DE19627421A1 - Verwendung von substituierten Biphenylen - Google Patents
Verwendung von substituierten BiphenylenInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Biphenylen
als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß trisubstituierte Biphenyle eine blutdrucksenkende und
antiatherosklerotische Wirkung besitzen [vgl. EP 594 019].
Es wurde nun gefunden, daß substituierte Biphenyle der allgemeinen Formel (I)
in welcher R¹ für einen Carboxylrest steht, oder
für einen C₁-C₈-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für einen Carboxylrest, oder für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
überraschenderweise eine hemmende Wirkung auf die Nekrose und Fibrose der Leber besitzen und somit geeignet sind zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für einen Carboxylrest, oder für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
überraschenderweise eine hemmende Wirkung auf die Nekrose und Fibrose der Leber besitzen und somit geeignet sind zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
Die erfindungsgemäßen substituierten Biphenyle können auch in Form ihrer Salze
vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen
Basen genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten Biphenyle sind im allge
meinen Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder
organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin
oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, entweder
als Enantiomere oder als Diastereomere, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl
die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die
Racematformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E.L. Eliel,
Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962]. Außerdem ist die
Bildung von atropen Isomeren möglich.
Bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁ -C₆-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁ -C₆-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
Besonders bevorzugt verwendet man die erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R² für Propyl oder Butyl steht,
R³ für Wasserstoff Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
in welcher
R¹ für einen Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R² für Propyl oder Butyl steht,
R³ für Wasserstoff Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Bekämpfung von Lebererkrankungen.
Ganz besonders bevorzugt verwendet wird 6-Butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1-
[(3′-fluor-2′-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl)methyl]-1,2-dihydropyridin- zur Bekämpfung
von Lebererkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach der
in der EP 594 019 aufgeführten Methode hergestellt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Biphenyle zeigen ein weiteres nicht vorher
sehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische A II-antagonisti
sche Wirkung, da sie kompetitiv die Bindung von Angiotensin II an die
Rezeptoren hemmen. Sie unterdrücken die vasokonstriktorischen und
Aldosteronsekretions-stimulierenden Effekte des Angiotensin II. Darüber hinaus
inhibieren sie die Proliferation von glatten Muskelzellen und hemmen die
Freisetzung von Transforming Growth Factor beta, einem Cytokin, dem eine
bedeutende Rolle in der Entstehung von Zellnekrosen und Gewebefibrosen
zugeschrieben wird.
Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung von Lebererkrankungen,
insbesondere chronischen Lebererkrankungen, die durch Nekrose und fibrotischer
Degeneration der Leber hervorgehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung 6-Butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1-[(3′-fluor-
2′-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl)methyl]-1,2-dihydropyridin wurde in Rattenmodellen
für Leberfibrose/Zirrhose getestet. Die Erkrankung wurde entweder durch
intravenöse Behandlung mit heterologem Serum oder durch wiederholte Gabe von
Tetrachlorkohlenstoff herbeigeführt. Das Ausmaß an Nekrose wurde durch das
Messen von Serum Glutaminsäuredehydrogenase, ein mitochondriales Enzym, das
als Zelltodmarker Anwendung findet, erfaßt.
Der Umfang der Leberfibrose wurde durch Messung des Kollagengehalts der
Leber festgestellt. Die Tiere wurden wie oben beschrieben behandelt und mit der
erfindungsgemäßen Verbindung oder Lösemittel behandelt. Die Anzeichen für das
Ausmaß der Lebernekrose und Leberfibrose waren signifikant reduziert (siehe
Tabelle 1).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi
scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die
ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fallen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
über den Tag zu verteilen.
Claims (6)
1. Verbindung von substituierten Biphenylen der allgemeinen Formel (I)
R¹
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁-C₈-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für einen Carboxylrest, oder für Tetrazolyl steht,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁-C₈-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für einen Carboxylrest, oder für Tetrazolyl steht,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
2. Verwendung von substituierten Biphenylen der Formel nach Anspruch I
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
in welcher
R¹ für einen Carboxylrest steht, oder für einen C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
3. Verwendung von substituierten Biphenylen der Formel nach Anspruch 1
in welcher
R¹ für einen Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R² für Propyl oder Butyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
in welcher
R¹ für einen Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R² für Propyl oder Butyl steht,
R³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Trifluor methyl oder Trifluormethoxy steht
und
R⁴ für Tetrazolyl steht,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Lebererkran kungen.
4. Verwendung von 6-Butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1-[(3′-Fluor-2′-tetrazol-
5-yl-biphenyl-4-yl)methyl]-1,2-dihydroxypyridin zur Herstellung von Arz
neimitteln zur Behandlung von Lebererkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
um chronische Lebererkrankungen handelt.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, wobei es sich bei den Leberer
krankungen und durch Nekrose und fibrotische Degeneration der Leber
hervorgerufene Erkrankungen handelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996127421 DE19627421A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Verwendung von substituierten Biphenylen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996127421 DE19627421A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Verwendung von substituierten Biphenylen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19627421A1 true DE19627421A1 (de) | 1998-01-15 |
Family
ID=7799210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996127421 Withdrawn DE19627421A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Verwendung von substituierten Biphenylen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19627421A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007003271A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Salz des embusartans |
| US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE1996127421 patent/DE19627421A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
| WO2007003271A1 (de) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Salz des embusartans |
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