DE1468756C3 - - Google Patents

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DE1468756C3
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propargyl
acid addition
adamantane
amino
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DE1468756A
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Marvin Paulshock
John Conway Watts
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EIDP Inc
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EI Du Pont de Nemours and Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Die Erfindung betrifft Mono- und Diallyl- bzw. -propargyl-1-amino-adamantane der allgemeinen Formel
CH2
C-N
worin R1 Allyl oder Propargyl ist, wobei die Doppeloder Dreifachbindung von dem Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Methylengruppe getrennt ist, und R2 gleich R1 oder Wasserstoff ist, sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch besondere Wirksamkeit in der Verhinderung und Behandlung von Virusinfektionen und verwandter Krankheiten aus, die dem Wohlbefinden des Körpers abträglich sind. Außerdem weisen sie eine ausgezeichnete appetitzügelnde, antidepressive, den Cholesteringehalt senkende und zentral stimulierende Wirkung auf.
Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten, daß diese gegenüber bekannten Mitteln, insbesondere dem Flumidin, wesentlich wirksamer sind bei Infektionen mit Influenza-A/S 15-Infektionen am Schwein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man 1-Aminoadamantan mit einem geeigneten Allylierungs- oder Propargylierungsmittel umsetzt.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nichttoxischen Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung umfaßt werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Succinate, Propionate, Pamoate, Tartrate, Salicylate, Citrate und Bicarbonate. Hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.
Als weitere Salze kommen diejenigen mit Caprochloron (das ist 4-(o-Chlorbenzyl)-5-oxo-4-phenylhexansäure) und mit Penicillin in Frage.
Die Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch ihr Auflösen in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erfolgen, das ein oder mehr Äquivalente einer Säure enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben günstige Toxizitätseigenschaften, insbesondere bei verhältnismäßig hohen Dosierungen. Die Absorptionsgeschwindigkeiten, die leichte Handhabung, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei diesen Verbindungen ebenfalls verbessert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von 1-Aminoadamantan durch geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte, so daß sie sich besonders für Zwecke eignen, bei denen diese Eigenschaften erwünscht sind. Beispielsweise ist der Dampfdruck dieser Klasse von Verbindungen bedeutend vorteilhafter für Zwecke, wie nasale Behandlung einschließlich Spray- und Dämpfebehandlung.
B e i s ρ i e 1 1
Ein 2-1-Vierhalsrundkolben wird mit Thermometer, Tropftrichter, Rückflußkühler, Paddelrührer und einem Anschluß an eine Gasuhr versehen. In den KoI-ben werden 500 cm3 absolutes Äthanol, 50,4 g (0,60 Mol) Natriumbicarbonat und 37,5 g (0,20 Mol) 1-Aminoadamantanhydrochlorid gegeben. Dann werden aus dem Tropftrichter 24,2 g (0,20 Mol) AlIyI-bromid zugefügt. Es findet keine nennenswerte Entwicklung von Kohlendioxyd statt. Das Gemisch wird allmählich auf 65° C erwärmt, worauf die Gasentwicklung einsetzt. Man läßt die Reaktion vonstatten gehen, bis die Gasentwicklung (etwa 1,51) aufhört. Das Gemisch wird gekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und einer 10%igen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft,
wobei 34 g eines Öls erhalten werden. Die Destillation ergibt 14,6 g (38%) eines Öls vom Siedepunkt 55 bis 58°C/0,10 mm. Dieses öl zeigt bei der Gaschromatographie einen einzelnen Peak. Das Infrarotspektrum zeigt eine Bande bei 6,09 μ, die der Gruppe — CH = CH — zuzuschreiben ist. Der Brechungsindex nl5 beträgt 1,5120.
Analyse für Q3H21N:
Berechnet ... C 81,61, H 11,06; gefunden .... C 81,27, H 10,73.
Dieses Produkt wird als l-(Allylamino)adamantan identifiziert, das in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 325 bis 328°C umgewandelt wird. Die Destillation wird fortgesetzt, wobei eine höhersiedende Fraktion vom Siedepunkt 78°C/0,05mm in einer Menge von 3,87 g (8%) erhalten wird. nls = 1,5185.
Analyse für C16H25N: Berechnet ... C 83,05, H 10,89;
gefunden .... C 83,18, H 10,92.
Dieses Produkt wird als l-(Diallylamino)adamantan identifiziert, das in das Hydrochlorid umgewandelt wird, welches bei etwa 38 5° C sublimiert.
Beispiel 2
30
Die im Beispiel 1 beschriebene Reaktion wird mit 37,5 g (0,20 Mol) 1-Aminoadamantanhydrochlorid, 16,4 g (0,20 Mol) Propargylchlorid, 50,4 g (0,60 Mol) Natriumbicarbonat und 500 cm3 Alkohol durchgeführt. Das Produkt wird zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 10%iger Na OH-Lösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 300 cm3 Alkohol und 30 cm3 Wasser gelöst. Zur Fällung von unverändertem 1-Aminoadamantan wird Kohlendioxyd etwa 3 Stunden eingeleitet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei 11,9 g einer farblosen Flüssigkeit, l-(Propargylamino)adamantan vom Siedepunkt 150 bis 153°C/22 mm und Brechungsindex «o5 = 1,5245, erhalten werden. Die Flüssigkeit färbt sich rosa, wenn sie stehengelassen wird.
Analyse für C13H19N:
Berechnet ... C 82,48, H 10,12, N 7,40;
gefunden .... C 82,98, H 10,53, N 7,38.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 264 bis 266° C.
Eine weitere abgenommene Fraktion vom Siedepunkt 144 bis 148°C/23 mm erweist sich als 1-(Dipropargylamino)adamantan.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebiger passender Weise, nämlich oral, parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal verabfolgt werden. Die Behandlung kann auch mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen. _
Die Dosierung hängt ab vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,5 mg, oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Präparate enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,0001 Gewichtsprozent und höchstens 99 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Außer der erfindungsgemäßen Verbindung enthält das Präparat einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von L. G. Goodman und A. Gilman in »The Pharmacological Basis of Therapeutics« beschrieben.

Claims (3)

468 Patentansprüche:
1. Mono- und Diallyl- bzw. -propargyl-1-aminoadamantane der allgemeinen Formel
CB
worin Ri Allyl oder Propargyl ist, wobei die Doppeloder Dreifachbindung von dem Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Methylengruppe getrennt ist, und R2 gleich R1 oder Wasserstoff ist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Amino-adamantan mit einem geeigneten Allylierungs- oder Propargylierungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das Säureadditionssalz übergeführt wird.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Träger.
DE19641468756 1961-08-28 1964-03-28 Mono- und diallyl- bzw. propargyl-1aminoadamantane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen Granted DE1468756B2 (de)

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