DE3650488T2

DE3650488T2 - Verwendung eines Tetrahydrocarbazolonderivates zur Herstellung von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE3650488T2
Application number: DE3650488T
Authority: DE
Inventors: James Angus Bell; Ian Harold Coates; George Blanch Ewan; David Cedric Humber; Michael Brian C O Glaxo Tyers
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1985-06-25
Filing date: 1986-06-24
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2006-06-25
Also published as: JPS63198623A; EP0226266A3; GB2200046A; IL84638A; EP0226266A2; AU609028B2; NL8702853A; ATE134510T1; AU8191487A; AU6703786A; GB8628474D0; CA1296637C; AT395374B; DE3740351A1; GB8727836D0; HK82597A; GB8516083D0; IE60908B1; EP0226266B1; ZA878927B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines bestimmten Tetrahydrocarbazolonderivats zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Verwendung als antiemetisches Mittel.
Eine besonders wichtige Anwendung für antiemetische Mittel besteht in der Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Krebs-Chemotherapie. Erbrechen ist eine wohlbekannte und häufige Nebenwirkung der chemotherapeutischen Krebsmittel wie Cisplatin. Es verursacht schwerwiegende Probleme bei der Krebs-Chemotherapie und bei einigen Patienten ist das Erbrechen so schwer, daß die Therapie abgesetzt bzw. unterbrochen werden muß. Daher werden oft antiemetische Mittel verabreicht, um diese Nebenwirkung des chemotherapeutischen Krebsmittels zu mildern. Die verwendeten antiemetischen Mittel sind gewöhnlich Benzamidderivate, wie Metoclopramid, welche Dopamin-antagonistische Aktivität haben.
Im Hinblick auf ihre Dopamin-antagonistische Aktivität zeigen Benzamidderivate, wie Metoclopramid, selbst schwere und unerwünschte Nebenwirkungen wie extrapyramidale Wirkungen, d. h. tardive Dyskinesie, akute Distonie, Akathisie und Tremor. Daher besteht ein Bedürfnis für ein sicheres und wirksames antiemetisches Mittel.
In der britischen Patentanmeldung 2 153 821A wird die Verbindung 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on und physiologisch annehmbare Salze und Hydrate davon offenbart. Diese Verbindung kann durch die Formel (I)
dargestellt werden.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) schließen Säureadditionssalze, gebildet mit organischen oder anorganischen Säuren,z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Fumarat oder Maleat ein.
Die Verbindung der Formel (I) wird in der vorerwähnten Beschreibung als starker und selektiver Antagonist von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bei "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren des Typs, die an den Enden der primären afferenten Nerven lokalisiert sind,beschrieben, und von denen auch angenommen wird, daß sie im Zentral- Nervensystem vorhanden sind. Die Verbindung wird als nützlich bei der Behandlung von Mensch und Tier beschrieben, die an einem Zustand leiden, der durch eine Störung der neuronalen 5-HT-Funktion verursacht ist, beispielsweise bei der Behandlung eines Menschen, der an Migräneschmerzen oder psychotischen Störungen wie Schizophrenie, leidet. Es ist auch angegeben, daß die Verbindung bei der Behandlung von Zuständen wie Angst oder Unruhe, Fettleibigkeit und Manie brauchbar ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) antiemetisch ist.
Demgemäß stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen dar.
Tierversuche haben gezeigt, daß die Verbindung der Formel (I) Erbrechen hemmt bzw. verhindert. Die Verbindung kann daher als antiemetisches Mittel verwendet werden, d. h. bei der Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen. Die Verbindung ist besonders wertvoll zur Verhinderung oder Vorbeugung von Erbrechen, das durch chemotherapeutische Krebsmittel wie Cisplatin verursacht wird. Es soll auch besonders die Behandlung des strahlungs induzierten Erbrechens erwähnt werden. So kann die Verbindung der Formel (I) bei der Verhinderung bzw. Vorbeugung von Erbrechen, das durch Strahlentherapie verursacht ist, z. B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie bei der Behandlung von Krebs;oder bei der Behandlung von Strahlenkrankheit verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt keine Dopamin-antagonistische Aktivität und wird daher nicht die unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen, welche mit bekannten antiemetischen Mitteln, wie Metoclopramid, gefunden werden.
Es sei erwähnt, daß die Verbindung der Formel (I) prophylaktisch verwendet werden kann, und Bezugnahmen in dieser Beschreibung auf Behandlungen schließen die prophylaktische Behandlung sowie die Linderung von akuten Symptomen ein.
Eine bevorzugte Form der Verbindung der Formel (I) ist das Hydrochloriddihydrat.
Die Verbindung der Formel (I) wird vom Gastrointestinaltrakt gut absorbiert. Sie verlängert nicht die Schlafzeit in der Pentobarbiton-anästhesierten Maus, was anzeigt, daß keine unerwünschte Wechselwirkung mit Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen vorliegt. Tatsächlich zeigt sie keine Wirkungen auf das normale Verhalten, ist nicht toxisch, und zeigt keine unerwünschten Wirkungen in Mäusen, in Dosierungen bis zu 1 mg/kg intravenös.
Die Arzneimittel, welche die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Hydrat davon enthalten, können in üblicher Weise formuliert werden, unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten.
