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Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (alkenylphenoxy)-propanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- - (alkenylphenoxy)-propanen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie für die Behandlung von Herz- und Gefässerkrankungen verwendet werden können, um das Herz des Patienten gegen gesteigerte Epinephrin- und Norepinephrin-Blutspiegel zu schützen, wertvolle diuretische Eigenschaften besitzen, zum Schurz des Herzens gegen übermässige sympathetische Reizungbenutztwerden können, für die Behandlung von Herzgefässerkrankungen geeignet sind und lokalanästhetische Effekte aufweisen.
Die neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (alkenylphenoxy)-propane entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R ein Allyl-, Propenyl-, 2-Chlorallyl-oder 3-Chlorallyl-Rest ist. Sie werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Halogenhydrin der Formel
EMI1.2
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oder ein Epoxyd der Formel
EMI2.1
EMI2.2
Die hier offenbarten Alkenylphenoxy-isopropanolamine besitzen, wie sich gezeigt hat, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockierung des Effektes von intravenös verabreichten Herzstimulantien und die Effekte einer sympathetischen Reizung des Her- zens und des Fettgewebes.
Die akute und chronische Giftigkeit dieser Verbindungen ist sehr gering. Versuche am Menschen zeigen, dass sie von dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden und ihr Effekt lang anhaltend ist.
Die Verbindungen können daher klinisch besonders für die Behandlung von Herz-und Gefässerkrankun- gen unter solchen Bindungen verwendet werden, dass das Herz gegen übermässige sympathetische Rei- zung geschützt wird, z. B. während geistiger Anstrengungen oder Muskelarbeit, d. h. bei Umständen, die bekanntlich den Spiegel der sympathometischen Amine Epinephrin und Norepinephrin im Blut steigern.
In der klinischen Praxis werden die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den akti- ven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureaddi- tionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat in Vereinigung mit einem pharmazeu- tisch verträglichen Träger enthalten. Demgemäss sollen die Bezeichnungen für die neuen Verbindungen nach der Erfindung, sei es generell oder speziell, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureaddi- tionssalze der freien Base einschliessen, wenn nicht aus dem Zusammenhang, z. B. in den Ausführungsbeispielen, sich anderes ergibt. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verzehrbare Kapsel sein.
Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0, 1 und 95 Gew.-% des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung ausmachen.
Um die pharmazeutischen Präparate mit einer Verbindung nach der Erfindung in Form von Dosie- rungseinheiten für orale Anwendung herzustellen, kann die gewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver oder Citruspülpepulver, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Kaliumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen vermischt und dann zu Tabletten verpresst werden. Wenn überzogene Tabletten verlangt werden, können die in vorstehender Weise zubereiteten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die z. B. Gummiarabicum, Gelatine, Talkum oder Titandioxyd enthalten kann.
Statt dessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können den Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit verschieden wirksamen Substanzen oder verschiedenen Mengen aktiver Verbindung unterscheiden zu können. Zwecks Herstellung weicher Gelatinekapseln, wie kernförmiger geschlossener Kapseln, die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen, oder von ähnlichen geschlos-
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senen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägern wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B.
Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cel- lulosederivats oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Applikation können in Form von Suppositorien zubereitet werden, welche die aktive Substanz im Gemisch mit neutraler Fettbasis enthalten, und auch als Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit vegetabilischem Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B.
Lösungen mit etwa 0, 2 bis etwa 20 Gel.-% aktiver Substanz der hier beschriebenen Art vorliegen, während der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht.
Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose in einem Verdünnungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in wässeriger Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 10 Gew.-. zubereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmässig in Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten vorgesehen werden.
Die l-Alkenylphenoxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane einschliesslich ihrer optischen Isomeren und razemischen Gemische haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften gezeigt. In kleinen Dosen blockieren sie den Effekt von intravenös verabreichten Isoprenalin sowie die Effekte der sympathetischen Stimulierung am Herzen.
Die Ergebnisse einiger pharmakologischer Versuche, die an Mäusen und Katzen durchgeführt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle I enthalten.
Bei der Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an Mäusen wurden männliche Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendetund die Injektionen mit einer Geschwindigkeit von 0, 1 ml in 10 sec durchgeführt.
