DE2139801A1

DE2139801A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE2139801A1
Application number: DE19712139801
Authority: DE
Inventors: Robert Everett Mountain Lakes NJ Manning (V St A )
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-08-11
Filing date: 1971-08-09
Publication date: 1972-02-17
Also published as: US3714363A; BE771112A; AU3216371A; NL7110664A; GB1354734A

Description

Neue pharmazeutische Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Verbindungen der Formel I,

NH -Z-NH- NH_/ I

worin R,, R₂ und R, jeweils-'für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe stehen und Z eine Gruppe der Formel -(CHp) - bedeutet, worin η für 2, J), 4 oder 5 steht oder eine Gruppe der Formel ~°-(^CH2^m~ ^t)edeu'^tet' worin m für 2, J> oder 4 stent mit der Einschränkung, dass. 2 Trifluormethylgruppen nicht gleichzeitig an benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyl- ringes stehen dürfen.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren der offengelegten niederländischen Patentanmeldung Nr. 65,05*684 und der belgischen Patentschrift Nr. 629,613. Diejenigen Verbindungen

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der Formel I, die in dieser Literatur nicht spezifisch genannt sind, insbesondere diejenigen, worin R,, R₂ und R-, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.

Es wurde erfindungsgemäss gefunden, dass die Verbindungen der Formel I ausserordentlich günstige antidiabetische Wirkungen besitzen und überdies gegen die Fettsucht wirksam sind. Diese Wirkung -zeigt sich bei Verfütterung der Wirksubstanz an männliche Wistar-Ratten nach einer Fastendauer von mindestens 20 Stunden. Eine Stunde nach Empfang des Wirkstoffes wird das Tier getötet und der obere Dünndarm entfernt und mit Glukose-Kochsalz-• Lösung gewaschen. Ein 5 om langer Abschnitt dieses Eingeweides wird nach aussen gekehrt, sodass die Schleimhautoberfläche auf die äussere Seite zu liegen kommt. Ein Ende des Segmentes wird festgebunden, und das Zentrum des so gebildeten Sackes mit einer mit Sauerstoff gesättigten Krebschen Bicarbonatpuffer-Lösung gefüllt. Das andere Ende wird geschlossen, wobei ebenfalls ein Sack gebildet wird und der Sack wird während 60 Minuten bei J7⁶ C in 10 ml einer mit Sauerstoff gesättigten Bicarbonatpuffer-Lösung inkubiert. Sowohl die an der äusseren als auch die an der inneren Seite befindlichen Lösungen enthalten am Anfang 0,3 $ Glukose. Am Ende der Inkubationszeit misst man den Glukosegehalt der an der äusseren Fläche (Schleimhautfläche) und der an der inneren Flä-

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ehe .(serösen Fläche) befindlichen Lösung. Parallel hierzu führt man Versuche durch, worin Kontrolltieren nur jeweils die Trägerstoffe Jedoch nicht der Wirkstoff verabreicht werden. Die prozentuelle Hemmung des Glukosetransportes hervorgerufen durch den Wirkstoff wird mit Hilfe der Formel

berechnet, in dieser Formel steht I für Hemmung, S für die Glukosekonzentration (mg$), der Serosalflüssigkeit am Ende des Experiments, M für die Glukosekonzentration (mg$), der Schleimhautflüssigkeit am Ende des Experimentes, C ist die Zahl der Kontrolltiere, und T die Zahl der mit Wirkstoff behandelten Tiere.

In der pharmazeutischen Zusammensetzung soll der Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 1000 mg als Base oder in Form eines Säureadditionssalzes zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsstoffen geeignet für eine orale Verabreichung vorhanden sein. Die erfindungsgemässe therapeutische Zusammensetzung soll zur Behandlung der Diabetes und der Fettsucht verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge des Wirkstoffes soll zwischen 50 und 1000 mg betragen, wobei diese Menge zweckmässigerweise in mehreren Dosen zwischen 50 und 250 mg des Wirkstoffes oder in Retardform verabreicht werden soll. Eine bevorzugte Tagesdosis entspr einer Menge zwischen 50 und 500 mg des Wirkstoffes.

