DE2105645A1

DE2105645A1 - Pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2105645A1
Application number: DE19712105645
Authority: DE
Inventors: Robert E Mountain Lakes NJ Manning (V St A )
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-02-09
Filing date: 1971-02-06
Publication date: 1971-08-19
Also published as: BE762671A; FR2081497A1; FR2081497B1; GB1350929A; NL7101653A

Description

Sanao2 AG. _ _r__rt ,_,„

Basel Case 6OO-6?47

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Pharmazeutische Zubereitung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung,
die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an substituierten p-Phenylendiaminen der Formel I,

vrorin R, und R_? gleich oder verschieden sind und jevreils
für Wasserstoff oder für eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen mit der Massgabe, dass die Summe der
Kohlenstoffatome der Alkylgruppen in R-, und Rp zwischen 10 und 50 beträgt, in Form der freien Basen oder ihrer
Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt v/erden. Zwei von der Formel I umfasste Verbindungen, d. i. H,N¹-Bis-(l"Hethylheptyl)-p-phenylendiamin und N,M¹ -Bis-(l-Aethyl-j>--methylpentyl)-p-phenylendiamin werden in Journal of Agricultural and Food Chemistry 6, Nr. 12, 920,

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beschrieben und deren Verwendungsmöglichkeit zur Bekämpfung von Vitamin E-Mangelzuständen in der Tiermedizin besprochen . Es war bisher jedoch nicht bekannt, Verbindungen der Formel I in der Humanmedizin zu verwenden.

Es wurde nunmehr gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I durch überaus günstige pharmazeutische Wirkungen auszeichnen. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine ausgeprägte cholesterinblutspiegelsenkeride und blutfettspiegelsenkende Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich in einem Test, wozu männliche Albinoratten verwendet werden, die ursprünglich zv/ischen 110 und 13O g wiegen. Die Ratten v/erden während 7 Tagen mit einem wirksubstanzfrelen Futter gefüttert und anschliessend in Gruppen von jeweils 8 bis 10 Tieren aufgeteilt. Den Tieren jeder Gruppe mit Ausnahme der Kontrollgruppe werden täglich 30 mg Wirksubstanz per kg-Körpergewicht während 6 Tagen verabreicht. Danach werden die Tiere mit Natriunfnexobarbital (Natriumsalz der 3i5-Dimethyl-5-cyclohexenylbarbitursäure) .i.p. anesthäsiert und aus der Hauptschlagader Blut entnommen. Aus dem Serum oder Plasma des Blutes extrahiert man «mit Hilfe von Isopropanol den Cholesterin- und Triglyzeridanteil und bestimmt diesen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden, beispielsweise der Methode von Timms et al., aus J. of Llpid Research £, 675 (1968) und Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, 341-347 (1965). Danach wird der Mittelwert des Cholesterinspiegels berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung in Prozent der Abnahme

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des Cholesterinblutspiegels verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere bestimmt. Desgleichen wird die durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des Triglyzeridspiegels als Prozentanteil der Abnahme des Triglyzeridspiegels verglichen mit dem Triglyzeridspiegel der Kontrolltiere bestimmt. Aus den Resultaten dieses Tests ergibt sich, dass die Verbindungen der Formel I als cholesterinblutspiegelsenkende - blutfettspiegelsenkende Mittel verwendet werden können.

Erfindungsgemäss erhält man eine therapeutische Zubereitung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Verbindungen der Formel 3, indem man Verbindungen der Formel I in der Form der freien Basen oder in Form der pharmazeutisch verwendbaren Salze mit pharmazeutisch geeigneten Träger- oder Verdtinnungsstoffen mischt. Die erfindungsgemässen Zubereitungen sollen mindestens 1 und höchstens 90 Gew.-!& an Verbindungen der Formel I enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren oder parenteral in Form von Injektions lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Ueberdies können die pharmazeutischen Zubereitungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung

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von Tabletten können hierbei Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel und Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel wie p-Hydroxy-benzoesäure-äthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 50 und 1000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Menge in mehreren kleinen Dosen von 12,5 bis 500 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform zu geben.

Die Verbindungen der Formel I können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen

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verabreicht werden. Die Säureadditionssalze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen. Als Säureadditionssalze kommen das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat und die PHosphorsäuresalze sowie das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat,. Malat, Tartrat, Methansulphonat und das Cyclohexylsulphamat in Betracht.

Charakteristische Verbindungen der Formel I sind das Ν,Ν'-Bis-(n-Pentyl)-p-phenylendiamin, Ν,Ν' -Bis-(2-[5-Methylhexyl])· p-phenylendiamin, Ν,Ν'-Bis-(2-Octyl)-p-phenylendiamin, Ν,Ν'-Bis-(3-[5-Methylheptyl])-p-phenylendiamin, N,N'-Bis-(2-Undecyl)-p-phenylendiamin, Ν,Ν'-Bis-(2-Dodecyl)-pphenylendiamin und N-(1-Methyloctadecyl)-p-phenylendiamin. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R, und R₃ für Alkylgruppen mit mindestens 7 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen.

