JPS6253920A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一群の複素環式化合物についての新規な医療用
途並びにそれらの化合物を含有する薬剤組成物に関する
。特に、本発明は胃内容物初出を促進するために並びに
制吐剤として用いることのできるある種のテトラヒドロ
カルバゾロンｇ　１体に関する。

制吐剤についての特に重要な用途は癌化学療法に関連し
た吐気及び嘔吐の予防及び治療にある。

嘔吐はシスプラチンのような癌化学療法剤の周知のたび
たび起こる副作用である。嘔吐は癌化学療法において重
大な問題を引き起こし、そしである患者′では嘔吐は治
療を中断しなければならない程過酷である。それ故に、
癌化学療法剤のこの副作用を緩和するために、制吐剤が
しばしば投与される。使用される制吐剤は普通にはベン
ズアミド誘導体く例えば、メトクロプラミド）であり、
これらはドーパミン拮抗薬活性を持つ。

メトクロプラミドは胃運動刺激剤でもあり、即ち、メト
クロプラミドは胃内容物排出を促進する。

胃内容物排出の促進は胃内容物停止（ｇａｓｔｒｉｃＳ
ｔａｔｉｃ）に関連した胃腸障害の治療において、並び
に放射線医学検査において重要である。

メトクロプラミドそれ自体のようなベンズアミド誘導体
のドーパミン拮抗薬活性に鑑み、それらの３Ｍ　ｉ体は
重大且つ望ましくない副作用、例えば錐体外路効果、即
ち晩発生運ｒｊｊＪＰｊ害、急性緊張異常、着座不能及
び震えを表す。従って、安全且つ有効な制吐剤及び胃運
動刺激剤の必要がある。

本出願人の英国特許出願第２１５３８２１Ａ号及びヨー
ロッパ特許出願第８６３００４２３号において、本出願
人は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３
−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルー（Ｃ
１−４）アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−１
０アルキニル基、フェニル基又はフェニル−０アルキル
基である。また、Ｒ１Ｒ及びＲ４で表される基の一つは
水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１シクロアルキ
ル基、Ｃ２−６アルケニル基又はフェニル−０１−３ア
ルキル基であり、そして他の二つの基の各々は同一でも
異なっていてもよくそして水素原子又はＣ１−６アルキ
ル基である） で表される３−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバ
ゾロン及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物、
例えば水和物、を開示している。

一般式（Ｉ）で表されるカルバゾロンの生理学的に許容
される適した塩としては有機又は無機の酸で形成される
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、クエン′ｆｌｉ塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩、
がある。溶媒和化合物は、例えば、水和物である。

前記の明細書には、式（Ｉ）で表される化合物の生理学
的に許容される等何物、即ち、生体内で式＜Ｉ＞で表さ
れる粗化合物に転換される生理学的に許容される化合物
、も開示されている。

前記の明ＷＪ出には、式（Ｉ）で表される化合物は、主
要な求心性神経の末端に位置するタイプの゛ニューロン
の″５−ヒドロキシトリプタミン（５−）−ＩＴ）リセ
ブターでの５−１−Ｉ　Ｔの有効且つ選択的な拮抗薬と
して記載されており、それはまた中枢神経系でも示され
ると思われる。その化合物は、ニューロンの５−トＩ丁
１Ｎ能の乱れによって引き起こされた異常を息っている
ヒト又は動物の治療に、例えば片頭痛又は精神分裂病の
ような精神病性障害を患っているヒトの治療に使用され
ると記載されている。それらの化合物は不安、肥満及び
疎病のような異常の治療に有用であるとも述べられてい
る。

驚くべきことに、式（Ｉ＞で表される化合物は胃内容物
排出を促進することそして又その化合物は制吐剤である
ことが今や見出された。

従って、本発明は吐気及び嘔吐の軽減及び／又は胃内容
物排出の促進のための、例えば胃内容物停止に関連する
胃腸障害の軽減のための治療法であって、式（Ｉ）で表
される化合物、又はその生理学的に許容される塩又は溶
媒和化合物の有効量をヒト又は動物に投与することから
なる治療法を提供するものである。