Demnach kann die Verbindung der Formel (I) und seine physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate für die orale,buccale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben, welche durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten hergestellt sind wie Bindemittel (z. B. vorgelatinierten Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Kalk oder Siliziumdioxid); Disintegrationsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können durch auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden überzogen werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, oder sie können als trockenes Produkt zur Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch vorliegen. Solche flüssigen Präparate können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte eßbare Fette); Emulgiermittel (z. B. Lecithin oder Akazia); nichtwäßrige Träger (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte pflanzliche Öle); und Konservierungsmittel (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, Aromastoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel - sofern zweckdienlich - enthalten. Die Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeignet formuliert sein, um eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung zu ergeben.
Zur buccalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen haben, die in üblicher Weise formuliert sind.
Die Verbindung der Formel (I) kann zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einmaldosierungsform, z. B. in Ampullen, oder in Multidosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch in rektalen Zusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionsklistieren vorliegen, z. B. enthaltend übliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen kann die Verbindung auch als Depotpräparat hergestellt werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann die Verbindung der Formel (I) beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate beispielsweise als schwerlösliches Salz formuliert werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation kann die Verbindung zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays aus Druckpackungen oder einem Zerstäuber geliefert werden unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluoromethan, Trichlorfluoromethan, Dichlortetrafluoroethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Vorsehen eines Ventils zur Lieferung einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Durchblasegerät, können formuliert werden, die eine Pulvermischung der Verbindung der Formel (I) und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
Die Zusammensetzungen können, falls gewünscht, in einer Packungs- oder Dispensiervorrichtung vorliegen, welche eine oder mehrere Einheitsdosierungsformen enthaltend den aktiven Bestandteil enthalten können. Die Packung kann beispielsweise eine Metall- oder Plastikfolie wie eine Blisterverpackung umfassen. Die Packungs- oder Dispensiervorrichtung kann von Gebrauchsanweisungen zur Verabreichung begleitet sein.
Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindung der Formel (I) zur Verabreichung an Menschen (von etwa 70 kg Körpergewicht) ist 0,05 bis 20 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, des aktiven Bestandteils per Einheitsdosis, die beispielsweise einmal bis viermal täglich verabreicht werden könnte. Die Dosis wird von dem Verabreichungsweg und dem Körpergewicht des Patienten abhängen. Es sei erwähnt, daß es notwendig sein kann, routinemäßige Abweichungen bezüglich der Dosierung zu machen, in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Zustandes.
Zur oralen Verabreichung wird eine Einheitsdosis vorzugsweise 0,5 bis 8 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Eine Einheitsdosis zur parenteralen Verabreichung wird vorzugsweise 0,1 bis 8 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
Aerosolformulierungen werden vorzugsweise derart zusammengestellt, daß jede abgemessene Dosis oder "Sprühstoß", geliefert aus einem Druckaerosolbehälter, 0,2 mg bis 4 mg der Verbindung der Formel (I) enthält, und jede über Kapseln oder Patronen verabreichte Dosis in einem Insufflator oder Inhalationsgerät 0,2 bis 20 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die gesamte Tagesdosis durch Inhalation wird innerhalb des Bereichs von 0,4 bis 80 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, beispielsweise von zweimal bis achtmal, was beispielsweise jeweils eine, zwei oder drei Dosierung(en) ergibt.
Die Verbindung der Formel (I) kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie kann in Kombination mit Antikrebsmitteln, z. B. Zytostatika, verabreicht werden, beispielsweise um Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit diesen Mitteln vorzubeugen. Zytostatische Mittel, mit denen die Verbindung der Formel (I) verabreicht werden kann, schließen Cyclophosphamid; alkylierende Mittel und Platinkomplexe wie Cisplatin ein. So kann die Verbindung der Formel (I) zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen dargeboten werden. Ein derart kombiniertes Präparat kann beispielsweise eine Zwillingspackung sein.
Eine bevorzugte Kombination umfaßt die Verbindung der Formel (I) mit einem zytostatischen Mittel, insbesondere Cisplatin.
Im allgemeinen werden die gegenwärtig zugänglichen Dosierungsformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in derartigen kombinierten Zubereitungen geeignet sein. So kann cisplatin in Fläschchen enthaltend 10, 25 oder 50 mg des aktiven Bestandteils geliefert werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch das Verfahren, das in der britischen Patentanmeldung 2 153 821A beschrieben ist, hergestellt werden.
Die antiemetische Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) wurde in Standardtiermodellen wie unten beschrieben aufgezeigt.

