DE1793384A1

DE1793384A1 - 1-Amino-adamantanderivate

Info

Publication number: DE1793384A1
Application number: DE19641793384
Authority: DE
Inventors: Watts John Conway; Marvin Paulshock
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1961-08-28
Filing date: 1964-03-28
Publication date: 1972-02-03
Also published as: GB1063365A; DE1468756C3; LU45675A1; SE321923B; FI42207B; FR1559564A; GB1063366A; NO121269B; DE1468756B2; DE1468756A1; DK127595B; NL6403294A; BR6457700D0

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Dr.-Ing. von Xreislw Dr.-lng. DMnfJhJey·» Df.FuesDipl.-Oiim.Ateky Dip».-Ch«n. Corota faller Dr.-tag. ü-

Γ 9. Sep. 1383

Ε·Ι· du Pont de Uemours u. Company, Wilmington 98,

Delaware (V.St.A.)

1-Amino-adamantanderivate

(Ausscheidungsanmeldung aus Patentanmeldung P 14 68 756.0, altes Aktenzeichen P 33 937 IVb/i2o)

Die Erfindung betrifft 1-Amino-adajnantanderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate sowie die unter Verwendung dieser Derivate hergestellten pharmazeutischen Präparate.

\ Die erfindungsgemäßen 1-Amino-adamantanderivate zeichnen * sich durch überaus wertvolle pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten aus, insbesondere auf Grund ihrer Wirksamkeit bei der Verhinderung und Behandlung von VirusInfektionen

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und verwandter Krankheiten, die dem Wohlbefinden des Körpers abträglich sind. Außerdem weisen sie eine ausgezeichnete appetitzügelnde, antidepressive, den Chole stringehalt senkende und zentral stimulierende Wirkung auf.

Die erf indungs gemäß en 1 -Amino-adamantanderivate' haben die allgemeine Formel

CH,.

worin bedeuten

R- Alkenyl mit 3-12 C-Atomen, vorzugsweise 3-6 Ö-Atomen, wobei wenigstens eine Methylengruppe zwischen dem Stickstoffatom der Amingruppe und der ersten Doppelbindung der Alkenylgruppe vorhanden ist; Alkinyl mit 3-12 C-Atomen, vorzugsweiße mit 3-6 C-Atomen, wobei wenigstens eine Methylengruppe zwischen dem Stickstoffatom der Amlngruppe und der ersten ungesättigten Stelle der Alkinylgruppe vorhanden ist; Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 3 oder 4 C-Atomen im Ring, wobei der CycloalkylreBt unsutoBtituiert oder mit 1 oder 2 Alkylresten mit je 1 oder 2 C-Atomen

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substituiert ißt; Cycloalkylraethyl mit der vorstehend definierten Cycloalkylkomponente oder Cycloalkyläthyl mit der vorstehend definierten Cycloalkylkomponente und

Rp monosubstituierte Alkylreste mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen ist (Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Hydroxy, Alkoxy mit weniger als 4 Kohlenstoffen, Amino, Alkylamin mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jeder Alkylrest weniger als 3 Kohlenstoffatome enthält, oder Hydroxyalkoxyalkyl, wobei die Alkoxykomponente weniger als 4 C-Atome und die Alkylkomponente weniger als 5 C-Atome enthält, Formyl, Halogen, wie Chlor oder Brom, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder Äthoxycarbonylmethyl,

wobei die Gruppe -NR-Rp maximal insgesamt 12 Kohlenstoffatome enthält.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nicht-toxischen Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung umfaßt werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Salicylate, Citrate und Bicarbonate. Hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt. AIb weitere Salze kommen diejenigen

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- 4 mit Caprochloron und mit Penicillin infrage.

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich,, daß die Erfindung an der Aminogruppe substituierte 1-Amino-· adamantane umfaßt. Natürlich fallen auch Gemische dieser Verbindungen unter die Erfindung, gleichgültig, ob sie als solche bei der Synthese anfallen ©der nach der Herstellung speziell zubereitet werden.

Die Erfindung umfaßt natürlich auch Verbindungen, die zu einer erfindungsgemäßen Verbindung hydrolysieren oder leicht in den Körperorganen zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von 1-Aminoadamantan durch geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte, eo daß sie sich besonders für Zwecke . eignen, bei denen diese Eigenschaften erwünscht sind. Beispielsweise ist der Dampfdruck dieser Klasse von Verbindungen bedeutend vorteilhafter für Zwecke, wie.vnas&le Behandlungen einschließlich Spray- und Dämpfebehandluag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner als Antioxydantien.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die ßydroryl- und/oder Alkoxylsubstituenten enthalten, eind wegen ihrer . hervorragenden hydrophilen Eigenschaften besondere wertvoll.