動物での試験は、式（Ｉ）で表される化合物は胃内容物
排出を増強することを示した。それ故に、その化合物は
、胃内容物排出の促進によって軽減される得る異常、例
えば、手術後に起こり得る胃内容物停止、及び消化、消
化性潰瘍、逆流食道炎及び鼓腸で起こるような胃腸機能
障害の症状の治療及び予防に用いられる。その化合物は
、診察放射線医学法、例えば放射線医学検査において胃
内容物排出を促進するために用いることもできる。

動物での試験は、式（Ｉ＞で表される化合物は嘔吐を抑
制することも示した。それ故に、その化合物は制吐剤と
して、即ち吐気及び嘔吐の予防及び治療にも用いられる
。その化合物はシスブラチンのような癌化学療法剤によ
って引き起こされる嘔吐の予防に特に価値がある。放射
線で引き起こされる嘔吐の治療も特に記載される。従っ
て、式（１）で表される化合物は、癌の治療におけるよ
うな放射線治療、例えば胸又は腹部の照射で引き起こさ
れる嘔吐の予防に、あるいは放射線病の治療に用いられ
る。

式（Ｉ）で表される化合物はドーパミン拮抗薬活性を持
たず、それでメトクロプラミドのような公知の制吐剤で
見出される望ましくない副作用をもたらさない。

式（Ｉ）で表される化合物は予防的に用いることができ
、それで本明ＩＩＩ書において治療と言及した場合には
予防処置並びに急性症状の緩和を含むものであることが
認識されるであろう。

本発明に従って用いるのに好ましい種類の化合物は、式
（Ｉａ）で表される化合物及びその生理学的に許容され
る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。

（式中、Ｒｌａは水素原子、メチル基、エチル基、　　
゛プロピル基、プロブ−２−イル基、プロブ−２−工二
ル基又はシクロペンチル基である。Ｒ３ａは水素原子で
ある。また、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、プロピル基
又はプロブ−２−イル基であり且つＲ４ａは水素原子で
あるか、またはＲ２ａは水素原子であり且つＲ４ａはメ
チル基またはエチル基である）本発明に従って用いるの
に好ましい化合物は次のものである。

１．２．３．９−テトラヒドロ−３−（（２−メチル−
１旦−イミダゾルー１−イル）メチル）−９−（プロブ
−２−エニル）−４旦−力ルバゾル＝４−オン、 ９−シクロベンチルー１．２．３．９−テトラヒドロ−
３−（（２−メチル−１旦−イミダゾルー１−イル）メ
チル）−４８−力ルバゾル−４−オン、及び １．２．３．９−テトラヒドロ−３−１２−メチル−１
Ｈ−イミダゾルー１−イル）メチル〕−９−（プロブ−
２−イル）−４日−カルバゾルー４−オン、ならびにそ
れらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物。

特に好ましい化合物は、１，２．３．９−テトラヒドロ
−９−メチル−３〜〔（２−メチル−１旦−イミダゾル
ー１−イル）メチル〕−４日−力ルバゾルー４−オン及
びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水
和物）である。この化合物の好ましい形態は塩酸塩二水
和物である。

式（Ｉａ）で表される化合物は、胃腸管から十分に吸収
されるその化合物はベンドパルビトンで麻酔されたマウ
スにおいて不活動時間を長くせず、このことは医薬代謝
酵素との望ましくない相互作用がないことを示している
。実際、その化合物は通常の挙動について影響を示さず
、非毒性で゛　あり、そして１１１１！Ｆ／ｌ（ｇまで
の静脈内投与でマウスにおいて望ましくない影響を示さ
ない。

従って、本発明は、吐気及び嘔吐の軽減及び／又は胃内
容物排出の促進のために、例えば胃内容物停止に関連し
た胃腸障害の軽減のためにヒト及び獣医学で用いるため
の、一般式（Ｉ）で表される３−イミダゾリルメチルテ
トラヒドロカルバゾロンび溶媒和物、例えば水和物、か
ら選ばれた少なくとも１種の化合物を含む薬剤組成物を
も提供するものである。

更にその上の態様として、本発明は、吐気及び＠叶の軽
減及び／又は胃内容物排出の促進のための、例えば胃内
容物停止に関連した胃腸障害の軽減のための医薬を製造
するために、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学
的に許容される塩又は溶媒和物を使用することを提供す
るものである。