Antiemesis

Testverbindung: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat

Die Wirkung der Testverbindung auf das Erbrechen wurde in Frettchen gemäß der allgemeinen Methode, beschrieben von Florezyk, Schurig und Bradner (Cancer Treatment Report, 1982, 66(1), 187-9) und unten zusammengefaßt aufgezeigt. Die Testverbindung und das Cisplatin wurden hergestellt und in normaler Salzlösung verabreicht. Die Dosis der Testverbindung wurde als freie Base berechnet.

a) Kontrolle - ohne Testverbindung

Erbrechen wurde in Gruppen von sechs männlichen Frettchen, welche zwischen 1,5 bis 2 kg wogen, durch intravenöse Verabreichung von Cisplatin in einer Dosis von 10 mg/kg verursacht. Das Einsetzen des Erbrechens trat zwischen 38 und 75 Minuten nach der Injektion und über einen Zeitraum von 2 Stunden auf, die Anzahl der Erbrechen/Würgen (Episoden) war im Bereich von 30 bis 62 (im Mittel 42 ± 5 Erbrechen/Würgen pro 2 Stunden). Die Verhaltensänderungscharakteristika des Erbrechens wurden ebenfalls aufgezeichnet.

b) mit Testverbindung

Die Testverbindung wurde an Gruppen von sechs männlichen Frettchen (1,5 bis 2 kg) durch intravenöse Verabreichung bei Dosierungen von 0,01, 0,1 und 1 mg/kg unmittelbar vor der Verabreichung von Cisplatin, wie oben beschrieben, verabreicht. Die Tiere wurden während 3 Stunden beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Verbindung Einsetzen des Erbrechens (min) Intensität des Erbrechens (Episoden 2 Std.) Dauer des Erbrechens (Std.) andere Beobachtungen Cisplatin (Kontrolle) Testverbindung Verhaltensänderungen charakteristisch für Erbrechen (z.B. gesteigerte oder irreguläre Atmung, Rückwärtsbewegung, Unruhe) deutliche Verminderung in den Verhaltenswirkungen von Cisplatin. In der zweiten und dritten Stunde nach dem Einsetzen des Erbrechens blieben die Tiere ruhig und einige schliefen. Erbrechen und Verhaltensänderungen waren vollständig ausgeschaltet. Nach 30 bis 40 Minuten blieben die Tiere ruhig und einige schliefen.
Die Wirkung der Testverbindung auf das Erbrechen wurde auch durch die folgende intraperitoneale Verabreichung unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie des oben beschriebenen demonstriert.
So wurde Cisplatin intraperitoneal einer Gruppe von vier männlichen Frettchen in einer Dosis von 9 mg/kg verabreicht und die Zeit bis zum Einsetzen des Erbrechens und die Anzahl der Erbrechens-Episoden wurde aufgezeichnet. In einer zweiten Gruppe von vier männlichen Frettchen wurde die Testverbindung in einer Dosis von 1 mg/kg i.p. 30 Minuten vor und 1 Stunde nach der intraperitonealen Verabreichung von Cisplatin verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Verbindung Einsetzen des Erbrechens (Minuten) mittlere Anzahl der Erbrechens-Episoden mittlere Anzahl der Würge-Episoden) Cisplatin Testverbindung emetische Reaktion vollständig aufgehoben
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung der Formel (I). Die Temperaturen sind in ºC angegeben. Wo es angegeben ist, wurden die Lösungen über Na&sub2;So&sub4; getrocknet und die Feststoffe wurden im Vakuum über P&sub2;O&sub5; bei 50 ºC über Nacht getrocknet. Die Chromatographie wurde unter Verwendung der Technik, die von W. C. Still et al. (J. Org. Chem, 1978, 43, 2923-2925) beschrieben ist, auf Kieselgel 9385 durchgeführt.