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
Bei dieser Untersuchung an einer mit Hexamethonium behandelten Katze wurde die Katze mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg Körpergewicht) intraperitonal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wurden registriert. Letztere wurde mit einem Spannungsmessbogen gemessen, der an die rechte Ventrikel angelegt war. Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt. Es wurde künstliche Atmung gegeben. Hexamethoniumchlorid wurde in- travenösineiner Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht im Abstand von 25 min gegeben. Vorbereitende Versuche zeigten, dass diese Dosis preganglionisch sympathetische Reizung des Herzens blockierte, ohne denEffekteinerpostganglionischen Reizung zu stören.
Nach der ersten Dosis von Hexamethoniumchlorid wurde eine Mischung von 5% Blutersatzmittel (enthaltend synthetisches Blutplasma aus Traubenzucker synthetisiert mit einem durchschnittlichen Molgewicht von etwa 75 000) und 10% Plasmaexpander (synthetisches Blutplasma mit einem durchschnittlichen Molgewicht von etwa 40 000) zu etwa 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht, um den hypotensiven Effekt des Hexamethoniumchlorids zu kompensieren.
Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös verabreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter dem Maximum liegenden positiven chronotropischen und inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Abständen von 25 min intravenöse Injektionen der Prüfverbindung in gesteigerten Dosen je 2 min gegeben. 10 min später wurde Isoprenalin in derselben Dosis gegeben, wie sie zu Anfang geprüft worden war. Zum Vergleich wurden auch l- (a-Naphthyloxy)- - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 1- (ss-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol- (1) geprilft.
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Tabelle I
EMI4.1
<tb>
<tb> Mit <SEP> Hexamethonium <SEP> behandelte <SEP> Katze <SEP> Weisse <SEP> Mäuse
<tb> Cardialblockierung <SEP> Unspezifische <SEP> Interperitoneale
<tb> von <SEP> Isoprenalin <SEP> Herzdepression <SEP> Innerliche <SEP> Giftigkeit <SEP> (LD)
<tb> Verbindung <SEP> relative <SEP> Steigerung <SEP> relative <SEP> Steigerung <SEP> Herzreizung <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Körpergewicht
<tb> 1- <SEP> (a-Naphthyloxy) <SEP> -2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 120
<tb> hydroxy-3-isopropylaminopropan
<tb> 1- <SEP> (ss-Naphthyl)-2-iso- <SEP> 0, <SEP> 1- <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1-2 <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> propylamino-äthanol- <SEP> (l) <SEP>
<tb> Formel <SEP> I, <SEP> worin <SEP> R <SEP> ist <SEP> :
<SEP>
<tb> Allyl, <SEP> Razemat <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> sehr <SEP> schwach <SEP> 90
<tb> Allyl, <SEP> Laevo <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> Allyl, <SEP> Dextro <SEP> 0,03 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 90
<tb> 2-Chlorallyl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> sehr <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> 3-Chlorallyl <SEP> 0,2 <SEP> 2 <SEP> schwach <SEP> 100
<tb> Propenyl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> schwach <SEP> 100
<tb>
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Eine Auswertung der klinischen Effekte der Verbindung l- (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropanhydrochlorid wurde durchgeführt. Die Droge wurde oral 21 Patienten in einer einzigen oder in mehreren Tagesdosen während eines Zeitraumes bis zu 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Dabei wurde beobachtet, dass die Verbindung die haemodynamischen Werte in Ruhe nur schwach verän- derte. Während Tätigkeit war der Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen des Herzens ge- steigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt und die Herzfrequenz war merklich gesenkt.
Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Aussensystole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde die Prüfsubstanz 10 aufeinanderfolgende Tage in 4 täglichen Dosen von 40 mg oral verabreicht. Vor, während und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeichnungen von Blutdruck, Herzfrequenz und Elek- trocardiogramm gemacht. Ferner wurde eine nähere Untersuchung möglicher Einflüsse auf die Leber- und Nierenfunktionen und des Blutbildes mittels chemischer klinischer Routineprüfungen durchgeführt, die beinahe täglich vorgenommen wurden. Bei einigen Patienten mit Arrhythmie, die vorher mit Chi- nidin oder 1- (a-Naphthyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüfsubstanz gleichfalls wirkungslos.