本発明に従って使用するめの製薬組成物は、１種以上の
生理学的に許容される担体又は鼠形剤を用いて慣用の方
法で処方される。

従って、式（１）で表される化合物及びそれらの生理学
的に許容される塩及び溶媒和物は、経口、経頬、非経口
又は直腸投与用に、又は（口又はＯのいずれかを通して
の）吸入法又は通気注入法による投与に適した形態で処
方される。

経口投与用には、結合剤（例えば予備ゼラチン化したメ
イズ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒトミキシプロ
ピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、ラクトー
ス、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、
滑剤（例えば、テスアリン酸マグネシウム、タルりまた
はシリカ）、崩解剤（例えば、ポテト澱粉またはナトリ
ウム澱粉グリコレート）、または湿潤剤（例えばナトリ
ウムラウリルサルフェート）のような薬学的に許容され
る試形剤を用いて、調合薬を例えば従来法によって調製
された錠剤またはカプセルの形態とすることができる。

錠剤は業界によく知られた方法によって被覆されよう。

経口投与用の液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは
懸濁液の形態とすることができ、或いは使用前に水また
は他の適当なベヒクルを用いて形成するための屹燥製品
として提供することができよう。このような液状製剤は
、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘
導体または水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチ
ンまたはアカシャ）、非水性ベヒクル（例えば、アーモ
ンド油、油状ニスデル類、エチルアルコールまたは分別
した植物油）、および保存剤（例えば、メチル−もしく
はプロピル一旦−ヒドロキシベンゾエートまたはンルビ
ン酸）のような薬学的に容認される添加物を用いて、従
来法によって調製することができる。この製剤は、必要
に応じて緩衝塩、風味剤、着色剤および甘味剤を含有す
ることもできる。

経口投与用の製剤は、該活性化合物を調節して放出させ
るように適当に配合することができる。

経頬投与用には、該調合剤は従来法によって配合された
錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。

式（Ｉ）で表される化合物は、注射たとえばポーラス注
入あるいは連続注入による非経口投与用に配合すること
ができる。注射用の配合物は、保存剤を添加して単位投
与の形態、例えばアンプルまたは多回数投与用の容器に
て提供されよう。この調合剤は、例えばアンプルまたは
多回数投与用の容器にて提供されよう。この調合剤は、
油状もしくは水性のベヒクル中の懸濁液、溶液またはエ
マルジョンの形態であることができ、そして懸濁剤、安
定剤および（または）分散剤のような配合剤を含有する
ことができる。このかわりに、該活性成分は、使用前に
適当なベヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を
用いて形成するための粉状の形態であり得る。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、ココアバターまた
は他のグリセリド等の従来の座薬用基剤を例えば含有す
る座薬または保留性注腸剤のような経直腸調合剤として
配合することができる。

上記の配分物−のほかに、本発明の化合物は貯留性製剤
としても配合することができる。このような長時間作用
する配合剤は、移植（例えば皮下または筋肉内に）また
は筋肉用１射によって投与されよう。従って、例えば式
（Ｉ）で表される化合物は、適当な重合体のもしくは疎
水性の材料（例えば容認される油中のエマルジョンとし
て）、またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに可
溶性の誘導体（例えば僅かに可溶性の塩）として配合す
ることができる。

吸入による投与用として、例えばジクロルジフルオルメ
タン、トリクロルフルオルメタン、ジクロルテトラフル
オルエタン、二酸化炭素または他の適当なガス等の適当
な噴射剤を使用して、本発明による化合物は加圧パック
または噴霧器からエアロゾルの噴霧の形態にて好都合に
供給される。

加圧エアゾルの場合、投与単位は計量された量を供給す
るバルブを設けることによって決定しえよう。吸入器ま
たは注入器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよび
カートリッジは、ラクトースまたは澱粉等の適当な粉状
基剤および本発明の化合物の粉状混合物を含有させて配
合することができる。