Beispiel

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,3,4,9-Tetrahydro-N,N,N-9-tetramethyl-4-oxo- 1H-carbazol-3-methanaminiumjodid (2,0 g) und 2-Methylimidazol (5,0 g) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) wurde unter Stickstoff bei 95 CC während 16,75 Stunden gerührt und dann abkühlen gelassen. Der Feststoff, der kristallisierte, wurde abfiltriert, mit eiskaltem trockenem Dimethylformamid (3 x 2 ml) und trockenem Ether (2 x 10 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der entstandene Feststoff (0,60 g) wurde in einem Gemisch von absolutem Ethanol (30 ml) und ethanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) suspendiert und leicht erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, welche noch warm filtriert wurde. Das Filtrat wurde dann mit trockenem Ether verdünnt und es setzte sich ein Feststoff (0,6 g) ab, der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung als Feststoff (0,27 g) ergab. Schmelzpunkt 186-187 ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O.HCl.H&sub2;O:
berechnet: C 62,3 H 6,1 N 12,1 %
gefunden: C 61,9 H 6,4 N 11,8 %
Die folgenden Beispiele erläutern die pharmazeutischen Formulierungen, die 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat als aktiven Bestandteil enthalten (1,25 g des Hydrochloriddihydrats enthält 1,00 g der freien Base).

Tabletten zur oralen Verabreichung

Tabletten können nach den normalen Methoden, wie direktes Verpressen oder Feuchtgranulation, hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmformenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, überzogen sein unter Verwendung von Standardtechniken. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen sein. Direktes Verpressen Tablette aktiver Bestandteil Calciumhydrogenphosphat BP* Natriumcroscarmellose NF Magnesiumstearat BP Preßgewicht
* mit einer Reinheit geeignet für direktes Verpressen.
Der aktive Bestandteil wurde durch ein 60 Mesh-Sieb, vermischt mit dem Calciumhydrogenphosphat, Natriumcroscarmellose und Magnesiumstearat, durchgeführt. Das entstandene Gemisch wurde in Tabletten gepreßt unter Verwendung einer Manesty-F3- Tablettenmaschine, die mit 5,5 mm flachen Schrägrandstempeln ausgestattet ist. Sublinguale Tablette aktiver Bestandteil verpreßbarer Zucker NF Magnesiumstearat BP Preßgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung geeigneter Stempel gepreßt. Die Tabletten von anderen Stärken können durch Veränderung entweder des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Exzipienten oder des Preßgewichts und Verwendung passender Stempel hergestellt werden. Naßgranulierung Konventionelle Tablette aktiver Bestandteil Lactose BP Stärke BP vorgelatinierte Maisstärke BP Magnesiumstearat BP Preßgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körnchen gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Körnchen werden dann in Tabletten verpreßt unter Verwendung von 7 mm Durchmesser-Stempeln.
Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Preßgewicht geändert und passende Stempel verwendet werden. Sublinguale Tablette aktiver Bestandteil Mannit BP Hydroxypropylmethylcellulose Magnesiumstearat BP Preßgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit dem Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körnchen gesiebt und in Tabletten gemischt unter Verwendung geeigneter Stempel. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden durch Anderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Mannit oder des Preßgewichts und passender Stempel. Kapseln mg/Tablette aktiver Bestandteil Stärke 1500 * Magnesiumstearat BP Füllgewicht
* eine Form von direkt verpreßbarer Stärke
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipienten vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Größe Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Apparatur eingefüllt. Andere Dosierungen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht verändert und - falls notwendig - die Kapselgröße passend geändert werden.