Es wurde jedoch gefunden, dass keine schädlichen Einflüsse auf die physiologischen und chemischen Prüfungen hervorgerufen wurden, die an jedem Patienten durch- geführt wurden. Bei zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg Prüfsubstanz in drei gleichen
Dosen während eines Tages verabreicht. Es wurden keine ungünstigen Symptome berichtet, und die kli- nischen biochemischen Tests waren unverändert. Fünf Patienten mit geringfügigen Cardiovascularstö- rungen wurden nach einer einzigen oralen Dosis von 40 mg der Prüfsubstanz untersucht. Bei allen Per- sonen zeigte sich ein rasch auftretender Anstieg in der Wassersekretion, aber es wurden keine übereinstimmenden haemodynamischen Veränderungen beobachtet.
Die beobachtete elektrolytische Sekretion, deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann von therapeutischem Wert sein. Bei fünf Patien- ten mit verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde l- (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit einzelnen guten Ergebnissen gegeben. Es wurden keine Nebeneffekte beobachtet.
Diese klinischen Prüfungen zeigten, dass in Übereinstimmung mit den pharmakologischen Tests die Verbindungen klinisch gebraucht werden können, besonders für die Behandlung von Herzleiden bei Vascularerkrankungen, wenn das Herz gegen übermässige sympathetische Reizung, z. B. während geistiger Beanspruchung oder Muskelarbeit, geschützt werden soll; hiebei steigen bekanntlich die Blutspiegel der sympathometischen Amine, Epinephrin und Norepinephrin.
In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem l- (o- - Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid untersucht. Bei dem einen Experiment wurde der Einfluss der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin und Epinephrin auf den Blutdruck und die Herzfrequenz studiert ; bei dem andern Experiment wurden die Effekte auf den Blutdruck und die Herzfrequenzinder Ruhe und während der Arbeit an einem Ergometer-Fahrrad auskultatorisch am Oberarm registriert.
Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vorher 15 h gefastet hatte, in zurückgelehnte Lage gesetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser Infusion von Isoprenalin (0,04 y 1-Isoprenalin- sulfat je kg Körpergewicht in der Minute, 5 min lang) und dann die Effekte von Epinephrin (0, 2y 1-Epinephrinhydrochlorid je kg Körpergewicht in der Minute, 5 min lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung oral in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht (Gesamtdosis 50 mg) aufgelöst in 100 ml Wasser verabreicht. 38 min darauf wurde wieder Isoprenalin, und 55 min nach der Verabreichung der Testverbindung Epinephrin noch einmal verabreicht.
Das 1- (0- Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugte keine subjektiven Symptome und veränderte nicht merklich den Grundblutdruck und die Herzfrequenz. Der Effekt des Isoprenalins auf die Herzfrequenz und den Blutdruck wurde deutlich geschwächt durch die vorherige Verabreichung der Testverbindung, u. zw. sowohl 30 als auch 80 min nach Behandlung mit Isoprenalin. Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressoreffekt und Bradycardia, während der systolische Blutdruck zu geringerem Grade anstieg als vor der Verabreichung der Testverbindung festgestellt worden war. Diese Ergebnisse zeigten, dass die beherrschende Funktion der Testverbindung beim Mann in einer cardiovasculären ss-Receptorblockade bestand.
Die Substanz blockierte die 8-Receptoraktivierung von Epinephrin, aber nicht die Aktivierung von vaskulären a-Receptoren.
Bei einem andern Experiment wurde die Testperson auf einen Fahrradenergiemesser gesetzt. Nachdem gleichbleibende Registrierungen von Ruhewerten für Blutdruck und Herzfrequenz erreicht worden waren, übernahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 bis 900 bis 1200 kpm/min. Die Dauer jeder Arbeitslast betrug 6 min. Es wurden gleichbleibende Werte für Blutdruck und Herzfrequenz während min-
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destens 2 min jeder Arbeitslastperiode beobachtet.
Dieselben Arbeitslastreihenversuche wurden 1h nach oraler Verabreichung von 0,75 mg/kg Körper- gewicht am l- (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid aufgelöst in Wasser (Gesamtdosis 60 mg) wiederholt. 2 1/2 h und ausserdem 4 h nach der Verabreichung wurden Untersu- chungen angestellt, während die Person sich in Ruhe befand, und während einer Arbeitslast von
600 kpm/min.