所望ならば、本組成物は、活性成分を含有する１個以上
の単位投与形態を含有してもよいパック又はディスペン
サー装置で提供することもできる。

そのパックは、例えば、ブリスターパックのような金属
又はプラスチック箔からなる。そのパック又はディスペ
ンサー装置には投与のための指示を添えることもできる
。

人間（体重約７０　Ｋｇ　＞に投与する本発明の化合物
の提案される投与量は、例えば１日に１〜４回投与し得
る単位投与量あたり０．０５〜２０１１１９、好ましく
は０．１〜１０１１！Ｊ、の活性成分である。

この投与量は、投与の経路および患者の体重に依存する
であろう。患者の年令および体重ならびに治療される状
態の重大さにもとづいて、投与量を日常的に変化させる
ことが必要であり得ることが理解される。

経口投与用には、単位投与ａは好ましくは０．５〜８Ｉ
Ｉｔｇの該活性成分を含有する。非経口投与用の単位投
与量は、好ましくは０．１〜８〜の該活性成分を含有す
る。

エアロゾルの配合剤は、加圧されたエアロゾルから供給
される各計量投与量すなわち「−回の噴出量」が０．２
〜４　ｍｇの本発明の化合物を含有するように好ましく
は設定される。注入器または吸入器中のカプセルまたは
カートリッジを経由して投与される投与量は、０．２〜
２０Ｉｔｇの本発明の化合物を含有する。吸入法による
全−日の投与Ｇは０．４〜８０ｒＲｇの範囲内であろう
。投与は、−日あたり数回、例えば２〜８回で、例えば
各回に１．２または３投与であり得る。

式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、治療剤の吸収が
患者の異常によって、例えば片頭痛に関連した胃内容物
停止によって、妨げられている場合のこの吸収を助ける
ために、その他の治療剤との配合で投与することができ
る。従って、例えば、その化合物はエルゴタミンのよう
な抗片頭痛剤、又はラニチジンのような抗分泌剤との配
合で投与されてもよい。その化合物は、例えば、抗癌剤
（例えば細胞増殖抑制剤）と関連する吐気及び嘔吐を防
止するために、これらの薬剤との配合で投与されてもよ
い。式（Ｉ）で表される化合物と共に投与されてもよい
細胞増殖抑制剤としてはシクロホスファミド、アルキル
化剤、及び白金錯体例えばシスプラチンがある。従って
、式（Ｉ）で表される化合物は、吐気及び嘔吐の軽減、
又は胃内容物停止とＰＡ？！シた胃腸障害の軽減のため
に、同時に、別個に又は逐次に使用するための配合製薬
として、その他の治療剤と共に提供されてもよい。

そのうな配合製薬は、例えば、対のパックでもよい。好
ましい配合は式（Ｉ）で表される化合物と細胞増殖抑制
剤、特にシスプラチン、とからなる。

一般的には、公知の治療剤の現在利用できる投与形態は
そのような配合製薬で用いるのに適している。従って、
シスプラチンは１０，２５又は５０ηの活性成分を含有
するバイアルで提供されてもよい。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、英国特許出願第２１
５３８２１Ａ号に記載の方法によって調製することがで
きる。同様な方法は、ヨーロッパ特許出願第８６３００
４２３号にも記載されている。

胃内容物排出の促進における式（Ｉ＞で表される化合物
の効能及びそれらの制吐活性は、下記のように標準動物
モデルで例証されたものである。

（Ａ）胃内容物排出 試験化合物：１．２．３．９−テトラヒドロ−９・メチ
ル−３−１２−メチル−１日−イミダゾルー１−イル）
メチル）　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和
物。

胃内容物排出についての試験化合物の効果を、消化管を
通してのポリスチレンで被覆された硫酸バリウム球（直
径１層）の進行に従うことによってテンジクネズミで求
めた。実験法はＢ、Ｃ０３ｔａｌ１等により［ｕｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、９１．１９７−２０５（１
９８３）に、及びＢ、　ＣＯＸ等によりＢｒ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　７０，１０４（１９８０）に記載さ
れた方法に基づいた。

その球（約３０個）をカルボキシメチルセルロース０．
２ｄ及びグリセリン０．０５ＩＩｄｌで経口投与した。

同時に、０．００１．０．０１及び０．１１ｒｌｌ／に
９の投与量で経腹腔投与で食塩水を与えた。消化管を通
してのその球の通過をＸ線探索によって３０〜６０分間
隔Ｔ：２時間にわたって監視した。胃から出て行く球の
数を記録して、全体に対する百分率として表わした。