Insbesondere werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, die unter der Formel Ia,

Ia

worin R' und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen stehen und R'' und R'' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, mit der Massgabe, dass die Summe der Kohlenstoffatome in R^ und R^¹ und die Summe der Kohlenstoffatome in R' und R'' jeweils zwischen 6 und

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beträgt, zusammengefasst werden können.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung kann so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze mit einem für die pharmazeutische Verwendung geeigneten Reinheitsgrad herstellt und diese dann mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel vermischt.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen bestehen aus hartgefüllten Kapseln und Tabletten, die zwischen 25 und 250 mg des Y/irkstoffes enthalten.

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Beispiel 1: Hartgefüllte Kapseln

Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipoidemie in einer Dosis von einer Kapsel 2-4 mal täglich.

Bestandteile Gewicht (mg)

N,N¹-Bis-(>[5-Methylheptyl])-p-

phenylendiamin Inerte feste Verdünnungsmittel

(Stärke, Lactose, Kaolin)

Beispiel 2: Tabletten

Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten und werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der Lipoidemie in einer Dosis von einer Tablette 2-4 mal täglich.

Bestandteile	Gewicht (mg)
N,N'-Bis-(2-Octyl)-p-pheriylendiamin	50
Tragacanth	10
Lactose	197,5
Maisstärke	25
Talk	15
Magnesiumstearat	2,5

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Beispiel Sterile Suspensionen geeignet für Injektionen

Die nachfolgend beschriebene, für Injektionen geeignete pharmazeutische Zusammensetzung wird auf an sich bekannte Weise unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes hergestellt. Die injektionsfähige Suspension kann zur Behandlung der Lipoidemie verwendet v/erden und stellt eine Einheitsdosis dar, die einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.

Bestandteile

N,N'-Bis(2-[5-Methylhexyl]) p-phenylendiamin

Na-Carboxymethylcellulose U.S.P.

Methylcellulose Polyvinylpyrrolidon Lecithin Benzylalkohol

Pufferungsmittel zur Einstellung des pH-Wertes

Wasser

Gewicht	in mg	,25
Sterile injektions fähige Suspension
50
1	,01
5
3
0

nach Bed.

nach Bed. auf 1 ml

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Beispiel 4; oral zu verabreichende Suspension

Die· nachfolgende,oral zu verabreichende Suspension wird auf an sich bekannte Weise unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes hergestellt. Die oral zu verabreichende Suspension kann zur Behandlung der Lipoideraie verwendet werden und stellt eine Einheitsdosis dar, die 2 bis 4 mal täglich verabreicht wird.

Bestandteile

Gewicht in mg

Oral zu verabreichende Suspension

:■: ,N⁸ -Bis (2- [ 5-Methylhexyl ]) ρ--phenyl endiamin

Ma-Carboxymethylcellulose U,S.P*

Magnesiuraaluminiumsilieat Geschmacksstoffe Farbstoffe Methylparaben, U.S.P.

Propylparaben, U.S.P.

Polysorbat 80 (beisp.Tween 80) U.S.P.

Sorbitollösung 70 %_t U.S.P.

Pufferungsmittel zur Einstellung öes pH-Wertes

Wasser

12,5	Bed.
47,5	Bed.
nach
nach
4,5
1,0	Bed. .
5 2.5OO	nach Bed. auf 5.000
nach

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Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I,

^H\_H / \

worin R, und R_? gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen mit der Massgabe, dass die Summe
der Kohlenstoffatome der Alkylgruppen in R₁ und R^ zwischen 10 und 50 beträgt, in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe in R, und R₂ jeweils 7-12 Kohlenstoffatome enthalten.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel Ia

:^f -HC-HN—

_Ift

verwendet, worin RJ und R' gleich oder verschieden sind

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und jeweils für eine Alkylgruppe mit 5-11 Kohlenstoffatomen stehen und R'' und R'' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, mit der Massgabe, dass die Summe der Kohlenstoffatome in Ri und R'' und die Summe der Kohlenstoffatome in R' und R'' jeweils zwischen 6 und 11 beträgt.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin als Verbindungen der Formel I N,N'-Bis-(n-Pentyl)-p-phenylendiamin, N,N'-Bis-(2-[5-Methylhexyl])-pphenylendiamin, N,N'-Bis-(2-0ctyl)-p-phenylendiamin, N,N'-Bis-O[5-Methylheptyl])-p-phenylendiamin, N, N' Bis-(2-Undecyl)-p-phenylendlamin, N,N'-Bis-(2-Dodecyl)-p-phenylendiamin oder N-(1-Methyloctadecyl)-p-phenylendiamin steht.⁴

5« Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Trägerund Verdünnungsstoffen vermischt.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5> gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens 1 und höchstens 90 Gew.-% an Verbindungen der Formel

ßer Patentanwalt»

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