Die Ruhewerte für Herzfrequenz und Blutdruck veränderten sich nicht nach Verabreichung der Test- verbindung. Während der Arbeit war jedoch die Herzfrequenz beträchtlich niedriger. Der Einfluss der Testverbindung war am stärksten 1 h nach der Verabreichung und hatte nach 4 h noch nicht aufgehört.
Die Testverbindung hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck während der Arbeit herabzuset- zen.
Die Verbindung erzeugte keine subjektiven Symptome während der Ruhe und während der Arbeit.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Testverbindung den sympathetischen Tonus des Herzens während der Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische Fähigkeit zur Arbeitsleistung zu behindern.
An einer männlichen Versuchsperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem l- (o-Allylphen- oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid und 1- ( < x-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan studiert. Die Untersuchungen wurden an einer Person in liegendem Zustand durchgeführt, nachdem sie vor dem Experiment 15 h gefastet hatte. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden durch Auskultation mit einer Manschette am Oberarm aufgezeichnet und die Herzfrequenz wurde auf Grund einer Elektrocardiogrammaufzeichnung beobachtet.
Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen Infusion von Isoprenalin (0,40 y 1-Isoprenalinsulfat/kg Körpergewicht/min) und von Epinephrin (0,2 y 1-Epinephrinchlorid/kg Körpergewicht/min), die während der ersten 5 min des Experimentes gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wurden die Testverbindungen (0,5 mg/kg aufgelöst in 100 ml Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die Epinephrininfusion wurden 30 und 80 min bzw. 55 und 60 min nach der Verabreichung der Testverbindung wiederholt.
Wederdas 1-(a-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan noch das 1- (o-Allylphenoxy) -2- - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugten irgendwelche subjektiven Symptome. Es wurden keine Veränderungen in der Grundherzfrequenz und im Blutdruck nach Verabreichung von l- (o-Al- lylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid beobachtet, aber der Einfluss von Isoprenalin auf die Herzfrequenz und den Blutdruck war reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30 als auch 80 min nach der Verabreichung von 1- (0- Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erfolgte. Das Epinephrinansprechen war zu einem reinen Pressoreffekt, begleitet von Bradycardia, umgewandelt.
EMI6.1
zwei Experimente durchgeführt.
In einem Fall wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz verabreicht, im andern Fall wurden zwei identische Placebotabletten verwendet. Die Personen, die eine leichte Mahlzeit 1, 5bis 12 h vor Beginn des Experimentes gegessen hatten, befanden sich in zurückgelehnter Stellung mit einer in eine Antecubitalvene eingeführten Kunststoffnadel. Systolischer und diastolischer Blutdruck wurden nach üblicher auskultatorischer Technik aufgezeichnet. Die Herzfrequenz wurde ständig durch Elektrocardiogramm aufgezeichnet.
Nach einer Ruhepause von etwa 30 min wurden die Experimente begonnen, indem der Blutdruck während 20 min im Abstand von 2 bis 5 min aufgezeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin intravenös 5 min lang von einer motorisch betriebenen Spritze verabreicht ; 0, 02 y 1-Isoprenalinsulfat/kg Körpergewicht/min aufgelöst in physiologischer Kochsalzlösung mit 0, l% Ascorbinsäure bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min Blutdruck und Herzfrequenz wurden jede Minute während der Infusion und bis zu 5 min nach Beendigung der Infusion und darauf alle 5 min aufgezeichnet. 25 min nach Beendigung der Isoprenalininfusion wurden 2 Tabletten der Testverbindung und 2 Placebos oral zusammen mit 100 ml Wasser gegeben. 45 min später wurde zunächst Isoprenalin verabreicht, und dies wurde alle 45 min wiederholt.
Die letzte Infusion wurde 3 h nach Einnahme der Tabletten gegeben.
Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für Blutdruck und Herzfrequenz vor Einnahme der Testverbindung bei allen vier Personen etwas höher im ersten Experiment als im zweiten. Diese Differenz konnte auf der Nervenspannung beruhen, die durch den Erfahrungsmangel des Testeshervorgerufen war.
Die Herzfrequenz in Ruhe zeigte eine Tendenz zur Abnahme nach Verabreichung der Testverbin-
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dung, aber derselbe Effekt wurde bei den Placeboexperimenten beobachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Testverbindung die Ruhewerte für den Blutdruck und die Herzfrequenz nicht merklich verändern.