その結果を下記の第１表に示す。

第　　１　　表 テンジクネズミにおける胃内容物排出についての試験化
合物の効果零遊ｗｉ塩基相当重釡として表された投与ｍ
（８）抗嘔吐 試験化合物：１，２．３．９−テトラヒトロー９−メチ
ル−〔（２−メチル−１旦−イミダゾルー１−イル）メ
チル）−４１−１−カルバゾル−オン塩酸塩二水和物 嘔吐についての試験化合物の効果を、Ｎｏｒｅｚｙｋ。

Ｓｃｈｕｒｉｇ及びＢｒａｄｎｅｒにより（　Ｃａｎｃ
ｅｒ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐＯｒｔ，１９８２　６
６（１）　１８７　〜９に）記載されておりそして下記
に要約されている一般的な方法に従って白イタチで立証
した。試験化合物及びシスプラチンの両方を調製しそし
て食塩水に配合して投与した。試験化合物の投与量は、
遊離塩基として計算した。

ａ）対照−試験　合　なし １０ａｙ／／（ｇの投与量でシスプラチンを静脈内投与
することによって、体重１．５〜２　Ｋｙの雄の６匹の
白イタチ群に嘔吐を誘発させた。嘔吐の始まりは注入の
３８分後から７５分後までの間に生起し、また２時間の
間での嘔吐／むかつき（エピソード）の回数は３０〜６
２回（２時間当り平均で４２±５回の嘔吐／むかつき）
であった。嘔吐の特質を示す行動変化にも注目した。

ｂ）試験化合物使用 上記したようなシスプラチン投与の直前に、試験化合物
をｏ、ｏｉ、ｏ、ｉ及び１ｔｒｔｙ／Ｋｙの投与量で静
脈内投与することによって６匹の雄の白イタチ（体重１
．５〜２　Ｋｇ　）群に投与した。その動物を３時間観
察した。

得られた結果を下記の第２表に示す。

第　　２　　表 化合物　　　　　まり　　　（エピソード、続　　　　
　その仙の観察（対　照）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　加した又は不規則な叶吸、遅鈍運動、興 奮） シスプラチン （１０Ｗｇ、４ｇ、ｉｖ） ＋試験化合物 ０．０１１Ｒ１ｊ／Ｋｇ、１ｖ８９〜　１７±２．９１
　　　　シスプラチンによる１０９　　　　　　　　　
　　　　　行動影響が著しく低下。嘔吐の始まり後 ２時間代及び３時冊 代では、動物は静か に休息し、そして何 匹かは眠った。

嘔吐についての試験化合物の効果は、上記と同様な方法
を用いて、腹腔内投与に従っても立証された。

シスプラチンを９１１’ＪＩＫ’Ｊの投与量で４匹の雄
の白イタチ群に腹腔内投与し、そして嘔吐の始まりまで
の時間及び嘔吐エピソードの回数を記録した。

第二群の４匹の雄の白イタチにおいては、シスプラチン
の腹腔内投与の３０分前及び１時間後に、試験化合物を
１ｍ９／Ｎ９ｉｐの投与量で投与した。その結果を第３
表に示す。

第　　３　　表 シスプラチン（９Ｉｎ９／Ｋｙ、ｉｐ＞　　９９．２　
　　６（±２）　　　４３（±１０）（±８．８） 下記の例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するもので
ある。温度は℃である。記載しである場合には、溶液を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を５０℃で一晩Ｐ　２０５
で真空乾燥した。クロマトグラフィーを、Ｗ、Ｃ，５ｔ
ｉｌ＋等により（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ１９７８、
匂、　２９２３〜２９２５に）記載された技術を用いて
、キーゼルゲル９３８５で実施した。