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Ferner zeigen die substituierten Alkylamino- und stubstituierten DialkylaminoverWindungen Vorteile "bei der Formulierung, z.B. erhöhte Wasserlöslichkeit, wie es bei den hydroxy- und alkoxysubstituierten Verbindungen der Fall ist.

Die Alkylidenamino-, N-Halogenamino- und insbesondere die Formamidoverbindungen sind überaus ungewöhnlich hinsichtlich der Spezifität und Art der Wirksamkeit.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können in beliebiger passender Weise, nämlich oral, parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, verabfolgt werden. Die Behandlung kann auch mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.

Die Dosierung hängt ab vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdoeis an Wirkstoff !zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z.B. 0,5 mg, oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

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BAD

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Präparate enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,0001 Gew.-^ und höchstens 99 Gew.$_f bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.

Außer den erfindungsgemäßen Verbindungen enthält das Präparat einen festen oder flüssigen nicht-toxieehen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff. Die Verbindung kann natürlich in Mischungen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden.

Bei einer Ausführungsform eines erfindungagemäßen Arzneimittels besteht der feste Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff, d.h. die erfindungsgemäße Verbindung mit oder ohne Hilfistoff tablettiert· Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95 ^, voreugeweiee 24 biß 90 Gew.-ji, aue. Sie enthalten vorzugsweise etwa 5 bie 500 mg Wirkstoff, wobei etwa 25 bis 250 mg besondere bevorsugt werden.

— γ —

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,«OK MDOHWW.

Wie bereits erwähnt, eignen sich als pharmazeutische Trägerstoffe sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und Öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Lebertran u.dgl. Im allgemeinen werden Wasser, Salzlösungen und wäßrige Dextroselösungen (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen enthalten gewöhnlich ™ etwa 0,5 bis 25 #, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Gew.-# des Wirkstoffs.

Wie bereits erwähnt, kann die orale Applikation in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, in dem der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,5 bis 10 ^, vorzugsweise etwa 2 bis 5 Gew.-?S_f ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige Träger, z.B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime, verwendet a

werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von L.G. Goodman und A. Gilman in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" beschrieben.

Einheitskapseln zur oralen Applikation werden hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapeeln, die je etwa 50 mg wiegen, mit je 50 mg pulverförmigem Hydrochlorid einer erfindungsgemäßen Verbindung gefüllt werden. Anstelle der genannten Hartgelatinekapseln können auch Weichgelatinekapseln

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verwendet werden, die außerdem je etwa 25 mg Stearinsäure enthalten.

Mit einer üblichen Tablettiermaschine können Tabletten hergestellt werden, die 50 mg Wirkstoff, -2,5 mg Gelatine, 2,5 mg Magnesiumstearat und 100 mg Stärke in Mischung enthalten· Auch können Pillen oder Tabletten mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs hergestellt werden.

Eine parenterale, injizierbare Zubereitung wird durch Mischen von 5 Gew.-^ des Hydrochloride einer erfindungsgemäßen Verbindung mit steriler wäßriger 0,9 #iger Salzlösung hergestellt.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Eine wiohtige Ausführungsform der Erfindung ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zusatz eines Wirkstoffs zum Futter des befallenen Tiers. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in.einer solchen Menge verwendet, daß sein Anteil am insgesamt aufgenommenen Futter etwa 0,0001 biß 0,1 Gew.-fi beträgt. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,0t Gew.-^ verwendet*

Duron Vermischen von Tierfuttermitteln mit wenigitene einem erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoff kann man sogenannte Tier-Beifuttermittel herstellen.

Geeignete Futtermittel sind in dem Buoh "Feeds and feeding"

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JAMtDlRO QAS

von Prank B. Morrison (Morrison Publishing Company of Ithaca, Nww York 1948, 21. Auflage) beschrieben. Die Wahl des jeweiligen Putters ist natürlich dem Paohmann überlassen und hängt von den !Eieren, der Wirtschaftlichkeit, den verfügbaren natürlichen Stoffen, den örtlichen Bedingungen und der gewünschten Wirkung ab. Besonders wichtig unter diesem Aspekt der Erfindung ißt ein Konzentrat, das sieh zur Herstellung und zum Verkauf an Landwirte oder Vieh- λ Züchter zwecks Zugabe zum Viehfutter eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 95 Gew.-$ des Wirkstoffs zusammen mit einem feinteiligen Peststoff, vorzugsweise Mehl, wie Weizen-, Sojabohnen- und Baumwollsamenmehl. Je nach dem zu behandelnden Tier können als feste Hilfsstoffe gemahlenes Getreide, Holzkohle, Pullererde, gemahlene Austernschalen und dergleichen verwendet werden. Geeignet sind auch feinteiliger Attapulgit und Bentonit, die gleichzeitig als feste Dispergiermittel wirken.