DreiPersonenhattennormale Elektrocardiogrammkomplexe sowohl vor als auch nach Einnahme der
Droge. Eine Person hatte früher häufig Extrasystole in Spannungsperioden gehabt. Sie hatte häufig eini zelne monovokale Ventrikularextrasystole während des ganzen ersten Experimentes sowohl vor als auch nach Verabreichung der Testverbindung gehabt. Während der ersten Isoprenalininfusion verschwanden diese nahezu vollständig, erschienen aber unmittelbar danach wieder. Nach der Verabreichung der
Testverbindung war ihre Frequenz eindeutig geringer.
Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte den systolischen Blutdruck, verminderte den dia- stolischen Blutdruck und erhöhte die Herzfrequenz. Während der Isoprenalininfusion hatten alle Perso- nen ein unangenehmes Herzpochen und klopfenden Kopfschmerz synchron mit dem Puls bei stärkster
Belästigung während der letzten Minuten der Infusion. Nach Verabreichung der Testverbindung waren die Isoprenalineffekte auf Blutdruck und Herzfrequenz merklich vermindert. Die durch Isoprenalin er- zeugten subjektiven Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu oder vollständig beseitigt. So- weit Placebos gegeben waren, veränderten sich das objektive und subjektive Ansprechen auf die wieder- holte Isoprenalininfusion nicht merklich während der ganzen Untersuchung. Es wurden keine uner- wünschten Nebeneffekte beobachtet.
Zwei Personen berichteten über dringende Mictionsbedürfnisse 1 h nach Verabreichung der Testverbindung, und die beiden andern entleerten unmittelbar, nachdem die
Testverbindung gegeben war, ein grosses Urinvolumen. Bei den Versuchen, in denen Placebos verwen- det wurden, wurde kein solcher Effekt beobachtet.
Der Lokalanästhesieeffekt von 1%piger Lösung von l- (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami- nopropanhydrochlorid in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren wurde an zwei gesunden
Freiwilligen untersucht. Lidocain (a-Diäthylamino-aceto-2, 6-xylidid) als Hydrochlorid in derselben
Konzentration wurde in diesen Versuch als Vergleichsgrundlage einbezogen. Die vier Lösungen wurden aus gekennzeichneten Flaschen verabreicht, indem 0, 1 ml intradermal an der Volarseite des Vorder- arms verabreicht wurden. Die getarnte Kennzeichnung wurde erst geöffnet, nachdem die Untersuchung beendet worden war.
Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet, und die maximalen anästhetischen Bezirke wurden für jede intradermale Verabreichung gemessen. Die Lokalanästhesie wurde durch Stechen der
Haut mit einer scharfen Nadel untersucht. Die Mittelwertergebnisse finden sich in der folgenden
Tabelle :
Tabelle II
EMI7.1
<tb>
<tb> Maximalbereich <SEP> d. <SEP> Dauer <SEP> d. <SEP> LokalVerbindung <SEP> Anästhesie <SEP> in <SEP> mm <SEP> anästhesie <SEP> in <SEP> min
<tb> 1- <SEP> (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- <SEP> 14 <SEP> x <SEP> 14 <SEP> 63
<tb> 3-isopropy <SEP> laminopropanhydro- <SEP>
<tb> chlorid, <SEP> Razemat
<tb> l- <SEP> (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- <SEP> 12,5 <SEP> x <SEP> 12,5 <SEP> 63
<tb> 3-isopropylaminopropanhydrochlorid, <SEP> Dextro
<tb> l- <SEP> (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- <SEP> 7x7 <SEP> 30
<tb> 3-isopropylaminopropanhydrochlorid, <SEP> Laevo
<tb> Lidocain, <SEP> Hydrochlorid <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 7 <SEP> 63
<tb>
Die Ergebnisse zeigen, dass das razemische Gemisch und die Isomeren von 1- (o-Allylphenoxy)-2- - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid beim Menschen lokalanästhetische Eigenschaften haben,
die denen von Lidocain gleich oder überlegen sind.