膓 ２．３，４．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ、Ｎ。

９−テトラメチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−
３−メタナミニウム・イオジド（２，Ｏｎおよび２−メ
チルイミダゾール（５，Ｃ１）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（３０ｍ）溶液を窒素雰囲気下に９５°にて１６．
７５時間撹ｆｆ　Ｌ、次に放冷した。結晶した固形物を
ｉ戸数し、水冷乾燥ジメチルホルムアミド（３Ｘ２ｄ）
および乾燥エーテル（２Ｘ１０ｄ）で洗浄し、次に乾燥
した。得られた固形物（０，６０ｇ）を無水エタノール
（３０ｍｅ）とエタノール性塩化水素（１ｄ）との混合
物中に懸濁させ、そして穏やかに温ためて溶液を得、そ
れを温ためながらン濾過した。次に１戸液を乾燥エーテ
ルで希釈して固形物（０，６ｇ）を析出させ、それを無
水エタノールから再結晶させて標題化合物を固形物（０
，２７ｇ）、融点１８６〜１８７°、として得た。

分析実測値：Ｃ：６１．９、Ｈ：６．４、Ｎ：１１．８ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３０．ＨＣｌ、Ｈ２Ｏの計算値Ｃ：６２
．３、Ｈ：６．１、 Ｎ：１２．１％ 下記の例は、１，２．３．９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−（（２−メチル−１旦−イミダゾルー１−イル
）メチル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和
物を活性成分として含む（該塩酸塩二水和物１．２５９
はその遊離塩基１．００９を含む）本発明による薬学的
配合物を例示するものである。本発明の他の化合物も同
様の態様で配合することができる。

経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような通常の方法で製
造することができる。

錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
適当な膜形成性材料で、標準的方法を用いてフィルム被
覆することができる。或いは錠剤は糖被覆することがで
きる。

直接圧縮法 錠　　　　　剤　　　　　　　　　　　　　ダ二重錠活
　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　４．６８
８　２８．１２５リン酸水素カルシウムＢＰ”　　　８
３．０Ｇ　　８７．７５ナトリウムＮ「 ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　Ｏ，４５０，４５圧
縮物重ｆｆｉ　　　　　９０．０　１１８．０傘直接圧
縮に適した等級品 活性成分を６．０メツシユ篩を通過させ、リン酸。

水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび
ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

得られたミックスを、５．５＃１１の平たい傾斜刃パン
チを取付けたマネステイ（Ｈａｎｅｓｔｙ　）　Ｆ　３
錠剤機を用いて錠剤に圧縮した。

舌　　下　　錠　　　　　　　　　　　　　ダニ２錠活
　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５圧縮可能な糖ＮＦ　　　　　　　　　６２．５
ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　０．５圧縮物重
最　　　　　　６５．０ 活性成分を適当な篩を通してふるい、賦形剤とブレンド
しそして適当なパンチを用いて圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の比又は圧縮物用
但を変えそして適したパンチを用いることより′＃Ａ造
し得る。

活　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５ラクトースＢＰ　　　　　　　　　１５１．
５澱　　　粉ＢＰ　　　　　　　　　３０．０前もって
ゼラチン状にしたとう　　１５．０もろこし澱粉ＢＰ ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　１．５圧縮物重
ｆ１１　　　　　２００．０ 活性成分を適当な篩を通してふるいそしてラクトース、
澱粉および前もってゼラチン状にしたとうもろこし澱粉
とブレンドする。純粋な水の適当容量を加えそして粉末
体を造粒する。乾燥後、粒状体をふるいそしてステアリ
ン酸マグネシウムをブレンドする。次に粒状体を、７履
径バンチを用いて錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトースの比又は圧縮
物ＩＦｊｔを変えてそして適したパンチを用いることに
より製造し得る。

舌　　下　　錠　　　　　　　　　　　　　ｍ９７錠活
　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５マニトールＢＰ　　　　　　　　　　５６．５
ヒドロキシプロピルメチルセル　　　５．０ロース ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　１．５圧縮物重
ぷ　　　　　　６５．５ 活性成分を適当な篩を通してふるいそしてマニトールお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドす
る。純粋な水の適当容量を加えそして粉末体を造粒する
。乾燥後、粉状体をふるいそしてステアリン酸マグネシ
ウムとブレンドし、そして次に適当なパンチを用いて錠
剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対マニトールの比又は圧縮
物ｆｆ１ｆｆｌを変えてそして適したパンチを用いるこ
とにより製造し得る。

カ　　ブ　　セ　　ル　　　　　　　　　　　ヨｅ１ｍ
は活　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５本澱粉１５００　　　　　　　　　　９７．
０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　−一１−Ａ充　　１
Ｋ　　　重　　琶　　　　　　　　　　　　　ｉｏｏ、
。