Die Futtermittel sowie die vorstehend beschriebenen Konzentrate können natürlich weitere Komponenten von Putterkoneentraten oder Viehfutter enthalten. Als besonders wichtige Zusatzstoffe kommen Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralien, Antibiotika usw. infrage. Beispielsweise kann Schweinefutter aus folgenden Bestandteilen zubereitet werden:

Hafergrütze 350 kg

Maismehl 1000 kg

Melasse 100 kg

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OADORiGJNAL

■■/·■

- 1o -

S ο j abohnenmehl	450	kg
Trockenmagermilch	100	kg
Kalkmehl	20	kg
Dicalciumphosphat	20	kg
Salz und Spurenmineralien
als Gemisch	10	kg
S tandard-Vitaminvormischung	1	kg

2.051 kg

Gemäß der Erfindung wird zu Schweinefutter ein Konzentrat aus 50 °/> der erfindungsgemäßen Verbindung und 50 Gew«-$ Maismehl in einer solchen Menge gegeben, daß der Anteil an erfindungsgemäßen Verbindung am Gesamtfutter 0,015 Gew. beträgt.

Die Herstellung-der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter V/eise. Da in der älteren Anmeldung ρ 14 68 498.1 (altes Aktenzeichen P 32 580} und den daraus ausgeschiedenen drei Trennanmeldungen (die Aktenzeichen dieser Trennanmeldungen sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch unbekannt) sowie in der Anmeldung P 14 68 756·O (altes Aktenzeichen P 33 937), die die Stammanmeldung zur vorliegenden Trennanmeldung darstellt, die Herstellung von Verbindungen des gleichen Typs beschrieben Bind, wird bezüglich der Einzelheiten zur Herstellung der neuen Verbindungen auf die Offenbarung in diesen Patentanmeldungen verwiesen, da die dort beschriebenen Herstellungsverfahren im übertragenen Sinne zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden können.

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SAU ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel aus dem entsprechenden 1-Aminoadamantanderivat und einem Alkenyl- oder Alkinylhalogenid mit anschließender Neutralisation des erhaltenen Halogenidsalzes des alkenylierten oder alkinylierten Aminoadamantanderivat hergestellt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform wird ein 1-Aminoadamantanderivat, in dem IU die eingangs geschilderte Bedeutung hat, mit einem Alken- oder Alkinsäurehalogenid umgesetzt und das erhaltene Amid mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Amin reduziert. .

Nach noch einer anderen Ausftihrungsform setzt man ein 1-Aminoadamantanderivat, in dem R- die eingangs geschilderte Bedeutung hat mit einem Alkylenoxyd oder einem substituierten Alky!halogenid um.

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Claims

Patentansprüche

worin bedeuten

R- eine Alkenylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Methylengruppe zwischen dem Stickstoff der Gruppe -ITR-Rp und der ersten ungesättigten Stelle dieser Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen und wenig-Btens einer Methylengruppe zwischen dem Stickstoff der Gruppe -NR-Rg und der ersteh ungesättigten Stelle dieser Alkinylgruppe, eine öyoloftUqrlgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Cycloalkylgruppe, in der die Substituenten ein oder zwei Alky!gruppen mit je 1 - 2 Kohlen»toffetamen sind, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3-9 Kohlenstoffatomen, (substituiertes Gycloalkyl-)Methyl,

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8ADORIGIHAt

worin die Substituenten ein oder zwei Alkylgruppen mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind und

Ep ein monosubstitriertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 2 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl, oder eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, einen Formylreat, Chlor, Brom, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder Äthoxyoarbonylmethyl, wobei die Gruppe -NR-Rp insgesamt maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend ά substituiertes 1-Amino-adamantaji mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel umsetzt oder ein entsprechendes aoyliertes 1-Amino-ada- | mantanderivat zu dem entsprechenden 1-Amino-adamantanderivat reduziert, oder ein entapreohtndes 1-Amino-adamantanderivat, das mindestens ein freies Wasserstoffatom am Stickstoff besitzt, mit Alkylenoxyd umsetzt, oder ein entsprechendes 1-Amino-adamantan mit Halogen umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1-Amino-adamantanderivat in ein Säureadditionssalz überführt.

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3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff.

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