Es sind zwar spezifische Anwendungen einzelner Verbindungen beschrieben worden, für den Fachmann ist jedoch ersichtlich, dass z. B. die m-und p-Isomeren der vorstehend beschriebenen Verbindungenan Stelle der o-Isomeren im wesentlichen dieselben Verwendbarkeiten und Vorteile bieten, wie die
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ausdrücklich genannten Verbindungen, und sie lassen sich grundsätzlich nach denselben Arbeitsmetho- den herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen :
Beispiel 1 : a) 1- (o-Allylphenoxy)-2, 3-epoxypropan wurde hergestellt, indem man 727 g o-A1- lylphenol und 550 g Epichlorhydrin in einer Lösung von 428 g Kaliumhydroxyd in 3500 ml Wasser in einem 5 1-Kolben auflöste. Die Lösung wurde über Nachtgerührt, dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende gelbe Öl wurde unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 106 bis 1090C unter einem Druck von 0,6 bis
0,8 mm Hg destilliert und ergab 698,5 g Produkt. b) l- (o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan :
Eine Mischung von 698 g (3, 67 Mol) o-Allyl-epoxypropoxybenzol und 3000 ml Isopropanol sowie 266 g (4,5 Mol) Isopropylamin wurde in einem 5 1-Kolben zubereitet, der mit einem wirksamen Kondensator ausgerüstet war. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Isopropylamin und der Alkohol abdestilliert wurden. Das erhaltene Produkt, 0- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -al- lylbenzol wurde aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 600C umkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 643 g eines Produktes mit einem Fp. 580C. Dann wurde das Produkt in Äther aufgelöst, ätherische Salzsäure zugegeben und das Hydrochlorid ausgefällt. Das erhaltene Produkt wurde in einem Methanol- Äthylacetat-Gemisch aufgelöst und durch Zugabe von Äther ausgefällt. Die Ausbeute betrug 624 g eines Materials vom Fp. 1070C.
Bei s pie 1 2 : 1- (0- Allylphenoxy) -2- hydroxy-3-isopropylaminopropan :
Eine Lösung von 24,6 g o-Allylepoxypropoxybenzol in 250 ml absolutem Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt und in einen Autoklaven gegeben, der 2 h auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Äthylacetat nochmals aufgelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeführt. Dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt. Man erhielt 11,4 g Produkt, 5 g dieses Aminhydrochlorids wurden in 50 ml Methanol und 9 ml Aceton aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 5 g Natriumborhydrid in Verlauf 1 h zugegeben.
Weitere 2,2 ml Aceton und 0, 8 g Natriumborhydrid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 1 h auf Zimmertemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zur Lösung zugesetzt wurden. Dann wurde die Lösung mit 3 Anteilen von 100 ml Äther extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft. Darauf wurde die freie Base aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60 C umkristallisiert ; man erhielt 2,7 g Material mit einem Fp. 570C.
Beispiel 3 : a) 1- (o-Propenylphenoxy)-2, 3-epoxypropanwurdedurchZugabevon22go-Pro- penylphenol und 16, 7g Epichlorhydrin zu einer Lösung von 13 g Kaliumhydroxyd in 125 ml Wasser hergestellt. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, dann wurde das Produkt mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei einer Temperatur von 94 bis 1000C unter einem Druck von 0,4 mm Hg destilliert und lieferte 17,2 g Produkt.
EMI8.1
wurde 3 h unter Rückfluss gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der kristalline Rückstand, der einen Schmelzpunkt von 830C hatte, in einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch aufgelöst ; hierin wurde Chlorwasserstoff eingeleitet.
Dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther zu der Lösung ausgefällt. Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Aceton ergab 6,5 g Material mit einem Fp. 131 C.
Bei spie 1 4 : 1- (0-Propenylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamin-propan-hydrochlorid :
10 g o-Propenyl-epoxypropoxybenzol wurden in 10 ml absolutem Äthanol aufgelöst ; die Lösung wurde mit Ammoniak gesättigt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in einen Autoklaven gegeben und 2 h auf einem Wasserbad erhitzt. Dann wurde der Alkohol entfernt und der Rückstand in Methanol- Äthylacetat aufgelöst. In die Lösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet, worauf das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde. Die Ausbeute betrug 6,7 g Hydrochlorid mit einem Fp. 1660C. Die Aminbase wurde aus dem Hydrochlorid freigesetzt und in 35 ml Methanol und 5,5 ml Aceton aufgelöst, wozu 0, 5 g Natriumborhydrid gegeben wurden.
Dann wurde die Lösung 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. 100 ml Wasser wurden der Lösung zugesetzt, und diese dann mit Äther in 3 Anteilen von 100 ml extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Metha- nol-Äthylacetataufgelöst, und in die Lösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt. Umkristallisation aus Aceton ergab 1, 4 g Hydrochlorid, Fp. 1300C.
