Hypertonie, Atherosklerose, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störungen der Hirnleistung, ischämischen Gehirnerkrankungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Funktionsstörungen der Niere und Nebenniere, bronchospastischen und vaskulär bedingten Erkrankungen der Atemwege, Natriumretention und Ödemen durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge an der Verbindung der Formel (I).
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