傘直接圧縮可能な澱粉形体のもの 活性成分をふるいモして賦形剤とブレンドする。

ミックスをサイズＮ０９２の硬ゼラチンカプセル中に適
当な機械を用いて充填する。他の投与量は充ＷＩｆｆｉ
ｆｆｉを変えそして必要に応じてカプセルのサイズを合
うように変えることにより製造し得る。

シロップ これはしよ糖含有物又はしよ糖無添加物のいずれであっ
てもよい。

Ａ、Ｌよ糖シロップ　　　　ｌ１ｌｆｆ１５ｄ服皐活　
　性　　成　　分　　　　　　　　　　２．５し　　　
よ　　　糖ＢＰ　　　　　　　　２７５０．０グリセリ
ンＢＰ　　　　　５００．０ 緩衝剤） 風味料）　　　　　　必要に応じて 着色剤） 保存剤） 純水ＢＰを加えて　　　　　５．Ｏｄ 活性成分、緩衝剤、風味料、着色剤および保存剤をいく
岳かの水に溶解しそしてグリセリンを加える。水の残量
を加熱してしよ糖を溶かしそして次に冷却する。二つの
溶液を合わせ、容量を調整しそして混合する。シロップ
を濾過により透明化させる。

Ｂ、しよ糖無添加物　　　　　ｍ９１５Ｉｄの投与量活
　　性　　成　　分　　　　　　　　　　　　　２．５
ヒドロキシプロピルメチ　　　２２．５ルセルロース（
粘度タイ プ４０００） 緩衝剤） 風味料） 着色剤）　　　　　　　　　必要に応じて保存剤） 甘味料） 純水ＢＰを加えて　　　　　　　５．０ｍヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを熱水中に分散し、冷却しそし
て次に活性成分および配合物の他の成分を含む水溶液と
混合する。得られた溶液の容量を調整しそして混合する
。シロップを濾過により透明化させる。

注射液 注射は静脈又は皮下の経路により投与することができる
。

注　　射　　液　　　　　　　　　　　　μｇ／−活　
　性　　成　　分　　　　　　　　５０　　　８００希
塩？ｌ！ＢＰを加えて　　ｐＨ３，５ｐＨ３，５活性酸
分を適当な容量の塩化ナトリウム注射液ＢＰ中に溶解し
、得られた溶液のｐＨを希塩酸ＢＰでｐＨ３，５に調整
し、次に溶液を塩化ナトリウム注射液ＢＰを用いである
♀にしそして十分に混合する。溶液をタイプ１の透明ガ
ラス５ｄアンプル中に充填し、それを空気の上部空間下
にて該ガラスの溶融により密閉し、次に１２０°にて１
５分同量上オートクレーブ処理することにより殺菌する
。

微細化活性成分　　ｏ、２５６　６６＃Ｉ９オレイン酸
ＢＰ　　　Ｏ，０２０５，２８ητルメヌンじビ 活性成分を流体エネルギーミル内で微粒子サイズ範囲に
微細化する。オレイン酸をトリクロルフルオルメタンと
１０〜１５℃の温度で混合し、そして微細化薬剤を高剪
断カミキサ−で溶液内に混入する。懸濁液をアルミニウ
ムエアロゾル街中に計量し、そして懸濁液８５Ｒｇを供
給する適当な計量バルブを該缶にクリンプ止めし、そし
てジクロルジフルオルメタンを該バルブを通して該街中
に加圧充填する。

ＦＪ’ａｘ７Ｄ父）ｋ　　ＩＱ／−ｍ　Ｌ１旦　　直」
Ｌカ活　　性　　成　　分　　　　　０．２５　　　　
３０．０＋ｙエタノールＢＰ　　　　７．５００　　１
．８０ｇトリクロルフル　　１８．８７５　　４．３５
ｇオルメタンＢＰ ジクロルジフル　　４８．５２５　１１．６５ｙオルメ
タンＢＰ 適当な表面活性剤、例えばスパン（５ｐａｎ）８５（ン
ルビタントリオレエート）、上のオレイン酸ＢＰもまた
含め得る。