Sirup

Dieser kann entweder eine Saccharose- oder Saccharose-freie Aufmachung sein.
A. Saccharosesirup mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil 2,5
Saccharose BP 2750,0
Glyzerin BP 500,0
Puffer )
Aroma )
Farbstoff )
Konservierungsmittel) wie gefordert
gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml
Der aktive Bestandteil, Puffer, Aroma, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas von dem Wasser gelöst und das Glyzerin wird zugesetzt. Der Rest des Wassers wird erhitzt, um die Saccharose aufzulösen und wird dann abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt.
B. Saccharose-frei mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil 2,5
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositätstyp 4000) 22,5
Puffer
Aroma
Farbstoff ) wie gefordert
Konservierungsmittel)
Süßungsmittel
gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Formulierung enthalten. Die entstandene Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt.

Injektion

Die Injektion kann auf intravenösem oder subkutem Weg verabreicht werden. Injektion aktiver Bestandteil verdünnte Salzsäure BP Natriumchloridinjektion
Der aktive Bestandteil wurde in einem geeigneten Volumen Natriumchloridinjektion BP gelöst, das pH der entstandenen Lösung wurde auf 3,5 mit verdünnter Salzsäure BP eingestellt, dann wurde die Lösung auf das Volumen mit Natriumchloridinjektion BP gebracht und gründlich vermischt. Die Lösung wurde in Typ 1 klare 5 ml-Glasampullen gefüllt, welche unter einem Kopfraum von Luft durch Schmelzen des Glases verschlossen und dann durch Autoklavenbehandlung bei 120 ºC während nicht weniger als 15 Minuten sterilisiert wurden. Druckaerosol mit abgemessener Dosierung Suspensionaerosol mg/abgemessene Dosis pro Büchse aktiver Bestandteil (mikronisiert) Ölsäure Trichlorfluoromethan BP Dichlordifluoromethan BP
Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluoromethan bei einer Temperatur von 10 ºC bis 15 ºC zugesetzt und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung mit einem Mischer mit hoher Scherwirkung eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter eingemessen und geeignete Meßventile, welche 85 mg Suspension liefern, werden auf die Büchsen bzw. Behälter gecrimpt und das Dichlordifluoromethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt. Aerosollösung mg/abgemessene Dosis pro Büchse aktiver Bestandteil Ethanol BP Trichlorfluoromethan BP Dichlordifluoromethan BP
(Ölsäure BP, auf einem geeigneten oberflächenaktiven Mittel, z. B. Span 85 (Sorbitantrioleat) kann ebenfalls eingeschlossen sein.)
Der aktive Bestandteil wird in dem Ethanol zusammen mit der Ölsäure bzw. dem oberflächenaktiven Mittel, falls verwendet, gelöst. Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter eingemessen und dann folgt das Trichlorfluoromethan. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter gecrimpt und Dichlordifluoromethan wird in diese durch die Ventile unter Druck eingefüllt. Inhalationspatronen mg/Patrone aktiver Bestandteil (mikronisiert) Lactose BP
Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor mit normaler Lactose für die Tablettierung in einem Hochenergiemischer vermischt wird. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Kapselmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.

Claims

1. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4- on in Form eines Hydrochlorids vorliegt.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4- on in Form seines Hydrochlorid-Dihydrats vorliegt.

4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das in Kombination mit einem therapeutischen Antikrebsmittel zu verwenden ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin das therapeutische Antikrebsmittel Cisplatin ist.