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dann 7,9 g Epichlorhydrin zusetzte. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt ; das Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Nach Destillation bei einer Temperatur von 108 bis 1100C unter einem Druck von 0,5 mm Hg wurden 7,0 g Produkt erhalten.
EMI9.2
Isopropylamin versetzt.
Die erhaltene Lösung wurde 4 hunter Rückfluss gekocht, worauf der Alkohol und nicht umgesetztes Amin abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde in Methanol-äthylacetat aufgelöst ; in die Lösung wurde Chlorwasserstoff eingeführt. Das Hydrochlorid wurde dann durch Zugabe von Äther ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhielt man 1 g Hydrochlorid mit einem Fp. 1050C.
Beispiel 6 : a) 1- [o- (cis-3'-Chlorallyl)-phenoxy}-2, 3-epoxypropan wurde durch Zugabe von 12, 5g o- (cis-3-Chlorallyl)-phenol und 7, 6 g Epichlorhydrin zu einer Lösung von 5,8 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser hergestellt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das erhaltene Produkt wurde mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Destillation bei einer Temperatur von 120 bis 1250C unter einem Druck von 0,3 mm Hg wurden 9,0 g Produkt erhalten.
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Isopropanol wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äther aufgelöst. Dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat und Wiederausfällung mit Äther erhielt man 6,7 g eines Produktes mit einem Fp. 1000C.
Beispiel7 :a)1-(p-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan:
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4 g p-Allylphenol wurden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser aufgelöst.
5,5 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt ; die Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reak- tionsproduktmit Äther extrahiert und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft.
Der Rückstand wurde zur weiteren Synthese ohne Reinigung verwendet. Ausbeute : 6,5 g. b) 1-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan:
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In einem Reaktionskolben von 50 ml wurden 6, 5 g Isopropylamin und 6,5 g Isopropanol vermischt, worauf 6, 5 g p-Allylepoxypropoxybenzol inTeilmengen unter Rühren zugesetzt wurden. Unter weiterem
Rühren wurde die Mischung 4 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Isopropanol und der Isopropylamin- überschuss durch Destillation entfernt wurden. Der gebildete Rückstand wurde in 2-molarer Salzsäure i aufgelöst und die Lösung dann mit Äther gewaschen. Die saure Phase wurde alkalisch gemacht und das sofreigesetzte Amin mit Äther extrahiert. Nach Trocknung der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Petroläther (40 bis 60 C) betrug der Fp. 550C. Ausbeute : 2,9 g.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurden 2 g der so erhaltenen Base in 20 ml Aceton aufgelöst, worauf eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Acetonlösung zugesetzt wurde, bis PH-3 erreicht war. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde aus Aceton umkristallisiert. Fp. 107 bis 109OC, Ausbeute : 1, 5 g.
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is piel 8 : a) 1- (m-Allylphenoxy) -2, 3-epoxypropan :löst. 27 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt ; die Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde zur weiteren Synthese ohne Reinigung verwendet.
Ausbeute : 26,5 g. b) l- (m-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan :
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In einem Reaktionskolben wurden 26 g Isopropylamin und 26 g Isopropanol vermischt, worauf 26 g m-Allyl-epoxypropoxybenzol unter Rühren zugesetzt wurden. Die Mischung wurde dann 4 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Isopropanol und der Isopropylaminüberschuss durch Destillation entfernt wurden.
Der gebildete Rückstand wurde in 2-molarer Salzsäure aufgelöst und die Lösung dann mit Äther gewaschen. Die saure Phase wurde alkalisch gemacht und das so freigesetzte Amin mit Äther extrahiert.
Nach Trocknung der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Nach zweimaliger Umkristallisationaus Petroläther (40 bis 60 C) erhielt man 12,5 g m- (3-isopropylamino- - 2-hydroxypropoxy)-allylbenzol mit einem Fp. 660C.
Beispiel 9 : Spaltung von 1- (0- Ally lphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan :
In 10 ml Methanol wurden 2, 48 g 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 1, 5 g D- Weinsäure aufgelöst und mit einer Mischung von Äthylacetat-Äther versetzt. Nach mehreren Tagen wurden die erhaltenen ausgefallenen Kristalle aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, bis die
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