活性成分をエタノール（オレイン酸又は表面活性剤を使
用する場合はそれと共に）中に溶かす。

アルコール溶液を適当なエアロゾル容器内に計量し、次
いでトリクロルフルオルメタンを計１して加える。適当
な計量パルプを容器上にクランプ止めし、そしてジクロ
ルジフルオルメタンを、バルブを通して該容器内に圧力
充填する。

カートリッジ　　ｑ／カートリッジ 活性成分（微細化）０．５ ラクトースＢＰを加えて　　　２５．００活性成分を、
通常の錠剤等級ラクトースと高エネルギーミキサー内で
ブレンドする前に流体エネルギーミル内で微細化する。

粉末ブレンド物を適当なカプセル化機でＮｏ、　３硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物は
粉末吸入蔦を用いて投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として少なくとも１種の一般式（ I ）の
   化合物又はその生理学的に許容される塩又は溶媒和物を
   含むことを特徴とする、吐気及び嘔吐の軽減及び／又は
   胃内容物排出の促進のためにヒト及び獣医学で用いるた
   めの薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
   ニル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アル
   キル基である。また、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表さ
   れる基の一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アル
   ケニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル基であ
   り、そして他の二つの基の各々は同一でも異なつていて
   もよくそして水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基で
   ある） ２、吐気及び嘔吐の軽減のための、特許請求の範囲第１
   項記載の薬剤組成物。 ３、胃内容物停止に関連した胃腸障害の軽減のために胃
   内容物排出を促進するための、特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤組成物。 ４、放射線医学検査法において胃内容物排出を促進する
   ための、特許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。 ５、活性成分が式（ I ａ）の化合物又は生理学的に許
   容されるその塩または溶媒和物である、特許請求の範囲
   第１〜３項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１＾ａは水素原子、メチル基、エチル基、
   プロピル基、プロプ−２−イル基、プロプ−２−エニル
   基又はシクロペンチル基であり、Ｒ＾３＾ａは水素原子
   であり、またＲ＾２＾ａはメチル基、エチル基、プロピ
   ル基又はプロプ−２−イル基であり且つＲ＾４＾ａは水
   素原子であるか、またはＲ＾２＾ａは水素原子であり且
   つＲ＾４＾ａはメチル基またはエチル基である）６、化
   合物が１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン又はその生理
   学的に許容される塩又は溶媒和物である、特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ７、化合物が１，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（
   ２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル
   〕−９−（プロプ−２−エニル）−４￥Ｈ￥−カルバゾ
   ル−４−オン、９−シクロペンチル−１，２，３，９−
   テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダ
   ゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４
   −オン、１，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−
   メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
   ９−（プロプ−２−イル）−４ａ−カルバゾル−４−オ
   ン、及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物から
   選ばれたものである、特許請求の範囲１〜４項のいずれ
   か１項に記載の薬剤組成物。 ８、治療において同時に、別個に又は逐次的に使用する
   ための配合製剤として、吐気及び嘔吐を引き起こしやす
   い治療剤及び一般式（ I ）で表わされる化合物又はそ
   の生理学的に許容される塩又は溶媒和物を含有する製品
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
   ニル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アル
   キル基である。また、Ｒ＾２、Ｒ＿３及びＲ＾４で表さ
   れる基の一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アル
   ケニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル基であ
   り、そして他の二つの基の各々は同一でも異なっていて
   もよくそして水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基で
   ある） ９、細胞増殖抑制治療において同時に、別個に又は逐次
   的に使用するための配合製剤として、細胞増殖抑制剤及
   び一般式（ I ）で表わされる化合物又はその生理学的
   に許容される塩又は溶媒和物を含有する製品。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
   ニル基、フェニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アル
   キル基である。また、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表さ
   れる基の一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６アル
   ケニル基又はフェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル基であ
   り、そして他の二つの基の各々は同一でも異なっていて
   もよくそして水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基で
   ある） １０、細胞増殖抑制剤がシクロホスファミド、アルキル
   化剤又は白金錯体である、特許請求の範囲第９項記載の
   製品。 １１、細胞増殖抑制剤がシスプラチンである、特許請求
   の範囲第９項記載の製品。