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Die pharmazeutische Zusammensetzung kann oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden. Die Zusammensetzung soll neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel" I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Ueberdies kann die pharmazeutische Zubereitung noch Farbstoffe, Aroinastoffe, 'Süss-Stoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herr-Stellung von Tabletten können hierbei Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk; als Granulierungsmittel und Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den .Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyathylenstearat und Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel wie p-Hydroxy-benzoesäure-äthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.

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Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann bis zu 90 # des Wirkstoffes zusammen mit den entsprechenden Träger- oder Verdünnungsstoffen enthalten. Diejenigen Zusammensetzungen, die Γ-Phenylpropylaminoguanidin enthalten, sind von besonderem Interesse. -

Zur Bildung der Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasser stoff säure und Salpetersäure sowie organische Säuren wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Apfelsäure geeignet.

Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem man zwischen 50 und 1000 mg Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit einem für die pharmazeutische Verabreichung geeigneten Reinheitsgrad zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel vermischt und damit Zusammensetzungen erhält, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.

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Beispiel 1: Tabletten

Tabletten, die für eine orale Verabreichung geeignet sind und die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Tabletten sind zur Behandlung der Fettsucht und der Diabetes in einer Dosis von je einer Tablette 2-4 mal täglich geeignet. ·

Bestandteile	Gewicht (mg)
O-Phenylpropylaminoguanidin-hydronitrat	50
Tragacanth	10
Lactose	197,5
Maisstärke	25
Talk	15
Magnesiumstearat	2,5

In der obigen Tablettenzusarnmensetzung kann anstelle von T-Phenylpropylaffiinoguanidin-hydronitrat das ß-Phenäthylaminoguanidin, 5-Phenylpentylaminoguanidin, 2-(2,6-Dichlorphenoxy)äthylaminoguanidin oder 4-Phenoxybutylaminoguanidin treten.

Beispiel 2: Hartgefüllte Kapseln

Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Fettsucht oder der Zuckerkrankheit in einer Dosis von je einer Kapsel 2-4 mal täglich.

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Bestandteile ίΓ-Phenylpropylaminoguanidin

Inerte feste Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose, Kaolin)

Gewicht (mg) 100

200

In den obigen Kapseln kann anstelle von '·-Phenylpropylaminoguanidin das 4-Phenylbutylaminoguanidin, 2-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylaminoguanidin, 3-(2,6-Dichlorphenyl)
propylaminoguanidin oder das 3-Phenoxypropylaminoguanidin treten.

Beispiel 3:

Die nachfolgenden Zusammensetzungen, die zur Herstellung von Sirupen oder Elixieren geeignet sind, enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Bestandteile

'-Phenylpropylaminoguanidin Puffersystem

Natriumbenzoat Geschmackstoff Wasser

Sirup U.S.P.

Sorbitallösung (70 ^) Farbstoffe

Gewichtsprozent

Sirup
0,5-3,5

Elixi-er 0,5-3,5

genügende Menge um

den pH-Wert einzustellen

0,1-0,5

0,01-0,2
20-40
30-70
IO-3O
0,5-2

0,1-0,5

0,01-0,2 5-20

20-40 0,5-2

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Bestandteile Gewichtsprozent Sirup Elixier

Alkohol
Methylparaben Propylparaben Natriumsaccharin

In den obigen Sirupen und Elixieren kann das /"-Phenylpropylaminoguanidin durch 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-äthylaminoguanidin oder 5-Phenylpentylaminoguanidin ersetzt werden.

0	2,5-20
0	0,05-0,1
0	0,05-0,1
0	0,01-0,08

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Claims

- 9 - 600-6349 Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I,

worin R , Rp und R, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe stehen und Z eine Gruppe der Formel -(CHg)_n- ^be~ deutet,, worin η für 2, 3, 4 oder 5 steht oder eine Gruppe der Formel -0-(CHo)_1n bedeutet, worin m für 2, 3 oder 4 steht, mit der Massgabe, dass 2 Tri fluorine thy lgruppen nicht gleichzeitig an benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenyl- rlnges stehen dürfen.

oder deren pharmazeutisch ^geeigneten Säureadditionssalzen zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Verdünnungsmittel geeignet zur oralen Verabreichung.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass diese zwischen 50 und 1000 mg Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man diese in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen verabreicht.

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